JP7319744B2 - ニコチンアミドリボースの有機酸塩、その組成物及び製造方法 - Google Patents

ニコチンアミドリボースの有機酸塩、その組成物及び製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、ニコチンアミドリボースの有機酸塩、その組成物及び製造方法に関する。
ニコチンアミドリボース（ＮＲ）は、ビタミンＢ３（ニコチン酸とも呼ばれる）の誘導体である。多くの研究により、ＮＲは生体の新陳代謝を促進し、幹細胞の老化を防止し、幹細胞の機能を維持するなどの作用を有することが示されている。肝がんの研究では、食事によるＮＲの補給は、マウスの肝がんの進行を阻止し、腫瘍の退行を誘発することができ、かつ高用量でも副作用が発見されなかった。また、β－ニコチンアミドリボース（β－ＮＲ）をリン酸化して得られたβ－ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、生体内の補酵素Ｉの合成基質であり、β－ＮＭＮは、老化を防止し、インスリン分泌を調節し、ｍＲＮＡの発現レベルに影響を与える活性を有することが研究により示されている。そのため、β－ＮＲ及びβ－ＮＭＮは、医薬品開発、再生医療、スキンケアの分野で注目の化合物となっており、巨大な市場需要が見込まれている。
ニコチンアミドリボースの遊離形態は、陽イオン（構造Ｉ）の形で存在するため、実際には不安定であり、安定化のために陰イオンとイオン対（構造ＩＩ）を形成する必要がある。
先行文献にはニコチンアミドリボースの塩化物塩が開示されているが、安定性が不十分で、水、光、温度に比較的敏感である。そこで、ＮＲの使用を容易にし、用途範囲を拡大するために、ＮＲのより安定した存在形態を研究する必要がある。
また、従来のＮＲは、使用方式が比較的単一であり、他の化合物と補完的な役割を奏することができない。
本発明の目的は、安定して存在することができる新しいニコチンアミドリボースの有機酸塩を提供することである。
本発明の別の目的は、ニコチンアミドリボースの有機酸塩の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ニコチンアミドリボースの有機酸塩を含む組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、この組成物の調製方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的手段を採用する。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩において、前記有機酸は、リンゴ酸、タンニン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、コーヒー酸、ｔｒａｎｓ－桂皮酸、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ桂皮酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸、クロロゲン酸、グルコン酸、フェルラ酸、ローヤルゼリー酸、ネルボン酸、チコリン酸、ロスマリン酸、カルノシン酸、ニコチン酸、アジピン酸、ラウリン酸、サリチル酸、グリチルリチン酸一カリウム、葉酸、コンドロイチン硫酸、酒石酸水素カリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸から選択される。
上記の有機酸は、いずれも少なくとも１つの遊離カルボキシル基を有し、常温下で個体である有機酸又は有機酸塩である。
さらに、前記ニコチンアミドリボースと有機酸とのモル比は１：２である。
さらに、前記ニコチンアミドリボースと有機酸とのモル比は１：１である。
さらに、前記有機酸はクエン酸、リンゴ酸、ローヤルゼリー酸である。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩の調製方法は以下のとおりである。窒素ガスの保護下で、ニコチンアミドリボースをメタノールに溶解し、有機酸を加え、撹拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチルを加え、引き続き撹拌し、濾過、洗浄、乾燥により製品が得られる。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩の組成物は、ニコチンアミドリボースの有機酸塩及び担体を含み、前記担体は、リンゴ酸、タンニン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、コーヒー酸、ｔｒａｎｓ－桂皮酸、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ桂皮酸、乳酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸、クロロゲン酸、グルコン酸、フェルラ酸、ローヤルゼリー酸、ネルボン酸、チコリン酸、ロスマリン酸、カルノシン酸、ニコチン酸、アジピン酸、ラウリン酸、グリチルリチン酸一カリウム、葉酸、コンドロイチン硫酸、酒石酸水素カリウム、サリチル酸、グリシン、グルタミン酸、アラニン、アルギニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、シスチン、システイン、メチオニン、スレオニン、セリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸であり、前記有機酸塩は、上記のように、ニコチンアミドリボースと有機酸とのモル比が１：２又は１：１である。
さらに、前記担体は、ニコチン酸、グルタミン酸、ローヤルゼリー酸、ネルボン酸である。
さらに、前記有機酸塩は、ニコチンアミドリボースのリンゴ酸塩である。
さらに、前記ニコチンアミドリボースの有機酸塩と担体とのモル比は１：１である。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩の組成物は、ニコチンアミドリボースの有機酸塩及び担体を含み、前記担体は、微結晶セルロース又はリンゴ酢粉末であり、前記有機酸塩は、上記のように、ニコチンアミドリボースと有機酸とのモル比が１：２又は１：１である。
さらに、前記有機酸塩は、ニコチンアミドリボースのリンゴ酸塩又はクエン酸塩である。
さらに、前記ニコチンアミドリボースの有機酸塩と担体との質量比は１：１である。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩の組成物の調製方法では、窒素ガスの保護下で、ニコチンアミドリボースの有機酸塩と担体とを粉砕して混合することにより得られる。
本発明は、以下の有益な効果を有する。
１、本発明のニコチンアミドリボースの有機酸塩は、酸性がより強い有機酸を使用する。これらの有機酸は遊離カルボキシル基を有し、孤立電子対を提供してニコチンアミドリボースの窒素陽イオンと緊密なイオン対を形成することができ、ある程度の疎水性を有し、ニコチンアミドリボースに対して非常に優れた安定化効果があるため、ニコチンアミドリボース有機酸塩の安定性を向上させる。
２、ニコチンアミドリボースと有機酸がモル比１：２で存在する場合、１分子のＮＲは２分子の有機酸と安定して存在することができる。１分子の有機酸がＮＲとイオン対を形成した後、もう１分子の有機酸がＮＲ中の塩基性を示すアミドと酸塩基作用により水素結合を形成し、酸塩基ペアリングを行い、これによって、ニコチンアミドリボース有機酸塩の安定性がさらに向上する。
３、ニコチンアミドリボースの有機酸塩と微結晶セルロースとを配合することにより、微結晶セルロースが疎水性及び耐熱性を有するため、水分の混入を防止でき、水に対する有機酸塩の安定性を向上できる。
４、ニコチンアミドリボースは、体内でプロトンを伝達可能な補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋；補酵素Ｉとも呼ばれる）に変換することができる。ＮＡＤ＋は、生体とエネルギーの代謝、ＡＴＰ合成、ＤＮＡ修復、細胞アポトーシスの阻害、タンパク質、炭水化物、脂肪などの化合物の分解などの多くの生理学的反応に関与している。本発明では、上記の代謝などの生理的活動に関与できる有機酸、リンゴ酢粉末を用いてニコチンアミドリボースと配合して複合栄養添加剤を調製することにより、各成分は互いに補完、協調し、相乗効果が得られる。実験により証明されたように、有機酸、リンゴ酢粉末を担体として加えることは、ＮＲ有機酸塩の安定性に大きな影響を与えることがなく、このような複合栄養添加剤は潜在的な使用価値を有する。
以下、具体的な実施例により本発明をさらに説明する。本明細書において、「部」は重量部を指す。
実施例１
ニコチンアミドリボースクエン酸塩（１：１）の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０２２０ｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、無水クエン酸（０．０２６４ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２ｈ撹拌して透明に溶解し、７５ｍＬの無水メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて製品（０．０１２３ｍｏｌ）を得た。製品ＮＲＸ中のニコチンアミドリボース（ＮＲ）とクエン酸（Ｘ）とのモル比は１：１、収率は５５．９１％であった。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４２－９．４３（ｄ，１Ｈ），９．０１－９．０３（ｄ，１Ｈ），８．２５－８．３０（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．１９（ｄ，１Ｈ），４．４２－４．４６４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３２（ｔ，１Ｈ），４．０１－４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６７－２．７９（ｑ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．９６［Ｍ－１］，ＭＳ（ＥＳＩ－）：１９１．１２［Ｍ－１］；
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４１２，２９４０，２３７５，１６９２，１６１２，１５１６，１３９５，１２３２，１０９８，８９４，６７７，６２２ｃｍ－１。
実施例２
ニコチンアミドリボースクエン酸塩（１：２）の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０２２０ｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、無水クエン酸（０．０４９５ｍｏｌ．２．２５ｅｑ）を加え、２ｈ撹拌して透明に溶解し、１５０ｍＬの無水メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて製品（０．０１２５ｍｏｌ）を得た。製品ＮＲＸ２中のニコチンアミドリボース（ＮＲ）とクエン酸（Ｘ）とのモル比は１：２、収率は５６．８２％であった。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４３－９．４５（ｄ，１Ｈ），９．０４－９．０６（ｄ，１Ｈ），８．２７－８．３２（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．２１（ｄ，１Ｈ），４．４３－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３３（ｔ，１Ｈ），４．０２－４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｄ，１Ｈ），２．７４－２．８６（ｑ，８Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．９７［Ｍ－１］，ＭＳ（ＥＳＩ－）：１９１．１６［Ｍ－１］；
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４２５，２９２９，２３７０，１６９７，１６２４，１５１６，１３９４，１２１９，１０９７，８９３，６７８，６２３ｃｍ－１。
ニコチンアミドリボースと無水クエン酸とを１：３．３のモル比で投入して得られた製品の特性データは上記と同様であり、得られたのはニコチンアミドリボース（ＮＲ）とクエン酸（Ｘ）とのモル比が１：２の製品ＮＲＸ２であることを示している。
実施例３
ニコチンアミドリボースリンゴ酸塩（１：１）の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０１９５ｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、無水リンゴ酸（０．０２３４ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２ｈ撹拌して透明に溶解し、１００ｍＬの無水メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて製品（０．０１３３４ｍｏｌ）を得た。製品ＮＲＸ中のニコチンアミドリボース（ＮＲ）とリンゴ酸（Ｘ）とのモル比は１：１、収率は５７％であった。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４２－９．４４（ｄ，１Ｈ），９．０２－９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２５－８．２９（ｔ，１Ｈ），６．１８－６．１９（ｄ，１Ｈ），４．４１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８３－３．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．４９－２．８０（ｄｄ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．９６［Ｍ－１］，ＭＳ（ＥＳＩ－）：１３３．０４［Ｍ－１］；
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３７９，２９３７，１６９１，５９１，１１００，６７７，６ｃｍ－１。
実施例４
ニコチンアミドリボースリンゴ酸塩（１：２）の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０１９５ｍｏｌ，１ｅｑ）を４５ｍＬのメタノールに溶解し、無水リンゴ酸（０．０４３８７５ｍｏｌ，２．２５ｅｑ）を加え、２ｈ撹拌して透明に溶解し、８０ｍＬの無水メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて製品（０．０１１８ｍｏｌ）を得た。製品ＮＲＸ２中のニコチンアミドリボース（ＮＲ）とリンゴ酸（Ｘ）とのモル比は１：２、収率は６０．５１％であった。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４３－９．４５（ｄ，１Ｈ），９．０４－９．０６（ｄ，１Ｈ），８．２７－８．３１（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．２０（ｄ，１Ｈ），４．４３－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．０１－４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８５－３．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．５３－２．８３（ｄｄ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．９４［Ｍ－１］，ＭＳ（ＥＳＩ－）：１３３．０３［Ｍ－１］；
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４０９，２９４０，１６９８，１５８０，１４１１，１２９３，１１８１，１０９８，１０２８，６５８ｃｍ－１。
ニコチンアミドリボースと無水リンゴ酸とを１：３．３のモル比で投入して得られた製品の特性データは上記と同様であり、得られたのはニコチンアミドリボース（ＮＲ）とリンゴ酸（Ｘ）とのモル比が１：２の製品ＮＲＸ２であることを示している。
実施例５
ニコチンアミドリボースローヤルゼリー酸塩（１：２）の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０４００ｍｏｌ，１ｅｑ）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、ローヤルゼリー酸（０．０８６０ｍｏｌ，２．１５ｅｑ）を加え、２ｈ撹拌し、１２０ｍＬの無水酢酸エチルをゆっくりと加え、引き続き３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて１２．５ｇ製品（０．０２ｍｏｌ）を得た。製品ＮＲＸ２中のニコチンアミドリボース（ＮＲ）とローヤルゼリー酸（Ｘ）とのモル比は１：２、収率は５０％であった。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４－９．０５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．８５（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．４３（ｔ，１Ｈ），３．８５－４．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．５４－３．５７（ｔ，４Ｈ），２．１３－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．９６［Ｍ－］，ＭＳ（ＥＳＩ－）：１８５．２３［Ｍ－１］；
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３８４，２９２４，１７０５，１６５４，１５５５，１４２１，１３８９，１１８７，１０９８，１０５３，９７７，８６９，６７７ｃｍ－１。
実施例６
ニコチン酸を担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩０．０１ｍｏｌを０．０１ｍｏｌのニコチン酸に加え、低温（約１６℃、以下同じ）で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、６．４ｇのＮＲリンゴ酸ニコチン酸塩の混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４０９，２９２７，１６９５，１５８４，１３９８，１３１９，１１０１，１０２８，７４７，６７７，６３６ｃｍ－１。
実施例７
グルタミン酸を担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩０．０１ｍｏｌを０．０１ｍｏｌのグルタミン酸に加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、６．６５ｇのＮＲリンゴ酸グルタミン酸塩の混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４１５，２９３７，１６９２，１５９３，１４０４，１０９２，１０２８，６７０ｃｍ－１。
実施例８
ローヤルゼリー酸を担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩０．０１ｍｏｌを０．０１ｍｏｌのローヤルゼリー酸に加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、７．０５ｇのＮＲリンゴ酸ローヤルゼリー酸塩の混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３７，２９３４，１６９８，１６５１，１４０１，１０９５，６８４ｃｍ－１。
実施例９
ネルボン酸を担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩０．０１ｍｏｌを０．０１ｍｏｌのネルボン酸に加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、８．８５ｇのＮＲリンゴ酸ネルボン酸塩の混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４１５，２９２４，１６９５，１４６５，１４１８，１２９０，１０９８，７２８，６７４ｃｍ－１。
実施例１０
微結晶セルロースを担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩１ｇを１ｇの微結晶セルロースに加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、２ｇのＮＲリンゴ酸塩微結晶セルロースの混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４２５，２９３０，１６８８，１６４４，１５１３，１３９５，１０９５，１０１８，６６７ｃｍ－１。
実施例１１
微結晶セルロースを担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例３のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩１ｇを１ｇの微結晶セルロースに加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、２ｇのＮＲリンゴ酸塩微結晶セルロースの混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３６５，２９０６，１６９５，１５９１，１３９６，１０９９，６７５ｃｍ－１。
実施例１２
微結晶セルロースを担体とするニコチンアミドリボースクエン酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例２のニコチンアミドリボースクエン酸塩１ｇを１ｇの微結晶セルロースに加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、２ｇのＮＲクエン酸塩微結晶セルロースの混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４３７，２９２７，２３７８，１７４０，１６９８，１６４１，，１５１３，１３９８，１１１１，８９７，６７１ｃｍ－１。
実施例１３
微結晶セルロースを担体とするニコチンアミドリボースクエン酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例１のニコチンアミドリボースクエン酸塩１ｇを１ｇの微結晶セルロースに加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、２ｇのＮＲクエン酸塩微結晶セルロースの混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４１５，２９２１，２３６８，１６９８，１６２５，１５１３，１４０１，１０９８，８９４，６７０，６１９ｃｍ－１。
実施例１４
リンゴ酢粉末を担体とするニコチンアミドリボースリンゴ酸塩の調製
窒素ガスの保護下で、実施例４のニコチンアミドリボースリンゴ酸塩１ｇを１ｇのリンゴ酢粉末（１０％）に加え、低温で材料が約２００メッシュとなるまで約１０ｍｉｎかけて粉砕し、２ｇのＮＲリンゴ酸塩リンゴ酢粉末の混合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３４０６，２９３０，１６９２，１５８４，１４０８，１０９２，１０２８，６７４ｃｍ－１。
比較例
ニコチンアミドリボース塩化物塩の調製
窒素ガスの保護下、温度－１０～－５℃で、ニコチンアミドリボース（０．０２２０ｍｏｌ，１ｅｑ）を５０ｍＬのメタノールに溶解した後、１７％の塩化水素メタノール溶液１０ｇを滴下し、撹拌して透明に溶解し、１ｇの活性炭を加えて１ｈ撹拌し、濾過し、濾液を１５０ｍＬの無水メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加え、３０ｍｉｎ撹拌し、窒素ガスの保護下で濾過し、無水ジエチルエーテルで洗い流し、－５℃以下で乾燥させて８ｇ製品を得た。
実施例１０の方法により微結晶セルロースを担体とするニコチンアミドリボース塩化物塩を調製した。
特性データ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４４－９．４６（ｄ，１Ｈ），９．０５－９．０７（ｄ，１Ｈ），８．２９－８．３３（ｔ，１Ｈ），６．２２－６．２３（ｄ，１Ｈ），４．４５－４．４７（ｔ，１Ｈ），４．４１－４．４３（ｑ，１Ｈ），４．３１－４．３３（ｔ，１Ｈ），３．９９－４．０３（ｄ，１Ｈ），３．８４－３．８８（ｄ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３３６，２９３５，１６８７，１６１６，１４００，１１００，６７５ｃｍ－１。
安定性試験
一、サンプル準備
１、実施例１～４、実施例１０～１３及び比較例の製品を５０ｍｇ／バイアルで１３個のバイアルに分注し、窒素ガスを注入した後、密閉した。先に１バイアル（初期サンプル）を測定し、残りの１２バイアルを６バイアル／群で２群に分けて保存し、試験順番に従って１～６を番号付けた。その後、それぞれ２～８℃及び－２０℃で保存し、毎月定期的に１つのサンプルを測定した。
２、実施例６～９、実施例１４の製品を５０ｍｇ／バイアルで７つのバイアルに分注し、窒素ガスを注入した後、密閉した。先に１バイアル（初期サンプル）を測定し、残りの６バイアルに対して試験順番に従って１～６を番号付け、それぞれ２～８℃で保存し、毎月定期的に１つのサンプルを測定した。
二、試験サンプル溶液の調製
毎回１バイアルのサンプルを取り、５ｍＬ又は１０ｍＬの容量フラスコで５ｍＬ又は１０ｍＬの溶液を調製し、濾過膜で濾過し、ＨＰＬＣによりサンプルの純度を測定した。
三、ＨＰＬＣ試験
移動相：イソクラティック溶出５％水（０．１％ギ酸）＋９５％メタノール（０．１％ギ酸）
波長：２５４ｎｍ
温湿度：２３．０℃，５４％ＲＨ
サンプル溶解：メタノール溶解
カラム：ＯＤＳ－２，４．６＊２５０ｍｍ，５μｍ，圧力は１２－１３Ｍｐａに一定維持
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μＬ
動作時間：≧１５ｍｉｎ
四、分解率＝（初期サンプル純度－６番のサンプル純度）／初期サンプル純度×１００％
表１、表２から分かるように、温度が低いほど、ニコチンアミドリボースの塩安定性が良くなる。ニコチンアミドリボースのリンゴ酸塩及びクエン酸塩（モル比が１：１又は１：２に関係なく）は、いずれもニコチンアミドリボース塩化物塩（比較例）よりも優れている。これは、リンゴ酸、クエン酸がＮＲと緊密なイオン対を形成することができ、ある程度の疎水性を有することで安定性が向上するためである。
実施例１と実施例２、実施例３と実施例４を比較した結果、ＮＲと有機酸がモル比１：２で存在する場合は、ＮＲと有機酸がモル比１：１の場合よりも安定することを見出した。ＮＲと有機酸がモル比１：１で存在する場合、電子効果によれば、優先的にイオン対の形で存在する一方、ＮＲと有機酸をモル比１：２で添加する場合、ＨＮＭＲにより、１分子のＮＲと２分子の有機酸が安定して存在し、１分子の有機酸がＮＲとイオン対を形成した後、もう１分子の有機酸がＮＲ中の塩基性を示すアミドと酸塩基作用により水素結合を形成し、酸塩基ペアリングを行い、塩の安定性の改善に有利であることを見出した。また、２分子の酸は、より強い酸性環境を提供することができ、酸性が強いほど、ＮＲの安定性は良くなる。例えば、ＮＭＮ（ニコチンアミドモノヌクレオチド）は酸性がＮＲよりも強く、安定性がＮＲよりも遥かに高い。また、ＮＲと有機酸がモル比１：２で存在する場合、ＮＲの含有量が低く、分子間の遊離水酸基及びアミド官能基の影響が低減され、安定性が向上する。
ニコチンアミドリボースの有機酸塩と別の有機酸又はリンゴ酢粉末とを配合した後、安定性は低下するものの、許容範囲内である。したがって、有機酸又はリンゴ酢粉末を担体としてもＮＲ有機酸塩の安定性に大きな影響を与えることがない。有機酸又はリンゴ酢粉末とニコチンアミドリボースとを配合して複合栄養添加剤を調製することにより、互いに補完、協調し、相乗効果が得られ、潜在的な使用価値を有する。
ニコチンアミドリボースの有機酸と微結晶セルロースとを配合した微結晶セルロースを担体とするＮＲ有機酸塩は、安定性がより高い（実施例１０～１３は実施例１～４よりも高い）。これは、微結晶セルロースが疎水性及び耐熱性を有することで水分の混入を防止できるためである。微結晶セルロースを加えたとしても、ＮＲと有機酸がモル比１：２で存在する場合（実施例１０、１２）は、ＮＲと有機酸がモル比１：１で存在する場合（実施例１１、１３）よりも安定し、ＮＲのリンゴ酸塩又はクエン酸塩と微結晶セルロースとを配合したものの安定性もＮＲの塩化物塩と微結晶セルロースとを配合したもの（比較例）よりも高い。これは、上記の結合をさらに証明している。
上記の説明は、本発明の具体的な実施形態にすぎず、本発明の保護範囲はこれに限定されない。本発明に開示の技術範囲内において、当業者は変更及び置換を容易に想到することができるが、これらは全て本発明の保護範囲内に含まれるべきである。したがって、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲に準ずるものとする。

Claims (4)

  1. ニコチンアミドリボースの有機酸塩であって、
    前記有機酸は、リンゴ酸又はクエン酸であり、
    前記ニコチンアミドリボースと有機酸とのモル比は１：２であることを特徴とする、ニコチンアミドリボースの有機酸塩。
  2. 請求項１に記載のニコチンアミドリボースの有機酸塩の製造方法であって、
    窒素ガスの保護下で、ニコチンアミドリボースをメタノールに溶解し、有機酸を加え、撹拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル又は酢酸エチルを加え、引き続き撹拌し、濾過、洗浄、乾燥により製品が得られることを特徴とする、製造方法。
  3. ニコチンアミドリボースの有機酸塩の組成物であって、
    ニコチンアミドリボースの有機酸塩及び担体を含み、
    前記担体は、微結晶セルロースであり、
    前記有機酸塩は、請求項１に記載の有機酸塩であることを特徴とする、組成物。
  4. 請求項３に記載の組成物の製造方法であって、
    窒素ガスの保護下で、ニコチンアミドリボースの有機酸塩と担体を粉砕して混合することにより得られることを特徴とする、製造方法。
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