JPH0222232A - 栄養輸液組成物 - Google Patents

栄養輸液組成物

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JPH0222232A
JPH0222232A JP63115600A JP11560088A JPH0222232A JP H0222232 A JPH0222232 A JP H0222232A JP 63115600 A JP63115600 A JP 63115600A JP 11560088 A JP11560088 A JP 11560088A JP H0222232 A JPH0222232 A JP H0222232A
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JP
Japan
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leucine
leucyl
dipeptide
amino acids
residue
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JP63115600A
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English (en)
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Koji Kosegi
小瀬木 幸司
Zenji Tsukamoto
塚本 善次
Hideya Yaginuma
柳沼 英哉
Makoto Sato
誠 佐藤
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Ajinomoto Co Inc
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は栄養輸液組成物、さらに詳しくは、ジペプチド
を含有するアミノ酸輸液組成物に関する。
〔従来の技術〕
経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋白質を摂取する必要
があるにもかかわらず経口的に摂取できないか又は摂取
量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用され
ている。
最近、外科侵襲、腎不全、肝不全、敗血症、未熟児など
の病態でのアミノ酸代謝の研究から、L−ロイシン(L
eu)、L−イソロイシン(Ha)及びL−バリン(V
a l)の分岐鎖アミノ酸は、他のアミノ酸と異なり主
として肝臓以外の組織で代謝されることが知られるよう
になって、その栄養学的意義が特に重要視されつつある
。なかでもLeuは、窒素出納の改善、筋肉蛋白の合成
促進及び分解抑制などの栄養学的に好ましい効果をもつ
ことが知られている。また、分岐鎖アミノ酸は比較的多
量に人に経静脈投与してもmm液中の濃度は高くならず
、血中アミノ酸分布の不均衡化を生じない。このような
研究結果から、全アミノ酸に対する分岐鎖アミノ酸の比
率(BCAM/TAA)が高く、より高濃度化すること
が要求されるようになってきた。特に中心静脈を利用し
た完全#%脈栄養法が進むにつれて、投与水分量を抑制
するため、より一層高濃度化が必要となっている。
しかしながら、Leu 、 Ile s Valの水に
対する溶解度は、25°Cテ2.19.4.12.8.
85 g/aテTo’)、これらのアミノ酸、さらにそ
の他のアミノ酸を混合するとそぞれの溶解度は減少する
。たとえば、はぼ等量のLeuとIleの混合溶解度は
約2.2g/d1、Leu 5Ile 、 Val 、
 L−メチオニン(Net)及びLフェニルアラニン(
Phe)の混合溶解度は約4.5g/aで、分岐鎖アミ
ノ酸、なかでも栄養学的に好ましいLeuの高濃度化は
困難である。分岐鎖アミノ酸を高比率にしようとすると
、他のアミノ酸比率を下げなければならず、血中での不
均衡化が生じるため、その用途は肝性脳症患者用などの
特殊な場合のみに限られていた。すなわち、目的に合っ
た比率での高濃度分岐鎖アミノ酸含有輸液の調製が製剤
学的制約のため困難であった。
一般に輸液のアミノ酸成分の濃度を高める方法について
は、既にいくつか提案されている。
特開昭56−140923には、グリシン残基をN末端
とする少なくとも2種の水溶性オリゴペプチドを用いる
方法が開示されている。しかし、この方法ではグリシン
という特定のアミノ酸が極端に多くなり、血中アミノ酸
分布の不均衡を招き好ましくない。
さらに、特開昭61−247354には、グリシン残基
をN末端とするオリゴペプチドに、アラニン、アルギニ
ン及びリジンから成る群から選ばれた少なくとも1種の
アミノ酸残基をN末端とするオリゴペプチドを組み合わ
せる方法が開示されている。
しかしながら、該公報に例示されている如く分岐鎖アミ
ノ酸濃度を高めれば、グリシン、アラニン、アルギニン
又はリジンの高濃度化を伴い、栄養学的に好ましい処方
化が困難である。
【発明が解決しようとす−る課題〕
本発明の課題は、製剤学的制約を受けずに、分岐鎖アミ
ノ酸を目的に合った比率で必要な量含有し得る栄養輸液
組成物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の第1の発明は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸
から成る群から選ばれる少なくとも1種のアミノ酸及び
少なくとも2種のジペプチドを含有する栄養輸液組成物
であって、該2種のジペプチドのtmがL−ロイシン残
基をN末端とするジペプチドであり、残りの1種がL−
ロイシン残基をC末端とするジペプチドであることを特
徴とする栄養輸液組成物を提供するものである。
第2の発明は、第1発明のL−ロイシン残基をN末端と
するジペプチドがL−ロイシル−グリシン、L−ロイシ
ル−し−アラニン、L−ロイシル−L−イソロイシン、
L−ロイシル−し−ロイシン、L−ロイシル−L−バリ
ン、L−ロイシル−L−スレオニン、L−ロイシル−し
−アスパラギン酸、L−ロイシル−し−アスパラギン2
 L−口イシルーし一グルタミン酸、L−ロイシル−し
グルタミン、L−ロイシル−L−リジン、L−ロイシル
−し−チロシン、L−ロイシル−L−フェニルアラニン
、L−ロイシル−L−)リプトファン し−ロイシル−
し−メチオニン及びL−ロイシル−し−アルギニンから
成る群から選ばれ、Lロイシン残基をC末端とするジペ
プチドがグリシル−L−ロイシン し−アラニル−L−
ロイシン5 L−イソロイシル−L−ロイシン、L−ロ
インルーし一ロイシン し−スレオニル−し−ロイシン
、L−グルタミル−し−ロイシン、L−グルクミニルー
し一ロイシン、L−リジル−L−ロイシン L−アルギ
ニル−し−ロイシン、L−)リプトファニルーし一ロイ
シン、L−チロシル−Lロイシン、L−メチオニル−し
−ロイシン及びL−フェニルアラニル−し−ロイシンか
ら成る群から選ばれることを特徴とするものである。
第3の発明は、第2の発明のし一ロイシン残基をN末端
とする少なくとも1種のジペプチドの濃度と、L−ロイ
シン残基をC末端とする少なくとも1種のジペプチドの
(痩とが、それぞれ0.1〜30 (W/V)χの範囲
内にあることを特徴とするものである。
本発明に係るジペプチドは、通常のペプチド合成法に従
って得ることができる。
また本発明に係るジペプチドは、遊離型のみならず薬理
学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウム等と
の金属塩、塩酸、硫酸等との鉱酸塩、酢酸、乳酸等との
有機酸塩の形で使用できる。
〔作用〕
本発明に係るジペプチドは水溶性であり、上記構成によ
って、分岐鎖アミノ酸の低溶解度あるいは他のアミノ酸
からの溶解度への干渉といった製剤学的制約を受けるこ
となく、分岐鎖アミノ酸を目的に合った比率で必要な量
含有する栄養輸液の処方化が可能となる。
本発明に係るジペプチドは、生体に有効に利用される。
以下に本発明に係るジペプチドの合成例と実施例を示し
、より具体的に本発明を説明する。
〔合成例1〕 L−ロイシル−し−グルタミン酸(Leu−Glu)L
−グルタミン酸ガンマベンジルエステル2.4g (1
0maol)及びトリエチルアミン1.0g(10mm
ol)を水(10d)とジオキサン(10Id)の混合
溶媒に加えた。この溶液に、カルボベンゾキシ−し−ロ
イシン−N−ビトロキシスクシンイミドエステル3.6
 g(10+1sol)のジオキサン(20ml> の
溶液を加え、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をクロロホルムで抽出し、1規定HCI及び
水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をメ
タノール(501d)、酢酸(20d)及び水(3M)
の混合溶媒に溶かし、少量のパラジウム炭素を加え、水
素ガスを通した0反応終了後、触媒を濾去し濾液を減圧
濃縮して結晶を得た。
収量2.0 g (77%)。
〔合成例2〕 L−スレオニル−し−ロイシン(Thr −Leu)カ
ルボベンゾキシ−し−スレオニン2.5 g(10++
nol) &びL−ロイシンベンジルエステル2.0 
g(10−■ol)を塩化メチレーン(40m”)に溶
かし、トリエチルアミン1.0 g(10醜麟o1)を
加え、さらに0℃でN、N−シクロヘキシルカルポジ、
イミド2.1g (10anol)を加え、0°Cで2
時間、室温で16時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣に酢
酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を10%クエ
ン酸、水、4%NaHCO,及び水で洗浄後乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣を合成例1と同様に接触還
元することにより目的化合物を得た。収11.5g(6
5χ)。
〔合成例3〜11〕 L−グルタミン酸ガンマベンジルエステルの代りに、次
のアミノ酸及びその誘導体を用い合成例1と同様の反応
を行うことにより、第1表に示すジペプチドをそれぞれ
合成した。
3L−イソロイシン(Ile) 4L−バリン(Val) 5グリシン(Gly) 6L−アラニン(Ala) 7L−グルタミン(Gin) 8L−アスパラギン酸ベータベンジルエステル[Asp
(OBzl)  ) 9L−スレオニン(Thr) 10 N−カルボベンゾキシ−し−リジン(Lys (
Z) )11 N−ニトロ−し−アルギニン(Arg 
(Noり )〔合成例12〜19〕 カルボベンゾキシ−し−スレオニンの代わりにに、次の
アミノ酸誘導体を用い、合成例2と同様の反応を行うこ
とにより、第1表に示すジペプチドをそれぞれ合成した
12カルボベンゾキシグリシン(Z−Gly)13カル
ボベンゾキシ−し−アラニン(Z−Ala)14カルボ
ベンゾキシ−し−グルタミン(Z−Gln)15カルボ
ベンゾキシ−し−グルタミン酸ガンマヘンシルエステル
[Z−Glu(OBzl) )16 N、 N−ジカル
ボヘンゾキシーし一リジン(Z−Lys (Z) ) 17 N−カルボベンゾキシ−N−ニトロ−し−アルギ
ニ7 (Z−Alg(NOx) )18カルボベンゾキ
シ−し−イソロイシン(Z−11e)19カルポヘンゾ
キシー1−バリア (Z−Val)第1表 〔実施例1〕 第2表に示したアミノ酸組成物に、Leu−Va149
.15 g及びThr−Leu 21.27 gを混合
して注射用蒸留水に加熱溶解し、全量を0.99 ff
iとした後、酢酸溶液でpHを6,0〜6.5に調整し
て全量を11とした。この溶液を孔径0.45μのミリ
ポアフィルタ−で濾過し、200 dのガラス瓶に充填
し、窒素ガス置換した後密栓した。これを105°Cで
30分間高圧滅菌することにより、静脈投与用輸液を調
製した。この製剤に含まれるジペプチドをLeu、Va
l及びThrに換算すると、それぞれ40g#!、25
g/ 1.12.9g#含む。
第2表 アミノ酸配合量(g) T「ρ:L−トリプトファ・ン、l1is:  L−ヒ
スチジン。
Asp: L−アスパラギン酸、Pro: L−プロリ
ンGlu: L−グルタミン酸、  Ser:  L−
セリン〔実施例2〕 第3表に示したアミノ酸組成物に、Leu−Va129
.49 g及びGly−Leu 4.6gを加え、以下
実施例1と同様にして11の静脈投与用輸液を調製した
この製剤に含まれるジペプチドをLeu 、 Val及
びGuyに換算すると、それぞれ20g#!、15g/
 1.11.0g//!含む。
第3表 アミノ酸配合!(g) Orn :オルニチン。
Cys−Cys:  L−シスチン。
Me仁:L−メチオニン Thr: L−スレオニン。
Tau :タウリン [実施例3] 第4表に示したアミノ酸組成物に、Leu−Lys酢酸
塩29.49g、 l1e−Leu 50g及びAla
−Leu 6.5gを加え、以下実施例1と同様にして
1Nの静脈投与用輸液を調製した。この製剤に含まれる
ジペプチドをしeu 、 Ile 、 Lys及びAl
aに換算すると、それぞれ40g/l、25g/ l 
、 12.0g/ 1.12.0g/ 1含む。
第4表 アミノ酸配合量(g) 第5表 〔実施例4〜7〕 第5表に示す如くアミノ酸とジペプチドを配合し、以下
実施例1と同様にして、それぞれ12の静脈投与用軸液
を調製した。
Valをそれぞれ2〜30 (W/V)%の範囲内で高
濃度化した栄養学的に優れた輸液製剤が調製できる。
また、本発明によれば、分岐鎖アミノ酸を高濃度化する
ことによって他のアミノ酸が極度に高濃度化するとの不
都合も生じない。
Cys:  L−システィン 〔実施例8〕 rle−Leu 92.Og、 Leu−Val 98
.Og及びIle 4.Ogを注射用蒸留水に加熱溶解
し、以下実施例1と同様にしてII!、の静脈投与用輸
液を調製した。この製剤は、分岐鎖アミノ酸のみを含有
し、Leu、11e及びValに換算してそれぞれ10
0g/ffi、50g/l、50g/ j2を含む高濃
度製剤である。
〔発明の効果〕
本発明によれば、前記のような製剤学的制約を受けるこ
となく、分岐鎖アミノ酸のLeu 、 [1e 。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)必須アミノ酸と非必須アミノ酸から成る群から選
    ばれる少なくとも1種のアミノ酸及び少なくとも2種の
    ジペプチドを含有する栄養輸液組成物であって、該2種
    のジペプチドの1種がL−ロイシン残基をN末端とする
    ジペプチドであり、残りの1種がL−ロイシン残基をC
    末端とするジペプチドであることを特徴とする栄養輸液
    組成物。
  2. (2)L−ロイシン残基をN末端とするジペプチドがL
    −ロイシル−グリシン、L−ロイシル−L−アラニン、
    L−ロイシル−L−イソロイシン、L−ロイシル−L−
    ロイシン、L−ロイシル−L−バリン、L−ロイシル−
    L−スレオニン、L−ロイシル−L−アスパラギン酸、
    L−ロイシル−L−アスパラギン、L−ロイシル−L−
    グルタミン酸、L−ロイシル−L−グルタミン、L−ロ
    イシル−L−リジン、L−ロイシル−L−チロシン、L
    −ロイシル−L−フェニルアラニン、L−ロイシル−L
    −トリプトファン、L−ロイシル−L−メチオニン及び
    L−ロイシル−L−アルギニンから成る群から選ばれ、
    L−ロイシン残基をC末端とするジペプチドがグリシル
    −L−ロイシン、L−アラニル−L−ロイシン、L−イ
    ソロイシル−L−ロイシン、L−ロイシル−L−ロイシ
    ン、L−スレオニル−L−ロイシン、L−グルタミル−
    L−ロイシン、L−グルタミニル−L−ロイシン、L−
    リジル−L−ロイシン、L−アルギニル−L−ロイシン
    、L−トリプトファニル−L−ロイシン、L−チロシル
    −L−ロイシン、L−メチオニル−L−ロイシン及びL
    −フェニルアラニル−L−ロイシンから成る群から選ば
    れることを特徴とする第1項記載の栄養輸液組成物。
  3. (3)L−ロイシン残基をN末端とする少なくとも1種
    のジペプチドの濃度と、L−ロイシン残基をC末端とす
    る少なくとも1種のジペプチドの濃度とが、それぞれ0
    .1〜30(W/V)%の範囲内にあることを特徴とす
    る第2項記載の栄養輸液組成物。
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