JPH0764741B2 - 栄養組成物 - Google Patents
栄養組成物Info
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- JPH0764741B2 JPH0764741B2 JP61184859A JP18485986A JPH0764741B2 JP H0764741 B2 JPH0764741 B2 JP H0764741B2 JP 61184859 A JP61184859 A JP 61184859A JP 18485986 A JP18485986 A JP 18485986A JP H0764741 B2 JPH0764741 B2 JP H0764741B2
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、例えば輸液に用いられる哺乳動物のための栄
養組成物に関する。
養組成物に関する。
従来、経静脈的に窒素源を投与する場合、アミノ酸を他
の栄養素と共に投与する完全静脈栄養法が患者の栄養改
善、補給に広く使用されている。アミノ酸液には、蛋白
水解物と結晶アミノ酸混合液の二つがあるが、配合比を
自由に調整することができ、副作用が少ないことから、
わが国では専ら後者が用いられている。
の栄養素と共に投与する完全静脈栄養法が患者の栄養改
善、補給に広く使用されている。アミノ酸液には、蛋白
水解物と結晶アミノ酸混合液の二つがあるが、配合比を
自由に調整することができ、副作用が少ないことから、
わが国では専ら後者が用いられている。
しかしながら、結晶アミノ酸のなかには、滅菌条件下で
不安定なものや溶解性の低いものがあり、その配合時に
種々の製剤学的制約を受ける。とくに、近年病態におけ
るアミノ酸代謝の著しい変化が明らかになるにつれて、
外科侵襲におけるグルタミン（Roth.E,et al,Clinical
Nutrition.,１,25−１（1982））、外科侵襲時や肝臓病
における分鎖アミノ酸（ロイシン、バリン、イソロイシ
ン）（Adibi,S.A.（eds）Branched chain amino and ke
to acids in Health and disase（Karger,Basel 198
4）、尿毒症におけるチロシン（Alverstrand.A.et,Clin
ical Nephralogy 18,297−305（1982））、未熟児、新
生児におけるシスチン（またはシステイン）とチロシン
（Sturman.J.A.et al.Science.,169,74−75（1970））
の重要性が指摘されている。しかし、例えばグルタミン
はpH6.5、120℃、10分間の滅菌条件下で、残存率が13.6
％と不安定であり、チロシンとシスチンは溶解度が25℃
でそれぞれ0.045、0.011g/dlに過ぎず、輸液として必要
量を十分に供給することが困難であった。また、ロイシ
ン、バリン、イソロイシンの溶解度も25℃でそれぞれ、
2.19、8.85、4.12g/dlと比較的低く、高濃度の輸液を調
製する場合、問題になる。
不安定なものや溶解性の低いものがあり、その配合時に
種々の製剤学的制約を受ける。とくに、近年病態におけ
るアミノ酸代謝の著しい変化が明らかになるにつれて、
外科侵襲におけるグルタミン（Roth.E,et al,Clinical
Nutrition.,１,25−１（1982））、外科侵襲時や肝臓病
における分鎖アミノ酸（ロイシン、バリン、イソロイシ
ン）（Adibi,S.A.（eds）Branched chain amino and ke
to acids in Health and disase（Karger,Basel 198
4）、尿毒症におけるチロシン（Alverstrand.A.et,Clin
ical Nephralogy 18,297−305（1982））、未熟児、新
生児におけるシスチン（またはシステイン）とチロシン
（Sturman.J.A.et al.Science.,169,74−75（1970））
の重要性が指摘されている。しかし、例えばグルタミン
はpH6.5、120℃、10分間の滅菌条件下で、残存率が13.6
％と不安定であり、チロシンとシスチンは溶解度が25℃
でそれぞれ0.045、0.011g/dlに過ぎず、輸液として必要
量を十分に供給することが困難であった。また、ロイシ
ン、バリン、イソロイシンの溶解度も25℃でそれぞれ、
2.19、8.85、4.12g/dlと比較的低く、高濃度の輸液を調
製する場合、問題になる。
不安定なアミノ酸や溶解性の低いアミノ酸による製剤学
的制約を受けずに、必要なアミノ酸を必要なだけ含有し
た栄養組成物を随意に調製する技術の開発が望まれてい
る。
的制約を受けずに、必要なアミノ酸を必要なだけ含有し
た栄養組成物を随意に調製する技術の開発が望まれてい
る。
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意研究した
結果、Ｌ−グルタミンをα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グ
ルタミン、Ｌ−チロシンをα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
チロシン、Ｌ−シスチンをN,N′−ビス−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−シスチン、Ｌ−ロイシンをα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンをα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシンをα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−トリプトフアンをα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトフアンに置き換える
ことにより、結晶アミノ酸の不安定性や低溶解性といっ
た製剤学的欠点を解消し、かつ生体にも有効に利用され
ることを見出し、本発明を完成した。
結果、Ｌ−グルタミンをα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グ
ルタミン、Ｌ−チロシンをα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
チロシン、Ｌ−シスチンをN,N′−ビス−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−シスチン、Ｌ−ロイシンをα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンをα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシンをα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−トリプトフアンをα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトフアンに置き換える
ことにより、結晶アミノ酸の不安定性や低溶解性といっ
た製剤学的欠点を解消し、かつ生体にも有効に利用され
ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は必須アミノ酸を含有する栄養組成物
において、α−Ｌ−アスパチル−Ｌ−チロシン、N,N′
−ビス−α−アスパルチル−Ｌ−シスチン、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−グルタミン、α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−ロイシン、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−トリプトファンからなる群から選ばれる
ジペプチドを少なくとも一種含有することを特徴とする
栄養組成物に関するものである。
において、α−Ｌ−アスパチル−Ｌ−チロシン、N,N′
−ビス−α−アスパルチル−Ｌ−シスチン、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−グルタミン、α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−ロイシン、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−トリプトファンからなる群から選ばれる
ジペプチドを少なくとも一種含有することを特徴とする
栄養組成物に関するものである。
本発明に用いられるＬ−アスパラギン酸残基をＮ−末端
に有するジペプチドを合成するには、アミノ基およびβ
−カルボキシル基を保護したアスパラギン酸と、カルボ
キシル基を保護した所望のアミノ酸、例えばチロシン、
グルタミンとを縮合した後、保護基を脱離することによ
って達成される。
に有するジペプチドを合成するには、アミノ基およびβ
−カルボキシル基を保護したアスパラギン酸と、カルボ
キシル基を保護した所望のアミノ酸、例えばチロシン、
グルタミンとを縮合した後、保護基を脱離することによ
って達成される。
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、フタ
リル基などが、また、カルボキシル基の保護基として
は、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基などの通常の
ペプチド合成に用いる保護基が採用される。
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ホルミル基、フタ
リル基などが、また、カルボキシル基の保護基として
は、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基などの通常の
ペプチド合成に用いる保護基が採用される。
縮合は、クロルギ酸エステル等を用いる混合酸無水物
法、ジシクロヘキシルカーボジイミド等の縮合剤を用い
る方法、さらにｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステル等の活性エステルを経由する方法
等、ペプチド合成に慣用されている方法で行なうことが
できる。
法、ジシクロヘキシルカーボジイミド等の縮合剤を用い
る方法、さらにｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステル等の活性エステルを経由する方法
等、ペプチド合成に慣用されている方法で行なうことが
できる。
活性エステル法の場合には、縮合するアミノ酸はカルボ
キシル基を無保護状態で塩基の存在下に縮合できる利点
がある。別の方法として、アミノ基を保護したアスパラ
ギン酸の無水物にチロシン、グルタミン等のアミノ酸の
塩基の存在下に反応させた後、脱保護し、α−ペプチド
を分離することによっても合成することができる。
キシル基を無保護状態で塩基の存在下に縮合できる利点
がある。別の方法として、アミノ基を保護したアスパラ
ギン酸の無水物にチロシン、グルタミン等のアミノ酸の
塩基の存在下に反応させた後、脱保護し、α−ペプチド
を分離することによっても合成することができる。
なお、本実施例で合成したAsp−Gln、Asp−Tyr、 Asp−Leu、Asp−Val Asp−IleおよびAsp−Trpの物性値
は次のとおりである。
は次のとおりである。
Asp−Gln ▲〔α〕25 D▼：＋11.6゜（Ｃ＝2,水） マススペクトル:262〔Ｍ＋Ｈ〕＋（分子量261） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.31（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Try ▲〔α〕25 D▼：＋19.5゜（Ｃ＝2,水） マススペクトル:297〔Ｍ＋Ｈ〕＋（分子量296） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.57（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1検出 ニンヒ
ドリン発色） ▲〔α〕20 D▼：−95.9゜（Ｃ＝2,水） マススペクトル:471〔Ｍ＋Ｈ〕＋（分子量470） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.18（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Leu ▲［α］25 D▼：−11.1゜（Ｃ＝２、水） マススペクトル:247［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量246） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.55（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Val ▲［α］20 D▼：＋8.0゜（Ｃ＝１、水） マススペクトル:233［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量232） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.38（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Ile ▲［α］25 D▼：＋9.1゜（Ｃ＝２、水） マススペクトル:247［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量246） Asp−Trp ▲［α］20 D▼：＋7.3゜（Ｃ＝１、水） マススペクトル:320［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量319） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.55（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） 本発明の栄養組成物を構成するアミノ酸は、Ｌ−アルギ
ニン（Arg）、ヒスチジン（His）、イソロ イシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リジン（Lys）、メ
チオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、スレオニ
ン（Thr）、トリプトファン（Try）、バリン（Val）等
の必須アミノ酸のほか、Ｌ−アラニ（Ala）、アスパラ
ギン酸（Asp）、シスチン（Cys）、グルタミン（Gl
n）、グリシン（Gly）、プロリン（Pro）、セリン（Se
r）、チロシン（Tyr）等があり、患者の病状によって所
望のアミノ酸を配合して調製する。
ヒドリン発色） Asp−Try ▲〔α〕25 D▼：＋19.5゜（Ｃ＝2,水） マススペクトル:297〔Ｍ＋Ｈ〕＋（分子量296） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.57（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1検出 ニンヒ
ドリン発色） ▲〔α〕20 D▼：−95.9゜（Ｃ＝2,水） マススペクトル:471〔Ｍ＋Ｈ〕＋（分子量470） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.18（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Leu ▲［α］25 D▼：−11.1゜（Ｃ＝２、水） マススペクトル:247［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量246） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.55（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Val ▲［α］20 D▼：＋8.0゜（Ｃ＝１、水） マススペクトル:233［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量232） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.38（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） Asp−Ile ▲［α］25 D▼：＋9.1゜（Ｃ＝２、水） マススペクトル:247［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量246） Asp−Trp ▲［α］20 D▼：＋7.3゜（Ｃ＝１、水） マススペクトル:320［Ｍ＋Ｈ］＋（分子量319） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）： Rf＝0.55（展開液 BuOH:酢酸：水＝2:1:1、検出 ニン
ヒドリン発色） 本発明の栄養組成物を構成するアミノ酸は、Ｌ−アルギ
ニン（Arg）、ヒスチジン（His）、イソロ イシン（Ile）、ロイシン（Leu）、リジン（Lys）、メ
チオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、スレオニ
ン（Thr）、トリプトファン（Try）、バリン（Val）等
の必須アミノ酸のほか、Ｌ−アラニ（Ala）、アスパラ
ギン酸（Asp）、シスチン（Cys）、グルタミン（Gl
n）、グリシン（Gly）、プロリン（Pro）、セリン（Se
r）、チロシン（Tyr）等があり、患者の病状によって所
望のアミノ酸を配合して調製する。
これらのアミノ酸のうち、結晶アミノ酸の形では不安定
であったり、溶解性の低いグルタミン、シスチン、チロ
シン、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファ
ンのうち少なくとも一種はＮ−末端にアスパラギン酸残
基を有するジペプチドの形で配合する。
であったり、溶解性の低いグルタミン、シスチン、チロ
シン、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファ
ンのうち少なくとも一種はＮ−末端にアスパラギン酸残
基を有するジペプチドの形で配合する。
このようなグルタミン、シスチンなどの不足しやすいア
ミノ酸を補給するうえで好ましい栄養組成物の一例を上
げると、水溶液中にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシ
ンが0.045〜５重量％、N,N′−ビス−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−シスチンが0.011〜５重量％、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−グルタミンが0.35〜５重量％、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−ロイシンが0.1〜10重量％、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−バリンが0.1〜10重量％、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−イソロイシンが0.1〜10重量％、
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファンが1.14〜５
重量％が上記必須アミノ酸などと共に含まれているもの
である。
ミノ酸を補給するうえで好ましい栄養組成物の一例を上
げると、水溶液中にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシ
ンが0.045〜５重量％、N,N′−ビス−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−シスチンが0.011〜５重量％、α−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−グルタミンが0.35〜５重量％、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−ロイシンが0.1〜10重量％、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−バリンが0.1〜10重量％、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−イソロイシンが0.1〜10重量％、
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファンが1.14〜５
重量％が上記必須アミノ酸などと共に含まれているもの
である。
本発明に係る栄養組成物のなかで、ジペプチドの代表例
は、上記のようにα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミ
ン（以下、Asp−Glnのように略記する。）、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−チロシン（Asp−Tyr）、N,N′−ビス
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−シスチン α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン（Asp−Leu）、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン（Asp−Val）、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン（Asp−Ile）、α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファン（Asp−Trp）で
ある。このうち、Asp−Glnは表１に示すように、121
℃、10分間の滅菌条件下で残存率が82.7％と高く、アス
パラギン酸残基を有しないＬ−Glnの13.6％に比べて非
常に安定である。
は、上記のようにα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミ
ン（以下、Asp−Glnのように略記する。）、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−チロシン（Asp−Tyr）、N,N′−ビス
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−シスチン α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン（Asp−Leu）、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン（Asp−Val）、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン（Asp−Ile）、α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファン（Asp−Trp）で
ある。このうち、Asp−Glnは表１に示すように、121
℃、10分間の滅菌条件下で残存率が82.7％と高く、アス
パラギン酸残基を有しないＬ−Glnの13.6％に比べて非
常に安定である。
また、Ｌ−トリプトファンは121℃、20分間の滅菌条件
下では表２に示すように着色が問題となるが、Asp−Trp
ではほとんど問題なくなる。
下では表２に示すように着色が問題となるが、Asp−Trp
ではほとんど問題なくなる。
また、Asp−TRyr、 Asp−Leu、Asp−ValおよびAsp−Trpは表３に示すように
アミノ酸単体と比較して水に対する溶解性が大巾に向上
する。
アミノ酸単体と比較して水に対する溶解性が大巾に向上
する。
また、AdibiはＮ末端残基としてグリシンを有するオリ
ゴペプチド（ジペプチド、トリペプチド）から成る栄養
組成物を発明し、グリシン末端オリゴペプチドが水溶性
で、熱安定性も良好であると報告しているが（特開昭56
−140923号）、本発明によるジペプチドは溶解性が更に
改善されたものとなっている。
ゴペプチド（ジペプチド、トリペプチド）から成る栄養
組成物を発明し、グリシン末端オリゴペプチドが水溶性
で、熱安定性も良好であると報告しているが（特開昭56
−140923号）、本発明によるジペプチドは溶解性が更に
改善されたものとなっている。
一方、これらのペプチドは、輸液として使用する場合、
生体内でアミノ酸まで加水分解される必要がある。
生体内でアミノ酸まで加水分解される必要がある。
前記Adibiの発明によれば、経口的に投与されたペプチ
ドは、アミノ酸と異なる輸送系で小腸上皮細胞に取りこ
まれ、細胞内でアミノ酸に加水分解されるという。しか
し、経静脈的に投与されたペプチドが小腸と同様の機構
で、組織に取りこまれてから加水分解されるという証拠
は、腎臓の尿細管（Fonteles.M.C.et al,Life Science
s.,33,431−436（1983）参照）以外には見出されていな
い。
ドは、アミノ酸と異なる輸送系で小腸上皮細胞に取りこ
まれ、細胞内でアミノ酸に加水分解されるという。しか
し、経静脈的に投与されたペプチドが小腸と同様の機構
で、組織に取りこまれてから加水分解されるという証拠
は、腎臓の尿細管（Fonteles.M.C.et al,Life Science
s.,33,431−436（1983）参照）以外には見出されていな
い。
本発明Asp−Tyrと前記Gly−Tyrを経静脈的に投与した後
の血中チロシン濃度一時間曲線から得られ濃度曲線下面
積（Area Under the Curv AUC）をみると、当該アミノ
酸への変換量はそれぞれ790.2±79.4,816.9±17.7（μm
ol/dl×min）であって両者に実質的差が認められない。
従って、グリシン残基をＮ−末端に有するオリゴペプチ
ドが特に細胞に取りこまれやすいとは言えない。他方、
血中チロシン濃度の増加量に着目すると、経静脈的に投
与されたペプチドは大部分が血中または細胞膜上のペプ
チダーゼの作用によりアミノ酸まで加水分解されてから
組織に同化されるとも考えることができる。
の血中チロシン濃度一時間曲線から得られ濃度曲線下面
積（Area Under the Curv AUC）をみると、当該アミノ
酸への変換量はそれぞれ790.2±79.4,816.9±17.7（μm
ol/dl×min）であって両者に実質的差が認められない。
従って、グリシン残基をＮ−末端に有するオリゴペプチ
ドが特に細胞に取りこまれやすいとは言えない。他方、
血中チロシン濃度の増加量に着目すると、経静脈的に投
与されたペプチドは大部分が血中または細胞膜上のペプ
チダーゼの作用によりアミノ酸まで加水分解されてから
組織に同化されるとも考えることができる。
本発明のAsp−Tyrと前記Gly−Tyrの半減期はそれぞれ、
0.55,1.03分、最大血漿チロシン濃度はそれぞれ85.0,6
3.9μmol/dlであって、前者の方が血中で速くアミノ酸
へ変換されて消失するから、輸液用ペプチドに適してい
る。
0.55,1.03分、最大血漿チロシン濃度はそれぞれ85.0,6
3.9μmol/dlであって、前者の方が血中で速くアミノ酸
へ変換されて消失するから、輸液用ペプチドに適してい
る。
以上のように、Ｎ−末端アミノ酸残基としてアスパラギ
ン酸を有するジペプチドを輸液として用いると、従来の
結晶アミノ酸の製剤学上の問題が解決されるばかりでな
く、生体内での利用性が高いことがわかる。
ン酸を有するジペプチドを輸液として用いると、従来の
結晶アミノ酸の製剤学上の問題が解決されるばかりでな
く、生体内での利用性が高いことがわかる。
以下に、本発明の内容および効果を明らかにするため、
ジペプチドの合成例および実施例により具体的に説明す
る。
ジペプチドの合成例および実施例により具体的に説明す
る。
〔合成例１〕 例中の次の略語はそれぞれ以下の意味を表わす。
EDC エチレンジクロリド Boc 第三ブチルオキシカルボニル基 Z ベンジルオキシカルボニル OBut 第三ブチルオキシ基 OBzl ベンジルオキシ基 DCC ジシクロヘキシルカルボジミド DCU ジシクロヘキシルウレア HOBt １−オキシベンゾトリアゾール Boc−Asp（OBut）−OHジシクロヘキシルアミン塩49.35g
（105ミリモル） （100ミリモル）をEDC1.0に加え、次にパラトルエン
スルホン酸20.0g（105ミリモル）、HOBt14.2g（105ミリ
モル）を加え溶解した。これに０〜５℃にてDCC21.6g
（105ミリモル）EDC溶液150mlを加え０〜５℃にて４時
間反応後、更に室温（20〜30℃）で18時間反応させた。
生成したDCUを濾別し、濾液を順次水1.0、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液1.0、５％クエン酸水溶液1.0、
水1.0で洗浄した後EDCを減圧留去し、残渣をジオキサ
ン1.0に溶かし０〜５℃に冷却した。これに０〜５℃
に冷却した４規定塩酸ジオキサン溶液2.0を加え、０
〜５℃で４時間反応させた後、更に室温（20〜30℃）で
20時間反応させた。生成した沈澱を濾別し、水1.0に
溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを29に調
整し減圧下に400mlまで濃縮した。この濃縮液をセファ
デックスＧ−15（登録商標ファルマシア社）による分子
ふるいクロマトグラフィーで脱塩・精製した後に凍結乾
燥して （68％）が得られた。このものはTLC（展開液ブタノー
ル：酢酸：水＝2:1:1）で単一スポットを与えた（Rf＝
0.18）。
（105ミリモル） （100ミリモル）をEDC1.0に加え、次にパラトルエン
スルホン酸20.0g（105ミリモル）、HOBt14.2g（105ミリ
モル）を加え溶解した。これに０〜５℃にてDCC21.6g
（105ミリモル）EDC溶液150mlを加え０〜５℃にて４時
間反応後、更に室温（20〜30℃）で18時間反応させた。
生成したDCUを濾別し、濾液を順次水1.0、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液1.0、５％クエン酸水溶液1.0、
水1.0で洗浄した後EDCを減圧留去し、残渣をジオキサ
ン1.0に溶かし０〜５℃に冷却した。これに０〜５℃
に冷却した４規定塩酸ジオキサン溶液2.0を加え、０
〜５℃で４時間反応させた後、更に室温（20〜30℃）で
20時間反応させた。生成した沈澱を濾別し、水1.0に
溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを29に調
整し減圧下に400mlまで濃縮した。この濃縮液をセファ
デックスＧ−15（登録商標ファルマシア社）による分子
ふるいクロマトグラフィーで脱塩・精製した後に凍結乾
燥して （68％）が得られた。このものはTLC（展開液ブタノー
ル：酢酸：水＝2:1:1）で単一スポットを与えた（Rf＝
0.18）。
〔合成例２〕 Asp−Trp Ｚ−Asp（OBzl）−OH35.7g（100ミリモル）、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド11.5g（100ミリモル）をジオキサ
ン100mlに加えて溶解した。これに０〜５℃にてDCC21.6
g（105ミリモル）ジオキサン溶液100mlを加え０〜５℃
にて４時間反応させた。生成したDCUを濾別し、濾液をT
rp22.4g（110ミリモル）10％炭酸水素ナトリウム溶液40
0mlに０〜５℃にて加え、０〜５℃で３時間、更に室温
（20〜30℃）で18時間反応させた。未反応のTrpを濾別
し、濾液を１規定塩酸でpHを2.0にし、生じた沈殿を濾
別した。この沈殿を酢酸1.5と水500mlの混合液に懸濁
し、２％パラジウム炭素30gを加え水素気流中室温（20
〜30℃）で４時間接触還元を行なった。反応液を濾過
し、濾液を減圧乾固し残渣に水1.0を加え１規定水酸
化ナトリウム水溶液でpHを5.0にし、活性炭2gを加え40
℃で30分かくはんした後濾過し、濾液を減圧下に300ml
まで濃縮した。この液を１規定塩酸でpHを2.9にし０〜
５℃に冷却し、生じた沈殿を濾別乾燥して、Asp−Trp2
2.3g（70％）が得られた。このものはTLC（展開液ブタ
ノール：酢酸：水＝2:1:1）で単一スポットを与えた（R
f＝0.55）。
ロキシスクシンイミド11.5g（100ミリモル）をジオキサ
ン100mlに加えて溶解した。これに０〜５℃にてDCC21.6
g（105ミリモル）ジオキサン溶液100mlを加え０〜５℃
にて４時間反応させた。生成したDCUを濾別し、濾液をT
rp22.4g（110ミリモル）10％炭酸水素ナトリウム溶液40
0mlに０〜５℃にて加え、０〜５℃で３時間、更に室温
（20〜30℃）で18時間反応させた。未反応のTrpを濾別
し、濾液を１規定塩酸でpHを2.0にし、生じた沈殿を濾
別した。この沈殿を酢酸1.5と水500mlの混合液に懸濁
し、２％パラジウム炭素30gを加え水素気流中室温（20
〜30℃）で４時間接触還元を行なった。反応液を濾過
し、濾液を減圧乾固し残渣に水1.0を加え１規定水酸
化ナトリウム水溶液でpHを5.0にし、活性炭2gを加え40
℃で30分かくはんした後濾過し、濾液を減圧下に300ml
まで濃縮した。この液を１規定塩酸でpHを2.9にし０〜
５℃に冷却し、生じた沈殿を濾別乾燥して、Asp−Trp2
2.3g（70％）が得られた。このものはTLC（展開液ブタ
ノール：酢酸：水＝2:1:1）で単一スポットを与えた（R
f＝0.55）。
〔実施例１〕 表４に示すアミノ酸組成物に、Asp−Tyr6.31g、 を加え、これに注射用蒸留水をを加えて全量を１と
し、NaOH溶液でpHを6.5に調整した。この液を加熱溶解
した後、ミリポアフィルターで過し、ガラスびんに充
填し、窒素ガス置換して密栓した。これを120℃、10分
間加熱滅菌して、輸液を調製した。
し、NaOH溶液でpHを6.5に調整した。この液を加熱溶解
した後、ミリポアフィルターで過し、ガラスびんに充
填し、窒素ガス置換して密栓した。これを120℃、10分
間加熱滅菌して、輸液を調製した。
〔実施例２〕 表５に示すアミノ酸組成物に、Asp−Gln26.28gを加え、
これを注射用蒸留水に加熱溶解して１とし、NaOH溶液
でpHを6.5に調整した。この液をミリポアフィルタで
過し、200mlずつガラスびんに充填し、無菌窒素ガスを3
0秒吹きこんだ。密栓後、120℃、10分間加熱滅菌して輸
液を調製した。
これを注射用蒸留水に加熱溶解して１とし、NaOH溶液
でpHを6.5に調整した。この液をミリポアフィルタで
過し、200mlずつガラスびんに充填し、無菌窒素ガスを3
0秒吹きこんだ。密栓後、120℃、10分間加熱滅菌して輸
液を調製した。
〔実施例３〕 表６に示すアミノ酸組成物に、 Asp−Gln115.42g、Asp−Tyr5.7gを加え、注射用蒸留水
で加熱溶解後、全量を10とし、NaOH溶液でpHを6.5に
調整した後、実施例１と同様に処理して輸液を調製し
た。
で加熱溶解後、全量を10とし、NaOH溶液でpHを6.5に
調整した後、実施例１と同様に処理して輸液を調製し
た。
〔実施例４〕 表７に示すアミノ酸組成物に、Asp−Ile25.7g、Asp−Le
u36.3g、Asp−Val41.6g、Asp−Trp12.2gを加え、これに
注射用蒸留水を加えて全量を１とし、NaOH水溶液でpH
を6.5に調整した。この液を加熱、溶解した後、ミリポ
ア・フィルターで過し、ガラスびんに充填し、窒素ガ
ス置換して密栓した。これを120℃、10分間加熱滅菌し
て、輸液を調製した。
u36.3g、Asp−Val41.6g、Asp−Trp12.2gを加え、これに
注射用蒸留水を加えて全量を１とし、NaOH水溶液でpH
を6.5に調整した。この液を加熱、溶解した後、ミリポ
ア・フィルターで過し、ガラスびんに充填し、窒素ガ
ス置換して密栓した。これを120℃、10分間加熱滅菌し
て、輸液を調製した。
〔試験例１〕 SD系ラットから採取調製した血漿1.5mlに基質として75m
Mのジペプチド水溶液0.2mlを加え、37℃で30分間反応さ
せた。
Mのジペプチド水溶液0.2mlを加え、37℃で30分間反応さ
せた。
その結果、第１図に示すように、Asp−GlnはGly−Glnに
比ペ、またAsp−TyrはGly−Tyrに比べ、それぞれ加水分
解しやすいことがわかる。
比ペ、またAsp−TyrはGly−Tyrに比べ、それぞれ加水分
解しやすいことがわかる。
〔試験例２〕 SD系ラット（♂150g）に中心静脈カテーテルを造設し、
一晩絶食後、無麻酔無拘束下でｇ体重当り0.5μmolのジ
ペプチドを投与し（対照として0.017μmolのＬ−Tyrを
投与した）、経時的に採血した。その結果を表８および
第２図に示した。
一晩絶食後、無麻酔無拘束下でｇ体重当り0.5μmolのジ
ペプチドを投与し（対照として0.017μmolのＬ−Tyrを
投与した）、経時的に採血した。その結果を表８および
第２図に示した。
このように、本発明のAsp−TyrはGly−Tyrに比べて血中
からの消失が速いとがわかる。
からの消失が速いとがわかる。
また、血漿チロシン濃度への反映も表９および第３図か
ら明らかなように、Asp−Tyrは有意の高値を示した。一
方、対照としてＬ−Tyrを溶解度に相当する量だけ投与
した場合には、血中チロシン濃度はほとんど変動しなか
った。さらに、尿中へのAsp−Tyrの排泄量は投与量の0.
01％と痕跡程度に過ぎなかった。
ら明らかなように、Asp−Tyrは有意の高値を示した。一
方、対照としてＬ−Tyrを溶解度に相当する量だけ投与
した場合には、血中チロシン濃度はほとんど変動しなか
った。さらに、尿中へのAsp−Tyrの排泄量は投与量の0.
01％と痕跡程度に過ぎなかった。
以上の結果から、本発明に係るAsp−Tyrは生体内で十分
に利用され、しかも従来のGly−Tyrに比べてその利用性
の高いことがわかる。
に利用され、しかも従来のGly−Tyrに比べてその利用性
の高いことがわかる。
〔試試験例３〕 試験例２と同様に0.5μmolのAsp−LeuまたはGly−Leuを
中心静脈カテーテルより投与し、経時的に採血した。そ
の結果を第４図と第５図に示した。このように、本発明
のAsp−LeuはGly−Leuに比べて血中からの消失が速く、
血漿ロイシン濃度への反映も１分後に高値を示し、その
後すみやかにロイシンは組織に取りこまれた。
中心静脈カテーテルより投与し、経時的に採血した。そ
の結果を第４図と第５図に示した。このように、本発明
のAsp−LeuはGly−Leuに比べて血中からの消失が速く、
血漿ロイシン濃度への反映も１分後に高値を示し、その
後すみやかにロイシンは組織に取りこまれた。
以上から明らかな如く、本発明は結晶アミノ酸のＮ−末
端Ｌ−アスパラギン酸残基を結合させてジペプチドの形
に置き換えることで、熱安定や溶解性を著しく改善さ
れ、しかも生体内での利用性が高い栄養組成物を提供す
ることができる。
端Ｌ−アスパラギン酸残基を結合させてジペプチドの形
に置き換えることで、熱安定や溶解性を著しく改善さ
れ、しかも生体内での利用性が高い栄養組成物を提供す
ることができる。
第１図は本発明に係るジペプチドと従来のジペプチドの
血漿における加水分解速度を比較して示すグラフ、第２
図は同じく時間と血漿中のジペプチド濃度との関係を示
すグラフ、第３図は同じく血漿中のチロシン濃度分布を
示すグラフ、第４図は本発明に係る他のジペプチドと従
来のジペプチドの時間と血漿中のジペプチド濃度との関
係を示すグラフ、第５図は同じく血漿中のロイシン濃度
分布を示すグラフでグラフである。 なお、各図において記号、略号の意義は次のとおりであ
る。 第１図 （イ） 血漿中から消失したジ−ペプチド濃度 （ロ） 血漿中に残存しているジ−ペプチド濃度 AGn α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミン GGn グリシル−Ｌ−グルタミン AT α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン GT グリシル−Ｌ−チロシン 第２図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン ○ グリシル−Ｌ−チロシン 第３図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン ○ グリシル−Ｌ−チロシン △ Ｌ−チロシン 第４図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン ○ グリシル−Ｌ−ロイシン 第５図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン ○ グリシル−Ｌ−ロイシン
血漿における加水分解速度を比較して示すグラフ、第２
図は同じく時間と血漿中のジペプチド濃度との関係を示
すグラフ、第３図は同じく血漿中のチロシン濃度分布を
示すグラフ、第４図は本発明に係る他のジペプチドと従
来のジペプチドの時間と血漿中のジペプチド濃度との関
係を示すグラフ、第５図は同じく血漿中のロイシン濃度
分布を示すグラフでグラフである。 なお、各図において記号、略号の意義は次のとおりであ
る。 第１図 （イ） 血漿中から消失したジ−ペプチド濃度 （ロ） 血漿中に残存しているジ−ペプチド濃度 AGn α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミン GGn グリシル−Ｌ−グルタミン AT α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン GT グリシル−Ｌ−チロシン 第２図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン ○ グリシル−Ｌ−チロシン 第３図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン ○ グリシル−Ｌ−チロシン △ Ｌ−チロシン 第４図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン ○ グリシル−Ｌ−ロイシン 第５図 ● α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ロイシン ○ グリシル−Ｌ−ロイシン
フロントページの続き (72)発明者 神宮 知恵子 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 安田 直彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 審査官 松浦 新司 (56)参考文献 特開 昭56−140923（ＪＰ，Ａ) 特公 昭38−12728（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (2)
- 【請求項１】必須アミノ酸を含有する栄養組成物におい
て、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロシン、N,N′−ビ
ス−α−アスパルチル−Ｌ−シスチン、α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−グルタミン、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
ロイシン、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−イソロイシン、α−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−トリプトファンからなる群から選ばれるジペ
プチドを少なくとも一種含有することを特徴とする栄養
組成物。 - 【請求項２】水溶液にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−チロ
シンが0.045〜５重量％、N,N′−ビス−α−アスパルチ
ル−Ｌ−シスチンが0.011〜５重量％、α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−グルタミンが0.35〜５重量％、α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−ロイシンが0.1〜10重量％、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−バリンが0.1〜10重量％、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−イソロイシンが0.1〜10重量％、α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファンが1.14〜５重
量％含まれていることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の栄養組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61184859A JPH0764741B2 (ja) | 1985-08-07 | 1986-08-06 | 栄養組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17378785 | 1985-08-07 | ||
| JP60-173787 | 1985-08-07 | ||
| JP61184859A JPH0764741B2 (ja) | 1985-08-07 | 1986-08-06 | 栄養組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62151156A JPS62151156A (ja) | 1987-07-06 |
| JPH0764741B2 true JPH0764741B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=26495623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61184859A Expired - Lifetime JPH0764741B2 (ja) | 1985-08-07 | 1986-08-06 | 栄養組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0764741B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020262455A1 (ja) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | 味の素株式会社 | 共非晶質構造を有するアミノ酸混合物 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2681121B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1997-11-26 | ルセル森下株式会社 | Ｌ−グルタミンのオリゴペプチド配合栄養組成物 |
| US5037938A (en) * | 1989-05-25 | 1991-08-06 | The Dow Chemical Company | Thermotropic copolymers of 4,4'-biphenyldicarboxylic acid |
| JPH06227974A (ja) * | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 栄養組成物 |
| JP5198065B2 (ja) | 2005-09-20 | 2013-05-15 | 協和発酵バイオ株式会社 | ジペプチド含有経口用組成物 |
| CN112654362A (zh) * | 2018-08-01 | 2021-04-13 | 凯塞尔德国有限公司 | 用于优化营养补充的β-二肽和氨基酸的组合 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140923A (en) * | 1980-03-14 | 1981-11-04 | Siamak A Adibi | Nutrient composition and administration thereof |
-
1986
- 1986-08-06 JP JP61184859A patent/JPH0764741B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020262455A1 (ja) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | 味の素株式会社 | 共非晶質構造を有するアミノ酸混合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62151156A (ja) | 1987-07-06 |
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