KR20220156642A - 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 이의 조성물 및 제조방법 - Google Patents

니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 이의 조성물 및 제조방법 Download PDF

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Abstract

니코틴아미드 리보사이드의 유기산염에 있어서, 상기 유기산은 말산, 구연산, 로열젤리산 등으로부터 선택되고, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:2 또는 1:1이다. 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염과 담체의 복합 조성물에 있어서, 상기 담체는 니코틴산, 글루탐산, 로열젤리산, 네르본산, 미세결정 셀룰로오스 또는 사과 식초 분말로부터 선택된다. 산성이 더욱 강한 유기산을 사용하였는데, 이러한 유기산은 니코틴아미드 리보사이드와 긴밀한 이온쌍을 형성하며, 일정한 소수성을 가지고 있어, 니코틴아미드 리보사이드의 안정성을 향상시키며; 담체는 수분 침투를 방지하고, 물에 대한 유기산염의 안정성을 향상시킬 수 있다.

Description

니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 이의 조성물 및 제조방법
본 발명은 의약 기술분야에 속하며, 구체적으로 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 이의 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
니코틴아미드 리보사이드(NR)는 비타민 B3(니코틴산이라고도 함)의 유도체로, 많은 연구에서 니코틴아미드 리보사이드가 유기체의 신진대사를 증강시키고, 줄기세포의 노화를 방지하며, 줄기세포의 기능을 유지하는 등의 작용을 구비하는 것으로 알려졌고, 간암 연구의 결과, 니코틴아미드 리보사이드의 식이 보충으로 마우스의 간암의 발전을 방지하고, 종양 퇴행을 유도시킬 수 있으며, 높은 용량을 사용하는 경우에도 아무런 부작용이 발견되지 않았음을 보여준다. 또한, β-니코틴아미드 리보사이드(β-NR)를 인산화하여 획득된 β-니코틴아마이드 모노뉴클레오티드(NMN)는 생물체 내 코엔자임Ⅰ의 합성 기질이고, 연구에 따르면, β-니코틴아마이드 모노뉴클레오티드는 노화 방지, 인슐린 분비 조절 및 mRNA 발현 수준에 영향을 주는 활성이 있으므로, β-니코틴아미드 리보사이드 및 β-니코틴아마이드 모노뉴클레오티드는 약물 개발, 재생 의학 및 피부 관리 분야에서 이슈 화합물이 되었으며, 시장 수요 전망이 크다.
니코틴아미드 리보사이드의 유리 형태는 양이온(구조 I)의 형태로 존재하며, 실제로 불안정하므로, 음이온과 이온쌍(구조 II)을 형성해야 안정하다.
Figure pct00001
니코틴아미드 리보사이드의 염화염은 문헌에 공개되었지만, 여전히 안정적이지 못하고 물, 빛 및 온도에 대해 비교적 민감하다. 따라서, 니코틴아미드 리보사이드의 사용을 편리하게 하고, 용도 범위를 넓히기 위해서는 니코틴아미드 리보사이드의 더욱 안정적인 형태에 대한 연구가 필요하다. 또한, 현재 니코틴아미드 리보사이드는 단일하게 사용되며, 다른 화합물과 상보적인 작용을 할 수 없다.
본 발명의 목적은 안정적으로 존재할 수 있는 신규한 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적 중의 하나를 달성하기 위해, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결수단을 사용한다.
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염에 있어서, 상기 유기산은 말산, 타닌산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 커피산, 트랜스 신남산, 트랜스-4-하이드록시-신남산, 모노소듐 시트레이트, 디소듐 시트레이트, 구연산, 클로로겐산, 글루콘산, 페룰산, 로열젤리산, 네르본산, 키코르산, 로즈마린산, 카르노산, 니코틴산, 아디프산, 라우릭산, 살리실산, 모노칼륨 글리시리네이트, 엽산, 콘드로이틴 설페이트, 주석산수소칼륨, 글루탐산, 아스파르트산으로부터 선택된다.
상기 유기산은 모두 적어도 하나의 유리 카르복실기를 가지며, 실온에서 고체인 유기산 또는 유기산염이다.
더 나아가, 상기 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:2이다.
더 나아가, 상기 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:1이다.
더 나아가, 상기 유기산은 구연산, 말산, 로열젤리산이다.
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 제조방법은, 질소 보호 하에, 니코틴아미드 리보사이드를 메탄올에 용해시키고, 유기산을 첨가하며, 교반 후 메틸 tert-부틸 에테르 또는 아세트산에틸을 첨가하고, 계속 교반하며, 여과, 세척 및 건조하여 생성물을 획득하는 것이다.
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물은 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 담체를 포함하고, 상기 담체는 말산, 타닌산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 커피산, 트랜스 신남산, 트랜스-4-하이드록시-신남산, 락트산, 모노소듐 시트레이트, 디소듐 시트레이트, 구연산, 클로로겐산, 글루콘산, 페룰산, 로열젤리산, 네르본산, 키코르산, 로즈마린산, 카르노산, 니코틴산, 아디프산, 라우릭산, 모노칼륨 글리시리네이트, 엽산, 콘드로이틴 설페이트, 주석산수소칼륨, 살리실산, 글리신, 글루탐산, 알라닌, 아르기닌, 류신, 이소류신, 발린, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, 아스파르트산이며; 상기 유기산염은 전술한 바와 같고, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:2 또는 1:1이다.
더 나아가, 상기 담체는 니코틴산, 글루탐산, 로열젤리산, 네르본산이다.
더 나아가, 상기 유기산염은 니코틴아미드 리보사이드의 말산염이다.
더 나아가, 상기 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염과 담체의 몰비는 1:1이다.
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물은 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 담체를 포함하고, 상기 담체는 미세결정 셀룰로오스 또는 사과 식초 분말이며; 상기 유기산염은 전술한 바와 같고, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:2 또는 1:1이다.
더 나아가, 상기 유기산염은 니코틴아미드 리보사이드의 말산염 또는 구연산염이다.
더 나아가, 상기 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염과 담체의 질량비는 1:1이다.
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물의 제조방법은, 질소 보호 하에, 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염을 담체와 분쇄 및 혼합하여 획득하는 것이다.
본 발명은 하기와 같은 유익한 효과를 갖는다.
1. 본 발명의 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염은 산성이 더욱 강한 유기산을 사용하였는데, 이러한 유기산은 유리 카르복실기를 가지고 있어 론페어(Lone pair) 전자를 제공할 수 있고, 니코틴아미드 리보사이드의 질소 양이온과 긴밀한 이온쌍을 형성하며, 일정한 소수성을 가지고 있어, 니코틴아미드 리보사이드에 대해 매우 좋은 안정성 효과를 나타냄으로써, 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 안정성을 향상시킨다.
2. 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:2의 몰비로 존재할 경우, 한 분자의 니코틴아미드 리보사이드와 두 분자의 유기산이 안정적으로 존재할 수 있고, 먼저 한 분자의 유기산은 니코틴아미드 리보사이드와 이온쌍을 형성한 다음 다른 한 분자의 유기산은 니코틴아미드 리보사이드에서 알칼리성 아미드와 산-염기 작용으로 인해 수소 결합을 형성하여 산-염기 페어링을 수행함으로써, 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 안정성을 더욱 향상시킨다.
3. 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염과 미세결정 셀룰로오스를 복합하면, 미세결정 셀룰로오스는 소수성 및 내열성이 있어 수분 침투를 방지하고, 물에 대한 유기산염의 안정성을 향상시킬 수 있다.
4. 니코틴아미드 리보사이드는 체내에서 양성자 전달 코엔자임인 니코틴아미드 아데닌디뉴클레오티드(NAD+, 코엔자임Ⅰ라고도 함)로 전환될 수 있고, NAD+는 유기체 및 에너지 대사, 아데노신 삼인산(ATP) 합성, DNA 복구, 세포 사멸 억제에 참여하며, 단백질, 탄수화물 및 지방 등 화합물의 분해 등과 같은 많은 생리적 반응에 참여한다. 본 발명은 상기 대사 등과 같은 생리적 활동에 참여할 수 있는 유기산, 사과 식초 분말을 선택하고, 니코틴아미드 리보사이드와 복합하여 복합 영양 첨가제를 형성하며, 각 성분은 보완 및 조정되어 중첩된 효과를 발생할 수 있다. 시험을 거쳐, 유기산, 사과 식초 분말을 담체로 첨가해도 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 안정성에 크게 영향을 미치지 않는 것으로 실증되었고, 이러한 복합 영양 첨가제는 잠재적인 응용 가치가 있다.
이하에서는, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 부수는 모두 중량부를 지칭한다.
실시예 1
니코틴아미드 리보사이드 구연산염(1:1)의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0220mol, 1eq)를 60mL의 메탄올에 용해시키고, 무수 구연산(0.0264mol, 1.2eq)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하여 용해시키고, 75mL의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 30분간 계속 교반하며, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 생성물(0.0123mol)을 획득하되, 생성물 NRX에서 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 구연산(X)의 몰비는 1:1이고, 수율은 55.91%이다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): δ9.72 (s,1H), 9.42-9.43 (d,1H), 9.01-9.03 (d,1H), 8.25-8.30 (m,1H), 6.18-6.19 (d,1H), 4.42-4.464 (m,2H), 4.30-4.32 (t,1H), 4.01-4.05 (dd,1H), 3.85-3.89 (dd,1H), 2.67-2.79 (q,4H);
Figure pct00002
IR (KBr) νmax 3412, 2940, 2375, 1692, 1612, 1516, 1395, 1232, 1098, 894, 677, 622 cm-1.
실시예 2
니코틴아미드 리보사이드 구연산염(1:2)의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0220mol, 1eq)를 60mL의 메탄올에 용해시키고, 무수 구연산(0.0495mol, 2.25eq)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하여 용해시키고, 150mL의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 30분간 계속 교반하며, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 생성물(0.0125mol)을 획득하되, 생성물 NRX2에서 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 구연산(X)의 몰비는 1:2이고, 수율은 56.82%이다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): δ9.73 (s,1H), 9.43-9.45 (d,1H), 9.04-9.06 (d,1H), 8.27-8.32 (m,1H), 6.20-6.21 (d,1H), 4.43-4.45 (m,2H), 4.30-4.33 (t,1H), 4.02-4.05 (d,1H), 3.85-3.89 (d,1H), 2.74-2.86 (q,8H);
Figure pct00003
IR (KBr) νmax 3425, 2929, 2370, 1697, 1624, 1516, 1394, 1219, 1097, 893, 678, 623 cm-1.
니코틴아미드 리보사이드와 무수 구연산의 사용량을 1:3.3의 몰비로 투입하여 획득된 생성물의 특성화 데이터가 동일하므로, 획득된 것이 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 구연산(X)의 몰비가 1:2인 산물 NRX2임을 설명한다.
실시예 3
니코틴아미드 리보사이드 말산염(1:1)의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0195mol, 1eq)를 60mL의 메탄올에 용해시키고, 무수 말산(0.0234mol, 1.2eq)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하여 용해시키고, 100mL의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 30분간 계속 교반하며, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 생성물(0.01334mol)을 획득하되, 생성물 NRX에서 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 말산(X)의 몰비는 1:1이고, 수율은 57%이다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): δ9.72 (s,1H), 9.42-9.44 (d,1H), 9.02-9.04 (d,1H), 8.25-8.29 (t,1H), 6.18-6.19 (d,1H), 4.41-4.44 (m,2H), 4.26-4.30 (m,2H), 3.99-4.03 (dd,1H), 3.83-3.87 (dd,1H), 2.49-2.80 (dd,2H);
Figure pct00004
IR (KBr) νmax3379, 2937, 1691, 591, 1100, 677, 6cm-1.
실시예 4
니코틴아미드 리보사이드 말산염(1:2)의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0195mol, 1eq)를 45mL의 메탄올에 용해시키고, 무수 말산(0.043875mol, 2.25eq)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하여 용해시키고, 80mL의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 30분간 계속 교반하며, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 생성물(0.0118mol)을 획득하되, 생성물 NRX2에서 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 말산(X)의 몰비는 1:2이고, 수율은 60.51%이다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): δ9.73(s,1H), 9.43-9.45 (d,1H), 9.04-9.06 (d,1H), 8.27-8.31 (m,1H), 6.19-6.20 (d,1H), 4.43-4.45 (m,2H), 4.31-4.34 (m,3H), 4.01-4.05 (dd,1H), 3.85-3.89 (dd,1H), 2.53-2.83 (dd,4H);
Figure pct00005
IR (KBr) νmax3409, 2940, 1698, 1580, 1411, 1293, 1181, 1098, 1028, 658 cm-1.
니코틴아미드 리보사이드와 무수 말산의 사용량을 1:3.3의 몰비로 투입하여 획득된 생성물의 특성화 데이터가 동일하므로, 획득된 것이 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 말산(X)의 몰비가 1:2인 생성물 NRX2임을 설명한다.
실시예 5
니코틴아미드 리보사이드 로열젤리산염(1:2)의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0400mol, 1eq)를 60mL의 메탄올에 용해시키고, 로열젤리산(0.0860mol, 2.15eq)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하고, 120mL의 무수 아세트산에틸을 천천히 첨가하여, 30분간 계속 교반하고, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 12.5g의 생성물(0.02mol)을 획득하되, 생성물 NRX2에서 니코틴아미드 리보사이드(NR)와 로열젤리산(X)의 몰비는 1:2이고, 수율은 50%이다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): δ9.73 (s,1H), 9.44 (s,1H), 9.04-9.05 (d,1H), 8.30 (m,1H), 6.58-6.66 (m,2H), 6.18 (m,1H), 5.81-5.85 (d,2H), 4.92 (m,2H), 4.31-4.43 (t,1H),3.85-4.05 (dd,2H), 3.54-3.57 (t,4H), 2.13-2.18 (m,4H), 1.51-1.56 (m,4H), 1.45-1.49 (m,4H), 1.37 (m,12H);
Figure pct00006
IR (KBr) νmax3384, 2924, 1705, 1654, 1555, 1421, 1389, 1187, 1098, 1053, 977, 869, 677 cm-1.
실시예 6
니코틴산을 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 0.01mol의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 0.01mol의 니코틴산에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온(약 16℃, 이하 동일)에서 분쇄하여, 6.4g의 니코틴아미드 리보사이드 말산 니코틴산염의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3409, 2927, 1695, 1584, 1398, 1319, 1101, 1028, 747, 677, 636cm-1.
실시예 7
글루탐산을 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 0.01mol의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 0.01mol의 글루탐산에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 6.65g의 니코틴아미드 리보사이드 말산 글루탐산염의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3415, 2937, 1692, 1593, 1404, 1092, 1028, 670 cm-1.
실시예 8
로열젤리산을 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 0.01mol의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 0.01mol의 로열젤리산에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 7.05g의 니코틴아미드 리보사이드 말산 로열젤리산염의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3437, 2934, 1698, 1651, 1401, 1095, 684 cm-1.
실시예 9
네르본산을 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 0.01mol의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 0.01mol의 네르본산에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 8.85g의 니코틴아미드 리보사이드 말산 네르본산염의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3415, 2924, 1695, 1465, 1418, 1290, 1098, 728, 674 cm-1.
실시예 10
미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 1g의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 1g의 미세결정 셀룰로오스에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 2g의 니코틴아미드 리보사이드 말산염 미세결정 셀룰로오스의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3425, 2930, 1688, 1644, 1513, 1395, 1095, 1018, 667 cm-1.
실시예 11
미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 1g의 실시예 3의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 1g의 미세결정 셀룰로오스에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 2g의 니코틴아미드 리보사이드 말산염 미세결정 셀룰로오스의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3365, 2906, 1695, 1591, 1396, 1099, 675 cm-1.
실시예 12
미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 구연산염의 제조
질소 보호 하에, 1g의 실시예 2의 니코틴아미드 리보사이드 구연산염을 1g의 미세결정 셀룰로오스에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 2g의 니코틴아미드 리보사이드 구연산염 미세결정 셀룰로오스의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax 3437, 2927, 2378, 1740, 1698, 1641, 1513, 1398, 1111, 897, 671 cm-1.
실시예 13
미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 구연산염의 제조
질소 보호 하에, 1g의 실시예 1의 니코틴아미드 리보사이드 구연산염을 1g의 미세결정 셀룰로오스에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 2g의 니코틴아미드 리보사이드 구연산염 미세결정 셀룰로오스의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax 3415, 2921, 2368, 1698, 1625, 1513, 1401, 1098, 894, 670, 619 cm-1.
실시예 14
사과 식초 분말을 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 말산염의 제조
질소 보호 하에, 1g의 실시예 4의 니코틴아미드 리보사이드 말산염을 1g의 사과 식초 분말(10%)에 첨가하여, 약 200메쉬의 재료가 될 때까지 10분 정도 저온에서 분쇄하여, 2g의 니코틴아미드 리보사이드 말산염 사과 식초 분말의 혼합물을 획득하였다.
IR (KBr) νmax3406, 2930, 1692, 1584, 1408, 1092, 1028, 674 cm-1.
비교예
니코틴아미드 리보사이드 염화염의 제조
질소 보호 하에, -10℃ ~ -5℃의 온도에서, 니코틴아미드 리보사이드(0.0220mol, 1eq)를 50mL의 메탄올에 용해시키고, 다음으로 17%의 염화 수소 메탄올 용액 10g을 적가하며, 교반하여 용해시키고, 1g의 활성탄을 첨가하여 1시간 동안 교반하며, 여과하고, 여과액에 150mL의 무수 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 30분간 교반하며, 질소 보호 하에 여과하고 무수 에틸에테르로 헹구며, -5℃ 이하에서 건조하여 8g의 생성물을 획득하였다.
실시예 10의 방법에 따라 미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드 염화염을 제조하였다.
특성화 데이터:
HNMR(400MHz,MeOD): 9.72 (s,1H), 9.44-9.46 (d,1H), 9.05-9.07 (d,1H), 8.29-8.33 (t,1H), 6.22-6.23 (d,1H), 4.45-4.47 (t,1H), 4.41-4.43 (q,1H), 4.31-4.33 (t,1H), 3.99-4.03 (d,1H), 3.84-3.88 (d,1H).
IR (KBr) νmax3336, 2935, 1687, 1616, 1400, 1100, 675 cm-1.
안정성 테스트
가. 샘플 준비
1. 실시예 1 내지 실시예 4, 실시예 10 내지 실시예 13 및 비교예의 생성물을 50mg/병씩 13개의 병으로 나누어 넣고, 질소를 주입하고 밀봉하여 먼저 한 병(초기 샘플)을 테스트하고, 나머지 12병은 6병씩 두개의 그룹으로 나누어 보관하며, 테스트 순서에 따라 1 ~ 6을 표시하였다. 그 다음 각각 2℃ ~ 8℃ 및 -20℃에서 보관하고, 매월 정기적으로 하나의 샘플을 테스트하였다.
2. 실시예 6 내지 실시예 9, 실시예 14의 생성물을 50mg/병씩 7개의 병으로 나누어 넣고, 질소를 주입하고 밀봉하여 먼저 한 병(초기 샘플)을 테스트하고, 나머지 6병은 테스트 순서에 따라 1 ~ 6을 표시한 다음 각각 2℃ ~ 8℃에서 보관하고, 매월 정기적으로 하나의 샘플을 테스트하였다.
나. 테스트 샘플 용액 조제
매번 샘플 한 병을 취하여, 5mL 또는 10mL의 메스플라스크를 사용하여 5mL 또는 10mL의 용액으로 조제하고, 막을 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 준비하여 샘플 순도를 테스트하였다.
다. HPLC 테스트
이동상: 등용매 용출 5% 물(0.1%의 포름산) + 95% 메탄올(0.1%의 포름산)
파장: 254nm
온도 및 습도: 23.0℃, 54% RH
샘플 용해: 메탄올 용해
크토마토그래피 컬럼: ODS-2, 4.6*250mm, 5μm, 압력은 12 ~ 13Mpa로 일정하게 유지
유량: 1.0mL/min
주입량: 5μL
실행 시간: ≥15min
라. 분해율=(초기 샘플 순도 - 6번 샘플 순도)/초기 샘플 순도 ×100%
표 1(-20℃)
Figure pct00007
표 2(2℃ ~ 8℃)
Figure pct00008
표 1, 표 2로부터 알 수 있는 바, 온도가 낮을수록 니코틴아미드 리보사이드의 염 안정성이 더 좋고; 니코틴아미드 리보사이드의 말산염과 구연산염(몰비가 1:1 또는 1:2인 경우를 막론함)은 모두 니코틴아미드 리보사이드 염화염(비교예)보다 우수한데, 이는 말산, 구연산이 니코틴아미드 리보사이드와 긴밀한 이온쌍을 형성하고, 일정한 소수성을 가짐으로써, 안정성을 향상시키기 때문이다.
실시예 1과 실시예 2, 실시예 3과 실시예 4를 비교하면, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:2의 몰비로 존재할 경우, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:1의 몰비로 존재하는 경우보다 더 안정한 것으로 밝혀졌다. 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:1의 몰비로 존재할 경우, 전자적 효과에 따라, 우선적으로 이온쌍의 형태로 존재하고; 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:2의 몰비로 투입될 경우, HNMR에 따르면, 한 분자의 니코틴아미드 리보사이드와 두 분자의 유기산이 안정적으로 존재하고, 먼저 한 분자의 유기산은 니코틴아미드 리보사이드와 이온쌍을 형성한 다음 다른 한 분자의 유기산은 니코틴아미드 리보사이드에서 알칼리성 아미드와 산-염기 작용으로 인해 수소 결합을 형성하여 산-염기 페어링을 수행함으로써, 염의 안정성을 개선하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 두 분자의 산은 더욱 강한 산성 환경을 제공할 수 있고, 산성이 강할수록 니코틴아미드 리보사이드의 안정성이 더욱 좋아지는 바, 예를 들어, 니코틴아마이드 모노뉴클레오티드(NMN)의 산성이 니코틴아미드 리보사이드보다 강하고, 안정성이 니코틴아미드 리보사이드보다 훨씬 높다. 또한, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:2의 몰비로 존재할 경우, 니코틴아미드 리보사이드의 함량이 감소되고, 분자 사이의 유리 하이드록시와 아마이드 관능기의 영향이 약해지며, 안정성이 증가된다.
표 3(2℃ ~ 8℃)
Figure pct00009
니코틴아미드 리보사이드의 유기산염과 다른 유기산 또는 사과 식초 분말이 복합된 후, 안정성이 감소되지만, 여전히 허용 가능하므로, 유기산, 사과 식초 분말을 담체로 첨가해도 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 안정성에 크게 영향을 미치지 않는다. 유기산 또는 사과 식초 분말과 니코틴아미드 리보사이드는 복합되어 복합 영양 첨가제를 형성하고, 각 성분은 보완 및 조정되어 중첩된 효과를 발생할 수 있고, 잠재적 응용 가치가 있다.
표 4(-20℃)
Figure pct00010
표 5(2℃ ~ 8℃)
Figure pct00011
니코틴아미드 리보사이드의 유기산과 미세결정 셀룰로오스를 복합한 후, 미세결정 셀룰로오스를 담체로 사용하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 안정성이(실시예 10 내지 실시예 13이 실시예 1 내지 실시예 4와 비교하여) 더 높은데, 이는 미세결정 셀룰로오스가 소수성 및 내열성이 있어, 수분 침투를 방지할 수 있기 때문이다. 모두 미세결정 셀룰로오스를 첨가하였지만, 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:2의 몰비로 존재하는 경우(실시예 10, 실시예 12)가 니코틴아미드 리보사이드와 유기산이 1:1의 몰비로 존재하는 경우(실시예 11, 실시예 13)보다 더욱 안정적이고; 니코틴아미드 리보사이드의 말산염 또는 구연산염과 미세결정 셀룰로오스가 복합된 후의 안정성이 해당 니코틴아미드 리보사이드 염화염과 미세결정 셀룰로오스가 복합된 후의 안정성(비교예)보다 우수한데, 이는 상기 결론을 더욱 증명하였다.
이상은 본 발명의 구체적인 실시형태일 뿐, 본 발명의 보호범위는 이에 제한되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 본 발명에서 개시된 기술범위 내에서 쉽게 생각해낼 수 있는 변경 또는 대체는 본 발명의 보호범위에 포함되어야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 청구범위의 보호범위를 기준으로 해야 한다.

Claims (10)

  1. 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염에 있어서,
    상기 유기산은 말산, 타닌산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 커피산, 트랜스 신남산, 트랜스-4-하이드록시-신남산, 모노소듐 시트레이트, 디소듐 시트레이트, 구연산, 클로로겐산, 글루콘산, 페룰산, 로열젤리산, 네르본산, 키코르산, 로즈마린산, 카르노산, 니코틴산, 아디프산, 라우릭산, 살리실산, 모노칼륨 글리시리네이트, 엽산, 콘드로이틴 설페이트, 주석산수소칼륨, 글루탐산, 아스파르트산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:2인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 니코틴아미드 리보사이드와 유기산의 몰비는 1:1인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기산은 구연산, 말산, 로열젤리산인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 제조방법에 있어서,
    질소 보호 하에, 니코틴아미드 리보사이드를 메탄올에 용해시키고, 유기산을 첨가하며, 교반 후 메틸 tert-부틸 에테르 또는 아세트산에틸을 첨가하고, 계속 교반하며, 여과, 세척 및 건조하여 생성물을 획득하는 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 제조방법.
  6. 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물로서,
    니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 담체를 포함하고, 상기 담체는 말산, 타닌산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 커피산, 트랜스 신남산, 트랜스-4-하이드록시-신남산, 락트산, 모노소듐 시트레이트, 디소듐 시트레이트, 구연산, 클로로겐산, 글루콘산, 페룰산, 로열젤리산, 네르본산, 키코르산, 로즈마린산, 카르노산, 니코틴산, 아디프산, 라우릭산, 모노칼륨 글리시리네이트, 엽산, 콘드로이틴 설페이트, 주석산수소칼륨, 살리실산, 글리신, 글루탐산, 알라닌, 아르기닌, 류신, 이소류신, 발린, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, 아스파르트산이며; 상기 유기산염은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 담체는 니코틴산, 글루탐산, 로열젤리산, 네르본산이고, 상기 유기산염은 니코틴아미드 리보사이드의 말산염인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물.
  8. 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물에 있어서,
    니코틴아미드 리보사이드의 유기산염 및 담체를 포함하고, 상기 담체는 미세결정 셀룰로오스 또는 사과 식초 분말이며; 상기 유기산염은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 유기산염은 니코틴아미드 리보사이드의 말산염 또는 구연산염인 것을 특징으로 하는 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염의 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법에 있어서,
    질소 보호 하에, 니코틴아미드 리보사이드의 유기산염을 담체와 분쇄 및 혼합하여 획득하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
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