CN105873937A - 用于在治疗皮肤病中局部使用的烟酰胺核苷组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了含有烟酰胺核苷(NR)的组合物。含有NR的组合物用于护理或治疗皮肤和皮肤病。在一些实施例中，本发明涉及含有烟酰胺核苷的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用烟酰胺核苷促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加从而提高细胞和组织存活的方法。提供了一种治疗个体的衰老或皮肤皱纹的体征或症状的方法，包括向需要此治疗的该个体局部给予有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。

Description

用于在治疗皮肤病中局部使用的烟酰胺核苷组合物
技术领域
含有烟酰胺核苷(NR)的组合物可以用于护理或治疗皮肤和皮肤病。在一些实施例中，本发明涉及含有烟酰胺核苷的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用烟酰胺核苷促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。
背景技术
使用NAD+的酶在DNA修复过程中起一定作用。确切地说，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，尤其PARP-1是由DNA链断裂激活的并且影响DNA修复。PARP消耗作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体的NAD+并且使聚(ADP-核糖)合成核蛋白诸如组蛋白和PARP本身。尽管PARP活性有利于DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞内NAD+显著消耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对于基因毒性的表观敏感性已引起对抑制PARP作为改善细胞存活的方式的药理学研究。大量报告已显示PARP抑制增加遭受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，从而导致细胞坏死降低。然而，仍然发生因毒性导致的细胞死亡，推测是因为细胞能够完成由基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使在PARP抑制的情况下，大量的细胞死亡仍是DNA/大分子损伤的结果。该结果表明改善基因毒性中的NAD+代谢可以部分有效地改善细胞存活但是调节凋亡敏感性的其他参与者诸如去乙酰化酶(sirtuin)也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。
确定组织中化学毒性和辐射毒性的影响的生理机制和生化机制是复杂的，并且有证据表明NAD+代谢是细胞应激响应途径中的重要参与者。例如，已显示通过烟酰胺/烟酸单核苷酸过表达上调NAD+代谢能抵抗神经元轴突变性，并且目前已显示药理学上使用的烟酰胺能提供胎儿乙醇综合征和胎儿局部缺血模型中的神经元保护。这些保护作用可能归因于上调的NAD+生物合成，这增加在基因毒性应激过程中遭受消耗的可用NAD+库。该NAD+消耗由PARP酶介导，该酶由DNA损伤激活并且可以消耗细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。与上调的NAD+生物合成共同起作用的另一种增强的细胞保护机制是激活由去乙酰化酶(sirtuin)酶调节的细胞保护转录程序。
与NAD+和去乙酰化酶(sirtuin)有关的细胞和组织保护的实例包括SIRT1是与创伤和基因毒性相关的神经保护所必须的结果。SIRT1还可以通过减少的NFKB信号传递来降低β淀粉样蛋白的小神经胶质依赖性毒性。SIRT1和增加的NAD+浓度提供阿尔茨海默氏病模型中的神经保护。去乙酰化酶(sirtuin)是具有蛋白质脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶活性的上调应激响应途径的NAD+依赖性酶。有证据指示SIRT1由卡路里限制进行上调并且在人类中可通过下调p53和Ku70功能提供对抗细胞凋亡的细胞。此外，SIRT1上调活性氧(ROS)解毒中涉及的蛋白质如MnSOD的FOXO依赖性转录。已显示去乙酰化酶(sirtuin)SIRT6参与DNA修复途径并且帮助维持基因组稳定性。关于包括烟酰胺核苷的烟碱基核苷，各种用途已在美国专利8,106,184中提出，该专利通过引用结合在此。
UV介导的DNA损伤
紫外(UV)光在从衰老至癌症范围内的众多皮肤病的发展中起不可缺少的作用。数十年间大量证据已最终证实UV辐射触发多种独立性细胞响应。已知UV辐射穿透皮肤，其中该UV辐射由蛋白质、脂质以及DNA吸收，引起一系列导致细胞结构和细胞功能逐渐退化的事件(玛拉基(Valacchi)等人，“皮肤对环境应激物的响应(Cutaneous responses to environmental stressors)”，纽约科学院年刊(Ann.N.Y.Acad.Sci.)(2012)1271：75-81)。DNA是生命的组成部分并且其稳定性对于所有活细胞适当的功能是极其重要的。UV辐射是最强大(且普遍)的环境因素之一，它可以通过诱导突变和细胞毒性DNA病变；最显著地环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和6-4光化产物(64pp)而引起广泛范围的细胞病症(纳拉亚南(Narayanan)等人，“紫外辐射和皮肤癌(Ultraviolet radiationand skin cancer)”，国际皮肤病学杂志(Int.J.Dermatol.)(2010)49：978-86)。值得注意的是UV介导的DNA损伤是多个增殖性细胞病症中的早期事件。UV诱导的DNA损伤的两种主要类型是CPD和64pp(与它们的杜瓦异构体一起)(辛哈,R.P.(Sinha,R.P.)和黑德,D.P.(Hader,D.P.)，“UV诱导的DNA损伤和修复：评论(UV-induced DNA damage and repair:a review)”，光化学和光生物学科学(Photochem.Photobiol.Sci.)(2002)1：225-36；以及拉斯托吉(Rastogi)等人，“紫外辐射诱导的DNA损伤和修复的分子机制(Molecular mechanisms ofultraviolet radiation-induced DNA damage and repair)”，核酸期刊(J.NucleicAcids)(2010)2010：592980)。这些大量的DNA病变如果未修复可能干扰DNA复制并且随后引起DNA突变。因此，这些病变可以是突变的(潜在地导致增殖性病症)和/或可以是细胞毒性的(导致细胞死亡)。64pp以CPD频率的约三分之一出现，但是是更加致突变的(辛哈和黑德，2002)。在一个实施例中，这些UV介导的DNA加合物的预防对于防止从衰老至癌症范围的若干增殖性病症发作是极其重要的。
UV介导的屏障功能的丧失
维持有机体与环境之间的不透水屏障是皮肤的基本功能。该屏障功能用于防止脱水；该脱水可以导致有机体死亡(江,S.J.(Jiang,S.J.)等人，“紫外B诱导的皮肤屏障和表皮钙梯度的改变(Ultraviolet B-induced alterations of the skinbarrier and epidermal calcium gradient)”，实验皮肤病学(Exp.Dermatol.)(2007)16：985-992)。已证实UV光以剂量依赖性方式破坏表皮屏障功能(原武,A.(Haratake,A.)等人，“UVB诱导的渗透屏障功能的改变：对表皮过度增殖和胸腺细胞介导的响应的作用(UVB-induced alterations in permeability barrierfunction:roles for epidermal hyperproliferation and thymocyte-mediated response)”皮肤病学研究期刊(J.Invest.Dermatol.)(1997)108：769-775；以及先前的引用)。皮肤屏障功能不良可通过测量经皮水分流失(TEWL)直接进行评估，其为皮肤水合的测量(奥巴,C.(Oba,C.)等人，“胶原水解物吸收改善无毛小鼠的由UVB辐射诱导的表皮屏障功能和皮肤弹性的损失(Collagen hydrolysateintake improves the loss of epidermal barrier function and skin elasticity induced byUVB irradiation in hairless mice)”，光照皮肤病学光照免疫学光照医学(Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.)(2013)29：204-11；以及先前的引用)。
因此，假设用于若干人类皮肤病症的化学预防性药剂将有效抑制或预防直接UV介导的屏障功能损失、DNA损伤或氧化性损伤，从而帮助维持健康人类皮肤。
如果可以发现在维持人类皮肤健康的局部皮肤护理组合物中使用烟酰胺核苷或其盐的方式，则这将是对本领域的有用贡献。此外，如果可以发现在维持人类皮肤健康的化妆品或药用化妆品组合物中使用烟酰胺核苷或其盐的方式，则这也将是对本领域的有用贡献。
发明内容
一种皮肤护理组合物包含烟酰胺核苷或其盐，任选地与选自以下各项的化合物组合：芪类(例如，蝶芪)、姜黄素、肽、视黄醇、水杨酸、过氧化苯甲酰、维生素C(L-抗坏血酸)、花青素或其组合。
在一个实施例中，烟酰胺核苷是选自以下各项的一种盐形式：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或三氟乙酸盐。
提供了一种治疗个体的衰老或皮肤皱纹的体征或症状的方法，该方法包括向需要此治疗的个体局部给予有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。
提供了一种用于治疗或预防个体皮肤中的UV介导的DNA损伤的化学保护性方法，该方法包括向需要此治疗的个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。
提供了一种用于治疗或预防个体皮肤中的氧化性损伤的细胞保护性方法，该方法包括向需要此治疗的个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。
提供了一种用于治疗或修复个体皮肤中的伤口的方法，该方法包括向需要此治疗的个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐，其中该皮肤中的皮肤细胞具有增加的运动和/或增殖。
附图说明
图1示出用1mM H2O2在生长停滞条件(1％胎儿牛血清，FBS)下；对照，+0.2mM NR；+1mM NR；以及+5mM NR孵育的人类表皮A431细胞的氧化性损伤保护测定。活细胞以反应性荧光单位(RFU)示出。
图2示出用1mM H2O2在正常生长条件(10％FBS)下；对照，+0.04mMNR；+0.2mM NR；以及+1mM NR孵育的图1的实验。
图3示出用细胞培养基(对照)；+1mM NR；以及+5mM NR预处理的人类表皮A431细胞；然后将所有样品以10J/m2暴露至UV-C辐射的UV损伤测定。将UV诱导的DNA损伤以环丁烷嘧啶二聚体(CPD)水平反映。
图4A是示出用1％FBS孵育(0小时)的小鼠NIH 3T3成纤维细胞的第一划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片。
图4B是示出用1％FBS孵育(24小时)的图4A的划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片，这证明通过细胞迁移闭合间隙。
图5A是示出用5％FBS对照孵育(0小时)的小鼠NIH 3T3成纤维细胞的第一划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片。
图5B是示出用5％FBS对照孵育(24小时)的图5A的划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片，这证明通过细胞迁移闭合间隙。
图6A是示出用1％FBS+1mM NR孵育(0小时)的小鼠NIH 3T3成纤维细胞的第二划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片。
图6B是示出用1％FBS+1mM NR孵育(24小时)的图6A的划痕伤口愈合测定在40X放大倍数下的显微照片，这证明通过细胞迁移闭合间隙。
具体实施方式
在某些实施例中，烟酰胺核苷(NR)或其盐可以增加NAD+活性。还认为增加NAD+活性可以增加去乙酰化酶(sirtuin)活性，因为NAD+可以充当SIRT1的底物。这些药剂可以包括NAD+或NADH、NAD+前体、NAD+补救途径中的中间体或生成NAD+的底物诸如烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶(NMNAT)或编码烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶的核酸。烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶可以是NMNAT1蛋白质。其他可用的NAD+前体包括烟酰胺和烟酸。通过引用结合在此的米尔布兰特(Milbrandt)等人的美国专利7,776,326讨论了NAD生物合成途径。
在一个实施例中，提供了一种通过使细胞接触烟酰胺核苷或其盐来延长细胞寿命、延长细胞增殖能力、减慢细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞衰老、模拟卡路里限制的影响、增加细胞对应激的抵抗或预防细胞凋亡的方法。在一个示例性实施例中，这些方法包括使皮肤细胞与烟酰胺核苷或其盐接触。
在另一个实施例中，意图长时间段保存的细胞可以用烟酰胺核苷或其盐处理。这些细胞可以在悬浮液(例如，血细胞、血清、生物生长介质等)或在组织或器官中。例如，出于输血目的，从个体收集的血液可以用烟酰胺核苷或其盐处理，以使血细胞保存较长时间段。另外，出于司法目的所使用的血液也可以使用烟酰胺核苷或其盐保存。
可以用烟酰胺核苷或其盐进行保护或处理以延长它们的寿命或抵抗凋亡的特定细胞包括皮肤细胞诸如角质细胞、黑素细胞、真皮细胞、表皮细胞、树突(朗格汉斯)细胞、基底细胞、鳞状细胞、干细胞、表皮干细胞、毛囊等等。
可以进行处理以延长它们的寿命或抵抗凋亡的其他细胞包括用于生产、消耗或食物的细胞，例如，来自非人类哺乳动物的细胞(诸如肉)或植物细胞(诸如蔬菜)。
烟酰胺核苷(NR)是具有以下化学式(I)的吡啶化合物：
化学式(I)的化合物可以包括盐平衡离子，诸如但不限于卤化物(包括氯化物、溴化物、碘化物等)、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐等。参考最新版的雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(马克出版公司，伊斯顿，PA(MackPublishing Co.,Easton,PA))、S.贝尔热(S.Berge)等人药物科学杂志(J.Pharmaceut.Sci.)(1977)66：1-19(以及其中引用的参考文献)的论文、以及L.D.宾利(L.D.Bighley)等人的书籍章节“药物的盐形式和吸收(Salt Forms ofDrugs and Absorption)”，在制药技术百科全书(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)中，J.斯沃布里克(J.Swarbrick)编著，第13卷，第453-499页(纽约：马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.)，1996)(以及其中引用的参考文献)；所有文献通过引用结合在此。
烟酰胺核苷(NR)作为氯化物盐以NIAGENTM从ChromaDex公司(欧文，加利福尼亚)(ChromaDex Inc.(Irvine,California))商购获得。
用于局部应用、单独或与NR组合的其他可用化合物包括烟酸核苷(NAR)、1,4-二氢还原型NR或NAR(即还原型烟酰胺核苷(NRH)或还原型烟酸核苷(NARH))等。
烟酰胺核苷或其盐还可以在哺乳动物、植物、昆虫或微生物的发育和生长阶段应用，以便例如改变、延迟或加速发育和/或生长过程。
已发现一种用于通过使用有效量的NR来抑制或预防由紫外(UV)光引起的皮肤DNA损伤，或抑制或预防氧化性损伤的化学保护性方法。描述适用于给予个体以便预防皮肤内的随后UV介导的DNA损伤或氧化性损伤的含有蝶芪的药物和营养组合物。
在另一个实施例中，烟酰胺核苷或其盐可以用于处理适用于移植或细胞疗法的细胞，包括例如，固体组织移植、器官移植、细胞悬浮液、干细胞、骨髓细胞等。这些细胞或组织可以是自体移植、异体移植、同基因移植或异种移植。在给予/植入受试者之前、在给予/植入受试者同时和/或在给予/植入受试者之后，可以用烟酰胺核苷或其盐处理细胞或组织。可以在细胞从供体个体去除之前处理，在细胞或组织从供体个体去除之后离体处理或者在植入受体之后处理这些细胞或组织。例如，供体或受体个体可以用烟酰胺核苷或其盐全身地处理，或可以具有用烟酰胺核苷或其盐局部处理的细胞/组织亚型。在某些实施例中，细胞或组织(或供体/受体个体)可以用一种或多种适用于延长移植物存活的其他治疗剂例如像免疫抑制剂、细胞因子、血管生成因子等处理。
还在其他实施例中，细胞可以用增加体内NAD+水平的烟酰胺核苷或其盐处理，例如以增加它们的寿命或预防细胞凋亡。例如，在一个主要实施例中，皮肤可以通过用增加细胞内NAD+水平的烟酰胺核苷或其盐处理皮肤或表皮细胞来防止衰老(例如，产生皱纹、弹性损失等)。在一个示例性实施例中，使皮肤与包含增加细胞内NAD+水平的烟酰胺核苷或其盐的药物或化妆品组合物接触。可以根据在此描述的方法治疗的示例性皮肤病痛或皮肤病状包括与炎症、太阳损伤或自然衰老相关或由其引起的病症或疾病。例如，发现这些组合物在预防或治疗以下疾病中的实用性：接触性皮炎(包括刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎)、特应性皮炎(也称为过敏性湿疹)、光化性角化病、角质化病症(包括湿疹)、大疱性表皮松解疾病(包括天疱疮)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(包括多形性红斑和结节性红斑)、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、牛皮癣、皮肤癌以及自然衰老的影响。在另一个实施例中，增加细胞内NAD+水平的烟酰胺核苷或其盐可以用于治疗伤口和/或烧伤以促进愈合，包括例如一度烧伤、二度烧伤或三度烧伤和/或热烧伤、化学烧伤或电烧伤。在有效于引起所需结果的给药方案背景内，这些制剂可以作为软膏、乳液、霜剂、微乳剂、凝胶、溶液等向皮肤或粘膜组织局部给予，如在此进一步描述的。
包含增加细胞内NAD+水平的一种或多种烟酰胺核苷或其盐的局部制剂也可用作预防性组合物，例如化学预防性组合物。当在化学预防性方法中使用时，在任何可见病状之前处理特定个体的敏感皮肤。
局部制剂可以包括能够增加体内NAD+的其他NAD+前体或化合物，诸如但不限于烟酰胺和烟酸。
基于局部组合物的总重量，该组合物中NR或其盐的可用范围包括按重量计从约0.001％至约50％。基于组合物的总重量，另一个适合的NR范围是按重量计从约0.1％至约10％。基于组合物的总重量，另一个适合的NR范围是按重量计从约0.5％至约5％。
考虑NR的口服制剂。在人类个体中，NR的有用治疗剂量范围可以是(但不局限于)从约1mg至约5000mg。另一个适合的剂量范围是从约5mg至约500mg。另一个适合的剂量范围是从约50mg至约500mg。NR可以配制为口服或局部用的药物或营养组合物，分别包括药学上可接受的载体或营养学上可接受的载体。在含有NR的药物组合物的一个实施例中，基于组合物的总重量，适合NR水平范围可以是从按重量计约0.01％至按重量计约50％。在包含NR的药物组合物的另一个实施例中，基于组合物的总重量，适合的NR水平范围可以是从按重量计约0.1％至按重量计约10％。
人类皮肤包括顶部表皮层(表皮)，它位于下面的真皮层(真皮)上。表皮主要由角质化细胞组成，角质化细胞在底部发育，朝向顶部移动，并且不断地更换。随着老的死细胞脱落，它们被更换，所以这一层不断自我更新。表皮还包含黑素细胞，一般位于该层的底部附近，它产生黑色素，有助于皮肤颜色，并且还提供UV-保护。表皮还包含参与免疫系统的树突状细胞(朗格汉斯细胞)，以及在该层底部发现的底层细胞。表皮还包括鳞状细胞。表皮层和真皮层还包含干细胞和毛囊。在哺乳动物中，除了其他组织外，黑素细胞还分布在脑、眼睛、耳朵、以及心脏中。
如所述的皮肤细胞还易于发生UV光诱导的损伤、DNA损伤、以及癌发生。此外，正常衰老导致形成皱纹、老年斑、皮肤弹性损失以及其他衰老体征，这些其他体征包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、面颊周围的皮肤浮肿、皮肤紧致性损失、皮肤紧密度损失、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。
因此，在一个实施例中，NR或其盐可以用于如下：改善衰老的体征，这些衰老的体征包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、面颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性的损失、皮肤紧致性损失、皮肤紧密度损失、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。
NR或其盐可以与一种或多种芪类组合使用。一种示例性的芪类化合物是蝶芪(3,5-二甲氧基-4′-羟基-反式-芪)，它是一种可口服生物利用的化合物，在血液中的半衰期t1/2是约105分钟。蝶芪是一种用于与烟酰胺核苷或其盐组合治疗皮肤病状的可用化合物。
任选地，NR或其盐可以与蝶芪组合，进一步与姜黄素组合使用。
任选地，NR或其盐可以与一种或多种化合物组合使用，这种或这些化合物包括肽、视黄醇、水杨酸、过氧化苯甲酰、维生素C(L-抗坏血酸)、花青素或其组合。一种可用的花青素是花青素-3-糖苷(“C3G”)。
本发明的化妆品或药用化妆品组合物可以与一种营养上可接受的载体组合给予。在此类配制品中可以包括从按重量计1％至按重量计99％、或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。“营养上可接受的载体”是指与该配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。有用的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，并且针对美容使用，基于油的赋形剂(oil-base)是优选的。
本发明的这些局部药物组合物可以与一种药学上可接受的载体组合给予。在此类配制品中可以包括从按重量计1％至按重量计99％、或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。“药学上可接受的载体”是指与该配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。
根据某些实施例，在此公开的化妆品和/或局部药物组合物可以软膏、霜剂、乳液、凝胶或其他经皮递送系统的形式提供，如在L.V.艾伦，Jr.(L.V.Allen,Jr.)等人，安塞尔的药物剂型和药物传递系统(Ansel’s Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems)第9版，第272-293页(宾夕法尼亚州的费城：利平科特威廉斯以及威尔金斯出版公司，2011(Philadelphia,Pennsylvania:Lippincott Williams&Wilkins,2011))中所描述的，该文献通过引用结合在此。
如在此使用的软膏是指半固体制剂，该半固体制剂包括具有结合或稠合(即与制剂的其他组分熔融在一起并且在持续搅拌下冷却以形成凝结制剂)于其中的一种或多种活性成分的软膏基质。该软膏基质可以是以下形式：油脂性基质或烃基质(例如，凡士林或凡士林/蜡组合)；吸收基质，该吸收基质允许水溶液掺入从而导致形成油包水乳液(例如，亲水性凡士林)或是允许掺入额外量的水溶液(例如，羊毛脂)的油包水乳液；水可去除的基质，该水可去除的基质为可以用水或水溶液(例如，亲水性软膏，USP)稀释的水包油乳液；或水溶性基质，该水溶性基质不包含油脂性组分(例如，聚乙二醇(PEG)配制物，该配制物将具有低于600的平均分子量的PEG与具有高于1000的平均分子量的一种PEG结合)等等。
如在此使用的霜剂是指包含溶解于或分散于油包水乳液或-水-包油乳液中或在另一种类型的可水洗基质中的一种或多种活性剂或药剂的半固体制剂。大体上，霜剂与软膏的区别在于它们是否容易应用/扩散至表面诸如皮肤上以及它们是否容易从处理表面去除。
如在此使用的洗液是指固体材料在含水溶媒中的悬浮液。大体上，乳液具有非油腻特性并且与软膏、霜剂以及凝胶相比在大面积皮肤上具有增加的扩散性。
如在此使用的凝胶是指半固体系统，该半固体系统包括小分子和/或大分子在含水液体溶媒中的分散，该含水液体溶媒通过添加胶凝剂形成冻状。适合的胶凝剂包括但不限于合成高分子(例如，卡波姆聚合物)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素)以及天然胶(例如，黄蓍胶、卡角叉菜胶等)。凝胶制剂可以是其中活性成分或药物成分均匀地分散于全部液体溶媒而无可见边界的单相凝胶形式或其中絮凝剂或活性成分或药物成分的明显小颗粒分散于液体溶媒中的两相凝胶形式。
经皮制剂可由软膏、霜剂或凝胶形成，该软膏、霜剂或凝胶已与渗透增强剂结合并且被设计为全身性递送活性成分或药物成分。渗透增强剂包括例如二甲亚砜、乙醇、丙二醇、甘油、PEG、尿素、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸钠、泊咯沙姆、司盘(Span)、吐温(Tween)、卵磷脂和/或萜烯等。
用作化妆品和/或局部药物组合物的其他适合的半固体形式包括糊剂(制剂含有较大比例的固体材料，使得它们比软膏更硬)和甘油明胶(塑性团块含有明胶、甘油、水以及活性成分或药物成分)。
在其他实施例中，局部组合物和/或化妆品组合物可根据剂型制备，如药物剂型的样品制备(Sample Preparation of Pharmaceutical Dosage Forms)，B.尼克森(B.Nickerson)编辑(纽约：施普林格出版社(Springer)，2011)中所述的，该文献通过引用结合在此。
例如，在人类患者中，蝶芪可以按从约10mg至约250mg的每日局部剂量提供。另一个适合的局部剂量范围是每日从约50mg至约150mg。另一个适合的局部剂量范围是每日从约50mg至约100mg。一个特别适合的剂量是每日给予约100mg。
给药途径
这些化合物可以通过任何途径来给药，包括但不局限于，口服、舌下、口腔、眼睛、肺部、直肠、以及肠胃外给药，或作为口腔喷雾或鼻腔喷雾(例如喷雾状的蒸汽、液滴或固体微粒的吸入)。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如，向膀胱)、真皮内、经皮、局部、或皮下给药。在本发明的范围内还考虑将NR以控制的配制品形式滴注至患者的体内，其中该药物的全身性或局部释放在稍晚的时间发生。例如，该药物可以被定位于一个储存处用于至该循环的缓释。
可以与以下实例结合来进一步理解以上描述的方法。在每个这些实例中，考虑可以使用NR或其盐。
实例1
在一个实施例中，NR被用作用于经皮递送化合物和/或药物产品的溶媒。
在另一个实施例中，NR用于如下：改善衰老的体征，这些衰老的体征包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、面颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性的损失、皮肤紧致性损失、皮肤紧密度损失、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。
在另一个实施例中，NR被用在用于治疗皮肤损伤的方法中，该皮肤损伤包括红斑痤疮、皮炎、牛皮癣、痤疮以及UV诱导的损伤(包括例如，晒伤)或其组合。
在另一个实施例中，NR可以用于减少氧化性应激的影响以帮助阻止衰老的体征。
实例2
在一个实施例中，NR与蝶芪组合，任选地进一步与姜黄素组合使用。
在该实例中，含有NR的组合起到UV诱导的炎症性调节剂的作用，从而影响衰老的体征和由例如UV/辐射引起的损害，例如包括皮肤增亮、炎症以及太阳灼伤发红。
此外，在另一个实施例中，含有NR的组合可以用于治疗与以下各项相关的发红和炎症：痤疮、红斑痤疮、牛皮癣、辐射皮肤病以及伤口愈合。
在另一个实施例中，含有NR的组合用于如下：改善衰老的体征，这些衰老的体征包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、面颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性的损失、皮肤紧致性损失、皮肤紧密度损失、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、以及弹性组织变性或胶原分解或其组合。
在另一个实施例中，含有NR的组合用于如下：修复皮肤中的DNA、改善皮肤中的DNA修复和/或强化改善DNA修复过程。
实例3
在一个实施例中，NR可以与一种或多种芪类(即芪化合物)组合使用。示例性芪类如在约瑟夫(Joseph)等人的US2009/0069444中所讨论的，虽然用于不同的用途(通过引用结合在此)。
在该实例中，含有NR与一种或多种芪类的组合起到UV诱导的炎症性调节剂的作用，从而影响衰老的体征和由UV/辐射引起的损害，例如包括皮肤增亮、炎症、痤疮以及红斑痤疮。
在另一个实施例中，含有NR与一种或多种芪类的组合用于如下：改善衰老的体征，这些衰老的体征包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、面颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性的损失、皮肤紧致性损失、皮肤紧密度损失、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、以及弹性组织变性或胶原分解或其组合。
在另一个实施例中，含有NR与一种或多种芪类的组合用于如下：修复皮肤中的DNA、改善皮肤中的DNA修复和/或强化改善DNA修复过程。
实例4
在一个实施例中，NR与一种或多种肽组合使用，以改善化合物和/或药物产品或制剂的经皮递送。
实例5
在一个实施例中，NR与视黄醇、水杨酸、过氧化苯甲酰或维生素C(L-抗坏血酸)中的一种或多种组合使用，用于治疗选自痤疮、红斑痤疮、角化病、牛皮癣、皮炎等的皮肤病状。
在以下方案中，NR被用作氯化物盐(NIAGENTM)。
实例A
NR治疗预防人类皮肤细胞中的氧化性损伤。
基于培养建议，使A431人类表皮细胞(ATCC#CRL1555)在T75烧瓶中补充有10％FBS和1％PenStrep(青链霉素)的DMEM培养基中生长。每2-3天更换一次培养基，直至达到的汇合度>80％。将细胞用0.25％胰蛋白酶EDTA溶液胰蛋白酶化2-3分钟，直至移去细胞。将细胞以1:3的比率进行传代培养，以用于进一步生长并且扩大，从而用于分析。使细胞胰蛋白酶化并且计数为5,000或15,000个细胞的密度并且接种在96孔透明底部黑色板中的100μL培养基/孔中。使处于这些板周边的外孔未接种并且反而用培养基填充，以减少孵育过程中的边缘效应。将板在37℃/5％CO2下在湿润培养箱中孵育过夜，以证实细胞被附着。在预处理24h(无过氧化氢)下或者连同1mM过氧化氢一起在培养基中以指示的最终测定浓度添加烟酰胺核苷氯化物(NR氯化物)，以在8h补充培养基的情况下或在使用1％FBS的生长同步条件下在37℃/5％CO2下在湿润培养箱中孵育20h。各浓度以一式六份进行测试。每次测定中保持适当对照：无化合物和过氧化氢的细胞(无细胞毒性；阴性对照)、无化合物但存在1mM过氧化氢的细胞(阳性对照)、仅具有阿尔玛蓝(alamar blue)的孔(空白)。
对细胞存活率作图并且数据表示为在给定测定条件下1mM H2O2相对于阴性(未处理的对照)细胞的细胞毒性百分比或者在测试化合物存在下相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的细胞保护百分比。
对于生长同步样品，阳性对照与阴性对照的比较显示H2O2处理后75％的细胞毒性，而用NR氯化物以0.2mM、1mM以及5mM进行处理显示与对照相比分别为2％、15％以及38％的细胞保护(参见图1)。
对于正常生长样品，阳性对照与阴性对照的比较显示H2O2处理后53％的细胞毒性，而用NR氯化物以0.04mM、0.2mM以及1mM进行处理显示与对照相比分别为-1％、8％以及23％的细胞保护(参见图2)。
总之，观察到NR的存在减少10％-40％氧化性损伤介导的细胞死亡，甚至在生长停滞条件下也有减少。还预期用NR氯化物处理将有效减少至少约10％或更大的氧化性损伤介导的细胞死亡。
实例B
NR治疗预防人类皮肤细胞中的有害UV-C介导的损伤。
将A431细胞系以4x105个细胞/孔的接种密度接种在2ml含有10％FBS的培养基的6孔板中。将未处理的细胞作为对照或者将细胞用不同浓度的NR氯化物培养基(5mM和1mM)在含有5％CO2的完全湿润气氛下在37℃下处理2h。孵育后，用PBS替换培养基并且将细胞暴露至10J/m2UVC辐射。UVC暴露之后，立即收集板连同相应对照(阴性对照是无UV-C暴露的细胞，而阳性对照是在UV-C暴露下的未处理细胞)。提取每种条件下的细胞DNA并且通过NanoDrop定量。然后将DNA样品以100纳克/孔的浓度添加于ELISA板中并且根据制造商的方案使用CPD-DNA评估试剂盒(OxiSelectTM，细胞生物实验室公司(Cell Biolabs,Inc.)，美国圣地亚哥(San Diego,USA))评估DNA样品中的环丁烷嘧啶二聚体(CPD)的量。
将UV诱导的DNA损伤以环丁烷嘧啶二聚体(CPD)水平反映：1.2μg/mlDNA对照；+1mM NR氯化物(-32％对比对照)；+5mM NR氯化物(-34％对比对照)；2.1μg/ml DNA对照；+1mM NR氯化物(-41％对比对照)；+5mM NR氯化物(-50％对比对照)；参见图3。
总之，观察到与未处理的UV暴露的对照相比NR有效于减少32％至50％范围内的CPD的量。还预期用NR氯化物进行处理将有效减少至少约10％或更大的CPD水平。
实例C1(对照实验)
NR处理促进小鼠皮肤细胞中的细胞生长和迁移。
从ATCC(#CRL-1658TM)获得NIH 3T3成纤维细胞并且将这些成纤维细胞在含有5％CO2的完全湿润氛围下在37℃下在补充有10％胎儿牛血清(FBS)、4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素的杜尔贝科修饰的伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM)中培养。关于实验，从具有胰蛋白酶/EDTA的亚汇合单层收集细胞。使用台盼蓝染料排阻染色法使得细胞存活率高达95％。在含有1％FBS的DMEM培养基中使用来自第4-7代的细胞进行该研究。将未处理的细胞(1％FBS)用作阴性对照。研究烟酰胺核苷氯化物(NR氯化物)对NIH 3T3成纤维细胞中的伤口闭合的影响。
通过细胞活性检测系统(cell titer blue)(普洛麦格(Promega))测定细胞存活率，通过CytoSelectTM伤口愈合分析试剂盒(细胞生物实验室公司，美国圣地亚哥)测定伤口闭合。在三个独立的对照实验中进行所有的条件。简言之，将含有10％FBS的DMEM中的NIH 3T3成纤维细胞(2.5×105/500μl)接种至每孔含有处理的插入物的24孔组织培养板中24h，这些插入物具有在相同取向对齐的伤口区域，以使细胞粘附并且达到约70％-80％的汇合。在24h后，去除孔中的插入物并且小心地吸出培养基而不搅动细胞，接着用测试培养基(含有1％FBS的DMEM)洗涤孔以去除死细胞和碎片。洗涤后，将细胞用不同浓度的测试化合物在含有1％FBS的培养基中处理另外24小时，同时根据制造商说明书通过在光学显微镜下目测检查来研究NIH3T3细胞在伤口区域中的迁移。拍摄集中于伤口区域中心的代表性图像。使用“Image J”软件分析伤口闭合的显微镜成像。将测试化合物对伤口闭合的影响与在“零分钟(Zero min.)”并且在化合物处理后24h下的1％FBS对照孔进行比较。将具有5％FBS的DMEM用作阳性对照。将无形成的伤口面积(汇合面积)的孔中的细胞密度用作100％伤口闭合。除显微镜观察之外，使用“Image J”软件分析数据以确定限定伤口区域的总表面积。通过从“0”小时处的伤口总表面积减去24小时后的表面积来计算伤口区域中的迁移细胞的表面积。将闭合百分比(％)计算为迁移细胞表面积与总表面积的比率，而间隙闭合(％)通过从处理的测试样品减去对照的未处理样品存在下的闭合百分比确定。
观察到分别如图5和图4所示，24小时孵育后，间隙闭合在5％FBS存在下是51％，相比之下在1％FBS存在下是20％。
实例C2(NR剂量响应)
NR处理促进小鼠皮肤细胞的细胞生长和迁移。
使用如实例C1所述相同的实验条件，用CytoSelectTM伤口愈合分析试剂盒研究培养基中的烟酰胺核苷氯化物(1mM和0.2mM)对伤口闭合的影响。
观察到在24小时孵育后，间隙闭合在1mM NR氯化物+1％FBS存在下是46％，相比之下在仅1％FBS存在下是20％(实例C1)；参见图6。因此，在NR(1％FBS)存在下指示细胞运动的间隙闭合可与实例C1中作为对照的5％FBS做比较。此外，在0.2mM NR(+1％FBS)存在下观察到13％间隙闭合，这表明剂量响应影响。
哺乳动物组织伤口经历复杂而有序的一系列事件，以修复组织。该修复的两个关键因素是细胞运动和增殖。在此提供的数据清晰地表明NR促进哺乳动物皮肤细胞到“伤口”中的细胞运动和增殖。
实例D
NR治疗预防人类皮肤细胞中的有害UV介导的损伤。
在该实例中，烟酰胺核苷(NR)用于帮助维持皮肤的健康屏障功能。屏障功能是皮肤最重要的功能。皮肤是人类身体抵抗包括太阳紫外(UV)辐射在内的环境暴露的第一且最好的防卫。对UV光的暴露是许多皮肤病症发展的关键因素。对皮肤的中心部分UV介导的损伤是屏障功能的损失。
预期以在此描述的治疗剂量应用局部NR能防止UV介导的屏障功能损失。其中NR将防止UV介导的皮肤屏障功能损失的一种方式是通过防止已知UV介导的经皮水分流失(TEWL)增加。此外，预期经口给予NR将有效维持皮肤的健康屏障功能。
例如，皮肤屏障功能不良可以通过测量经皮水分流失(TEWL)进行直接评估，该经皮水分流失是皮肤水合的测量(奥巴,C.等人，“胶原水解物吸收改善无毛小鼠由UVB辐射诱导的表皮屏障功能和皮肤弹性的损失”，光照皮肤病学光照免疫学光照医学(2013)29：204-11；以及其中引用的参考文献；(江,S.J.等人，“紫外B诱导的皮肤屏障和表皮钙梯度的改变”，实验皮肤病学(2007)16：985-992)；以及原武,A.等人，“UVB诱导的渗透屏障功能的改变：对表皮过度增殖和胸腺细胞介导的响应的作用”皮肤病学研究期刊(1997)108：769-775)。
在描述目前要求保护的发明的上下文中(尤其是权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a/an)”、“该(the)”以及相似指代词的使用应解释为涵盖单数和复数两者，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此叙述值的范围仅旨在用作个别参考该范围内的每个单独数值的简写方法，除非在此另外指示，并且将每个单独数值结合在说明书中，就好像它在此个别引用一样。术语“约”的使用旨在描述高于或低于该范围中的所述值大约±10％的值；在其他实施例中，这些值可以在高于或低于该范围中的所述值大约±5％的值的范围内；在其他实施例中，该值可在高于或低于该范围中的所述值大约±2％的值的范围内；在其他实施例中，该值可在高于或低于该范围中的所述值大约±1％的值的范围内。上述范围旨在根据上下文确定，并且未隐含进一步限制。在此描述的所有方法可以任何适合的顺序进行，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地描述本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另外指示。本说明书中的任何语言均不应解释为指示任何未要求权利保护的特征作为实施本发明的必要特征。
尽管在上述说明书中，已经就本发明的某些实施例对其进行了描述，并且为了说明的目的已经提出了许多细节，但是对本领域普通技术人员显而易见的是本发明易受另外的实施例的影响并且在此所描述的某些细节可以在不偏离本发明的基本原则的情况下进行相当的改变。
在此所引用的所有参考文件均通过引用整体结合。在不偏离本发明的精神或基本属性的情况下，可以将其体现为其他特定形式，并且因此应该参考指明本发明的范围的所附权利要求书，而非参考上述说明书。

Claims (22)

1.一种用于治疗或预防个体皮肤中的UV介导的DNA损伤的化学保护性方法，包括向需要此治疗的该个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。
2.如权利要求1所述的化学保护性方法，其中该个体是人。
3.如权利要求2所述的化学保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物或其盐被提供在包含一种药学上可接受的载体的组合物中。
4.如权利要求3所述的化学保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物是选自下组的一种盐，该组由以下各项组成：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
5.如权利要求4所述的化学保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物是氯化物盐。
6.如权利要求3所述的化学保护性方法，其中针对一个总剂量，烟酰胺核苷化合物或其盐的该治疗有效量基于该组合物的总重量是在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围中。
7.如权利要求3所述的化学保护性方法，其中针对一个总剂量，烟酰胺核苷化合物或其盐的该治疗有效量基于该组合物的总重量是在按重量计约0.1％至按重量计约10％的范围中。
8.如权利要求1所述的化学保护性方法，其中由环丁烷嘧啶二聚体(CPD)或6-4光化产物(64pp)的形成指示的DNA损伤降低大于约10％。
9.一种用于治疗或预防个体皮肤中的氧化性损伤的细胞保护性方法，包括向需要此治疗的该个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐。
10.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中该个体是人。
11.如权利要求10所述的细胞保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物或其盐被提供在包含一种药学上可接受的载体的组合物中。
12.如权利要求11所述的细胞保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物是选自下组的一种盐，该组由以下各项组成：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
13.如权利要求12所述的细胞保护性方法，其中该烟酰胺核苷化合物是氯化物盐。
14.如权利要求11所述的细胞保护性方法，其中针对一个总剂量，烟酰胺核苷化合物或其盐的该治疗有效量基于该组合物的总重量是在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围中。
15.如权利要求11所述的细胞保护性方法，其中针对一个总剂量，烟酰胺核苷化合物或其盐的该治疗有效量基于该组合物的总重量是在按重量计约0.1％至按重量计约10％的范围中。
16.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中细胞死亡降低大于约10％。
17.一种用于治疗或修复个体皮肤中的伤口的方法，包括向需要此治疗的该个体局部给予治疗有效量的化合物烟酰胺核苷或其盐，其中该皮肤中的皮肤细胞具有增加的运动和/或增殖。
18.如权利要求17所述的方法，其中该个体是人。
19.如权利要求18所述的方法，其中该烟酰胺核苷化合物或其盐被提供在包含一种药学上可接受的载体的组合物中。
20.如权利要求19所述的方法，其中该烟酰胺核苷化合物是选自下组的一种盐，该组由以下各项组成：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及三氟乙酸盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中该烟酰胺核苷化合物是氯化物盐。
22.如权利要求19所述的方法，其中针对一个总剂量，烟酰胺核苷化合物或其盐的该治疗有效量基于该组合物的总重量是在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围中。
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