CN110913864B - 一种稳定型烟酰胺核糖组合物及其制备方法 - Google Patents

一种稳定型烟酰胺核糖组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种烟酰胺核糖组合物及其制备方法，该组合物包含烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A。

Description

一种稳定型烟酰胺核糖组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种稳定型烟酰胺核糖组合物及其制备方法。
背景技术
烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，简称NR)，又名烟酰胺核苷、烟酰胺核糖核苷、烟酸核糖/苷、烟酰核苷、β-D-烟酰胺核苷，CAS号为1341-23-7，其结构式如下图所示。
[数]
Figure GPA0000282066130000021
烟酰胺核糖是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，并且代表维生素B3的来源。研究表明，补充烟酰胺核糖可以提高细胞内NAD的浓度，从而起到预防和改善因NAD缺乏而导致的各种不健康状况的作用。
但是，烟酰胺核糖含有高能糖苷键，其在水环境中自发不稳定，会分解成烟酰胺和核糖产物。这种自发分解根据具体的环境条件会以数小时或者数天的过程发生，使得难以在食物中保持任何天然存在的烟酰胺核糖，因此几乎无法通过食物来补充烟酰胺核糖。
目前人类虽已在烟酰胺核糖的人工制备上取得了长足进展，能够以较低成本制备得到烟酰胺核糖的较纯品，但是由于烟酰胺核糖极易吸潮，在环境温度和湿度下单体会在数秒或数分钟内变成粘性固体，并在数小时内崩解成油。为保持烟酰胺核糖为干燥固体，则需将其储存在绝对干燥的环境下，或者将其在-20℃左右冷冻保藏，这就严重制约了烟酰胺核糖的商业应用和推广。因此，开发稳定型的烟酰胺核糖产品成为摆在人们面前亟需解决的一大难题。
发明概述
技术问题
本发明的目的在于解决上述背景技术中提到的烟酰胺核糖单体因极易吸潮分解而难以保藏无法推广应用的技术问题，提供一种性质稳定、易于储藏、运输和使用的烟酰胺核糖组合物。
问题的解决方案
技术解决方案
为实现上述目的，发明人经过大量实验摸索，最终开发出一种稳定型烟酰胺核糖组合物，其特征在于：所述组合物包含烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A。
具体来说，本发明的稳定型烟酰胺核糖组合物可以是如下任意一种存在形式：由烟酰胺核糖和魔芋葡甘聚糖组成；由烟酰胺核糖和莱鲍迪苷A组成；由烟酰胺核糖和魔芋葡甘聚糖以及其它药学上可接受的成分组成；由烟酰胺核糖和莱鲍迪苷A以及其它药学上可接受的成分组成；由烟酰胺核糖盐和魔芋葡甘聚糖组成；由烟酰胺核糖盐和莱鲍迪苷A组成；由烟酰胺核糖盐和魔芋葡甘聚糖以及其它药学上可接受的成分组成；由烟酰胺核糖盐和莱鲍迪苷A以及其它药学上可接受的成分组成；由烟酰胺核糖、烟酰胺核糖盐和魔芋葡甘聚糖组成；由烟酰胺核糖、烟酰胺核糖盐和莱鲍迪苷A组成；由烟酰胺核糖、烟酰胺核糖盐和魔芋葡甘聚糖以及其它药学上可接受的成分组成；由烟酰胺核糖、烟酰胺核糖盐和莱鲍迪苷A以及其它药学上可接受的成分组成。前述各种形式的组合物中的烟酰胺核糖、烟酰胺核糖盐、魔芋葡甘聚糖和莱鲍迪苷A是100％纯度的单体或者是含有适量杂质的非100％纯度的单体。
上述烟酰胺核糖盐是选自以下各项中的一种或多种盐形式：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和三氟乙酸盐。
优选地，上述烟酰胺核糖盐为烟酰胺核糖氯化物，其分子式为C11H15N2O5·Cl，结构式如下图所示。
[数]
Figure GPA0000282066130000041
魔芋葡甘聚糖，又称葡甘聚糖，英文简称KGM，是魔芋块茎中所含的中型非离子性线性多糖，由葡萄糖和甘露糖以β-1，4糖苷键结合形成，是一种天然的高分子可溶性膳食纤维，为所有膳食纤维中的优品，不含热量、且具有亲水性，凝胶性，粘结性，抗菌性，成膜性，可食且有饱腹感等特性。
莱鲍迪苷A(Rebaudioside A，简称RA)为二萜苷类化合物，是菊科植物甜叶菊(Stevia rebaudiana)干燥叶中的主要活性成分，其甜度是蔗糖甜度的300-400倍，是甜菊糖中甜味特性最好的化合物，但热量却仅为蔗糖的1/300，因而是一种非常理想的替代蔗糖的甜味剂，也是FDA唯一认定的“一般安全”(GRAS)物质。
相比较莱鲍迪苷A，魔芋葡甘聚糖是本发明更优先的选择，其使得本发明的组合物的稳定性更高且产品的性状更好，具体来说，使用魔芋葡甘聚糖可以得到流动性极佳的无定形白色粉末状的烟酰胺核糖组合物，而使用莱鲍迪苷A则可以得到淡黄色至白色、颗粒状至粉末状的烟酰胺核糖组合物。
优选地，所述组合物中，按重量份计，烟酰胺核糖和/或其盐∶魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A＝1∶1-2，魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷加入的量太少的话，会影响组合物产品的性状和稳定性，以致无法得到稳定的白色粉末。更优选地，烟酰胺核糖和/或其盐∶魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A＝1∶1.5-2。
优选地，所述组合物为无定形粉末；组合物中的各组分均匀混合。
优选地，所述烟酰胺核糖和/或其盐占所述组合物中的重量百分含量在10％以上。
本发明还提供了稳定型烟酰胺核糖组合物的一种制备方法，包括：分别称取烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A，均匀混合后即得。前述烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A可以是市售固体粉末，也可以是自制固体粉末。相比较莱鲍迪苷A，魔芋葡甘聚糖是本方法更优先的选择。
优选地，上述制备方法中，烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A的配比按重量份计为烟酰胺核糖和/或其盐∶魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A＝1∶1-2，魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷加入的量太少的话，会影响组合物产品的性状和稳定性，以致无法得到稳定的白色粉末；更优选地为烟酰胺核糖和/或其盐∶魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A＝1∶1.5-2。
本发明还提供了稳定型烟酰胺核糖组合物的第二种制备方法，包括：取烟酰胺核糖的水溶液，加入盐酸调节pH值为3-4，然后加入魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A，充分溶解并混合均匀，冷冻干燥后即得。
上述烟酰胺核糖的水溶液可以是将市售或者自制的烟酰胺核糖固体粉末溶解于水中得到的溶液，也可以是酶催化法制备烟酰胺核糖得到的酶反应液经去除杂质后的溶液。所谓酶催化法制备烟酰胺核糖是指在生物酶的催化作用下，将特定的底物(烟酰胺核糖的前体)转化成烟酰胺核糖的过程，譬如，酸性磷酸酶催化烟酰胺单核苷酸转化成烟酰胺核糖，等。所谓酶反应液经去除杂质后的溶液是指溶液中主要含有产物烟酰胺核糖，而不含或者微量含有底物、酶、无机离子等其它杂质。
上述魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A可以是市售固体粉末，也可以是自制固体粉末。相比较莱鲍迪苷A，魔芋葡甘聚糖是本方法更优先的选择。
优选地，上述第二种制备方法中，烟酰胺核糖的水溶液的浓度以烟酰胺核糖计为40-90g/L，优选为50-60g/L；魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A的加入量为90g/L烟酰胺核糖的水溶液，魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷加入的量太少的话，会影响组合物产品的性状和稳定性，以致无法得到稳定的白色粉末。
优选地，上述第二种制备方法中，控制冷冻干燥过程中的升华温度在25℃以下，干燥至所述组合物中的水分含量在2％以下。
本发明还提供了一种提高烟酰胺核糖稳定性的方法，包括：向烟酰胺核糖和/或其盐中加入魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A，并使烟酰胺核糖和/或其盐与魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A以均匀混合的状态共存。
优选地，魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A的加入量为烟酰胺核糖和/或其盐重量的1-2倍，优选为1.5倍。相比较莱鲍迪苷A，魔芋葡甘聚糖是本方法更优先的选择。
本发明还提供了一种药物、保健品或护肤品，其特征在于：所述药物、保健品或护肤品包含上述稳定型烟酰胺核糖组合物。
发明的有益效果
有益效果
与现有技术相比，本发明提供的烟酰胺核糖组合物性质稳定，易于储藏和运输，经加速试验测定，该组合物在6个月的试验期内重点考察的指标均未出现较大的变化，且制备工艺简单，成本低廉，利于工业化大生产。
发明实施例
本发明的实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不局限于以下实施例，实施例中未注明具体条件者，按常规条件或者制造商建议的条件进行。若无特别说明，本发明实施例中所使用的原料及其它化学试剂皆为市售商品。
实施例1
原料：烟酰胺核糖无定形粉末50g、魔芋葡甘聚糖无定形粉末100g、莱鲍迪苷A无定形粉末100g；
制备：将上述烟酰胺核糖和魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A原料均匀混合，即得本发明的稳定型烟酰胺核糖组合物。
实施例2
原料：烟酰胺核糖氯化物无定形粉末60g、魔芋葡甘聚糖无定形粉末60g、莱鲍迪苷A无定形粉末60g；
制备：将上述烟酰胺核糖氯化物和魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A原料均匀混合，即得本发明的稳定型烟酰胺核糖组合物。
实施例3
原料：烟酰胺核糖无定形粉末50g、魔芋葡甘聚糖无定形粉末90g、莱鲍迪苷A无定形粉末90g；
制备：将上述烟酰胺核糖溶解于1L水中，加入盐酸调节pH值为3-4，然后加入上述魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A，搅拌使之充分溶解并混合均匀，最后于冷冻干燥机中进行干燥处理，控制干燥过程中的升华温度在25℃以下，即得本发明的稳定型烟酰胺核糖组合物。
实施例4
原料：酶催化法(以烟酰胺单核苷酸(NMN)为底物、采用酸性磷酸酶(EC3.1.3.2)催化)制备烟酰胺核糖得到的酶反应液、魔芋葡甘聚糖无定形粉末适量、莱鲍迪苷A无定形粉末适量；
制备：将上述酶反应液进行纯化处理以去除杂质至烟酰胺核糖的纯度在90％以上，而后浓缩至烟酰胺核糖的浓度为60g/L，再加入盐酸调节pH值为3-4，然后加入魔芋葡甘聚糖或莱鲍迪苷A至终浓度为90g/L，搅拌使之充分溶解并混合均匀，最后于冷冻干燥机中进行干燥处理，控制干燥过程中的升华温度在25℃以下，即得本发明的稳定型烟酰胺核糖组合物。
实施例5
稳定性加速试验
参照2015版《中国药典》中的药物稳定性试验指导原则中的规定，对试验对象(烟酰胺核糖和本发明实施例1至实施例4制备得到的烟酰胺核糖组合物)进行稳定性加速试验，试验方法为：每个试验对象取样3份，置于温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的环境中，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月和6个月末分别取样一次，通过HPLC检测烟酰胺核糖的纯度，并计算3份的平均值。试验结果如表1所示，表中，第1列中的1、2、3和4分别代表实施例1、实施例2、实施例3和实施例4，NR代表烟酰胺核糖，KGM代表魔芋葡甘聚糖，RA代表莱鲍迪苷A。
表1
[表1]
试验对象 0个月 1个月 2个月 3个月 6个月
NR 99.6％ 10.6％ 5.1％ 3.4％ 3.2％
1-NR+KGM 99.6％ 99.4％ 99.1％ 98.7％ 98.1％
1-NR+RA 99.6％ 99.3％ 98.8％ 98.3％ 97.9％
2-NR+KGM 99.3％ 99.2％ 99.2％ 98.9％ 98.3％
2-NR+RA 99.3％ 99.1％ 98.9％ 98.4％ 98.0％
3-NR+KGM 99.6％ 99.5％ 99.3％ 99.0％ 98.8％
3-NR+RA 99.6％ 99.3％ 99.0％ 98.7％ 98.5％
4-NR+KGM 99.7％ 99.8％ 99.5％ 99.2％ 98.9％
4-NR+RA 99.7％ 99.7％ 99.3％ 98.9％ 98.6％

Claims (9)

1.一种稳定型烟酰胺核糖组合物，其特征在于：所述组合物包含烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖; 所述组合物中，按重量份计，烟酰胺核糖和/或其盐：魔芋葡甘聚糖=1:1-2。
2.根据权利要求1所述的稳定型烟酰胺核糖组合物，其特征在于：所述烟酰胺核糖盐为烟酰胺核糖氯化物。
3.根据权利要求1所述的稳定型烟酰胺核糖组合物，其特征在于：所述组合物为无定形粉末。
4.根据权利要求1所述的稳定型烟酰胺核糖组合物，其特征在于：所述烟酰胺核糖和/或其盐占所述组合物中的重量百分含量在10%以上。
5.根据权利要求1所述的稳定型烟酰胺核糖组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：分别称取烟酰胺核糖和/或其盐以及魔芋葡甘聚糖，均匀混合后即得。
6.根据权利要求1所述的稳定型烟酰胺核糖组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：取烟酰胺核糖的水溶液，加入盐酸调节pH值为3-4，然后加入魔芋葡甘聚糖，充分溶解并混合均匀，冷冻干燥后即得。
7.根据权利要求6所述的一种稳定型烟酰胺核糖组合的制备方法，其特征在于：所述烟酰胺核糖的水溶液是酶催化法制备烟酰胺核糖得到的酶反应液经去除杂质后的溶液。
8.根据权利要求1所述的一种稳定型烟酰胺核糖组合的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：向烟酰胺核糖和/或其盐中加入魔芋葡甘聚糖，并使烟酰胺核糖和/或其盐与魔芋葡甘聚糖以均匀混合的状态共存。
9.一种药物，其特征在于：所述药物包含权利要求1至4任一项所述的稳定型烟酰胺核糖组合物。
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