JPH09255697A - １０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体 - Google Patents
１０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体Info
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- JPH09255697A JPH09255697A JP7166196A JP7166196A JPH09255697A JP H09255697 A JPH09255697 A JP H09255697A JP 7166196 A JP7166196 A JP 7166196A JP 7166196 A JP7166196 A JP 7166196A JP H09255697 A JPH09255697 A JP H09255697A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式［１］
【化１】
（式中、Ｒは水素原子または炭素数１から１０のアルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基またはシクロ
プロピル基を示す）で表される化合物またはその酸付加
塩、およびその医薬用途と製造方法。 【効果】 本目的化合物は、強力な抗菌作用を有し、抗
菌剤として極めて有用である。
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基またはシクロ
プロピル基を示す）で表される化合物またはその酸付加
塩、およびその医薬用途と製造方法。 【効果】 本目的化合物は、強力な抗菌作用を有し、抗
菌剤として極めて有用である。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
新規物質とその製造方法、及びその医薬用途に関する。
新規物質とその製造方法、及びその医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、放線菌サッカロポリスポラ−エス
ピーＬ５３−１８Ａによって産生される式［２］
ピーＬ５３−１８Ａによって産生される式［２］
【０００３】
【化５】
【０００４】で表されるスポレアマイシンおよび、一般
式［３］
式［３］
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｘは＝ＣＯ，＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ2を示す）で表されるエリスロマイシン誘導
体、例えば（９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−デオ
キシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイ
シンＡ（Ｘが＝ＣＯに該当する誘導体）、（９Ｓ，１１
Ｓ）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ
キシエリスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＯＨに該当する誘
導体）および（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９−デ
オキソ−１１，１２−デオキシ−９，１２−エポキシエ
リスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＮＨ2に該当する誘導
体）は、グラム陽性菌、嫌気性菌およびマイコプラズマ
などに対して強力な抗菌作用を示すことが知られている
（特開平２−１９０１８９号公報、ＷＯ９０／１１２８
８国際公開明細書）。 また一般式［４］
ＣＨＮＨ2を示す）で表されるエリスロマイシン誘導
体、例えば（９Ｓ）−９−デオキソ−１１，１２−デオ
キシ−９，１２−エポキシ−１１−オキソエリスロマイ
シンＡ（Ｘが＝ＣＯに該当する誘導体）、（９Ｓ，１１
Ｓ）−９−デオキソ−１２−デオキシ−９，１２−エポ
キシエリスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＯＨに該当する誘
導体）および（９Ｓ，１１Ｓ）−１１−アミノ−９−デ
オキソ−１１，１２−デオキシ−９，１２−エポキシエ
リスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＨＮＨ2に該当する誘導
体）は、グラム陽性菌、嫌気性菌およびマイコプラズマ
などに対して強力な抗菌作用を示すことが知られている
（特開平２−１９０１８９号公報、ＷＯ９０／１１２８
８国際公開明細書）。 また一般式［４］
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｘは＝ＣＯ，＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ2を示し、Ｒ1は低級アルカノイル基を示す。）
で表される９，１０−ジヒドロ−スポレアマイシン誘導
体、例えば６−Ｏ−アセチル−１１−アミノ−９，１０
−ジヒドロ−１１−ヒドロキシ−スポレアマイシン（Ｘ
が＝ＣＨＮＨ2に該当する誘導体）も、優れた抗菌活性
を有することが知られている（特開平６−３４５７９３
号公報）。
ＣＨＮＨ2を示し、Ｒ1は低級アルカノイル基を示す。）
で表される９，１０−ジヒドロ−スポレアマイシン誘導
体、例えば６−Ｏ−アセチル−１１−アミノ−９，１０
−ジヒドロ−１１−ヒドロキシ−スポレアマイシン（Ｘ
が＝ＣＨＮＨ2に該当する誘導体）も、優れた抗菌活性
を有することが知られている（特開平６−３４５７９３
号公報）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、より優
れた感染治療効果を有する化合物が切望されている。マ
クロライド抗生物質の誘導体研究は非常に多数報告され
ているが、１４員環マクロライドのラクトン環に炭素−
炭素結合を新たに導入した研究は、反応部位が多数存在
し選択的に反応を行うことが困難であり今日までほとん
ど行われていなかった。
れた感染治療効果を有する化合物が切望されている。マ
クロライド抗生物質の誘導体研究は非常に多数報告され
ているが、１４員環マクロライドのラクトン環に炭素−
炭素結合を新たに導入した研究は、反応部位が多数存在
し選択的に反応を行うことが困難であり今日までほとん
ど行われていなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するため、スポレアマイシンに注目し、その誘導
体について鋭意研究を行った結果、かかる複雑な構造を
有する化合物の反応性官能基を保護することなく、１工
程でラクトン環の１０位に炭素鎖を導入する新反応を開
発した。この新反応を用いて優れた抗菌活性を有する新
規誘導体を見いだし、本発明を完成した。
を解決するため、スポレアマイシンに注目し、その誘導
体について鋭意研究を行った結果、かかる複雑な構造を
有する化合物の反応性官能基を保護することなく、１工
程でラクトン環の１０位に炭素鎖を導入する新反応を開
発した。この新反応を用いて優れた抗菌活性を有する新
規誘導体を見いだし、本発明を完成した。
【００１１】すなわち、本発明は次の一般式［１］
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒは水素原子または炭素数１から
１０のアルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基
またはシクロプロピル基を示す）で表される化合物また
はその酸付加塩を提供するものである。上記式中、Ｒは
水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基またはシクロプロピル基を示すが、
炭素数１から１０のアルキル基としては、直鎖または分
枝のいずれであっても特に限定されず、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソブチル等が
好ましい例として挙げられる。低級アルコキシ低級アル
キル基における低級とは、通常、炭素数１から５のアル
キルを示し、低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピロキ
シメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、２−プロピロキシエチルが挙げられ
る。本発明の具体的な１０位置換ハイドロキシメチル１
４員環マクロライド誘導体は以下の化合物が例示され
る。
１０のアルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基
またはシクロプロピル基を示す）で表される化合物また
はその酸付加塩を提供するものである。上記式中、Ｒは
水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基またはシクロプロピル基を示すが、
炭素数１から１０のアルキル基としては、直鎖または分
枝のいずれであっても特に限定されず、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソブチル等が
好ましい例として挙げられる。低級アルコキシ低級アル
キル基における低級とは、通常、炭素数１から５のアル
キルを示し、低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピロキ
シメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、２−プロピロキシエチルが挙げられ
る。本発明の具体的な１０位置換ハイドロキシメチル１
４員環マクロライド誘導体は以下の化合物が例示され
る。
【００１４】（１） ９−ヒドロー１０ーヒドロキシメ
チルスポレアマイシン（Ｒが、水素原子） （２） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシエチル）
スポレアマイシン（Ｒが、メチル基） （３） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシプロピ
ル）スポレアマイシン（Ｒが、エチル基） （４） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシヘキシ
ル）スポレアマイシン（Ｒが、ペンチル基） （５） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシデシル）
スポレアマイシン（Ｒが、ノニル基） （６） ９ーヒドロー１０ーシクロプロピルヒドロキシ
メチルスポレアマイシン（Ｒが、シクロプロピル基） （７） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシエチル−
２−メトキシ）スポレアマイシン（Ｒが、メトキシメチ
ル基） （８） ９ーヒドロー１０ー（２ーエトキシー１ーヒド
ロキシエチル）スポレアマイシン（Ｒが、エトキシメチ
ル基） （９） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシー３ーメ
トキシプロピル）スポレアマイシン（Ｒが、１−メトキ
シエチル基） 本発明の化合物は以下の製造方法によって製造すること
ができる。即ち、前述の式［２］で表される化合物（ス
ポレアマイシン）を、水素化ジアルキルアルミニウムの
存在下、ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは前記と同様な意味を示
す）又はその塩と反応せしめることを特徴とする前述の
一般式［１］（式中、Ｒは前記と同様な意味を示す）で
表される化合物またはその酸付加塩の製造方法である。
本発明の製造に用いる式［２］で表される化合物（スポ
レアマイシン）は、例えば特表平４−５０４２５９号公
報、特開平２−１９０１８９号公報、ＷＯ９０／１１２
８８国際公開明細書等を参考にして調整することができ
る。
チルスポレアマイシン（Ｒが、水素原子） （２） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシエチル）
スポレアマイシン（Ｒが、メチル基） （３） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシプロピ
ル）スポレアマイシン（Ｒが、エチル基） （４） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシヘキシ
ル）スポレアマイシン（Ｒが、ペンチル基） （５） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシデシル）
スポレアマイシン（Ｒが、ノニル基） （６） ９ーヒドロー１０ーシクロプロピルヒドロキシ
メチルスポレアマイシン（Ｒが、シクロプロピル基） （７） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシエチル−
２−メトキシ）スポレアマイシン（Ｒが、メトキシメチ
ル基） （８） ９ーヒドロー１０ー（２ーエトキシー１ーヒド
ロキシエチル）スポレアマイシン（Ｒが、エトキシメチ
ル基） （９） ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシー３ーメ
トキシプロピル）スポレアマイシン（Ｒが、１−メトキ
シエチル基） 本発明の化合物は以下の製造方法によって製造すること
ができる。即ち、前述の式［２］で表される化合物（ス
ポレアマイシン）を、水素化ジアルキルアルミニウムの
存在下、ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは前記と同様な意味を示
す）又はその塩と反応せしめることを特徴とする前述の
一般式［１］（式中、Ｒは前記と同様な意味を示す）で
表される化合物またはその酸付加塩の製造方法である。
本発明の製造に用いる式［２］で表される化合物（スポ
レアマイシン）は、例えば特表平４−５０４２５９号公
報、特開平２−１９０１８９号公報、ＷＯ９０／１１２
８８国際公開明細書等を参考にして調整することができ
る。
【００１５】水素化ジアルキルアルミニウムとしては、
特にアルキル基の限定はなく、直鎖または分枝していて
もよく、２つのアルキル基が同一であっても相違してい
てもよく、特に限定されないが、通常は炭素数１−５の
炭化水素基であって、市販されている水素化ジイソブチ
ルアルミニウムが用いられることも簡便である。水素化
ジイソブチルアルミニウムの使用量は、スポレアマイシ
ンと等量以上、好ましくは５等量以上を用いればよく、
通常５０等量以内が好ましい。
特にアルキル基の限定はなく、直鎖または分枝していて
もよく、２つのアルキル基が同一であっても相違してい
てもよく、特に限定されないが、通常は炭素数１−５の
炭化水素基であって、市販されている水素化ジイソブチ
ルアルミニウムが用いられることも簡便である。水素化
ジイソブチルアルミニウムの使用量は、スポレアマイシ
ンと等量以上、好ましくは５等量以上を用いればよく、
通常５０等量以内が好ましい。
【００１６】また、ＲＣＯＯＨとして表現される化合物
において、式中、Ｒは前記と同様な意味を示すが、遊離
酸であっても、又はその塩であっても、本発明の製造方
法には用いることができ、製造しようとする式［１］の
Ｒと同一の基を有するＲＣＯＯＨを選択すればよく、例
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メトキシ酢酸等が例示
され、市販品を利用でき、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社等
から購入することができる。その塩とは、水素化ジアル
キルアルミニウムと反応しない塩基との塩であれば特に
限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
金属塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩などのアミン塩が例示される。ＲＣＯＯＨ又は
その塩の使用量は、スポレアマイシンと等量以上、好ま
しくは５等量以上を用いればよく、通常５０等量以内が
好ましい。
において、式中、Ｒは前記と同様な意味を示すが、遊離
酸であっても、又はその塩であっても、本発明の製造方
法には用いることができ、製造しようとする式［１］の
Ｒと同一の基を有するＲＣＯＯＨを選択すればよく、例
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メトキシ酢酸等が例示
され、市販品を利用でき、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社等
から購入することができる。その塩とは、水素化ジアル
キルアルミニウムと反応しない塩基との塩であれば特に
限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
金属塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩などのアミン塩が例示される。ＲＣＯＯＨ又は
その塩の使用量は、スポレアマイシンと等量以上、好ま
しくは５等量以上を用いればよく、通常５０等量以内が
好ましい。
【００１７】添加順序は、水素化ジアルキルアルミニウ
ムにＲＣＯＯＨ又はその塩を加え、この反応液に、スポ
レアマイシンを滴下するのが好ましい。上記反応は、無
溶媒中または非水系の不活性媒体中で行うことが好まし
く、不活性媒体としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジエトキシエタン、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくはテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエトキシエタンなどの
エーテル性の不活性溶媒が挙げられる。通常、室温また
は冷却下で行うことが好ましく、例えば、−８０℃〜２
０℃好ましくは−８０℃〜−２０℃の温度条件が挙げら
れる。
ムにＲＣＯＯＨ又はその塩を加え、この反応液に、スポ
レアマイシンを滴下するのが好ましい。上記反応は、無
溶媒中または非水系の不活性媒体中で行うことが好まし
く、不活性媒体としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジエトキシエタン、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなど、好ましくはテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエトキシエタンなどの
エーテル性の不活性溶媒が挙げられる。通常、室温また
は冷却下で行うことが好ましく、例えば、−８０℃〜２
０℃好ましくは−８０℃〜−２０℃の温度条件が挙げら
れる。
【００１８】上記反応についての反応時間は、特に限定
されないが、一般式［１］で表される化合物の収量が最
大になる時点で適宜反応を終了することが好ましく、出
発物質や生成物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの手段に
より追跡するばよいが、通常は２〜５時間程度で終了す
ればよい。
されないが、一般式［１］で表される化合物の収量が最
大になる時点で適宜反応を終了することが好ましく、出
発物質や生成物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの手段に
より追跡するばよいが、通常は２〜５時間程度で終了す
ればよい。
【００１９】一般式［１］で表される化合物を反応液か
ら採取するには、通常少量の水で過剰量の水素化ジアル
キルアルミニウムを分解し、沈殿を濾去し濾液を濃縮す
ることが好ましい。このようにして得られた一般式
［１］で表される化合物は、更に精製を必要とする場合
には、公知のマクロライド系抗生物質を分離、精製する
手段、例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂など
の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーまたは分取
ＨＰＬＣなどの手段により行うことが出来る。
ら採取するには、通常少量の水で過剰量の水素化ジアル
キルアルミニウムを分解し、沈殿を濾去し濾液を濃縮す
ることが好ましい。このようにして得られた一般式
［１］で表される化合物は、更に精製を必要とする場合
には、公知のマクロライド系抗生物質を分離、精製する
手段、例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂など
の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーまたは分取
ＨＰＬＣなどの手段により行うことが出来る。
【００２０】本発明の一般式［１］で表される１０位置
換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体は、
さらに必要に応じて、その酸付加塩とすることができ
る。酸付加塩としては、薬学的に許容される酸付加塩が
好ましい例として挙げられるが、例えば、塩酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シ
ュウ酸、サリチル酸等の酸に対する酸付加塩が例示され
る。酸付加塩となす場合には、本発明の一般式［１］で
表される１０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロ
ライド誘導体をメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類に溶解し、当量もしくは数倍量の上記に説明した酸
成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ること
ができる。
換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体は、
さらに必要に応じて、その酸付加塩とすることができ
る。酸付加塩としては、薬学的に許容される酸付加塩が
好ましい例として挙げられるが、例えば、塩酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチ
ン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シ
ュウ酸、サリチル酸等の酸に対する酸付加塩が例示され
る。酸付加塩となす場合には、本発明の一般式［１］で
表される１０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロ
ライド誘導体をメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類に溶解し、当量もしくは数倍量の上記に説明した酸
成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ること
ができる。
【００２１】斯くして得られた本発明の一般式［１］で
表される１０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロ
ライド誘導体またはその塩は、エリスロマイシンに匹敵
する抗菌力を示し、抗菌剤として極めて有用であること
が確認された。また、本発明化合物をマウスに２００ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与しても死亡例は認められず、本発明
の化合物の安全性が確認された。
表される１０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロ
ライド誘導体またはその塩は、エリスロマイシンに匹敵
する抗菌力を示し、抗菌剤として極めて有用であること
が確認された。また、本発明化合物をマウスに２００ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与しても死亡例は認められず、本発明
の化合物の安全性が確認された。
【００２２】
【発明の効果】本発明の一般式［１］で表される化合物
の各種菌株に対する抗菌力を日本化学療法学会標準法に
基づき試験管内で測定した。その結果を表１、表２に示
した（単位はμｇ／ｍｌ）。一般式［１］で表される化
合物は、エリスロマイシンに匹敵する抗菌力を示した。
この結果から明らかな様に、本目的化合物は強力な抗菌
作用を有し、抗菌剤として極めて有用である。
の各種菌株に対する抗菌力を日本化学療法学会標準法に
基づき試験管内で測定した。その結果を表１、表２に示
した（単位はμｇ／ｍｌ）。一般式［１］で表される化
合物は、エリスロマイシンに匹敵する抗菌力を示した。
この結果から明らかな様に、本目的化合物は強力な抗菌
作用を有し、抗菌剤として極めて有用である。
【００２３】
【実施例】次に、実施例を挙げて本研究をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらによって、なんら限定され
るものではない。なお実施例により製造した化合物に関
する物性値は後記の表３、表４に示した。
説明するが、本発明はこれらによって、なんら限定され
るものではない。なお実施例により製造した化合物に関
する物性値は後記の表３、表４に示した。
【００２４】
【実施例１】 ９ーヒドロー１０ーヒドロキシメチルスポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。蟻酸
（０．３８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分間
攪拌した後、スポレアマイシン（特表平４−５０４２５
９号公報に記載の化合物６；７１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニューレを
用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を加えて
過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解した後、
室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な水分を
吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残査
をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０ｇ）カラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精製して表
記の化合物（５３６ｍｇ、収率７２％）を得た。
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。蟻酸
（０．３８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分間
攪拌した後、スポレアマイシン（特表平４−５０４２５
９号公報に記載の化合物６；７１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニューレを
用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を加えて
過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解した後、
室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な水分を
吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残査
をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０ｇ）カラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精製して表
記の化合物（５３６ｍｇ、収率７２％）を得た。
【００２５】
【実施例２】 ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシエチル）スポレア
マイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。酢酸
（０．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分間
攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニュー
レを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を加
えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解した
後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な水
分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０ｇ）
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精製
して表記の化合物（５６９ｍｇ、収率７５％）を得た。
マイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。酢酸
（０．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分間
攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニュー
レを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を加
えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解した
後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な水
分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮し、
残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０ｇ）
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精製
して表記の化合物（５６９ｍｇ、収率７５％）を得た。
【００２６】
【実施例３】 ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシプロピル）スポレ
アマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。プロピ
オン酸（０．７５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（３６３ｍｇ、収率４７％）を
得た。
アマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。プロピ
オン酸（０．７５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（３６３ｍｇ、収率４７％）を
得た。
【００２７】
【実施例４】 ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシヘキシル）スポレ
アマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサ
ン酸（１．２５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５
分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニ
ューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）
を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解
した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分
な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精
製して表記の化合物（３２６ｍｇ、収率４０％）を得
た。
アマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ヘキサ
ン酸（１．２５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５
分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニ
ューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）
を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解
した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分
な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精
製して表記の化合物（３２６ｍｇ、収率４０％）を得
た。
【００２８】
【実施例５】 ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシデシル）スポレア
マイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。デカン
酸（１．９３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分
間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニュ
ーレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を
加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解し
た後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な
水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精
製して表記の化合物（２７９ｍｇ、収率３２％）を得
た。
マイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。デカン
酸（１．９３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま５分
間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカニュ
ーレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍｌ）を
加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解し
た後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、余分な
水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮
し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、５０
ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）で精
製して表記の化合物（２７９ｍｇ、収率３２％）を得
た。
【００２９】
【実施例６】 ９ーヒドロー１０ーシクロプロピルヒドロキシメチルス
ポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。シクロ
プロパンカルボン酸（０．７９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を
加えそのまま５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７
１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液をカニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸
留水（２ｍｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアル
ミニウムを分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウ
ムを加え、余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。
濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカ
ゲル６０、５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：
１で溶出）で精製して表記の化合物（２８３ｍｇ、収率
３６％）を得た。
ポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。シクロ
プロパンカルボン酸（０．７９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を
加えそのまま５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７
１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液をカニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸
留水（２ｍｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアル
ミニウムを分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウ
ムを加え、余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。
濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカ
ゲル６０、５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：
１で溶出）で精製して表記の化合物（２８３ｍｇ、収率
３６％）を得た。
【００３０】
【実施例７】 ９ーヒドロー１０ー（２ーエトキシー１ーヒドロキシエ
チル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メトキ
シ酢酸（０．７７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（４９７ｍｇ、収率６３％）を
得た。
チル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。メトキ
シ酢酸（０．７７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（４９７ｍｇ、収率６３％）を
得た。
【００３１】
【実施例８】 ９ーヒドロー１０ー（２ーエトキシー１ーヒドロキシエ
チル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。エトキ
シ酢酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（３３７ｍｇ、収率４２％）を
得た。
チル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。エトキ
シ酢酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えそのまま
５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７１３ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をカ
ニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを
分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを加え、
余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６０、
５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で溶出）
で精製して表記の化合物（３３７ｍｇ、収率４２％）を
得た。
【００３２】
【実施例９】 ９ーヒドロー１０ー（１ーヒドロキシー３ーメトキシプ
ロピル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。３ーメ
トキシプロピオン酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を
加えそのまま５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７
１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液をカニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸
留水（２ｍｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアル
ミニウムを分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウ
ムを加え、余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。
濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカ
ゲル６０、５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：
１で溶出）で精製して表記の化合物（２１７ｍｇ、収率
２７％）を得た。
ロピル）スポレアマイシン 水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５規定トルエン
溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。３ーメ
トキシプロピオン酸（０．９４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を
加えそのまま５分間攪拌した後、スポレアマイシン（７
１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液をカニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸
留水（２ｍｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアル
ミニウムを分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウ
ムを加え、余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。
濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカ
ゲル６０、５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：
１で溶出）で精製して表記の化合物（２１７ｍｇ、収率
２７％）を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１から１０のアルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基またはシクロ
プロピル基を示す）で表される化合物またはその酸付加
塩。 - 【請求項２】 式［２］ 【化２】 で表される化合物を、水素化ジアルキルアルミニウムの
存在下、ＲＣＯＯＨ（Ｒは水素原子、又は炭素数１から
１０のアルキル基、又は低級アルコキシ低級アルキル基
またはシクロプロピル基を示す）又はその塩と反応せし
めることを特徴とする一般式［１］ 【化３】 （式中、Ｒは前記と同様な意味を示す）で表される化合
物またはその酸付加塩の製造方法。 - 【請求項３】 一般式［１］ 【化４】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１から１０のアルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基またはシクロ
プロピル基を示す）で表される化合物またはその薬学的
に許容される酸付加塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項４】 医薬が、抗菌剤である請求項３に記載の
医薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7166196A JPH09255697A (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | １０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7166196A JPH09255697A (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | １０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09255697A true JPH09255697A (ja) | 1997-09-30 |
Family
ID=13467022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7166196A Withdrawn JPH09255697A (ja) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | １０位置換ハイドロキシメチル１４員環マクロライド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09255697A (ja) |
-
1996
- 1996-03-27 JP JP7166196A patent/JPH09255697A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030603 |