BR112016001774B1

BR112016001774B1 - Método para o preparo de um composto

Info

Publication number: BR112016001774B1
Application number: BR112016001774-9A
Authority: BR
Inventors: Marie MIGAUD; Philip REDPATH; Kerri CROSSEY; Mark Doherty
Original assignee: The Queen's University Of Belfast
Priority date: 2013-07-29
Filing date: 2014-07-24
Publication date: 2021-06-22
Also published as: CN105636973B; CA2918955A1; GB201313465D0; CA3192957A1; ES2652654T3; CA2918955C; ZA201802315B; US11584770B2; US20200291055A1; US10000519B2; KR102303966B1; US20240101588A1; EP3321274A1; MX349969B; EP3027635B1; US20220259250A1; HK1218918A1; AU2022203196B2; US20180186824A1; BR112016001774A8

Abstract

método para o preparo de um composto. a invenção refere-se a métodos de preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados. por um lado, a invenção se refere a um método de preparação de um composto de fórmula (i), onde n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; y é o ou s; r1 é selecionado de h, alquil substituído ou não substituído, alqueno substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, amino primário ou secundário substituído ou não substituído e azido substituído ou não substituído; r2-r5, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionado independentemente a partir de h, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído e aril substituído ou não substituído; e x? é um ânion, selecionado a partir de um ânion de um ácido carboxílico substituído ou não substituído, um haleto, um sulfonato substituído ou não substituído, um fosfato substituído ou não substituído, um sulfato substituído ou não substituído, um carbonato substituído ou não substituído e um carbamato substituído ou não substituído.

Description

Campo da Invenção

[001] A invenção refere-se a métodos de preparação de ribosídeo de nicotinamida e seus derivados.

Fundamentos da Invenção

[002] O ribosídeo de nicotinamida e seus derivados, incluindo ribosídeo de nicotinato, mononucleotídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinato, são metabólitos do dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+). As formas de anômero β do ribosídeo de nicotinamida, ribosídeo de nicotinato, mononucleotídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinato são mostradas, sem os contra-íons, na Figura 1. Como um precursor do NAD*, foi mostrado que o ribosídeo de nicotinamida, em camundongos, aumenta o metabolismo oxidativo e protege contra a obesidade induzida por dieta rica em gorduras, o que resultou em interesse significativo no ribosídeo de nicotinamida e seus derivados. Uma vez que o ribosídeo de nicotinamida é um composto de ocorrência natural, o ribosídeo de nicotinamida e seus derivados têm grande potencial como complementos nutricionais naturais, o que pode proporcionar benefícios à saúde sem causar efeitos colaterais. Uma limitação na exploração comercial do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados, como complementos nutricionais, ou outras formas, é que os protocolos sintéticos conhecidos para a preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados têm desvantagens, tornando-os inadequados para a ampliação para uso comercial ou industrial.

[003] WO 2007/061798 descreve um método para a preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados. No entanto, o método divulgado tem uma série de desvantagens. Por exemplo, trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (TMSOTf) é usado como o catalisador no método divulgado, e resulta nos compostos preparados estando inevitavelmente na forma de seus sais triflato (OTf). A forma de sal triflato do ribosídeo de nicotinamida, ou seus derivados, não é adequada para uso como um complemento nutricional por causa de sua toxicidade associada. Assim, os compostos produzidos pelo método divulgado não são adequados para uso como eles são preparados, e necessitam de uma etapa adicional para trocar o ânion triflato por um ânion que seria farmaceuticamente aceitável e, portanto, adequado, para a comercialização, utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de fase reversa, como divulgado. Adicionalmente, o ribosídeo de nicotinamida é quimicamente lábil, em particular, sob as condições cromatográficas usadas no método divulgado. Por isso, propõe-se que as condições cromatográficas usadas resultem em lotes de pureza menor que a ideal e, dentro dos lotes, maior variabilidade em termos dos produtos derivados produzidos. Outra desvantagem é que o controle cuidadoso da temperatura da reação é necessário para minimizar a decomposição nos estágios finais da síntese do ribosídeo de nicotinamida, e ainda o método divulgado é exotérmico e é, portanto, propenso à flutuação térmica do microambiente, especialmente no caso de um cenário de produção em larga escala.

[004] Tanimori et al (S. Tanimori, T. Ohta e Kirihata, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 1135-1137) e Franchetti et al. (P. Franchetti, M. Pasqualini, R. Petrelli, M. Ricciutelli, P. Vita e L. Cappellacci, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 4655-4658) também descrevem métodos para a preparação do ribosídeo de nicotinamida. No entanto, esses métodos também têm a desvantagem de resultar inevitavelmente na preparação do sal de triflato em virtude do uso de TMSOTf como o catalisador.

[005] Em resumo, os métodos descritos têm desvantagens que apresentam obstáculos para a ampliação do método para uso comercial ou industrial e que, portanto, limitam muito as oportunidades comerciais para os métodos e compostos resultantes.

[006] É, portanto, um objetivo da invenção evitar ou atenuar as desvantagens do estado da técnica.

[007] É também um objetivo da invenção fornecer um método novo, útil e eficiente para a preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados.

[008] É também um objetivo da invenção fornecer um método para a preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados, pelo qual o método pode ser usado para introduzir um contra-íon de escolha aos compostos preparados, produzindo, desse modo, compostos adequados para uso como complementos nutricionais ou outras formas.

Sumário da Invenção

[009] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método de preparação de um composto da fórmula (I)

(I) em que n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; Y é O ou S; R1, é selecionado dentre H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, amino primário ou secundário substituído ou não substituído, e azido substituído ou não substituído; R2-R5, que podem iguais ou diferentes, são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, e aril substituído ou não substituído; e X- é um ânion, selecionado dentre um ânion de um ácido carboxílico substituído ou não substituído, um haleto, um sulfonato substituído ou não substituído, um fosfato substituído ou não substituído, um sulfato substituído ou não substituído, um carbonato substituído ou não substituído, e um carbamato substituído ou não substituído; compreendendo a reação de um composto da fórmula (II) R3

(II) em que n, m, Y e R1-R5 são conforme definido acima; com um composto da fórmula Z+X-, em que X- é conforme definido acima, e em que Z+ é um cátion contendo N; na presença de uma solução aquosa e um catalisador contendo carbono; para formar o composto da fórmula (I).

[0010] Opcionalmente, Z+ é selecionado dentre um amônio substituído ou não substituído, piridínio substituído ou não substituído, um pirrolidínio substituído ou não substituído, imidazólio substituído ou não substituído, e um triazólio substituído ou não substituído.

[0011] Opcionalmente, Z+ é um amônio substituído ou não substituído da fórmula N+HR'R''R''', em que R', R" e R''', que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, e aril substituído ou não substituído.

[0012] Opcionalmente, Z+ é um amônio não substituído da fórmula NH4+.

[0013] Opcionalmente, X- é um ânion de um ácido carboxílico substituído ou não substituído selecionado dentre um ânion de um ácido monocarboxílico substituído ou não substituído e um ânion de um ácido dicarboxílico substituído ou não substituído.

[0014] Opcionalmente, X- é um ânion de um ácido monocarboxílico substituído, ainda opcionalmente, um ânion de um ácido propanoico substituído ou um ânion de um ácido acético substituído. Opcionalmente, X- é um ânion de ácido propanoico substituído, ainda opcionalmente, um ânion de um ácido hidroxipropanoico, ainda opcionalmente, um ânion de ácido 2- hidroxipropanoico sendo o ácido lático, o ânion de ácido lático sendo o lactato. Opcionalmente, X- é um ânion de um ácido acético substituído, sendo um acetato substituído, ainda opcionalmente, um trihaloacetato selecionado dentre tricloroacetato, tribromoacetato e trifluoroacetato. Ainda opcionalmente, o trihaloacetato é o trifluoroacetato.

[0015] Opcionalmente, X- é um ânion de um ácido monocarboxílico não substituído selecionado dentre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e ácido butírico, sendo formato, acetato, propionato e butirato, respectivamente.

[0016] Opcionalmente, X- é um ânion de um ácido amino- monocarboxílico substituído ou não substituído ou um ânion de um ácido amino-dicarboxilíco substituído ou não substituído. Ainda opcionalmente, X- é um ânion de um ácido amino-dicarboxílico, opcionalmente selecionado dentre ácido glutâmico e ácido aspártico, sendo glutamato e aspartato, respectivamente.

[0017] Opcionalmente, X- é um ânion de ácido ascórbico, sendo ascorbato.

[0018] Opcionalmente, X- é um haleto selecionado dentre cloro, bromo, flúor e iodo, ainda opcionalmente, cloro ou bromo.

[0019] Opcionalmente, X- é um sulfonato substituído ou não substituído. Ainda opcionalmente, X- é um trihalometanossulfonato selecionado dentre trifluorometanossulfonato, tribromometanossulfonato e triclorometanossulfonato. Ainda opcionalmente, o trihalometanossulfonato é trifluorometanossulfonato.

[0020] Opcionalmente, X- é um carbonato substituído ou não substituído, ainda opcionalmente, carbonato de hidrogênio.

[0021] Opcionalmente, X- é selecionado dentre cloreto, acetato, formiato, trifluoroacetato, ascorbato, aspartato, glutamato e lactato. Ainda opcionalmente, X- é selecionado dentre cloreto, acetato, formiato e trifluoroacetato.

[0022] Opcionalmente, o composto da fórmula Z+X- é selecionado dentre cloreto de amônio, acetato de amônio, formiato de amônio, trifluoroacetato de amônio, ascorbato de amônio, aspartato de amônio, glutamato de amônio e lactato de amônio. Ainda opcionalmente, o composto da fórmula Z+X- é selecionado dentre cloreto de amônio, acetato de amônio, formiato de amônio e trifluoroacetato de amônio.

[0023] Opcionalmente, o composto da fórmula (II) e o catalisador contendo carbono estão presentes numa razão molar respectiva de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, opcionalmente de cerca de 5:1 a cerca de 1:5, ainda opcionalmente, de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, ainda opcionalmente, de cerca de 1:1 ou 1:2 ou 1:3 ou 1:4.

[0024] Catalisadores contendo carbono adequados incluem, mas não estão limitados a, carvão ativado ou grafite.

[0025] Como usado neste documento, o termo "carvão ativado" destina-se a significar um material contendo carbono processado para ser altamente poroso, aumentando, desse modo, a área de superfície do material. O termo "carvão ativado" destina-se a ser sinônimo do termo "carbono ativado". O carvão ativado pode estar na forma de pós e/ou fibras e/ou grânulos e/ou péletes. Opcionalmente, o carvão ativado pode agir como um suporte para um metal. Metais adequados incluem, mas não estão limitados a, metais de transição. Metais de transição adequados incluem, mas não estão limitados a, metais do grupo da platina, opcionalmente selecionados dentre rutênio, ródio, paládio, ósmio, irídio e platina, ou uma combinação dos mesmos.

[0026] Opcionalmente, a solução aquosa consiste essencialmente em água.

[0027] Opcionalmente, a solução aquosa compreende, além da água, um solvente orgânico.

[0028] Solventes orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, éteres substituídos ou não substituídos, ésteres substituídos ou não substituídos, cetonas substituídas ou não substituídas, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos substituídos ou não substituídos, e combinações dos mesmos.

[0029] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende um éter selecionado dentre éter dietílico, éter metil terc-butílico, éter etil terc-butílico, éter di-terc-butílico, éter di-isopropílico, dimetoximetano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano e tetrahidropirano, ou uma combinação dos mesmos.

[0030] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende um éster selecionado dentre acetato de metil, acetato de etil, acetato de isopropil, acetato de n-propil, acetato de isobutil e acetato de n- butil, ou uma combinação dos mesmos.

[0031] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende uma cetona selecionada dentre metil isobutil cetona e metil isopropil cetona, ou uma combinação das mesmas.

[0032] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende um solvente de hidrocarboneto alifático não substituído selecionado dentre pentano, hexano, ciclohexano e heptano, ou uma combinação dos mesmos.

[0033] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende um solvente de hidrocarboneto alifático substituído, opcionalmente, um solvente de hidrocarboneto alifático halogenado, ainda opcionalmente, um solvente de hidrocarboneto alifático clorado selecionado dentre diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-cloroetano, 1,1,1-tricloroetano e tricloroetileno, ou uma combinação dos mesmos.

[0034] Opcionalmente, o solvente orgânico, quando presente, compreende um solvente de hidrocarboneto aromático selecionado dentre benzeno, tolueno, etilbenzeno e xileno, ou uma combinação dos mesmos.

[0035] Opcionalmente, a solução aquosa compreende água e o solvente orgânico em uma razão respectiva em volume de cerca de 1:5 a cerca de 5:1, opcionalmente, de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, ainda opcionalmente, de cerca de 1:2 a cerca de 2: 1, ainda opcionalmente, de cerca de 1:1.

[0036] Opcionalmente, a reação é realizada em uma faixa de pH de cerca de 6 a cerca de 8, opcionalmente, de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

[0037] Opcionalmente, a reação é realizada numa temperatura de cerca de 10°C a cerca de 40°C, opcionalmente, de cerca de 15°C a cerca de 35°C, ainda opcionalmente, de cerca de 15°C a cerca de 30°C, ainda opcionalmente, de cerca de 15°C a cerca de 20°C, ainda mais opcionalmente, de cerca de 20°C a cerca de 25°C, ainda mais opcionalmente, numa temperatura de cerca de 20°C ou 21°C ou 22°C ou 23°C ou 24°C ou 25°C.

[0038] Opcionalmente, a reação é realizada por um período de tempo de cerca de 1 minuto a cerca de 180 minutos, opcionalmente, de cerca de 2 minutos a cerca de 120 minutos, ainda opcionalmente, de cerca de 5 minutos a cerca de 120 minutos, ainda opcionalmente, de cerca de 10 minutos a cerca de 120 minutos, ainda mais opcionalmente, de cerca de 20 minutos a cerca de 120 minutos, ainda mais opcionalmente, de cerca de 30 minutos a cerca de 120 minutos, ainda mais opcionalmente, de cerca de 60 minutos a cerca de 120 minutos, ainda mais opcionalmente, de cerca de 60 minutos a cerca de 90 minutos, ainda mais opcionalmente, de cerca de 60 minutos ou 70 minutos ou 80 minutos.

[0039] Opcionalmente, o método compreende ainda uma etapa de filtração para remover o catalisador contendo carbono do composto preparado da fórmula (I). Meios de filtração adequados para uso na etapa de filtração incluem, mas não estão limitados a, filtros de seringa e/ou filtros de papel, e/ou qualquer substância insolúvel inerte capaz de agir como um filtro, por exemplo, alumina e/ou sílica e/ou terra de diatomáceas. Estará contemplado que qualquer outro meio de filtração adequado pode ser usado.

[0040] Como usado neste documento, o termo "substituído" destina-se a significar que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por qualquer substituinte, desde que a valência normal não seja excedida e a substituição resulte em um composto estável. Substituintes adequados incluem, mas não estão limitados a, alquil, alquilaril, aril, heteroaril, haleto, hidroxila, carboxilato, carbonil (incluindo alquilcarbonil e arilcarbonil), fosfato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, hidroxilamino, dihidroxilamino, alquil hidroxilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), tiol (incluindo alquiltiol, ariltiol e tiocarboxilato), sulfato, nitro, ciano e azido.

[0041] Como usado neste documento, o termo "alquil" destina-se a significar um hidrocarboneto alifático, linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, opcionalmente saturado, substituído ou não substituído com de 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente de 1 a 10 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 1 a 8 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 1 a 6 átomos de carbono, ainda mais opcionalmente, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 átomos de carbono. Alquis adequados incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, n- hexil, iso-hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. Opcionalmente, quando Y é O, n é 1, e m é 1, etil é preferencial.

[0042] Como usado neste documento, o termo "alquenil" destina-se a significar um hidrocarboneto alifático, linear, ramificado ou cíclico, substituído ou não substituído com pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e com de 2 a 12 átomos de carbono, opcionalmente de 2 a 10 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 2 a 8 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 2 a 6 átomos de carbono, ainda mais opcionalmente, 2 ou 3 ou 4 ou 5 átomos de carbono. Grupos alquenil adequados incluem, mas não estão limitados a, etenil, propenil e butenil.

[0043] Como usado neste documento, o termo "alquinil" destina-se a significar um hidrocarboneto alifático, linear, ramificado ou cíclico, substituído ou não substituído com pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e com de 2 a 12 átomos de carbono, opcionalmente, de 2 a 10 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 2 a 8 átomos de carbono, ainda opcionalmente, de 2 a 6 átomos de carbono, ainda mais opcionalmente, 2 ou 3 ou 4 ou 5 átomos de carbono. Grupos alquinil adequados incluem, mas não estão limitados a, etenil, propinil, butinil e similares.

[0044] Como usado neste documento, o termo "aril" destina-se a significar um hidrocarboneto aromático, monocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído. Aris adequados incluem, mas não estão limitados a, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

[0045] Opcionalmente, o amino primário ou secundário substituído ou não substituído é selecionado dentre alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, hidroxilamino substituído ou não substituído, dihidroxilamino substituído ou não substituído e alquil hidroxilamino substituído ou não substituído.

[0046] Opcionalmente, o azido substituído ou não substituído é selecionado dentre alquil azido substituído ou não substituído e aril azido substituído ou não substituído.

[0047] Estará contemplado que, quando n for 0 e m for 0, R1 estará diretamente fixado ao anel de piridina ou ao anel de piridínio, como apropriado.

[0048] Opcionalmente, numa modalidade da fórmula (I), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são, cada um, H, e X- é selecionado dentre cloreto, acetato, formiato e trifluoroacetato.

[0049] Opcionalmente, numa modalidade da fórmula (II), n é 0, m é 1, R1 é NH2, e R2-R5 são, cada um, H.

[0050] Opcionalmente, o composto da fórmula (II) e o composto da fórmula Z+X- estão presentes numa razão molar respectiva de cerca de 1:5 a cerca de 5:1, opcionalmente, de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, ainda opcionalmente, de cerca de 1:2 a cerca de 2:1, ainda opcionalmente, de cerca de 1:1.

[0051] Opcionalmente, o método compreende a agitação dos reagentes, opcionalmente usando um agitador magnético ou mecânico, ainda opcionalmente, um agitador mecânico suspenso.

[0052] Em uma modalidade, o catalisador contendo carbono usado na preparação de um composto da fórmula (I) pode ser fornecido na forma de uma coluna de carvão ativado, por exemplo, um material de carvão ativado, tal como aquele fornecido pela Sigma Aldrich sob os nomes de marca NORIT (marca comercial) ou DARCO (marca comercial), ou da CarboChem, W Lancaster Ave, Ardmore, PA 19003, EUA, ou um catalisador suportado em carbono em uma coluna da CatCart Packer (marca comercial) da ThalesNano, Graphisoft Park, Zahony u. 7. H-1031 Budapeste, Hungria. Nesta modalidade, a coluna de carvão ativada pode ser usada como parte de qualquer sistema de cromatografia líquida adequada, incluindo, mas não se limitando a, um sistema de cromatografia líquida rápida de proteínas (FPLC) ou de cromatografia líquida de alta eficiência (HLPC), ou um sistema de química de fluxo, tal como os sistemas de cubo H da ThalesNano (marca comercial) e reatores de fluxo relacionados, disponíveis pela ThalesNano, detalhes fornecidos acima. Neste caso, os reagentes seriam circulados novamente na coluna de forma contínua até que o composto da fórmula (II) não fosse mais detectado por UV a 340 nm.

[0053] Opcionalmente, o composto da fórmula (II) é preparado pela reação de um composto da fórmula (III)

(III) em que n, m, Y e R1-R5 são conforme definido acima; e R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um, independentemente, um grupo protetor de hidroxila; com um agente de desproteção; para formar o composto da fórmula (II).

[0054] Frações R6, R7 e R8 adequadas incluem, mas não estão limitadas a, grupos protetores do tipo éster, grupos protetores do tipo éter, e grupos protetores do tipo silil.

[0055] Como usado neste documento, o termo "grupo protetor do tipo éster" destina-se a significar um grupo protetor que forma uma ligação éster para fins de proteção da hidroxila e que pode ser substituída ou não substituída. Grupos protetores do tipo éster adequados incluem, mas não estão limitados a, acetil, propionil, isopropionil, benzoil e trihaloacetil, opcionalmente, trifluoroacetil ou tricloroacetil.

[0056] Como usado neste documento, o termo "grupo protetor do tipo éter" destina-se a significar um grupo protetor que forma uma ligação éter para fins de proteção da hidroxila e que pode ser substituída ou não substituída. Grupos protetores do tipo éter adequados incluem, mas não estão limitados a, éteres benzílico, p-metoxibenzílico, metoximetílico e alílico.

[0057] Como usado neste documento, o termo "grupo protetor do tipo silil" refere-se a um grupo protetor que forma uma ligação sililóxi para fins da proteção da hidroxila. Seus exemplos são trimetilsilil, trietilsilil, tri-isopropilsilil, 2-(trimetilsilil)etoximetil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil e tetraisopropildisilil.

[0058] Opcionalmente, as frações R6, R7 e R8 são selecionadas dentre acetil substituído e não substituído, e benzoil substituído e não substituído.

[0059] Opcionalmente, pelo menos dois de R6, R7 e R8 são selecionados dentre acetil não substituído ou benzoil não substituído.

[0060] Opcionalmente, o agente de desproteção é um ácido ou uma base. A desproteção também pode ser obtida pela hidrogenação catalítica (Pd/C; H2) para os grupos protetores de éter aromático e por química catalisada por fluoreto (por exemplo, TBAF em THF) para todos os éteres de silílicos. Opcionalmente, quando R6, R7 e R8 compreendem, cada um, um acetil não substituído ou benzoil não substituído, o agente de desproteção é uma base, opcionalmente selecionada dentre NH3, Na2CO3 e NaOH. Estará contemplado por um versado na técnica que qualquer outro agente de desproteção convencional pode ser usado.

[0061] Opcionalmente, a reação é realizada na presença de um solvente prótico ou aprótico ou uma combinação dos mesmos.

[0062] Solventes próticos adequados incluem, mas não estão limitados a, água, álcool substituído ou não substituído, ou uma combinação dos mesmos. Álcoois substituídos adequados incluem álcoois fluorados substituídos ou não substituídos. Álcoois não substituídos adequados incluem metanol, etanol e propanol, opcionalmente, metanol.

[0063] Solventes orgânicos apróticos adequados incluem, mas não estão limitados a, éteres substituídos ou não substituídos, ésteres substituídos ou não substituídos, cetonas substituídas ou não substituídas, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos substituídos ou não substituídos, e combinações dos mesmos, conforme definido acima.

[0064] Opcionalmente, os reagentes são submetidos à trituração mecânica, ainda opcionalmente, usando uma máquina trituradora esférica ou esférica planetária.

[0065] Opcionalmente, numa modalidade da fórmula (III), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são, cada um, H, e R6-R8 são, cada um, acetil.

[0066] Ainda opcionalmente, em outra modalidade da fórmula (III), n é 1, Y é O, m é 1, R1 é etil, R2-R5 são, cada um, H, e R6-R8 são, cada um, acetil.

[0067] Ainda opcionalmente, em outra modalidade da fórmula (III), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são, cada um, H, e R6-R8 são, cada um, benzoil.

[0068] Opcionalmente, o composto da fórmula (III) é preparado pela reação de um composto da fórmula (IV)

(IV) em que n, m, Y, R1-R8 e X- são conforme defino acima; com um agente redutor, uma solução aquosa, e um solvente orgânico para formar um composto da fórmula (III).

[0069] Opcionalmente, X- é selecionado dentre ascorbato, glutamato, aspartato, lactato e acetato.

[0070] Solventes orgânicos adequados são conforme definido acima em relação à preparação de um composto da fórmula (I) a partir da fórmula (II).

[0071] Opcionalmente, quando pelo menos dois dentre R6, R7 e R8 compreendem um acetil não substituído, o solvente orgânico é selecionado dentre diclorometano, 1,2-cloroetano, acetato de n-butil, clorofórmio e acetato de etil, ou uma combinação dos mesmos, ainda opcionalmente, acetato de etil.

[0072] Opcionalmente, quando pelo menos dois dentre R2, R3 e R4 compreendem benzoil não substituído, o solvente orgânico é selecionado dentre tricloroetileno, tetracloreto de carbono, éter di-isopropílico, tolueno, éter metil terc-butílico, benzeno e éter dietílico, ou uma combinação dos mesmos, ainda opcionalmente, éter dietílico.

[0073] Opcionalmente, o agente redutor é selecionado dentre ditionito de sódio ou borohidreto de sódio.

[0074] Opcionalmente, o método pode compreender a adição simultânea do agente redutor, da solução aquosa e do solvente orgânico; ou a adição sequencial do agente redutor, da solução aquosa e do solvente orgânico, em qualquer ordem; ou uma combinação dos mesmos.

[0075] Opcionalmente, a solução aquosa consiste essencialmente em água.

[0076] Estará contemplado que, opcionalmente, a solução aquosa e o solvente orgânico formam uma solução bifásica que compreende uma fase aquosa e uma fase orgânica.

[0077] Opcionalmente, o método compreende as etapas adicionais de separação da fase orgânica da fase aquosa; e extração do composto da fórmula (III) a partir do solvente orgânico.

[0078] Estará contemplado por um versado na técnica que os grupos protetores da hidroxila, R6, R7 e R8, precisam ser lipofílicos à medida em que o composto reduzido da fórmula (III), uma vez preparado, migra para a fase orgânica do meio de reação bifásico formado pela solução aquosa (fase aquosa) e pelo solvente orgânico (fase orgânica).

[0079] Opcionalmente, os reagentes são submetidos à trituração mecânica, ainda opcionalmente, usando uma máquina trituradora esférica ou esférica planetária.

[0080] Opcionalmente, em uma modalidade da fórmula (IV), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são, cada um, H, R6-R8 são, cada um, acetil, e X- é -OTf.

[0081] Ainda opcionalmente, em outra modalidade da fórmula (III), n é 1, Y é O, m é 1, R1 é etil, R2-R5 são, cada um, H, R6-R8 são, cada um, acetil, e X- é -OTf.

[0082] Ainda opcionalmente, em outra modalidade da fórmula (III), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são, cada um, H, e R6-R8 são, cada um, benzoil, e X- é -OTf.

[0083] De acordo com a invenção, também são fornecidos compostos deriváveis dos métodos divulgados neste documento.

[0084] De acordo com a invenção, é ainda fornecido um composto da fórmula (I)

(I) em que n, m, Y, R1-R5 e X- são conforme definido acima.

[0085] Opcionalmente, X- é selecionado dentre acetato, formiato e trifluoroacetato.

[0086] Opcionalmente, o composto da fórmula (I) tem a fórmula (IA), isto é, é o anômero β,

(IA) em que n, m, Y, R1-R5 e X- são conforme definido acima.

[0087] Opcionalmente, o composto da fórmula (II) tem a fórmula (IIA), isto é, é o anômero β,

(1IA) em que n, m, Y e R1-R5 são conforme definido acima.

[0088] Opcionalmente, o composto da fórmula (III) tem a fórmula (IIIA), isto é, é o anômero β,

(IIIA) em que n, m, Y e R1-R8 são conforme definido acima.

[0089] Opcionalmente, o composto da fórmula (IV) tem a fórmula (IVA), isto é, é o anômero β, R3

(IVA) em que n, m, Y, R1-R8 e X- são conforme definido acima.

[0090] As vantagens da invenção incluem, mas não estão limitadas às seguintes: (1) A preparação de compostos da fórmula (I) a partir de compostos da fórmula (II) fornece um método eficiente de introdução de um contra-íon de escolha para o ribosídeo de nicotinamida e seus derivados. Começando- se de um composto da fórmula (II), por exemplo, NRH reduzido, um contra- íon desejado pode ser introduzido. Além disso, mesmo se o método começar pelo uso de compostos da fórmula (IV) na forma do sal triflato, os métodos da invenção permitem que o ânion triflato seja trocado durante o método de uma forma simples e eficiente, por um contra-íon de escolha. Assim, os métodos divulgados permitem, de forma conveniente, a preparação de compostos com uso potencial como complementos nutricionais ou outras formas. (2) A invenção fornece métodos estereosseletivos para a preparação do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados, produzindo o anômero β desejado. Isto contrasta, por exemplo, com Tanimori et al., que não é estereosseletivo e produz quantidades significativas do anômero α, o que é indesejável. Adicionalmente, os métodos da invenção são úteis, eficientes, e podem ser facilmente ampliados para a indústria e comercialização, e proporcionam a minimização do uso do solvente, da purificação e do tempo de reação. Por exemplo, os métodos da invenção para a preparação de compostos da fórmula (I) a partir de compostos da fórmula (II), são convenientemente concluídos em menos de 2 horas com rendimentos quantitativos. Os métodos para a preparação de compostos da fórmula (I) começando por compostos da fórmula (IV) também são muito eficientes e produzem rendimentos muito bons. Os métodos podem ser convenientemente realizados em temperatura ambiente. (3) Os métodos descritos neste documento são capazes de preparar não apenas o ribosídeo de nicotinamida, mas também uma gama inteira de derivados, o que não divulgado em Tanimori et al. nem em Franchetti et al. Os derivados incluem não apenas os derivados do ribosídeo de nicotinamida, mas também a forma reduzida do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados. Além disso, embora não descrito neste documento, um versado na técnica contemplará que, a partir dos compostos da fórmula (II), é possível acessar facilmente as origens fosforiladas do ribosídeo de nicotinamida e seus derivados, por exemplo, mononucleotídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinato. (4) Os grupos protetores usados na preparação dos compostos da fórmula (III) a partir dos compostos da fórmula (IV) podem, vantajosamente, ser escolhidos por serem suficientemente lipofílicos, desse modo, eles facilitam a migração dos compostos da fórmula (III) na fase orgânica do meio de reação, para facilitar a extração. (5) Os métodos descritos neste documento, de forma conveniente, usa reagentes que permitem que os compostos da fórmula (I) sejam preparados em uma faixa de pH neutro de cerca de 6 a cerca de 8. Por exemplo, na preparação dos compostos da fórmula (I) a partir dos compostos da fórmula (II), esta faixa de pH neutro permite que ambas as matérias- primas (compostos da fórmula (II)), que são lábeis a ácido, e os produtos finais (compostos da fórmula (I)), que são labéis à base, sejam estáveis durante a reação. (6) Os inventores descobriram surpreendentemente que o uso de um cátion contendo N como Z+ (a fonte de próton) permite, de forma conveniente, a preparação eficiente dos compostos da fórmula (I) a partir dos compostos da fórmula (II) em rendimento quantitativo e, como mencionado no ponto (5), numa faixa de pH neutro. Sem desejar estar vinculado pela teoria, propõe-se que Z+, a fonte de próton, deva ser um ácido conjugado de uma base orgânica que é protonada de uma forma equilibrada dentro da faixa de pH neutro. Os inventores propõem que, pelo uso de um cátion contendo N como a fonte de próton Z+, o átomo de N da fonte de próton tem um pKa maior que o pKa do átomo de N da dihidropiridina do composto da fórmula (II). Portanto, em termos simples, devido aos valores de pKa relativos, o átomo de N da fonte de próton Z+ (isto é, N-H+) se firma no próton H+ até depois do átomo N da dihidropiridina ter sido oxidado (cuja oxidação, os inventores propõem, seja facilitada pelo catalisador contendo carbono). É apenas depois do átomo de N da dihidropiridina ter sido oxidado que ele será protonado pela fonte de próton Z+. Os inventores propõem que, se uma fonte de próton diferente daquela contendo um átomo de N for usada, por exemplo, um cátion fosfônio contendo P-H+ ou um cátion sulfônio contendo S- H+, propõe-se que essas fontes de próton fariam com que o pH do meio de reação cairiam para baixo da faixa de pH neutro, e as fontes de próton liberariam seus prótons nesta faixa de pH mais baixa. Propõe-se que esta mudança faria com que o átomo de N da dihidropiridina fosse protonado antes da oxidação, resultando, desse modo, na hidrólise indesejável de uma ligação de C-N da dihidropiridina. Propõe-se também que esta instabilidade resultante da dihidropiridina devido à quebra indesejável de uma ligação de C-N também ocorreria usando um ácido fraco (por exemplo, ácido carboxílico) ou um ácido forte (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico). Assim, propõe-se que apenas um cátion contendo N, como proposto, seja capaz de liberar um próton em uma faixa de pH (neutro), que permite que a reação proceda como desejado para formar os compostos da fórmula (I) a partir dos compostos da fórmula (II).

Exemplos

[0091] As modalidades da presente invenção serão agora descritas, com referência aos exemplos e figuras não limitantes acompanhantes, em que:

[0092] A Figura 1 mostra as formas do anômero β do ribosídeo de nicotinamida, ribosídeo de nicotinato, mononucleotídeo de nicotinamida e mononucleotídeo de nicotinato, sem contra-íons;

[0093] A Figura 2 representa o Esquema A, que é um esquema que ilustra, em termos gerais, que os compostos da fórmula (IV) podem ser usados para preparar os compostos da fórmula (III), como descrito no Exemplo 1; que os compostos da fórmula (III) podem ser usados para preparar os compostos da fórmula (II), como descrito no Exemplo 2; e que os compostos da fórmula (II) podem ser usados para preparar os compostos da fórmula (I), como descrito no Exemplo 3; em que n, m, Y, R1-R8 e X- são conforme definido acima;

[0094] A Figura 3 representa o esquema B, que é um esquema que ilustra, em termos gerais, que o ribosídeo de triacetil nicotinamida e sal triflato podem ser usados para preparar o ribosídeo de triacetil-1,4- dihidronicotinamida, como descrito o Exemplo 1 (A), e que o ribosídeo de triacetil-1,4-dihidronicotinamida pode ser usado para preparar a 1-(beta-D- ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida, como descrito no Exemplo 2, e que a 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4-dihidronicotinamida pode ser usada para preparar o ribosídeo de nicotinamida e sal cloreto, conforme descrito nos Exemplos 3(A), 3(E) e 3(F). Os anômeros β de todos os compostos mencionados são mostrados. Estará contemplado que o Esquema B é meramente exemplar e não deve ser interpretado como limitando a invenção ao mesmo;

[0095] A Figura 4 mostra as formas do anômero β do ribosídeo de triacetil-1,4-dihidronicotinamida (Exemplo 1 (A)), ribosídeo de triacetil O-etiI- 1,4-dihidronicotinata, (Exemplo 1 (B)), ribosídeo de tribenzoil-1,4- dihidronicotinamida (Exemplo 1 (C)), e 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4- dihidronicotinamida (Exemplo 2); e

[0096] A Figura 5 mostra as formas do anômero β do ribosídeo de nicotinamida, sal cloreto (Exemplos 3(A), 3(E) e 3(F)), ribosídeo de nicotinamida, sal acetato (Exemplo 3(B)), ribosídeo de nicotinamida, sal formiato (Exemplo 3(C)), e ribosídeo de nicotinamida, sal trifluoroacetato (Exemplo 3(D)).

Exemplo 1

[0097] Os compostos da fórmula (III) foram preparados de acordo com a invenção como se segue. O pH do meio de reação descrito nos seguintes exemplos estava na região de cerca de 6-8. Exemplo 1 (A): Preparação do ribosídeo de triacetil nicotinamida reduzido, ou seja, ribosídeo de triacetil-1,4-dihidronicotinamida, um composto da fórmula (III) (a forma de anômero β que é mostrada na Figura 4).

[0098] Redução: Todos os solventes foram desgaseificados antes do uso por sonicação e borbulhamento de argônio. Ditionito de sódio (0,656 g, 3,76 mmol, 2 eq) e hidrogenocarbonato de sódio (0,79 g, 9,40 mmol, 5 eq) foram adicionados a um frasco de fundo redondo seco e limpo com um agitador magnético e colocados sob atmosfera inerte. Um composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de triacetil nicotinamida e sal triflato (CF3SO3- , também conhecido como -OTf) (1 g, 1,88 mmol, 1 eq) foram então dissolvidos numa quantidade mínima de água (<10 ml) e lentamente adicionados ao recipiente de reação. Uma vez que a reação se estabeleceu, mais água foi adicionada à reação até que todos os reagentes tivessem dissolvido (<10 ml) e foi deixada agitar por 20 minutos. A solução aquosa foi então extraída com três partes de metade de diclorometano (DCM). As frações de DCM foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida, gerando o derivado do ribosídeo de triacetil-1,4-dihidronicotinamida (triacetil- NRH) com quantidades residuais de matéria-prima (<5%). A camada aquosa foi submetida às condições acima uma segunda vez para aumentar os rendimentos, que tiveram uma média de 65%. O acetato de etil também foi um excelente solvente alternativo no lugar do DCM, produzindo um rendimento de 75%.

[0099] 1H-NMR (MeOD, 400MHz) - δ7,15 (s, 1 H, H-5), 5,95 (d, 1 H, J= 7,21 Hz, H-6), 5,25 (d, 1 H, J=2,84Hz) & 5,17 (d, 1 H, J=1,80Hz) (H-8 & H-7), 4,96 (d, 1 H, J=7,09Hz, H-4), 4,87 (ABX, 1 H, Jaa=8,18Hz, Jab=3,60Hz, H- 9), 4,26 (d, 2H, J=3,20Hz, H-10 & H-10') 4,19 (m, 1 H, J=3,00Hz, H-3), 3,13 (m, 2H, J=1,18Hz, H-2), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) (H-13, H-15, H-17). 13C-NMR (MeOD, 125MHz) - δ172,80 (C-11), 170,40 (C-12, C-14, C16), 137,90 (C-5), 125,20 (C-4), 105,12 (C-6), 95,24 (C-3), 83,49 (C-9), 71,18 (C-8), 70,26 (C-7), 61,55 (C-10), 22,16 (C-2), 21,52 (C-13, C-15, C-17). HMRS m/z: 383,1445; massa calculada: 383,1454.

[00100] O composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de triacetil nicotinamida e o sal triflato (-OTf) foram preparados como se segue. A nicotinamida (10 g, 81, 89 mmol, 1eq) foi sililada usando TMSCI (15,6 ml, 122,85 mmol, 1,5 eq) em HMDS (100 ml) a 130°C em rendimento quantitativo, a fim de forçar a β-seletividade através da seguinte reação de Vorbruggen. O tetra-acetato de ribose (também conhecido como ribosídeo de tetra-acetato) foi reagido com a nicotimanida sililada resultante na presença de 5 equivalentes de TMSOTf. Os reagentes foram agitados em um recipiente de aço de 1,5 ml com um rolamento esférico de aço de 5 mm de diâmetro em um triturador misturador Retsch M400 a 25 Hz por 0,5 h. Neste ponto, o ribosídeo de nicotinamida triacetilado formado (composto da fórmula (IV)) pôde ser isolado. Estará contemplado que o ribosídeo de triacetil nicotinamida não está limitado a ser produzido por este exato método, e poderia, por exemplo, ser produzido usando uma reação de Vorbruggen convencional, como descrito, por exemplo, na publicação de patente PCT internacional n° WO 2007/061798 ou em T. Yang, N. Y. K. Chan e A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461.

[00101] 1H-NMR (MeOD, 400MHz) - δ 9,61 (s, 1 H, aromático), 9,30 (dt, 1 H, J=6,3, 1,4 Hz, aromático), 9,10 (dt, 10 1 H, J=8,2, 1,4 Hz, aromático), 8,37 (dd, 1 H, J=8,2, 6,3 Hz, aromático), 6,60 (d, 1 H, J=3,9 Hz, H-1 (anomérico)), 5,60 (dd, 1 H, J=5,6, 3,9Hz, H-2), 5,46 (t, 1 H, J=5,6 Hz, H-3), 4,81-4,84 (m, 1 H, H-4), 4,61 (ABX, 1 H, J '= 3,1 Hz, Ja,b=3,5 Hz, H-5), 4,51 (ABX, 1 H, Ja,a'=13,0 Hz, Ja,b=2,8 Hz, H-5), 2,20 (s, 3H, OAc), 2,17 (s, 3H, OAc), 2,16 (s, 3H, OAc).

[00102] 13C-NMR (MeOD, 125MHz) - δ 172,1, 171,6, 171,2 (3x C=OCH3), 164,9 (C=ONH2) 147,0, 144,3, 142,3, 136,2, 129,6, (aromático), 121,6 (q, J= 320,2 Hz, CF3), 99,4 (C-1 (anomérico)), 84,4 (C-4), 77,6 (C-2), 70,7 (C-3), 63,5 (C-5), 20,7 (OAc), 20,3 (OAc), 20,2 (OAc).

[00103] 19F-NMR (MeOD, 376MHz) - δ -79,9 (contra-íon triflato) Exemplo 1 (B): Preparação de ribosídeo de éster de triacetil nicotinato reduzido, ou seja, ribosídeo de triacetil O-etil-1,4-dihidronicotinato, um composto da fórmula (III) (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 4).

[00104] Redução: Um composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de triacetil O-etil nicotinato e sal triflato (-OTf) (2,30 g, 4,2 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em 20 mL de H2O e uma solução de NaHCO3 (1,77 g, 21,0 mmol, 5 eq) e ditionito de sódio (1,47 g, 8,22 mmol, 2 eq) em 30 mL de H2O foi adicionado e agitado por 2hrs. A solução amarela obtida foi então lavada com acetato de etil 2 x (EtOAc, 40 mL), a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 900 mg (39% de rendimento) de ribosídeo de 2,3,5-triacetil O-etil-1,4-dihidronicotinato (um óleo amarelo) sem purificação adicional. 80% de pureza com base em 1H-NMR.

[00105] 1H-NMR-δ 7,27 (1 H, s, H-6), 6,05 (1 H, dd, J= 8,2, 1,5Hz, H- 7), 5,26 (1 H, dd, J= 5,8, 2,8Hz, H-3), 5,23 (1 H, dd, J= 6,9, 5,8Hz, H-2), 5,08 (1 H, d, J= 6,9Hz, H-1), 4,91 (1 H, dt, J= 8,3, 3,5Hz, H-8), 4,24- 4,30 (3H, m, H-4, H-5, H-5'), 4,11 (2H, q, J= 7,2Hz, H-11), 3,04-3,06 (2H, m, H-9), 2,16 (3H, s, OAc), 2,12 (3H, s, OAc), 2,09 (3H, s, OAc), 1,25 (3H, t, J= 7,2Hz, H- 12).

[00106] 13C-NMR-δ 172,2, 171,5, 171,3, 169,8, (3x C=O-CH3 e C=O- OEt), 139,9 (C-6), 126,3 (C-7), 106,4 (C-8), 101,5 (C-10), 94,2 (C-1), 80,4 (C4), 72,3 (C-2), 72,1 (C-3), 64,8 (C-5), 61,0 (C-11), 23,4 (C- 9), 20,7, 20,5, 20,3 (3x C=O-CH3), 14,8 (C-12).

[00107] O composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de triacetil O- etil nicotinato e o sal triflato (-OTf) foram preparados como se segue. O tetra- acetato de ribose (também conhecido como ribosídeo de tetra-acetato) foi reagido com nicotinato de etil (Sigma Aldrich) usando o procedimento de trituração com esferas geral de Vorbruggen descrito no Exemplo 1 (A) acima. Os reagentes, ou seja, 1 eq de ribosídeo de tetra-acetato, 1 eq de TMSOTf, 1 eq de nicotinato de etil, foram reagidos por 30 min em um recipiente de aço de 1,5 ml com um rolamento esférico de aço de 1,5 cm de diâmetro em um triturador misturador Retsch MM400 a 25 Hz. A mistura bruta da reação (contendo um pouco de nicotinato de etil e açúcar inicial, <10%) foi usada para a etapa de redução (descrita acima) sem purificação adicional. Estará contemplado que o ribosídeo de triacetil O-etil nicotinato e o sal triflato (-OTf) não estão limitados a serem produzidos por este exato método, e poderia, por exemplo, ser produzidos usando uma reação de Vorbruggen convencional, como descrito, por exemplo, na publicação de patente PCT internacional n° WO 2007/061798 ou em T. Yang, N. Y. K. Chan e A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461.

[00108] 1H-N R (D2O, 400MHz) - δ 9.45 (s, 1 H, aromático), 9,14 (d, 1 H, J=6,1 Hz, aromático), 9,02 (d, 1 H, J=7,8 Hz, aromático), 8,18 (t, 1 H, J=6,7 Hz, aromático), 6,51 (d, 1 H, J=4,1 Hz, H-1 (anomérico)), 5,47 (t, 1 H, J=4,4 Hz, H-2), 5,36 (t, 1 H, J=4,7 Hz, H-3), 4,81-4,84 (m, 1 H, H-4), 4,45-4,48 (m, 2H, H-5), 4,36 (q, 2H, j=7,0 Hz, C=OCH2CHs), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,02 (s, 3H, OAc), 1,98 (s, 3H, OAc), 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz, C=OCH2CH3).

[00109] 19F-NMR (D2O, 376MHz) - δ -79,0 (contra-íon triflato) Exemplo 1(C): Preparação do ribosídeo de tribenzoil nicotinamida reduzido, ou seja, ribosídeo de tribenzoil-1,4-dihidronicotinamida, um composto da fórmula (III) (a forma de anômero β que é mostrada na Figura 4).

[00110] Redução (não otimizada): Um composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de tribenzoil nicotinamida e o sal triflato (-OTf) foram dissolvidos em metanol mínimo e transferidos para um frasco de fundo redondo, 10 mL de H2O foram adicionado à solução e a maior parte do metanol foi removida através de evaporação rotativa. A matéria-prima se desintegrou em solução e 20 mL de éter dietílico (Et2O) foram adicionados até que os sólidos se solubilizaram em um sistema bifásico. Uma solução de NaHCO3 (420 mg, 5 mmol, 5 eq) e ditionito de sódio (348 mg, 2 mmol, 2 eq) em 10 mL de H2O foram adicionados e agitados por 2 horas. As camadas foram separadas e a camada de éter foi seca sobre MgSO4 e concentrada para fornecer 428 mg (76% de rendimento) de ribosídeo de tribenzoil-1,4- dihidronicotinamida (sólido amarelo) sem purificação adicional. 80% de pureza com base em 1H-NMR. O material puro é obtido pela purificação Biotage.

[00111] 1H-NMR- δ 8,01-8,04 (2H, m, OBz), 7,81-7,86 (4H, m, OBz), 7,25-7,55 (9H, m, OBz), 7,13 (1 H, s, H-6), 6,01 (1 H, dd, J= 8,2, 1,5Hz, H-7), 5,68 (1 H, dd, J= 6,2, 3,5Hz, H-3), 5,57 (1 H, dd, J= 6,7, 6,2Hz, H-2), 5,29 (1 H, d, J= 6,7Hz, H-1), 4,61-4,68 (2H, m, H-8, H-5), 4,50-4,55 (2H, m, H-4, H- 5'), 3,93-3,94 (2H, m, H-9).

[00112] 13C-NMR- δ 172,7, 167,6, 166,7, 166,6 (3x C=O-C6H5, C=ONH2), 138,1 (C-6), 134,9, 134,8, 134,6, 130,9, 130,8, 130,7, 130,3, 130,0, 129,8, 129,7 (3x OBz), 125,7 (C-7), 105,9 (C-8), 94,9 (C-1), 80,3 (C4), 72,9 (C-2), 72,7 (C-3), 65,4 (C-5), 23,6 (C-9).

[00113] O composto da fórmula (IV), ou seja, ribosídeo de tribenzoil nicotinamida e o sal triflato (-OTf) foram preparados como se segue. O tetra- acetato de ribose (também conhecido como ribosídeo de tetra-acetato) foi reagido com TMS-nicotinamida (N-trimetilsililpiridina-3-carboximidato de trimetilsilil, disponível pela Sigma-Aldrich) usando o procedimento geral de trituração com esferas de Vorbruggen descrito no Exemplo 1(A) acima. Os reagentes, ou seja, 1 eq de ribosídeo de 1-acetato-tribenzoato, 1 eq de TMSOTf e 1 eq de TMS-nicotinamida foram reagidos por 30 min em um recipiente de aço de 1,5 ml com um rolamento esférico de aço de 1,5 cm de diâmetro em um triturador misturador Retsch MM400 a 25 Hz. 1 eq de DCE (dicloroetileno) foi necessário e a mistura bruta da reação (contendo um pouco de nicotinamida não reagida e açúcar inicial, <10%) foi usada para a etapa de redução (descrita acima) sem purificação adicional. Estará contemplado que o ribosídeo de tribenzoil nicotinamida e o sal triflato (-OTf) não são limitados a serem produzidos por este exato método, e poderiam, por exemplo, ser produzidos usando uma reação de Vorbruggen convencional, como descrito, por exemplo, na publicação de patente PCT internacional n° WO 2007/061798 ou em T. Yang, N. Y. K. Chan e A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461.

[00114] 1H-NMR (MeOD, 400MHz) - δ 9,59 (s, 1 H, aromático), 9,31 (d, 1 H, J=6,4 Hz, aromático), 8,94 (d, 1 H, J=8,1 Hz, aromático), 8,15 (dd, 1 H, J=8,1, 6,4 Hz, aromático), 7,90-7,94 (m, 6H, OBz), 7,50-7,54 (m, 3H, OBz), 7,31-7,38 (m, 6H, OBz), 6,79 (d, 1 H, J=3,9 Hz, H-1 (anomérico)), 5,97 (dd, 1 H, 5,6, 3,9Hz, H-2), 5,87 (t, 1 H, J=5,6 Hz, H-3), 5,13-5,16 (m, 1 H, H-4), 4,83-4,91 (m, 2H, H-5).

[00115] 19F-NMR (MeOD, 376MHz) - δ -79,1 (contra-íon triflato)

Exemplo 2

[00116] Um composto da fórmula (II), ou seja, NRH (ribosídeo de nicotinamida reduzido, também conhecido como 1-(beta-D-ribofuranosil)-1,4- dihidronicotinamida) (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 4) foi preparado como se segue. O pH do meio de reação descrito no seguinte exemplo estava na região de cerca de 6-8.

[00117] O ribosídeo de triacetil nicotinamida reduzido, ou seja, ribosídeo de triacetil-1,4-dihidronicotinamida, um composto da fórmula (III), preparado no Exemplo 1(A) acima, foi desprotegido usando processos mecanoquímicos (MeOH, NaOH) para remover o NRH gerado pela fração de acetil quantitativamente. 100 mg de (III) foram dissolvidos em 0,5 mL de MeOH contendo 0,05 g de NaOH. Os compostos foram reagidos por 30 min em um recipiente de aço de 1,5 ml com um rolamento esférico de aço de 1,5 cm de diâmetro em um triturador misturador Retsch MM400 a 25 Hz.

[00118] 1 H-NMR (MeOD, 400MHz) - δ 7,18 (s, 1 H, H-5), 6,14 (d, 1 H, J= 8,28Hz, H-6), 4,85 (m, 1 H, H-3), 4,76 (d, 1 H, J= 5,77Hz, H-4), 4,04 (m, 2H, H-7&H-8), 3,93 (m, 1 H, J=2,76, H-9), 3,72 (ABX, 1 H, Jaa=12,55Hz, Jab=3,51 Hz, H-10), 3,65 (ABX, 1 H, Jaa=12,55Hz, Jab=4,02Hz, H-10'), 3,10 (q, 2H, J=1,51 Hz H-2). 13C-NMR (MeOD, 125MHz) - δ 172,88 (C-11), 137,83 (C-5), 125,29 (C-4), 105,19 (C-6), 95,00 (C-3), 83,54 (C-9), 71,10 (C8), 70,20 (C-7), 61,61 (C-10), 22,09 (C-2); HRMS m/z: 257,1130; massa calculada: 257,1137.

[00119] Estará contemplado que a etapa de desproteção, como descrita acima, pode ser usada para desproteger qualquer outro composto da fórmula (III), incluindo, mas não se limitando a, ribosídeo de éster de triacetil nicotinato, ou seja, ribosídeo de 2,3,5-triacetil O-etil-1,4- dihidronicotinato, preparado no Exemplo 1(B), e ribosídeo de tribenzoil nicotinamida reduzido, ou seja, ribosídeo de tribenzoil-1,4- dihidronicotinamida, preparado no Exemplo 1(C). A etapa de desproteção também pode ser modificada para se adequar a necessidades específicas.

Exemplo 3

[00120] Os compostos da fórmula (I) foram preparados de acordo com a invenção como se segue. O pH do meio de reação descrito nos seguintes exemplos estava na região de cerca de 6-8. Exemplo 3(A): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal cloreto (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00121] Um composto da fórmula (II), ou seja, NRH (ribosídeo de nicotinamida reduzido mostrado na Figura 2; 50 mg, 0,20 mmol, 1 eq), foi dissolvido em 5 mL de H2O e então 1 eq (isto é, 0,20 mmol) de cloreto de amônio foi adicionado em uma parte. O carvão ativado (~10 mg, isto é, 0,80 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada em RT por ~1 hora e, em seguida, filtrada e liofilizada para gerar o sal cloreto do ribosídeo de nicotinamida, quantitativamente, isto é, 100% de conversão e produto puro.

[00122] 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1 H, aromático), 9,12 (dt, 1 H, J=6,3, 1,4 Hz, aromático), 8,83 (dt, 1 H, J=8,2, 1,4 Hz, aromático), 8,13 (dd, 1 H, J=8,2, 6,3 Hz, aromático), 6,13 (d, 1 H, J=4,3 Hz, H-1 (anomérico)), 4,37 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-2), 4,31 -4,34 (m, 1 H, H-4), 4,21 (t, 1 H, J=4,7Hz, H- 3), 3,90 (ABX, 1 H, Ja,a=13,0 Hz, Ja,b=3,5 Hz, H-5), 3,75 (ABX, 1 H, Ja,a=13,0 Hz, Ja',b=2,8 Hz, H-5).

[00123] Estará contemplado que o NHR pode ser aquele obtido no Exemplo 2, ou pode ser obtido comercialmente, por exemplo, pela Diverchim, 100, rua Louis Blanc, 60 765 Montataire Cedex, França - (Número de Registro CAS: 19132-12-8) tanto como produto puro quanto como uma mistura de anômeros. Exemplo 3(B): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal acetato (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00124] O método descrito no Exemplo 3(A) foi realizado, exceto que 1 eq (isto é, 0,20 mmol) de acetato de amônio foi adicionado. O sal acetato do ribosídeo de nicotinamida foi obtido quantitativamente.

[00125] 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1H, aromático), 9,12 (d, 1H, J=6,3 Hz, aromático), 8,83 (d, 1H, J=3,2 Hz, aromático), 8,12 (m, 1H, aromático), 6,09 (d, 1H, J=4,4 Hz, H-1 (anomérico)), 4,36 (t, 1H, J=4,7Hz, H- 2), 4,32-4,35 (m, 1H, H-4), 4,21 (t, 1H, J=4,7Hz, H-3), 3,91 (ABX, 1H, Ja,a=13,1 Hz, Ja,b=2,8 Hz, H-5), 3,75 (ABX, 1H, Ja,a.=13,0 Hz, Ja',b=3,5 Hz, H- 5'), 1,79 (s, 3H, OAc). Exemplo 3(C): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal formiato (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00126] O método descrito no Exemplo 3(A) foi realizado, exceto que 1 eq (isto é, 0,20 mmol) de formiato de amônio (metanoato) foi adicionado. O sal formiato do ribosídeo de nicotinamida foi obtido quantitativamente.

[00127] 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1 H, aromático), 9,12 (d, 1 H, J=6,3 Hz, aromático), 8,83 (d, 1 H, J=8,2 Hz, aromático), 8,29 (s, 1 H, formiato), 8,12 (m, 1 H, aromático), 6,09 (d, 1 H, J=4,4 Hz, H-1 (anomérico)), 4,36 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-2), 4,31-4,34 (m, 1 H, H-4), 4,21 (t, 1 H, J=4,7Hz, H- 3), 3,91 (ABX, 1 H, Ja,a'=13,1 Hz, Ja,b=3,5 Hz, H-5), 3,79 (ABX, 1 H, Ja,a’=13,0 Hz, Ja',b=2,8 Hz, H-5). Exemplo 3(D): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal trifluoroacetato (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00128] O método descrito no Exemplo 3(A) foi realizado, exceto que 1 eq (isto é, 0,20 mmol) de trifluoroacetato de amônio foi adicionado. O sal trifluoroacetato do ribosídeo de nicotinamida foi obtido quantitativamente.

[00129] 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1 H, aromático), 9,12 (d, 1 H, J=6,3Hz, aromático), 8,83 (d, 1 H, J=8,2, aromático), 8,13 (dd, 1 H, J=8,2, 6,3 Hz, aromático), 6,13 (d, 1 H, J=4,3 Hz, H-1 (anomérico)), 4,35 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-2), 4,31-4,34 (m, 1 H, H-4), 4,20 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-3), 3,89 (ABX, 1 H, Ja,a=13,0 Hz, Ja,b=3,6 Hz, H-5), 3,74 (ABX, 1 H, Ja,a=13,0 Hz, Ja',b=2,9 Hz, H-5). 19F-NMR (D2O, 376MHz)- δ -75,7 (CF3COO-). Exemplo 3(E): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal cloreto (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00130] Um método alternativo ao descrito no Exemplo 3(A) foi realizado como se segue. NRH (ribosídeo de nicotinamida reduzido mostrado na Figura 4; 50 mg, 0,20 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 5mL de H2O:EtOAc (1:1) e, em seguida, 1 eq. (isto é, 0,20 mmol) de cloreto de amônio foi adicionado em uma parte. Após o acompanhamento de 1 hora, nenhuma oxidação tinha ocorrido e as matérias-primas foram totalmente recuperadas. O NRH e o cloreto de amônio recuperados foram ressuspensos no mesmo sistema de solvente com a adição de carvão ativado (~10 mg, isto é, 0,8 mmol) e agitado em RT por 1 hora. A filtração e liofilização subsequentes geraram o sal cloreto do ribosídeo de nicotinamida em rendimento quantitativo. Assim, concluiu-se que um catalisador contendo carbono, por exemplo, carvão ativado, era essencial para o método. 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1 H, aromático), 9,12 (dt, 1 H, J=6.3, 1,4 Hz, aromático), 8,83 (dt, 1 H, J=8,2, 1,4 Hz, aromático), 8,13 (dd, 1 H, J=8,2, 6,3 Hz, aromático), 6,13 (d, 1 H, J=4,3 Hz, H-1 (anomérico)), 4,37 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-2), 4,31-4,34 (m, 1 H, H-4), 4,21 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-3), 3,90 (ABX, 1 H, Ja,a’=13,0 Hz, Ja,b=3,5 Hz, H-5), 3,75 (ABX, 1 H, Ja,a’=13,0 Hz, Ja',b=2,8 Hz, H- 5). Exemplo 3(F): Preparação do ribosídeo de nicotinamida e sal cloreto (a forma do anômero β que é mostrada na Figura 5).

[00131] O método descrito no Exemplo 3(E) foi realizado, exceto que o NRH (ribosídeo de nicotinamida reduzido mostrado na Figura 4; 50 mg, 0,20 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 5 mL de H2O:THF (1:1), em vez de H2O:EtOAc (1:1) e, em seguida, 1 eq (isto é, 0,20 mmol) de cloreto de amônio foi adicionado em uma parte. Após o acompanhamento de 1 hora, nenhuma oxidação tinha ocorrido e as matérias-primas foram totalmente recuperadas. O NRH e o cloreto de amônio recuperados foram ressuspensos no mesmo sistema de solvente com a adição de carvão ativado (~10 mg, isto é, 0,8 mmol) e agitado em RT por 1 hora. A filtração e liofilização subsequentes geraram o sal cloreto do ribosídeo de nicotinamida em rendimento quantitativo. Assim, concluiu-se que um catalisador contendo carbono, por exemplo, carvão ativado, era essencial para o método.

[00132] 1H-NMR (D2O, 400MHz) - δ 9,46 (s, 1 H, aromático), 9,12 (dt, 1 H, J=6,3, 1,4 Hz, aromático), 8,83 (dt, 1 H, J=8,2, 1,4 Hz, aromático), 8,13 (dd, 1 H, J=8,2, 6,3 Hz, aromático), 6,13 (d, 1 H, J=4,3 Hz, H-1 (anomérico)), 4,37 (t, 1 H, J=4,7Hz, H-2), 4,31-4,34 (m, 1 H, H-4), 4,21 (t, 1 H, J=4,7Hz, H- 3), 3,90 (ABX, 1 H, Ja,a'= 3,0 Hz, Ja.b=3,5 Hz, H-5), 3,75 (ABX, 1 H, Ja,a'=13,0 Hz, Ja',b=2,8 Hz, H-5).

Claims

1. Método para o preparo de um composto de fórmula (l)

(I) caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1; m é 0 ou 1; Y é O ou S; R1 é selecionado a partir de H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, amino primário ou secundário substituído ou não substituído, e azido substituído ou não substituído; R2-R5, os quais podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados independentemente a partir de H, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, e aril substituído ou não substituído; e X- é um ânion, selecionado a partir de um ânion de um ácido carboxílico substituído ou não substituído, um haleto, um sulfonato substituído ou não substituído, um fosfato substituído ou não substituído, um sulfato substituído ou não substituído, um carbonato substituído ou não substituído, e um carbamato substituído ou não substituído; compreendendo a reação de um composto de fórmula (II)

(II) em que n, m, Y e R1-R5 são como definidos acima; com um composto com a fórmula Z+X -, em que X- é como definido acima, e em que Z+é um cátion contendo N; na presença de uma solução aquosa e um catalisador que contenha carbono, em que o catalisador contendo carbono é carvão ativado; para formar o composto da fórmula (I).

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z+ é selecionado a partir de um de amônio substituído ou não substituído, um piridínio substituído ou não substituído, um pirrolidínio substituído ou não substituído, um imidazol substituído ou não substituído e um triazol substituído ou não substituído.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) e o composto com a fórmula Z+X- estão presentes numa proporção molar respectiva de desde cerca de 1:5 a cerca de 5:1.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) e o catalisador que contém carbono estão presentes numa proporção molar respectiva de desde cerca de 10:1 a cerca de 1:10.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é levada a cabo em um intervalo no qual o pH é de cerca de 6 a cerca de 8.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X- é um ânion de um ácido carboxílico substituído ou não substituído selecionado a partir de um ânion de um ácido monocarboxílico substituído ou não substituído e um ânion de um ácido dicarboxílico substituído ou não substituído.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto com a fórmula Z+X- é selecionado a partir de cloreto de amônio, acetato de amônio, formiato de amônio, trifluoroacetato de amônio, de amônio ascorbato, aspartato de amônio, glutamato de amônio e o lactato de amônio.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula (I), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são cada um H, e X- é selecionado a partir do cloreto, acetato, formiato e trifluoroacetato.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) é preparado através da reação de um composto de fórmula (III)

(III) em que 1. m, Y e R1 - R5 são tal como definidos nas reivindicações anteriores; e R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um, independentemente, um grupo protetor de hidroxila; com um agente de desproteção; para formar o composto da fórmula (II).

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente, um grupo protetor de tipo éster, um grupo protetor de tipo éter, ou um grupo protetor do tipo silil.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que os radicais R6, R7 e R8 são selecionados a partir de acetil substituído ou de um benzoíla substituída ou não substituída.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente de desproteção é um ácido ou uma base.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que reação é levada a cabo na presença de um solvente prótico ou aprótico ou uma combinação dos mesmos.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que no composto de fórmula (III), n é 0, m é 1, Ri é NH2, R2-R5 são cada um H, e R6 - R8 são cada um acetil; ouem que, no composto de fórmula (III), n é 1, Y é O, m é 1, R1 é etil, R2-R5 são cada um H, e R6-R8 são cada um acetil; ou em que, no composto de fórmula (III), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são cada um H, e R6-R8 são cada um benzoíla.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (III) é preparado pela reação de um composto da fórmula (IV)

(IV) em que n, m, Y, R1-R8 e X- são como definidos nas reivindicações anteriores; com um agente redutor, uma solução aquosa, e um solvente orgânico, para formar um composto da fórmula (III).

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que, quando, pelo menos, dois de R6, R7 e R8 incluem acetil substituído, o solvente orgânico é selecionado a partir de diclorometano, 1, 2-cloroetano, n-butil-acetato clorofórmio e acetato de etil, ou uma combinação dos mesmos.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que, quando pelo menos dois de R2, R3 e R4 incluem benzoíla não substituída, o solvente orgânico é selecionado a partir de tricloroetileno, tetracloreto de carbono, éter di-isopropílico, tolueno, metil terc-butil éter, benzeno e éter dietílico, ou uma combinação dos mesmos.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é selecionado a partir de ditionito de sódio ou boro-hidreto de sódio.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula (IV), n é 0, m é 1, Ri é NH2, R2-R5 são cada um, H, R6-R8 são cada um acetil, e X- é -Otf; ouem que, no composto de fórmula (IV), n é 1, Y é O, m é 1, R1 é etil, R2-R5 são cada um, H, R6-R8 são cada um acetil, e X- é -Otf; ouem que, no composto de fórmula (IV), n é 0, m é 1, R1 é NH2, R2-R5 são cada um H, e R6-R8 são cada um benzoíla, e X- é -OTf.