WO2018080166A2 - 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents

3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물 Download PDF

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WO2018080166A2
WO2018080166A2 PCT/KR2017/011848 KR2017011848W WO2018080166A2 WO 2018080166 A2 WO2018080166 A2 WO 2018080166A2 KR 2017011848 W KR2017011848 W KR 2017011848W WO 2018080166 A2 WO2018080166 A2 WO 2018080166A2
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trimethoxy
acid ester
mentyl
cinnamic acid
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노호식
김용진
박녹현
이존환
이창석
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(주)아모레퍼시픽
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative, a preparation method thereof and a composition for skin whitening comprising the same.
  • Human skin color is determined by red blood cells, carotene, and melanin in the blood, but differences in race color, hyperpigmentation such as blemishes and freckles are caused by melanin.
  • melanin in the epidermal layer the outer skin of the skin, protects the skin organs under the dermis by acting as a sunscreen, and catches free radicals generated in the skin's living body, thus protecting proteins and genes in the skin.
  • melanin produced by internal and external stress stimuli, is a stable substance that does not disappear until it is released to the outside through skin keratinization even when the stress disappears.
  • ultraviolet rays may increase the production of melanin, causing melanin, which is partially increased, to develop blemishes, resulting in undesired results, or even worse, inducing skin cancer.
  • melanin production inhibitors such as ointments, creams, and lotions, including arbutin, glutathione, vitamin A, and vitamin C, have been developed, but there is no whitening product having a whitening effect that is satisfactory to consumers.
  • the whitening agent containing hydroquinone has a certain whitening effect, but its use is limited due to severe skin irritation.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent Publication No. 2003-0026062 (2006.03.31), 3,4,5-trimethoxy phenylacetic acid, 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid or 3,4,5-tri Ester compound of methoxy hydrocinnamic acid, a preparation method thereof, and a whitening cosmetic composition containing the same
  • the present inventors intensively studied various derivatives for the purpose of increasing the whitening effect of 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid and an ester compound.
  • the aromatic ring of the existing 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid thymol ester compound instead, the use of an aliphatic ring was found to significantly increase the effect of inhibiting melanin production, thus completing the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative.
  • Still another object of the present invention is to provide a use of the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative as a skin whitening composition.
  • the present invention provides a 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative represented by the following formula (1):
  • the present invention provides a cosmetic composition for whitening comprising 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative represented by the formula (1) as an active ingredient.
  • the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative according to the present invention exhibits an improved skin whitening effect compared to kojic acid, which is known to have a skin whitening effect.
  • the compound exhibits a skin whitening effect by acting on tyrosinase, an enzyme that produces melanin, which causes blemishes and freckles, and suppresses the production of melanin, and may be formulated into cosmetics or external skin products having various formulations. .
  • the present invention proposes a novel compound in which menthol is linked by an ester bond to increase the whitening effect of the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester compound.
  • the novel compound is a 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative represented by Formula 1:
  • R is (+)-mentyl, (+)-isomentyl, (+)-neomentyl, (+)-neoisomentyl, (-)-mentyl, (-)-isomentyl, ( -)-Neomentyl, (-)-neoisomentyl, ( ⁇ ) -mentyl, ( ⁇ ) -isomentyl, ( ⁇ ) -neomentyl or ( ⁇ ) -neoisomentyl.
  • R is (+)-mentyl, ( ⁇ )-mentyl or ( ⁇ ) -mentyl.
  • Examples of the compound represented by Formula 1 include the following compounds:
  • 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative of Chemical Formula 1 includes isomers thereof unless otherwise specified.
  • the “isomers” in particular are not only optical isomers (e.g., essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof), but also conformational isomers. ) (Ie, isomers that differ only in the angle of one or more chemical bonds), position isomers (especially tautomers) or geometric isomers (eg, cis-trans isomers).
  • the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is prepared by the reaction of 3,4,5-trimethoxy benzoic acid with menthol.
  • the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative of Formula 1 is prepared by esterification by reacting 3,4,5-trimethoxy benzene sulfonyl compound of Formula 7 with menthol:
  • A is a methyl group, a phenyl group or toluyl group
  • X is F, Cl, Br or I
  • R is (+)-mentyl, (+)-isomentyl, (+)-neomentyl, (+)-neoisomentyl, (-)-mentyl, (-)-isomentyl, (-)-neomentyl, (-)-Neoisomentyl, ( ⁇ ) -menthyl, ( ⁇ ) -isomentyl, ( ⁇ ) -neomentyl or ( ⁇ ) -neoisomentyl.)
  • a 3,4,5-trimethoxy benzene sulfonyl compound of Chemical Formula 7 is prepared by reacting 3,4,5-trimethoxy benzoic acid of Chemical Formula 5 with a sulfonyl halide compound of Chemical Formula 6.
  • the starting material 3,4,5-trimethoxy benzoic acid of Chemical Formula 5 is a compound having a CAS No. of 118-41-2, a molecular weight of 212.20, a boiling point of 225-227 ° C / 10 ° mmHg (lit.), It is a compound having a point of 168-171 ° C (lit.). This compound can be purchased directly and used commercially.
  • the compound of Formula 5 has a carboxylic acid at the terminal, which reacts with OH in menthol to form an ester bond.
  • this reaction does not easily occur and, due to the low yield, takes the intermediate step of introducing sulfonyl halides to activate the ends with sulfonyl halides so that the ester bonds can be formed easily through reaction with menthol. do.
  • the sulfonyl halide compound is used to prepare an intermediate for ester linkage between the compound of formula 5 and menthol, and may be used as long as it satisfies formula 6, and is not particularly limited in the present invention.
  • sulfonyl halides of formula 6 include methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, paratoluene sulfonyl chloride, paratoluene sulfonyl bromide and the like, but preferably methanesulfonyl chloride.
  • the sulfonyl halide of the formula (6) may be used in the same amount as the compound of formula (5), but it is preferable to use 1.05 to 1.3 times mole with respect to 1 mole of the compound of formula (5) in order to accelerate the reaction.
  • This reaction can be carried out in the temperature range of 0 to 100 °C but considering the exothermic reaction is preferably carried out at a low temperature of 0 to 20 °C. The reaction takes place quickly, so it is carried out at this temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for 0.5 to 12 hours.
  • the solvent used in this reaction uses an organic solvent that is not miscible with water, and typical examples thereof include benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, pyridine, dimethylformamide (DMF), acetonitrile and dimethyl sulfoxide (DMSO) and a mixed solvent thereof are possible, and pyridine is preferably used.
  • a 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative of Formula 1 is prepared by esterification by reacting 3,4,5-trimethoxy benzene sulfonyl compound of Formula 7 with menthol:
  • Menthol has eight kinds of stereoisomers such as chiral isomers and racemic isomers as follows.
  • denomination constitutional formula IUPAC Formula 1 corresponding functional group (+)-Menthol (1S, 2R, 5S) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-mentilizer (+)-Isomenthol (1S, 2R, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-isomentyl group (+)-Neomenthol (1S, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-neomentyl group (+)-Neoisomenthol (1R, 2R, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-neoisomentyl group (-)-Menthol (1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexanol L-mentyl group (-)-Isomenthol (1R, 2S, 5S) -2-isopropyl-5-methyl
  • the tols used in the reaction are (+)-menthol, (+)-isomenthol, (+)-neomenthol, (+)-neoisomenthol, (-) -Menthol, (-)-isomenthol, (-)-neomenthol, (-)-neoisomenthol, ( ⁇ ) -menthol, ( ⁇ ) -isomenthol, ( ⁇ ) -neomenthol and ( ⁇ ) -neo
  • At least one selected from the group consisting of isomenthol is possible, and preferably (+)-menthol, (-)-menthol and ( ⁇ ) -menthol mixed with these are possible.
  • menthol is preferably used in an amount of 1.05 to 1.5 times the molar ratio of 1 mole of the compound of Formula 5 in consideration of the chemical equivalent ratio.
  • the reaction can be carried out in a temperature range of 0 to 100 °C but considering the exothermic reaction is preferably carried out in a room temperature range of 10 to 30 °C.
  • the reaction time is carried out at this temperature for 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the solvent used in the previous step may be used as it is, or one having excellent compatibility with the solvent used at this time.
  • one selected from the group consisting of benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, pyridine, dimethylformamide (DMF), acetonitrile, dimethylsulfoxide (DMSO), and a mixed solvent thereof is possible, and is preferable.
  • Pyridine is used below.
  • the purification process is not particularly limited in the present invention, recrystallization, distillation and column chromatography may be used, thereby obtaining a derivative having a purity of 99% or more.
  • the compound of Formula 1 has an excellent skin whitening effect by significantly inhibiting the activity of tyrosinase, a major melanogenesis enzyme, because the structure of 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid and menthol are linked by ester bonds. It can be used as an active ingredient of a composition for skin whitening.
  • the composition for skin whitening may be a cosmetic composition or an external composition for skin having a prophylactic or improvement effect such as blemishes, freckles, moles, skin pigmentation according to melanin production.
  • the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative of Formula 1 varies depending on the formulation, it may be used in 0.01 to 20% by weight in the total composition.
  • the active ingredient is contained in the above range, it is not only suitable to exhibit the intended effect of the present invention, but also satisfies both the stability and solubility of the composition, and may be appropriate to include in the above range in terms of cost-effectiveness.
  • the cosmetic composition may be prepared in any formulation commonly prepared in the art, for example, solutions, suspensions, emulsions, pastes, creams, toners, essences, foams, packs, soaps, oils, gels, sprays It can be formulated in various forms such as powder, wax, balm, etc.
  • skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutrition lotion, cream, massage cream, nutrition cream, moisture cream Formulated with hand cream, foundation, essence, nutrition essence, pack, soap, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, body cream, body lotion, body oil, body essence, body cleanser, sun cream, sun gel, sun lotion Can be.
  • the cosmetic composition according to the present invention is a fatty substance, an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent, a gelling agent, a softening agent, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent, a fragrance, a surfactant, water, an ionic type or Nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants, chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles or any other ingredients commonly used in cosmetics It may contain adjuvants conventionally used in the cosmetic or dermatology field. Such adjuvants are introduced in amounts generally used in the cosmetic or dermatological arts.
  • the formulation is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide may be used as a carrier component. .
  • the formulation is a powder or a spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, especially in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane / butane.
  • propellants such as dimethyl ether.
  • a solvent, solubilizer or emulsion is used as carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3 Fatty acid esters of butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan.
  • a carrier diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents such as ethoxylated isostearin alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, Aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant and the like can be used.
  • the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative of the formula (1) presented in the present invention can be applied as an external preparation composition for skin, and has an effect of preventing or improving freckles, moles, and skin pigmentation.
  • composition When used as a topical skin composition, it may be formulated with a carrier, medium or base that is acceptable in the field of dermatology. At this time, the composition greatly inhibits the activity of tyrosinase, a major melanogenesis enzyme.
  • the external application composition for skin is not limited thereto, but is not limited thereto, ointments, plasters, lotions, liniments, emulsions, aerosols, extracts, fluid extracts, gels, It may have a formulation selected from the group consisting of a hydrogel, a suspension, an emulsion, a paste, a spray, a patch, a patch.
  • the effective amount of the skin antioxidant composition according to the present invention varies depending on the composition of the external application composition, the type of formulation, the age, weight, health condition, sex, time of administration, route of administration and administration method of the user, etc. Can be done.
  • the present invention provides a method of applying 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivative to human skin for skin whitening.
  • the application may be made through various cosmetic or external skin preparations.
  • a target compound (11.5 g, 73%) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, except that (-)-menthol was used instead of (+)-menthol.
  • a target compound (11.0 g, 70%) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, except that ( ⁇ ) -menthol was used instead of (+)-menthol.
  • B16 / F1 culture was DMEM medium containing 10% fetal placental serum, 100nM 12-O-tetradecanoyl Phobol-13-acetate, 1nM Cholera Toxin , 37 ° C., under 5% CO 2 .
  • Cultured B16 / F1 cells were detached with 0.25% Trypsin-EDTA, plated on a 24-well plate again with the same number (1 ⁇ 10 5 cells / well), followed by three consecutive days. The material treatment was carried out by replacing with a medium containing 10 mol of samples. After 5 days, melanin was dissolved by treating with 1N NaOH, and the amount of melanin was measured by measuring absorbance at 400 nm. The results are shown in Table 2 below. The experiment was conducted at 10 mol concentration. In this case, koji acid and 3,4,5-trimethoxycinnamic acid thymol ester, which is a compound of the prior patent, were used.
  • the melanin production inhibitory effect was superior to that of the 3,4,5-trimethoxycinnamic acid thymol ester compound.
  • cosmetic formulations containing 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid ester derivatives according to the invention are not limited to these examples.
  • a nutritious cream was prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Ointments were prepared according to conventional methods in the compositions described in the table below.
  • Example 1 1.0 Alpha-Ketoglutaric Acid 1.0 Niacinamide 1.0 Beta-1,3-glucan 10.0 Beeswax 10.0 Polysorbate 5.0 Sebum 60 Cured Castor Oil 2.0 Sorbitan sesquioleate 0.5 Vaseline 5.0 Liquid paraffin 10.0 Squalane 5.0 Shea Butter 3.0 Caprylic / Capric Triglycerides 5.0 glycerin 10.0 Propylene glycol 10.2 Triethanolamine 0.2 Preservatives, spices 0.1 Purified water Balance

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Abstract

본 발명은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 멜라닌을 생성하는 효소인 티로시나제에 작용하여 멜라닌의 생산을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내며, 기존에 피부 미백제로 알려진 코지산에 비하여 향상된 피부 미백 효과를 나타내, 피부 미백을 위한 각종 화장품이나 피부 외용제 등에 다양하게 적용될 수 있다.

Description

3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물
본 발명은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다.
피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내, 외부의 스트레스적 자극에 의해 생겨난 멜라닌은 스트레스가 사라져도 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다.
또한, 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 자외선 등을 받게 되면 멜라닌 생성은 증가된다.
특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
이러한 이유들로 인하여 현재 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 함유한 연고, 크림, 로션 등의 많은 멜라닌 생성 억제제가 개발되고 있으나 소비자들이 만족할 만한 미백효과를 갖는 미백제품은 없는 실정이다. 또한, 하이드로퀴논을 함유한 미백제의 경우는 어느 정도의 미백효과가 있지만, 피부자극이 심하여 그 이용이 제한적이다.
선행 연구결과에 의하면 3,4,5-트리메톡시 신남산과 티몰 에스테르 화합물 또는 카바크롤 에스테르 화합물이 미백 효과가 있음을 보고하였다 (대한민국 공개특허 제2003-0026062호).
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 공개특허 제2003-0026062호 (2006.03.31), 3,4,5-트리메톡시 페닐아세트산, 3,4,5-트리메톡시 신남산 또는 3,4,5-트리메톡시 히드로 신남산의 에스테르 화합물과 그 제조방법, 및 이를 함유하는 미백 화장료 조성물
본 발명자들은 3,4,5-트리메톡시 신남산과 에스테르 화합물의 미백효과를 증가시키려는 목적으로 다양한 유도체를 예의 연구한 결과, 기존 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물의 방향족 고리 대신 지방족 고리를 사용할 경우 멜라닌 생성 억제 효능이 크게 증가함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 피부 미백용 조성물로의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000001
(상기 화학식 1에서, R은 명세서 내 설명한 바와 같다)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 따라, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000002
(상기 반응식 1에서, R, A 및 X는 명세서 내 설명한 바와 같다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 유효성분으로 포함하는 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 피부 미백 효과가 있는 것으로 알려진 코지산에 비하여 향상된 피부 미백 효과를 나타낸다.
구체적으로, 상기 화합물은 기미, 주근깨의 원인이 되는 멜라닌을 생성하는 효소인 티로시나제에 작용하여 멜라닌의 생산을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내며, 다양한 제형을 갖는 화장료 또는 피부 외용 제품으로 제형화 할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르계 화합물의 미백 효과를 증가시키기 위해 멘톨을 에스테르 결합으로 연결된 신규 화합물을 제시한다. 바람직하기로, 상기 신규 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000003
(상기 화학식 1에서, R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.)
바람직하기로, 상기 R은 (+)-멘틸, (-)-멘틸 또는 (±)-멘틸이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다:
(1) (+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)
[화학식 2]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000004
(2) (-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)
[화학식 3]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000005
(3) (±)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((±)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)
[화학식 4]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000006
상기 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 특별히 언급하지 않는 한 이의 이성질체를 포함한다. 상기 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체 (essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 멘톨과의 반응에 의해 제조된다.
구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1에 따라, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000007
(상기 반응식 1에서,
A는 메틸기, 페닐기 또는 톨루일기이고,
X는 F, Cl, Br 또는 I이고,
R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.)
이하 각 단계 별로 상세히 설명한다.
먼저, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조한다.
출발 물질인 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산은 CAS No.가 118-41-2인 화합물로 분자량이 212.20이고, 끓는점이 225-227　℃/10　mmHg(lit.)이며, 녹는점이 168-171　℃(lit.)인 화합물이다. 이 화합물은 직접 제조하거나 시판하는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 말단이 카르복시산이 존재하고, 이는 멘톨 내 OH와 반응하여 에스테르 결합이 이루어진다. 그러나, 실질적으로 이 반응은 쉽게 일어나지 않고 낮은 수율로 인해 설포닐 할라이드를 도입하여 말단을 설포닐 할라이드로 활성화한 중간체 단계를 거쳐, 이 화합물이 멘톨과의 반응을 통해 에스테르 결합이 쉽게 형성될 수 있도록 한다.
설포닐 할라이드 화합물은 화학식 5의 화합물과 멘톨을 에스테르 결합을 위한 중간체를 제조하기 위한 것으로, 상기 화학식 6을 만족하는 것이면 어느 것이든 사용 가능하며, 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.
바람직하기로 화학식 6의 설포닐 할라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 브로마이드등을 들 수 있으나 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드를 들 수 있다.
화학식 6의 설포닐 할라이드는 화학식 5 화합물과 동일 당량을 사용하면 좋으나 반응을 빨리 진행시키기 위해서 화학식 5의 화합물 1몰 대비 1.05 내지 1.3배몰을 사용함이 바람직하다.
이 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위에서 실시 가능하지만 발열 반응임을 고려하여 0 내지 20℃의 저온에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 빠르게 일어나므로, 상기 온도에서 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 동안 수행한다.
본 반응에서 사용하는 용매는 물과 혼화되지 않는 유기용매를 사용하는데 그 대표적인 것으로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 피리딘을 사용한다.
다음으로, 상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조한다:
멘톨은 하기와 같이 8 종류의 키랄 이성질체 및 라세미 이성질체와 같은 입체 이성질체(stereoisomer)가 존재한다.
명명 구조식 IUPAC 화학식 1 대응 관능기
(+)-Menthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000008
 (1S,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-멘틸기
(+)-Isomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000009
 (1S,2R,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-이소멘틸기
(+)-Neomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000010
 (1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-네오멘틸기
(+)-Neoisomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000011
 (1R,2R,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol D-네오이소멘틸기
(-)-Menthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000012
 (1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol L-멘틸기
(-)-Isomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000013
 (1R,2S,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol L-이소멘틸기
(-)-Neoisomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000014
 (1R,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol L-네오멘틸기
(-)-Neoisomenthol
Figure PCTKR2017011848-appb-I000015
 (1S,2S,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol L-네오이소멘틸기
바람직하기로, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 반응에 사용하는 톨은 (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (+)-네오멘톨, (+)-네오이소멘톨, (-)-멘톨, (-)-이소멘톨, (-)-네오멘톨, (-)-네오이소멘톨, (±)-멘톨, (±)-이소멘톨, (±)-네오멘톨 및 (±)-네오이소멘톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하며, 바람직하기로 (+)-멘톨, (-)-멘톨 및, 이들이 혼합된 (±)-멘톨이 가능하다.
이때 멘톨은 화학 당량비를 고려하여 화학식 5의 화합물 1몰 대비 1.05 내지 1.5배몰로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위에서 실시 가능하지만 발열 반응임을 고려하여 10 내지 30℃의 상온 범위 내에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 상기 온도에서 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 수행한다.
이때 사용하는 용매는 이전 단계에서 사용된 용매를 그대로 사용하거나 이때 사용한 용매와 상용성이 우수한 것을 사용한다. 일례로, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 피리딘을 사용한다.
반응이 완료된 후 얻어진 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 정제 공정을 수행하여 회수한다.
상기 정제 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 재결정(recrystallization), 증류(distillation) 및 컬럼크로마토그래피(column chromatography) 등이 사용될 수 있으며, 이를 통해 99% 이상의 순도를 갖는 유도체를 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 3,4,5-트리메톡시 신남산의 구조와 멘톨 구조가 에스테르 결합으로 연결되어 있어 멜라닌 생성 주 효소인 티로시나제 (tyrosinase)의 활성을 크게 억제함으로써 우수한 피부 미백 효과를 나타내, 피부 미백을 위한 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다.
바람직하기로, 피부 미백을 위한 조성물은 멜라닌 생성에 따른 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 예방 또는 개선 효과를 갖는 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물일 수 있다.
화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 사용할 경우, 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 제형에 따라 차이가 있으며, 전체 조성물 내에서 0.01 내지 20 중량%로 사용될 수 있다. 상기 범위로 유효성분을 함유할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 용해도를 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.
이때 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 크림, 토너, 에센스, 폼, 팩, 비누, 오일, 젤, 스프레이, 파우더, 왁스, 밤 등의 다양한 형태로 제형화가 가능하며, 일례로 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 수분로션, 영양로션, 크림, 맛사지크림, 영양크림, 수분크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디 크림, 바디로션, 바디오일, 바디 에센스, 바디클렌저, 썬 크림, 썬젤, 썬로션 등으로 제형화할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 화장료 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스터가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아린 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 제시하는 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 피부 외용제 조성물로 적용 가능하며, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 예방 또는 개선 효과를 갖는다.
피부 외용제 조성물로 사용하는 경우, 피부과학 분야에서 허용 가능한 담체, 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다. 이때 상기 조성물은 멜라닌 생성 주 효소인 티로시나제의 활성을 크게 억제한다.
상기 피부 외용제 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 연고제, 플라스터(plasters), 로션제, 리니멘트제(liniments), 유제, 에어로졸(aerosols), 엑스제(extracts), 유동엑스제(fludextracts), 겔, 수화겔, 현탁제, 유화액제, 페이스트제, 스프레이제, 패치제, 첩부제 등으로 이루어진 군에서 선택되는 제형을 가질 수 있다.
상기 피부 외용제 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 피부 항산화 조성물의 유효량은 상기 피부 외용제 조성물의 구성, 제형의 종류, 사용자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 투여 시간, 투여 경로 및 투여 방법 등에 의해 다양해질 수 있다.
본 발명은 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 피부 미백을 위하여 인간의 피부에 도포하는 방법을 제공한다. 상기 도포는 각종 화장품이나 피부 외용제를 통하여 이루어질 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조
[화학식 2]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000016
10g의 3,4,5-트리메톡시 신남산 (0.042 mol)을 피리딘 (pyridine) 100mL에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 벤젠술포닐 클로라이드 (benzenesulfonyl chloride) 8.9g (0.050 mol)를 30분 동안 적가하였다. 반응온도를 천천히 상온으로 올려 2시간 동안 교반 한 뒤 이 반응액에 1R,2S,5R-(+)-멘톨 6.5g (0.042 mol)을 피리딘 30mL에 녹여 3분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 교반한 뒤 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300ml에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색을 하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 반응 생성물 11.9g (75% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.08(d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.81 (3, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 2: (-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조
[화학식 3]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000017
(+)-멘톨 대신에 (-)-멘톨을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(11.5g, 73%)을 하얀색의 고체로 얻었다.
LC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.08(d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.81 (3, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 3: (±)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 (±)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조
[화학식 4]
Figure PCTKR2017011848-appb-I000018
(+)-멘톨 대신에 (±)-멘톨을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(11.0g, 70%)을 하얀색의 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.08(d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.81 (3, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
시험예 1: 티로시나제 활성 억제효과 측정
상기 실시예 1 내지 3에서 수득한 3,4,5-트리메톡시 신남산 멘톨 에스테르 유도체의 멜라닌 생성억제를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포주는 B16/F1를 사용하였고, 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 이루어졌다. 배양된 B16/F1 세포를 0.25% 트립신 (Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기 (well plate)에 다시 동일한 숫자 (1×105 cells/well)로 깔은 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10mol의 샘플들을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 상기 실험은 10mol 농도에서 진행하였다. 이때 대조군으로 코지산과 선행 특허의 화합물인 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터를 사용하였다.
티로시나제 활성 억제 효능
시험물질 티로시나제 활성 억제 (IC50)
코지산 98.9
3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 49.0
실시예 1의 화합물 35.1
실시예 2의 화합물 35.3
실시예 3의 화합물 34.6
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 코지산은 측정한 농도에서 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내지 못하였으며, 기존 특허에서 제시하고 있는 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물의 경우 어느 정도 수준의 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내었다.
그러나, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3에서 제시하고 있는 화합물의 경우 멜라닌 생성 억제 효능이 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물 보다 우수한 결과를 나타내었다.
이하 본 발명의 제형예를 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 함유하는 화장료 제형이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
제형예 1: 화장수
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조하였다.
성분 함량(중량%)
실시예 1의 화합물 0.1
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 2.0
프로필렌글리콜 2.0
카르복시비닐폴리머 0.1
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2
폴리솔베이트 80 0.4
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
제형예 2:　영양 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
실시예 1의 화합물 2.0
폴리솔베이트 60 1.5
솔비탄세스퀴올리에이트 0.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
유동파라핀 10.
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
제형예 3: 마사지 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
실시예 1의 화합물 1.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 60 1.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.8
유동파라핀 40.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
제형예 4: 팩
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조하였다.
성분 함량(중량%)
실시예 1의 화합물 0.2
폴리비닐알콜 13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2
글리세린 5.0
알란토인 0.1
에탄올 6.0
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3
폴리솔베이트 60 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
제형예 5: 연고
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 연고를 제조하였다.
성분 중량%
실시예 1의 화합물 1.0
알파-케토글루타르산 1.0
나이아신아마이드 1.0
베타-1,3-글루칸 10.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 5.0
피이지 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.5
바세린 5.0
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
쉐어버터 3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0
글리세린 10.0
프로필렌글리콜 10.2
트리에탄올아민 0.2
방부제, 향료 0.1
정제수 잔부
제형예 6: 겔
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 겔을 제조하였다.
성분 중량%
실시예 1의 화합물 1.0
알파-케토글루타르산 1.0
나이아신아마이드 1.0
베타-1,3-글루칸 0.1
에틸렌디아민초산나트륨 0.05
글리세린 5.0
카르복시비닐폴리머 0.3
에탄올 5.0
피이지 60 경화피마자유 0.5
트리에탄올아민 0.3
방부제, 향료 0.1
정제수 잔부

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017011848-appb-I000019
    상기 화학식 1에서, R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 (+)-멘틸, (-)-멘틸 또는 (±)-멘틸인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는,
    (+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate),
    (-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate), 또는
    (±)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((±)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체.
  4. 하기 반응식 1에 따라,
    화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017011848-appb-I000020
    상기 반응식 1에서,
    A는 메틸기, 페닐기 또는 톨루일기이고,
    X는 F, Cl, Br 또는 I이고,
    R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 설포닐 할라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 클로라이드 및 파라톨루엔 설포닐 브로마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 멘톨은 (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (+)-네오멘톨, (+)-네오이소멘톨, (-)-멘톨, (-)-이소멘톨, (-)-네오멘톨, (-)-네오이소멘톨, (±)-멘톨, (±)-이소멘톨, (±)-네오멘톨 및 (±)-네오이소멘톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은 화장료 또는 피부 외용제 조성물인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물.
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