WO2010114305A2 - 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물 - Google Patents

페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2010114305A2
WO2010114305A2 PCT/KR2010/001973 KR2010001973W WO2010114305A2 WO 2010114305 A2 WO2010114305 A2 WO 2010114305A2 KR 2010001973 W KR2010001973 W KR 2010001973W WO 2010114305 A2 WO2010114305 A2 WO 2010114305A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
betulin
pegylated
cosmetic composition
sunscreen
betulin derivative
Prior art date
Application number
PCT/KR2010/001973
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2010114305A3 (ko
Inventor
정봉열
정인화
우익제
방성식
고효석
최지훈
Original Assignee
주식회사 페라온
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 페라온 filed Critical 주식회사 페라온
Publication of WO2010114305A2 publication Critical patent/WO2010114305A2/ko
Publication of WO2010114305A3 publication Critical patent/WO2010114305A3/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Definitions

  • the present invention relates to a PEGylated betulin derivative and a cosmetic composition comprising the same. More specifically, the present invention relates to a PEGylated betulin derivative having water solubility and excellent sunscreen effect, anti-clouding effect and moisturizing effect, and a cosmetic composition comprising the same.
  • Betulin represented by Chemical Formula 1 is a lupine-based natural 5-ring triterpene alcohol, which is betulinol and loop-20 (29) -ene-3 ⁇ , 28-diol (lup). -20 (29) -ene-3 ⁇ , 28-diol). Betulin is present in many bark of tree species, especially in the bark of Betula sp., And methods for separating betulin by extraction from birch bark are known.
  • betulinic acid represented by the following formula (3) is isolated by extraction from the cork of the birch ( Betula sp.) Bark or Quercus suber L., or by direct oxidation of the betulin or birch bark It is known that it can be prepared by the methods. For example, as shown in Scheme 1, betulin (1) is oxidized in the presence of a chromium (VI) catalyst according to the Jones oxidation method disclosed in US Pat. No. 6,280,778 to betuonic acid. 2) is obtained, and then it is reported that the betulinic acid (2) can be selectively reduced with sodium borohydride to obtain betulinic acid (3).
  • VI chromium
  • U. S. Patent No. 5,804, 575 also discloses another method for preparing betulinic acid comprising protecting the 3- ⁇ -hydroxy group of betulin by acetylation and then oxidizing.
  • the betulin and its derivatives are known to be used in medicine and cosmetics, their antimicrobial activity has been studied.
  • betulin and betulinic acid can be used in cosmetics such as skin creams and accelerators of hair growth and production.
  • EP 0 717 983 discloses that betulinic acid can be used alone or in combination with ascorbic acid in pharmaceutical compositions or cosmetic compositions for skin care. It is reported that betulinic acid in the composition promotes collagen synthesis of the skin, is suitable for treating wrinkled and loosened skin and treating cellulite by light.
  • U. S. Patent No. 6,207, 711 discloses triterpenoid derivatives and salts thereof which are used to prevent aging due to light.
  • the hydrogen at position 28 of the betulinic acid is substituted with a -CHR 1 R 2 group, wherein R 1 represents a phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, butoxyphenyl, nitrophenyl, diphenyl or naphthyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a phenyl group.
  • U.S. Patent No. 6,642,217 discloses that betulin and certain derivatives thereof can be used as fungicides and anti yeasts.
  • WO 02/6792 discloses the antimicrobial activity of betulin and certain derivatives thereof.
  • betulin and its derivatives known to date are difficult to be dissolved, emulsified and / or formulated in water and difficult to convert into stable and suitable formulations for medicinal and cosmetic uses.
  • conventional sunscreens for protecting the skin from ultraviolet rays include (i) inorganic sunscreens such as titanium dioxide and zinc white, and (ii) ethylhexyl methoxycinnamate and butyl.
  • inorganic sunscreens such as titanium dioxide and zinc white
  • ethylhexyl methoxycinnamate and butyl butyl methoxydibenzoylmethane, octyl triazone, glyceryl PABA, drometrizole, benzophenone-3, benzophenone-4 ), Benzophenone-8, cinoxate, octocrylene, ethylhexyl dimethyl PABA, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid , Octyl salicylate (ethylhexyl salicylate), homo sunlate (homosalate) and the like are classified into organic sunscreens, these are commonly used.
  • organic sunscreens block ultraviolet rays by absorbing ultraviolet rays
  • inorganic sunscreens block ultraviolet rays by scattering and reflecting ultraviolet rays.
  • inorganic sunscreens have been widely used because of their excellent ultraviolet protection and excellent safety.
  • titanium dioxide effectively blocks the UVB area, is inexpensive, and has a high coverage, and is widely used in makeup cosmetics as well as UV protection products.
  • Titanium dioxide has high photoactivity, irritates the skin, causes white clouding when applied to the skin, forms complexes when mixed with certain organic sunscreens, lowers the titer, and also its morphology. It is a tetrahedron (tetrahedral) and has a rough usability disadvantage.
  • the present inventors have studied diligently to solve the problems of the above-mentioned betulin and its derivatives and the sunscreen, and as a result, the PEGylated betulin derivative of the formula (4) is water-soluble, excellent sunscreen effect, anti-clouding effect and moisturizing It has been found to have an effect and the present invention has been completed.
  • Another object of the present invention to provide a cosmetic composition containing a pegylated betulin derivative of the formula (4).
  • the present invention relates to a PEGylated betulin derivative of the formula (4) which can be used as a functional cosmetic raw material.
  • L is CH 2 OCO (CH 2 ) m X, CH 2 OCOCHR ′ (CH 2 ) p Y, COX or COOCHR '(CH 2 ) q Y,
  • R ' is hydrogen or (CH 2 ) r Y (CH 2 CH 2 O) n R,
  • X is O, NH or S, preferably O or NH,
  • R is hydrogen or a lower alkyl group of C 1 -C 6 , preferably hydrogen or methyl, most preferably methyl
  • n is an integer of 4 to 800, preferably 10 to 400, more preferably 40 to 200,
  • n is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3,
  • p, q and r are each independently an integer of 0 to 10, preferably 0 to 3;
  • Lower alkyl group of C 1 -C 6 herein means a straight or branched hydrocarbon consisting of 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl And the like, but are not limited thereto.
  • the pegylated betulin derivative of Formula 4-1 is prepared by combining the betulin of Formula 1 with the PEG derivative of Formula 5-1.
  • the betulin can be separated from the birch bark by extraction according to methods known in the art.
  • the PEG derivative of Chemical Formula 5-1 is a compound in which a carboxyl group is bonded through an alkylene linkage to a terminal hydroxy group of PEG, and can be easily obtained by commercially available methods or known in the art. 5,672,662, and the like.
  • the betulin derivative pegylated with the branched PEG derivative of Formula 4-2 is prepared by combining the betulin of Formula 1 with the branched PEG derivative of Formula 5-2.
  • the branched PEG derivative of Formula 5-2 may be prepared by combining the activated PEG derivative of Formula 6 with the diaminocarboxylic acid of Formula 7 according to a known method.
  • the activated PEG derivative of Chemical Formula 6 may be prepared by reacting PEG of Chemical Formula 5-3 with nitrophenyl chloroformate of Chemical Formula 8 according to a known method.
  • the PEG is commercially available as a known water-soluble polymer or by ring-opening polymerization of ethylene glycol according to a known method [Ref. Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161]. It can manufacture.
  • the pegylated betulin derivative of Chemical Formula 4-3 is prepared by combining the betulinic acid of Chemical Formula 3 with PEG of Chemical Formula 5-3.
  • the betulin derivative PEGylated with branched PEG of Formula 4-4 is prepared by combining the betulinic acid of Formula 3 with the branched PEG derivative of Formula 5-4.
  • the branched PEG derivative of Chemical Formula 5-4 may be prepared by combining the activated PEG derivative of Chemical Formula 6 with the diamino alcohol of Chemical Formula 9 according to a known method.
  • the betulin derivative PEGylated by the amide bond of Formula 4-5 is prepared by combining the betulinic acid of Formula 3 with a PEG derivative having an amine group at the terminal of Formula 5-5.
  • PEG derivatives having an amine group at the terminal are commercially available or known methods [Ref. Makromol. Chem., 1981 , vol. 182, pages 1379-1384, etc.].
  • the coupling reaction is preferably performed in the presence of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • Dichloromethane, chloroform, or the like is preferably used as the reaction solvent, and the reaction temperature is preferably room temperature.
  • the molecular weights of PEG and PEG derivatives in Schemes 2, 3, 6, 7 and 9 may be appropriately selected depending on the purpose of use, the amount of use, the form of the cosmetic composition of the PEGylated betulin derivative.
  • the present invention relates to a cosmetic composition, particularly a sunscreen cosmetic composition comprising a pegylated betulin derivative of the formula (4).
  • the cosmetic composition of the present invention preferably contains 0.01 to 20.0% by weight, more preferably 0.1 to 10.0% by weight of the pegylated betulin derivative of the formula (4) as an active ingredient.
  • the content of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use thereof.
  • the cosmetic composition of the present invention is a component commonly used in cosmetic compositions in addition to the pegylated betulin derivatives of the formula (4) as an active ingredient, for example, such as antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and flavorings Phosphorus aids, and carriers.
  • Cosmetic compositions of the present invention may be prepared in any formulation commonly used in the art, and may, for example, be formulated in solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, powders, sprays, and the like.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • animal oils vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like
  • cellulose derivatives polyethylene glycols
  • silicones bentonites
  • silicas talc
  • zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • lactose When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder, and the like may be used, and in the case of a spray, additionally, chlorofluorohydrocarbon, Propellant such as propane / butane or dimethylether.
  • a carrier for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylglycol oil, glycerol fatty acid ester, polyethylene glycol, fatty acid ester of sorbitan and the like can be used.
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester or polyoxyethylene sorbitan ester, and microcrystals
  • Castle cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar, tracant and the like can be used.
  • the cosmetic composition of the present invention is applied to cosmetics such as skins, lotions, creams, packs, color cosmetics, sun creams, two-way cakes, face powders, compacts, makeup bases, skin covers, eye shadows, lipsticks, lip gloss, lip fixes, eyebrow pencils, and the like. Can be applied.
  • cosmetics such as skins, lotions, creams, packs, color cosmetics, sun creams, two-way cakes, face powders, compacts, makeup bases, skin covers, eye shadows, lipsticks, lip gloss, lip fixes, eyebrow pencils, and the like. Can be applied.
  • the pegylated betulin derivatives of the present invention are water soluble and can be easily formulated into stable cosmetic compositions, and are excellent in moisturizing effects by absorbing two molecules of water per oxygen atom present in the PEG moiety, as well as present in the PEG moiety.
  • Oxygen atoms may form a complex with a metal of an inorganic sunscreen agent such as titanium dioxide to prevent clouding of the inorganic sunscreen agent.
  • the compound of the present invention can be effectively used in cosmetic compositions, particularly UV-protective cosmetic composition as a functional cosmetic raw material.
  • FIG. 1 is a graph of absorbance of the sunscreen of the present invention obtained in Formulation Examples 1-5 and the conventional sunscreen obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 1 is a graph of absorbance of the sunscreen of the present invention obtained in Formulation Examples 1-5 and the conventional sunscreen obtained in Comparative Example 1.
  • Birch bark (Berula platyphylla var. Japonica) was put in chloroform and stirred under reflux for 1-2 hours. Then, after cooling the mixture, the filtrate obtained by filtration was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain white powder of betulin (betulin) 1.
  • the separated organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, and dried in vacuo.
  • the residue was taken up in DCM (5 ml) and added to diethyl ether (500 ml), then refrigerated for 30 minutes and filtered. The residue was washed sufficiently with diethyl ether and dried in vacuo. The resulting powder was then dissolved in heating with ethyl acetate (250 ml), frozen for 1 hour and filtered. The residue was washed sufficiently with ethyl acetate and dried in vacuo.
  • a sunscreen comprising pegylated betulin obtained in Example 1 was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • a sunscreen comprising betulin PEGylated with the branched PEG derivative obtained in Example 2 was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • a sunscreen comprising pegylated betulinic acid obtained in Example 3 was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • a sunscreen comprising betulinic acid pegylated with the branched PEG derivative obtained in Example 4 was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • a sunscreen comprising betulinic acid pegylated with the amide bond obtained in Example 5 was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • a sunscreen comprising conventional titanium dioxide was prepared in the composition and content (% by weight) described below.
  • Test Example 1 In Vitro in vitro ) SPF measurement
  • the in vitro SPF (ultraviolet ray block index) of the sunscreen of the present invention obtained in Formulation Examples 1-5 and the conventional sunscreen obtained in Comparative Example 1 was measured.
  • the measurement method was applied to a polypore tape (polypore tape, 3M) sample 2 mg / cm2 and dried for 20 minutes, and measured using an SPF 290 analyzer (Optometrics LLC.) Equipped with a 125W CW Xenon arc lamp.
  • SPF 290 analyzer Optometrics LLC.
  • the sunscreen of the present invention has a higher SPF value than the usual sunscreen.
  • IR infrared rays
  • FIG. 1 inversely, transmittance
  • the visible light region is 400-800 nm, and high absorption in this region is known to cause cloudiness.
  • the absorbance graph of FIG. 1 shows that the sunscreen of the present invention has low absorption in the visible light region and thus has excellent transmittance and hardly causes turbidity.
  • Trans-epidermal water loss is an indicator of moisture (except sweat) that evaporates through the skin and is used to assess the extent of damage to the stratum corneum and skin barrier function. High levels of TEWL indicate damage to the skin barrier.
  • TEWL was measured in human application of the sunscreen of the present invention obtained in Formulation Examples 1-5 and the conventional sunscreen obtained in Comparative Example 1.
  • the measurement of TEWL was made at constant temperature (22 ° C.) and constant humidity (47%) and the unit is g / h / m 2 .
  • the measurement method was as follows: First, tape-stripping was performed 30 times to cause damage to the skin barrier. After causing damage to the skin barrier, the TEWL value was measured before application of the test product. Changes in TEWL values for 4 hours at 1 hour intervals after application of the product were measured using Tewameter TM210 (Courage + Khazaka, Germany). The results are shown in Table 8 below.
  • the sunscreen of the present invention can prevent the loss of moisture beyond the usual sunscreen.
  • the sunscreen of the present invention like TEWL, has an excellent moisturizing effect than the conventional sunscreen.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체는 수용성이면서 우수한 자외선 차단 효과, 백탁 방지 효과 및 보습 효과를 가져 화장료 조성물, 특히 자외선 차단용 화장료 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물
본 발명은 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 수용성이면서 우수한 자외선 차단 효과, 백탁 방지 효과 및 보습 효과를 가지는 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 나타내는 베튤린(betulin)은 루판(lupine) 계의 천연 5환 트리테르펜(triterpene) 알코올로서, 베튤리놀(betulilnol) 및 루프-20(29)-엔-3β,28-디올(lup-20(29)-ene-3β,28-diol)로서도 알려져 있다. 베튤린은 몇몇 나무종의 나무껍질, 특히 자작나무(Betula sp.) 껍질에 많이 존재하며, 자작나무 껍질로부터 추출에 의해 베튤린을 분리하는 방법들이 공지되어 있다.
Figure PCTKR2010001973-appb-I000001
한편, 하기 화학식 3으로 나타내는 베튤린산(betulinic acid)은 자작나무(Betula sp.) 껍질 또는 황병나무(Quercus suber L.)의 코르크로부터 추출에 의해 분리하거나, 베튤린 또는 자작나무 껍질의 직접 산화에 의한 방법들에 의해 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 미국특허 제6,280,778호에 개시된 존스(Jones) 산화 방법에 따라 베튤린(1)을 산화크롬(VI) 촉매의 존재하에 산화시켜 베튤로닉산(betulonic acid; 2)를 수득한 다음, 수득된 베튤로닉산(2)를 수소화붕소나트륨으로 선택적 환원반응시켜 베튤린산(3)을 수득할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000002
또한 미국 특허 제5,804,575호에는 베튤린의 3-β-히드록시기를 아세틸화에 의해 보호한 다음, 산화반응시키는 단계를 포함하는 베튤린산의 다른 제조방법이 개시되어 있다.
상기 베튤린 및 그의 유도체는 의약 및 화장품 용도로 사용될 수 있는 것으로 알려져 있으며, 그들의 항균활성 등이 연구되어 왔다.
예를 들어 국제공개 WO 00/03749호에는 베튤린 및 베튤린산을 모발 성장 및 생성의 촉진제 및 피부 크림과 같은 화장품에 사용할 수 있는 것으로 공지되어 있다.
또한 국제공개 WO 01/74327호에는 베튤린산을 UV 광의 유해한 영향을 방지하기 위하여 선크림에 사용할 수 있는 것으로 개시되어 있다.
유럽특허 제0 717 983호에는 베튤린산을 약학적 조성물 또는 피부 관리용 화장료 조성물에서, 단독으로 또는 아스코르브산과 함께 사용할 수 있다고 개시되어 있다. 조성물에서 베튤린산은 피부의 콜라겐 합성을 촉진하고, 광에 의해 주름이 형성되고 늘어진 피부를 관리하고 셀룰라이트를 치료하는데 적합한 것으로 보고되어 있다.
미국특허 제6,207,711호에는 광으로 인한 노화 방지에 사용되는 트리테르페노이드 유도체 및 그의 염이 개시되어 있다. 상기 유도체에서, 베튤린산의 28 위치에 있는 수소는 -CHR1R2 기로 치환되는데, R1은 페닐, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 부톡시페닐, 니트로페닐, 디페닐 또는 나프틸기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 페닐기를 나타낸다.
국제공개 WO 2006/050158호에는 피부 및 모발 관리용 조성물에서 통상적으로 사용되는 오일에 가용성인 베튤린의 부가물(additive) 및 에스테르 또는 에테르를 함유하는 피부 및 모발 관리용 화장료 조성물이 보고되어 있다.
미국특허 제6,642,217호에는 베튤린 및 그의 특정 유도체를 살균제 및 항효모제로 사용할 수 있다고 기재되어 있다.
아울러 국제공개 WO 02/6792호에는 베튤린 및 그의 특정 유도체의 항균활성이 제시되어 있다.
그러나, 현재까지 공지된 베튤린 및 그의 유도체는 물에 용해, 유화 및/또는 제형화되기가 어렵고, 의약 및 화장품 용도로 안정하고 적합한 제형으로 전환되기 어려운 문제점이 있다.
한편, 자외선으로부터 피부를 보호하기 위한 통상적인 자외선 차단제는 (i) 이산화티탄 (titanium dioxide), 아연백 (zinc white) 등의 무기 자외선 차단제와 (ii) 옥틸 메톡시신나메이트 (ethylhexyl methoxycinnamate), 부틸 메톡시디벤조일메탄 (butyl methoxydibenzoylmethane), 옥틸 트리아존 (ethylhexyl triazone), 글리세릴 파바 (glyceryl PABA), 드로메트리졸 (drometrizole), 벤조페논-3 (benzophenone-3), 벤조페논-4 (benzophenone-4), 벤조페논-8 (benzophenone-8), 시녹세이트 (cinoxate), 옥토크릴렌 (octocrylene), 옥틸 디메틸 파바 (ethylhexyl dimethyl PABA), 2-페닐벤즈이미다졸-5-설폰산 (phenylbenzimidazole sulfonic acid), 옥틸 살리실레이트 (ethylhexyl salicylate), 호모살레이트 (homosalate) 등의 유기 자외선 차단제로 분류되며, 통상적으로 이들을 혼용하고 있다. 이렇게 유기 자외선 차단제와 무기 자외선 차단제를 혼용하는 이유는 유기 자외선 차단물질은 자외선을 흡수함으로써 자외선을 차단하는데 반해, 무기 자외선 차단물질은 자외선을 산란 및 반사시킴으로써 자외선을 차단하기 때문이다. 특히, 무기 자외선 차단제는 자외선 차단력이 탁월하고 안전성이 우수하여 널리 이용되어 왔다. 그 중에서도 이산화티탄은 UVB 영역을 효과적으로 차단하고 가격이 저렴하며 커버력이 높아, 자외선 차단 제품 뿐만 아니라 메이크업 화장료에도 널리 이용되고 있다. 그러나, 이산화티탄은 광활성이 높아 피부에 자극을 주고, 피부에 도포시 허옇게 되는 백탁현상을 야기하며, 특정의 유기 자외선 차단물질과 혼용시 콤플렉스를 형성하여 역가를 저하시키고, 또한 그 구조 (morphology)가 사면체 (tetrahedral)라 사용성이 거칠은 단점이 있다.
본 발명자들은 상기한 베튤린 및 그의 유도체와 자외선 차단제의 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 4의 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체가 수용성이면서 우수한 자외선 차단 효과, 백탁 방지 효과 및 보습 효과를 가지는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 기능성 화장품 원료로 사용될 수 있는 하기 화학식 4의 페길레이션된 베튤린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 4의 페길레이션된 베튤린 유도체를 함유하는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 기능성 화장품 원료로 사용될 수 있는 하기 화학식 4의 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000003
상기 식에서,
L은 CH2OCO(CH2)mX, CH2OCOCHR'(CH2)pY, COX 또는 COOCHR'(CH2)qY이고,
R'는 수소 또는 (CH2)rY(CH2CH2O)nR이며,
X는 O, NH 또는 S, 바람직하게는 O 또는 NH이고,
Y는 NHCOO이며,
R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기, 바람직하게는 수소 또는 메틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이고,
n은 4 내지 800, 바람직하게는 10 내지 400, 보다 바람직하게는 40 내지 200의 정수이며,
m은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고,
p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 10, 바람직하게는 0 내지 3의 정수이다.
본 명세서에서 C1-C6의 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1 내지 9에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000004
상기 화학식 4-1의 페길레이션된 베튤린 유도체는 상기 화학식 1의 베튤린과 상기 화학식 5-1의 PEG 유도체를 결합반응시켜 제조한다.
상기 베튤린은 자작나무 수피(birch bark)로부터 당업계에 공지된 방법에 따라 추출에 의해 분리할 수 있다.
상기 화학식 5-1의 PEG 유도체는 PEG의 말단 히드록시기에 알킬렌 연결부를 통해 카르복시기가 결합되어 있는 화합물로서, 상업적으로 입수하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다[참조: 미국 특허 제5,672,662호 등].
[반응식 3]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000005
상기 화학식 4-2의 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린 유도체는 상기 화학식 1의 베튤린과 상기 화학식 5-2의 분지된 PEG 유도체를 결합반응시켜 제조한다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000006
상기 화학식 5-2의 분지된 PEG 유도체는 공지된 방법에 따라 상기 화학식 6의 활성화된 PEG 유도체와 상기 화학식 7의 디아미노카르복실산을 결합반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000007
한편, 상기 화학식 6의 활성화된 PEG 유도체는 공지된 방법에 따라 상기 화학식 5-3의 PEG와 상기 화학식 8의 니트로페닐클로로퍼메이트(4-nitrophenyl chloroformate)를 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 PEG는 공지의 수용성 고분자로서 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol.3, pages 138-161]에 따라 에틸렌 글리콜을 개환 중합반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000008
상기 화학식 4-3의 페길레이션된 베튤린 유도체는 상기 화학식 3의 베튤린산과 상기 화학식 5-3의 PEG를 결합반응시켜 제조한다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000009
상기 화학식 4-4의 분지된 PEG로 페길레이션된 베튤린 유도체는 상기 화학식 3의 베튤린산과 상기 화학식 5-4의 분지된 PEG 유도체를 결합반응시켜 제조한다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000010
상기 화학식 5-4의 분지된 PEG 유도체는 공지된 방법에 따라 상기 화학식 6의 활성화된 PEG 유도체와 상기 화학식 9의 디아미노알코올을 결합반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure PCTKR2010001973-appb-I000011
상기 화학식 4-5의 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린 유도체는 상기 화학식 3의 베튤린산과 상기 화학식 5-5의 말단에 아민기를 가지는 PEG 유도체를 결합반응시켜 제조한다.
상기 말단에 아민기를 가지는 PEG 유도체는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Makromol. Chem., 1981, vol. 182, pages 1379-1384 등]에 따라 PEG로부터 제조할 수 있다.
상기 반응식 2, 3, 6, 7 및 9에서 결합반응은 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine: DMAP)과 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도는 실온이 바람직하다.
상기 반응식 2, 3, 6, 7 및 9에서 PEG 및 PEG 유도체들의 분자량은 페길레이션된 베튤린 유도체의 화장료 조성물에서의 사용 목적, 사용량, 화장료 조성물의 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 화학식 4의 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 화장료 조성물, 특히 자외선 차단용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 화학식 4의 페길레이션된 베튤린 유도체를 유효성분으로서 바람직하게는 0.01 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10.0 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 4의 페길레이션된 베튤린 유도체 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 팩, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다.
본 발명의 페길레이션된 베튤린 유도체는 수용성이므로 안정한 화장료 조성물로 용이하게 제형화될 수 있고, PEG 부분에 존재하는 산소원자 당 2분자의 물을 흡수함으로써 보습효과가 뛰어날 뿐만 아니라, PEG 부분에 존재하는 산소원자들이 이산화티탄 등 무기 자외선 차단제의 금속과 착체를 형성하여 무기 자외선 차단제의 백탁현상을 방지할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 기능성 화장품 원료로서 화장료 조성물, 특히 자외선 차단용 화장료 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 제형실시예 1-5에서 수득한 본 발명의 자외선 차단제와 비교예 1에서 수득한 통상의 자외선 차단제의 흡광도 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 페길레이션된 베튤린(4-1; R=메틸기)의 제조
자작나무 수피(birch bark; 학명: Betula platyphylla var. japonica)를 클로로포름에 넣고 1~2 시간 동안 환류 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각한 후 여과하여 얻어진 여과액을 감압 농축하고 진공 건조시켜 백색 분말의 베튤린(betulin; 1)을 수득하였다.
베튤린(1) 0.17 g(0.38 mmol)과 mPEG-PA(5-1) 1.92 g(0.38 mmol)을 건조 디클로로메탄(DCM)에 녹이고, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine: DMAP) 0.047 g(0.038 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 용액에 디시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide: DCC) 0.095 g(0.46 mmol)을 얼음 중탕 하에서 첨가한 후 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 부유물(DCU)을 여과하여 제거한 후 여과액을 0.1 N HCl(aq)으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과시키고, 감압 농축한 다음 진공 건조하였다. 잔류물을 DCM(5 ml)에 녹이고 디에틸에테르(500 ml)에 가한 다음, 30분 동안 냉장 보관한 후 여과하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 충분히 세척하고 진공 건조시켰다. 그런 다음, 생성된 분말을 에틸 아세테이트(250 ml)에 가열하면서 녹이고, 1 시간 동안 냉동 보관한 후 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 충분히 세척하고 진공 건조시켰다. 얻어진 고형물을 DCM에 녹이고 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과시키고, 감압 농축한 다음 진공 건조하여 백색 고체인 페길레이션된 베튤린(4-1; 1.6 g)을 수득하였다.
제조예 1: 활성화된 PEG 유도체(6; R=메틸기)의 합성
mPEG-OH(5-3) 10g을 톨루엔 100 ml에 용해한 후 공비증류를 통해 건조시켰다. 건조된 mPEG-OH를 디클로로메탄 50 ml에 용해한 혼합물에 피리딘 1.2 ml를 첨가하고, 니트로페닐클로로퍼메이트(4-nitrophenyl chloroformate) 3.0 g을 첨가한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물의 부유물을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 농축하였다. 과량의 디에틸에테르에 넣어 침전시킨 후 디에틸에테르로 충분히 씻어주면서 여과하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 mPEG-NPC(6) 10.4 g을 수득하였다.
실시예 2: 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린(4-2; R=메틸기)의 제조
디아미노뷰티릭 엑시드(7) 0.57 g을 0.1 M 소듐보레이트 완충용액(pH 9.0)에 용해하고, 상기 제조예 1에서 수득한 mPEG-NPC(6) 2.0 g을 2시간 동안 나눠서 첨가한 후 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N 염산 수용액을 천천히 가하면서 pH를 2-3 정도로 낮추고, 디클로로메탄으로 추출하여 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. GPC를 통해 분리하여 분지된 PEG 유도체(5-2) 1.4 g (72%)를 수득하였다.
베튤린(1) 0.17 g을 디클로로메탄에 용해하고, 분지된 PEG 유도체(5-2) 1.5 g과 DMAP 0.05 g을 가한 용액에 DCC 0.09 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 부유물(DCU)을 여과하여 제거한 후, 여과액을 0.1M 염산 수용액으로 씻어주고, 다시 소듐비카보네이트 포화 수용액으로 유기층을 씻어서 추출한 다음, 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린(4-2) 1.36 g (80%)을 수득하였다.
실시예 3: 페길레이션된 베튤린산(4-3; R=메틸기)의 제조
베튤린(1) 3 g을 아세톤 20 ml에 용해한 용액에, 산화크롬(CrO3) 26.7 g을 황산(H2SO4) 23 ml에 녹이고 물로 최종 부피를 100 ml로 하여 만든 존스 시약(Jone's reagent) 6 ml를 가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 CH2Cl2로 희석하여 여과하였다. 여과액을 물로 세척하고 다시 NaHCO3 수용액과 물로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 감압 농축하고 건조하여 베튤로닉산(betulonic acid) 3.06 g (100%)을 정량적으로 얻었다.
베튤로닉산 2 g을 THF에 용해하여 0 ℃로 냉각하고 NaBH4 1.76 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 2 N HCl 수용액으로 반응을 종결시키고 감압 농축하여 THF를 제거한 후, 농축된 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물과 식염수(brine)로 세척하였다. 에틸아세테이트 층을 마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 정량적으로 얻어진 백색 부유물을 메탄올을 사용하여 재결정하여 베튤린산(betulinic acid; 3) 1.52 g (76%)을 수득하였다.
베튤린산(3) 1 g을 디클로로메탄에 용해하고, mPEG-OH(5-3) 3.2 g과 DMAP 0.26 g을 가한 용액에 DCC 0.53 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 부유물(DCU)을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 무색 고체인 페길레이션된 베튤린산(4-3) 2.8g (67%)을 수득하였다.
실시예 4: 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린산(4-4; R=메틸기)의 제조
디아미노프로판올(9) 0.27 g을 1M 소듐포스페이트 완충용액(pH 8.0)에 용해하고, 상기 제조예 1에서 수득한 mPEG-NPC(6) 2.0 g을 2시간 동안 나눠서 첨가한 후 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N 염산 수용액을 천천히 가하면서 pH를 2-3 정도로 낮추고, 디클로로메탄으로 추출하여 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후, 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. GPC를 통해 분리하여 분지된 PEG 유도체(5-4) 1.3 g (63%)을 수득하였다.
베튤린산(3) 0.14 g을 디클로로메탄에 용해하고, 분지된 PEG 유도체(5-4) 1.0 g과 DMAP 0.03 g을 가한 용액에 DCC 0.06 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 부유물(DCU)을 여과하여 제거한 후, 여과액을 0.1M 염산 수용액으로 씻어주고, 다시 소듐비카보네이트 포화 수용액으로 유기층을 씻어서 추출한 다음, 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린산(4-4) 1.02 g (75%)을 수득하였다.
실시예 5: 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린산(4-5; R=메틸기)의 제조
mPEG-OH(5-3) 27.5 g을 톨루엔 150 ml에 용해한 후 공비증류를 통해 건조시켰다. 건조된 mPEG-OH(5-3)를 무수 톨루엔에 용해한 혼합물에 무수 피리딘 4.3 ml를 첨가하고 저온에서 티오닐 클로라이드 3.7 ml를 30분 이상 적가한 후, 첨가 완료된 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 침전된 피리딘 염산염을 여과한 다음, 여과액을 감압 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여 포타슘카보네이트 무수물로 건조하고 여과하였다. 여과액을 50 g의 알루미나로 처리하고 여과한 후 감압 농축하여 mPEG-Cl 28 g을 수득하였다.
mPEG-Cl 28 g을 디메틸포름아미드 150 ml에 용해한 혼합물에 소듐아지드 25.6 g을 첨가하고 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과한 후 감압 농축하여 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 물로 씻어주어 유기층을 추출하였다. 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 mPEG-N3 27.5 g을 수득하였다.
mPEG-N3 27.5 g과 트리페닐 포스핀 28.4 g을 테트라히드로퓨란 150 ml에 용해하고 물 1.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해한 다음, 물로 씻어주고 유기층을 추출하여 마그네슘설페이트 무수물로 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 150 g으로 여과하여 부산물을 제거하고 감압 농축하여 mPEG-NH2(5-5) 22.5 g을 수득하였다.
베튤린산(3) 1 g을 디클로로메탄에 용해하고, mPEG-NH2(5-5) 1.2 g과 DMAP 0.10 g을 가한 용액에 DCC 0.19 g을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 부유물(DCU)을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 무색 고체인 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린산(4-5) 1.04 g (68%)을 수득하였다.
제형실시예 1: 페길레이션된 베튤린을 포함하는 자외선 차단제의 제조
상기 실시예 1에서 수득한 페길레이션된 베튤린을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 1
번호 성분명 제형실시예 1
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 페길레이션된 베튤린 1.0
14 아세틸티로신 혼합물 1.0
15 안타르크티신 1.0
16 부틸렌글라이콜 5.0
17 글리세린 3.0
18 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
19 산탄검 0.05
20 탈크 3.0
21 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
22 페릭옥사이드 0.3
23 페러스-페릭옥사이드 0.15
24 방부제 미량
25 정제수 잔량
제형실시예 2: 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린을 포함하는 자외선 차단제의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 2
번호 성분명 제형실시예 2
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 분지된 PEG유도체로 페길레이션된 베튤린 1.0
14 아세틸티로신 혼합물 1.0
15 안타르크티신 1.0
16 부틸렌글라이콜 5.0
17 글리세린 3.0
18 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
19 산탄검 0.05
20 탈크 3.0
21 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
22 페릭옥사이드 0.3
23 페러스-페릭옥사이드 0.15
24 방부제 미량
25 정제수 잔량
제형실시예 3: 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제의 제조
상기 실시예 3에서 수득한 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 3
번호 성분명 제형실시예 3
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 페길레이션된 베튤린산 1.0
14 아세틸티로신 혼합물 1.0
15 안타르크티신 1.0
16 부틸렌글라이콜 5.0
17 글리세린 3.0
18 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
19 산탄검 0.05
20 탈크 3.0
21 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
22 페릭옥사이드 0.3
23 페러스-페릭옥사이드 0.15
24 방부제 미량
25 정제수 잔량
제형실시예 4: 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 4
번호 성분명 제형실시예 4
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 분지된 PEG 유도체로 페길레이션된 베튤린산 1.0
14 아세틸티로신 혼합물 1.0
15 안타르크티신 1.0
16 부틸렌글라이콜 5.0
17 글리세린 3.0
18 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
19 산탄검 0.05
20 탈크 3.0
21 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
22 페릭옥사이드 0.3
23 페러스-페릭옥사이드 0.15
24 방부제 미량
25 정제수 잔량
제형실시예 5: 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제의 제조
상기 실시예 5에서 수득한 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린산을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 5
번호 성분명 제형실시예5
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 아미드 결합으로 페길레이션된 베튤린산 1.0
14 아세틸티로신 혼합물 1.0
15 안타르크티신 1.0
16 부틸렌글라이콜 5.0
17 글리세린 3.0
18 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
19 산탄검 0.05
20 탈크 3.0
21 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
22 페릭옥사이드 0.3
23 페러스-페릭옥사이드 0.15
24 방부제 미량
25 정제수 잔량
비교예 1: 이산화티탄을 포함하는 자외선 차단제의 제조
통상의 이산화티탄을 포함하는 자외선 차단제를 하기에 기재된 조성과 함량(중량%)으로 제조하였다.
표 6
번호 성분명 비교예 1
1 스테아릭산 2.0
2 세테아릴알코올 0.5
3 글리세릴스테아레이트 1.0
4 폴리소르베이트60 0.5
5 소르비탄세스퀴올리에이트 0.7
6 하이드로제네이티드랩씨드오일 2.0
7 해바라기유 5.0
8 스쿠알란 6.0
9 세틸옥타노에이트 4.0
10 사이클로메치콘 2.0
11 미립자 이산화티탄 5.0
12 에틸헥실메톡시페닐프로페노에이트 5.0
13 부틸렌글라이콜 5.0
14 글리세린 3.0
15 마그네슘알루미늄실리케이트 0.6
16 산탄검 0.05
17 탈크 3.0
18 하이드레이티드페릭옥사이드 1.3
19 페릭옥사이드 0.3
20 페러스-페릭옥사이드 0.15
21 방부제 미량
22 정제수 잔량
시험예 1: 인 비트로( in vitro ) SPF 측정
상기 제형실시예 1-5에서 수득한 본 발명의 자외선 차단제와 비교예 1에서 수득한 통상의 자외선 차단제의 인 비트로(in vitro) SPF(자외선 차단지수)를 측정하였다. 측정방법은 시료 2 ㎎/㎠를 폴리포어 테이프(polypore tape, 3M)에 도포한 후 20분간 건조시키고, 125W CW Xenon arc 램프가 장착된 SPF 290 분석기(Optometrics LLC.)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
표 7
시 료 인 비트로 SPF
제형실시예 1 53.00
제형실시예 2 51.80
제형실시예 3 52.40
제형실시예 4 51.10
제형실시예 5 52.41
비교예 1 45.20
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명의 자외선 차단제가 통상의 자외선 차단제 보다 SPF 수치가 높음을 알 수 있었다.
시험예 2: 백탁현상 측정
피부에 도포시 허옇게 되거나 푸르스름하게 되는 백탁현상을 측정하기 위해 IR(적외선)을 이용하여 상기 제형실시예 1-5에서 수득한 본 발명의 자외선 차단제와 비교예 1에서 수득한 통상의 자외선 차단제의 흡광도를 측정하여 도 1에 그래프로 나타내었다(역으로는 투과도임). 가시광선 영역은 400-800 nm로서 이 영역에서의 흡수도가 높으면 백탁현상을 유발하는 것으로 알려져 있다.
도 1의 흡광도 그래프를 통해, 본 발명의 자외선 차단제가 가시광선 영역에서의 흡수도가 낮아 투과도가 우수하여 백탁현상을 거의 유발하지 않음을 알 수 있었다.
시험예 3: TEWL(trans-epidermal water loss) 측정
TEWL(trans-epidermal water loss)은 피부를 통해 증발되는 수분 (땀은 제외)을 나타내는 지표로 각질층의 손상정도와 피부장벽 기능을 평가하는데 이용된다. 높은 수준의 TEWL은 피부장벽이 손상됐다는 것을 나타낸다.
상기 제형실시예 1-5에서 수득한 본 발명의 자외선 차단제와 비교예 1에서 수득한 통상의 자외선 차단제의 인체적용시 TEWL을 측정하였다. TEWL의 측정은 항온(22℃) 및 항습(47%) 상태에서 이루어졌으며, 단위는 g/h/m2이다. 측정방법은 다음과 같다: 우선, 테이프-스트립핑(tape-stripping)을 30회 실시하여 피부장벽의 손상을 유발시켰다. 피부장벽의 손상을 유발한 후 시험 제품을 도포하기 전 TEWL 수치를 측정하였다. 제품을 적용하고 1시간 간격으로 4시간 동안 TEWL 수치의 변화를 Tewameter TM210(Courage+Khazaka, 독일)을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
표 8
시 료 TEWL 값
스트리핑전 스트리핑 10분 1시간 2시간 3시간 4시간
제형실시예 1 7.8 18.8 14.2 9.8 7.4 7.1 6.8
제형실시예 2 8.2 20.1 15.4 10.2 8.1 7.5 7.1
제형실시예 3 7.9 19.1 14.5 10.0 7.6 7.4 7.0
제형실시예 4 8.2 21.0 16.1 11.3 8.9 7.9 7.3
제형실시예 5 8.8 19.0 14.6 10.1 7.7 7.3 6.9
비교예 1 8.3 22.3 21.7 17.8 14.1 13.6 13.3
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 본 발명의 자외선 차단제는 통상의 자외선 차단제 이상으로 수분 손실을 막을 수 있음을 알 수 있었다.
시험예 4: 인체적용시 수분 보유량 측정
TEWL 측정과 함께 피부보습에 관한 실험을 상기 제형실시예 1-5에서 수득한 본 발명의 자외선 차단제와 비교예 1에서 수득한 통상의 자외선 차단제를 사용하여 실시하였다. 피부보습은 코네어미터 (corneometer, CM820, Courage+Khazaka, 독일)를 사용하여 측정하였다. 측정방법은 다음과 같다: 시험물질을 적용하기 전 피부의 전기 전도도를 측정한 후 1일 2회씩 시험 제품을 4주간 적용하였다. 피부 보습효과의 측정을 위해 1주 간격으로 코네어미터 수치를 측정하였다. 코네어미터는 피부의 최외각층인 각질층이 보유하는 수분의 양과 피부의 수분 보유 능력을 측정하는 기계로서 도포전 수분보유량을 기준으로 데이터를 표시하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
표 9
시 료 수분 보유량
사용전 1주 2주 3주 4주
제형실시예 1 53 59 61 65 70
제형실시예 2 52 55 58 61 63
제형실시예 3 52 58 63 64 65
제형실시예 4 50 54 58 60 61
제형실시예 5 51 57 61 64 65
비교예 1 52 52 52 53 54
상기 표 9에서 보는 바와 같이, TEWL과 마찬가지로 본 발명의 자외선 차단제가 통상의 자외선 차단제 보다 탁월한 보습효과가 있음을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 4의 페길레이션(PEGylation)된 베튤린 유도체:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000012
    상기 식에서,
    L은 CH2OCO(CH2)mX, CH2OCOCHR'(CH2)pY, COX 또는 COOCHR'(CH2)qY이고,
    R'는 수소 또는 (CH2)rY(CH2CH2O)nR이며,
    X는 O, NH 또는 S이고,
    Y는 NHCOO이며,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이고,
    n은 4 내지 800의 정수이며,
    m은 1 내지 10의 정수이고,
    p, q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 O 또는 NH이고,
    R이 메틸기이며,
    n이 40 내지 200의 정수이고,
    m이 1 내지 3의 정수이며,
    p, q 및 r이 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성인 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체:
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000013
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체:
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000014
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체:
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000015
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체:
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000016
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 베튤린 유도체:
    Figure PCTKR2010001973-appb-I000017
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 화장료 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 자외선 차단용인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 베튤린 유도체를 0.01 내지 20.0 중량%의 함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택된 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
PCT/KR2010/001973 2009-04-01 2010-03-31 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물 WO2010114305A2 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090027959A KR101061911B1 (ko) 2009-04-01 2009-04-01 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물
KR10-2009-0027959 2009-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2010114305A2 true WO2010114305A2 (ko) 2010-10-07
WO2010114305A3 WO2010114305A3 (ko) 2011-03-17

Family

ID=42828855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2010/001973 WO2010114305A2 (ko) 2009-04-01 2010-03-31 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101061911B1 (ko)
WO (1) WO2010114305A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104403099A (zh) * 2013-07-20 2015-03-11 张雅珍 一种聚合物及其制备方法和应用
US9808011B2 (en) 2014-12-15 2017-11-07 Biovectra Inc. Pentacyclic triterpene compounds and uses thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101400638B1 (ko) 2012-12-21 2014-05-29 주식회사 휴메딕스 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 기저귀 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
KR101531821B1 (ko) * 2013-11-27 2015-06-24 주식회사 휴메딕스 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 경구 투여용 항암제 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128210A1 (en) * 2000-09-29 2002-09-12 Krasutsky Pavel A. Triterpenes having human antifungal and antiyeast activity
KR20020092908A (ko) * 1999-09-09 2002-12-12 다브르 리서치 파운데이션 항맥관형성 활성을 가지는 새로운 베툴린산 유도체,이러한 유도체의 제조 방법 및 종양 관련 맥관형성증의치료를 위한 이들의 용도
EP1473301A2 (en) * 1997-06-04 2004-11-03 Cornell Research Foundation, Inc. Betulinol derivatives
KR100566424B1 (ko) * 2002-02-07 2006-03-31 주식회사 참 존 베툴린을 함유하는 피부 주름개선 화장료 조성물
KR20070101851A (ko) * 2004-11-12 2007-10-17 파나코스 파마슈티칼즈, 인크. 새로운 베툴린 유도체, 그 제조방법 및 용도

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1473301A2 (en) * 1997-06-04 2004-11-03 Cornell Research Foundation, Inc. Betulinol derivatives
KR20020092908A (ko) * 1999-09-09 2002-12-12 다브르 리서치 파운데이션 항맥관형성 활성을 가지는 새로운 베툴린산 유도체,이러한 유도체의 제조 방법 및 종양 관련 맥관형성증의치료를 위한 이들의 용도
US20020128210A1 (en) * 2000-09-29 2002-09-12 Krasutsky Pavel A. Triterpenes having human antifungal and antiyeast activity
KR100566424B1 (ko) * 2002-02-07 2006-03-31 주식회사 참 존 베툴린을 함유하는 피부 주름개선 화장료 조성물
KR20070101851A (ko) * 2004-11-12 2007-10-17 파나코스 파마슈티칼즈, 인크. 새로운 베툴린 유도체, 그 제조방법 및 용도

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104403099A (zh) * 2013-07-20 2015-03-11 张雅珍 一种聚合物及其制备方法和应用
US9808011B2 (en) 2014-12-15 2017-11-07 Biovectra Inc. Pentacyclic triterpene compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010114305A3 (ko) 2011-03-17
KR20100109618A (ko) 2010-10-11
KR101061911B1 (ko) 2011-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0671161B1 (de) Ectoin und Ectoinderivate als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten
US5783173A (en) Stable sunscreen composition containing dibenzoylmethane derivative, E. G., PARSOL 1789, and C12, C16, C18, branched chain hydroxybenzoate and/or C12, C16, branched chain benzoate stabilizers/solubilizers
DE60307234T2 (de) Sonnenschutzzusammensetzungen sowie dihydropyridine und dihydropyrane
WO2014116022A1 (ko) 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도
WO2016076520A1 (ko) 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물 {novel pseudoceramide compound and skin topical composition comprising it}
WO2010114305A2 (ko) 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물
WO2014084676A1 (ko) 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
US4978523A (en) Melanin inhibitor
WO2019240495A1 (ko) 가역적인 졸-겔 현상이 일어나는 박테리얼 셀룰로오스 겔의 용도
WO2012020989A9 (ko) 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물
WO2018080166A2 (ko) 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2016137196A1 (ko) 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체
WO2018066914A1 (ko) 지방산이 결합된 트리펩타이드 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물
WO2014119826A1 (ko) 김 추출물을 유효성분으로 함유하는 미백 또는 주름 개선용 화장료 조성물
WO2016159640A2 (ko) 5-아다만탄-1-일-n-(2,4-다이하이드록시벤질)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드를 함유하는 항산화 또는 항노화 조성물
WO2019031790A1 (ko) 세라마이드, 이의 유도체 및 목근피 추출물을 함유하는 피부 외용제 조성물
WO2020218670A1 (ko) 주름개선력이 향상된 마스크팩 조성물
WO2022031044A1 (ko) 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물
WO2014092498A1 (ko) 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
WO2014092480A1 (ko) 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
KR101701382B1 (ko) 페길레이션된 7-디하이드로콜레스테롤 유도체
WO2018151563A1 (ko) 코스모스 추출물을 포함하는 광노화 방지 및 피부주름 개선용 조성물
EP2961480B1 (en) Glycyrrhetinimidyl hydroxyproline alkyl esters and protected derivatives thereof
WO2024101830A1 (ko) 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물
WO2013187673A1 (ko) 복합 비타민 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10759030

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10759030

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2