KR20070101851A - 새로운 베툴린 유도체, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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KR20070101851A
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마크 애스톤
러셀 토마스
크리스티안 몬탈베티
토마스 스테픈 코울터
필리포 마가라시
로버트 제임스 타운센드
쎄어돌 존 닛즈
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파나코스 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 새로운 베툴린 합성 유도체 및 상기 유도체의 약품으로의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 (I)의 새로운 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물를 제공하는 것을 목적으로 한다.
베툴린, 유도체, 항리트로바이러스제, HIV,

Description

새로운 베툴린 유도체, 그 제조방법 및 용도{NOVEL BETULIN DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF}
본 발명은 새로운 베툴린 합성 유도체 및 상기 유도체의 약품으로의 용도에 관한 것이다.
리트로바이러스(retrovirus)는 작고 한 가닥으로 된 양성 센스 RNA 바이러스이다. 리트로바이러스 입자는 두 개의 동일한 한 가닥으로 된 양성 센스 RNA 분자를 포함한다. 그것들의 게놈은 다른 것들 중에서 역 전사효소로도 알려진 RNA-의존성 DNA 폴리머라제의 서열을 함유한다. 역전사효소의 많은 분자들은 성숙한 바이러스 입자 속에서 게놈 RNA와 밀접하게 연관되어 있는 것을 발견할 수 있다. 세포에 들어가자마자 상기 역전사효소는 이중 가닥으로 된 바이러스 게놈 DNA 복사본을 생성하는데 이것은 숙주세포의 크로마틴 속으로 삽입된다. 일단 삽입되면, 이 바이러스 서열은 프로바이러스라고 불린다. 리트로바이러스의 통합은 바이러스 단백질에 직접적으로 의존한다. 선형의 바이러스 DNA 종착지 (LTR)는 통합된 프로바이러스 DNA로의 중간 전구체이다. 통합된 위치에서 숙주의 DNA가 짧게 뻗치는 특징적인 복사본이 있다.
자손 바이러스 게놈과 mRNA는 프로바이러스 서열의 말초 영역, 긴 터미널 반 복과 LTRs에서 전사, 조절 신호에 반응하여 숙주 세포 RNA 폴리머라제에 의해 삽입된 프로바이러스 서열로부터 전사된다. 상기 숙주 세포의 단백질 생산 기계는 바이러스 단백질을 생산하는데 사용되는데 이 중 많은 단백질은 바이러스적으로 암호화된 프로타제에 의해 진행될 때가지 불활성화 된다. 전형적으로, 자손 바이러스 입자들은 비용균(non-lytic) 방식으로 세포표면으로부터 싹튼다. 리트로 바이러스 감염은 감염된 세포나 유기체의 정상적인 생활환을 반드시 방해하는 것은 아니다. 그러나, 상기 숙주 유기체에 관하여 항상 양성인 것도 아니다. 대부분의 DNA 바이러스가 종양 형성에 영향을 줄 수 있지만, 리트로 바이러스는 암을 유발하는 유일한 RNA 바이러스의 분류기이다. 인간에게 있어서 후천성 면역 결핍증 (AIDS)의 병인체인 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 다양한 리트로바이러스는 고등동물의 면역체계의 몇 가지 매우 생소한 질병에도 관여한다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 렌티바이러스(lentivirus), 즉 리트로 바이러스의 서브훼밀리(subfamily)의 일종이다. HIV는 면역 체계의 세포를 감염시키며 침입한다; 이것은 인간의 면역 체계를 파괴하고 환자를 기회감염과 종양에 감수성으로 되게 한다. 면역 결핍은 급진적이고 회복 불가능한 것으로 보이며 수년간 100%에 도달하는 높은 치사율을 가진다.
HIV-1은 OKT4, T4와 leu3으로도 알려진 세포표면 분화항원(differenciation antigen)인 CD4를 발현하는 면역체계 세포인 T4 림프구에 대하여 영양에 관여하고 세포독성적이다. 바이러스의 향성은 바이러스를 싸고 있는 당단백질, gpl20과 세포 표면 CD4 분자 사이의 상호작용에 기인한다 (달글레쉬 등, 네이쳐, 312:763- 767(1984)). 이런 상호작용은 HIV에 의해 감염되기 쉬운 세포의 감염을 매개할 뿐만 아니라, 감염되었거나 감염되지 않은 T 세포의 바이러스 유도 융합에도 관여한다. 상기 세포융합은 거대 다핵 합포체(syncytia)의 형성, 세포 사멸과 HIV 감염 환자에 있어서 CD4 세포의 급진적인 결핍의 결과를 가져온다. 이런 현상은 HIV 유도 면역 억제와 이어지는 후유증, 기회 감염과 종양을 가져온다.
CD4+ T 세포 외에도, HIV의 숙주 범위는 혈액의 단핵세포, 조직의 거대 세포, 피부의 랑게르한스 세포와 림프절내에서 모수성의 세망세포를 포함한 단핵의 식세포 유전 (달글레쉬 등, supra)의 세포를 포함한다. HIV는 또한 신경영양적이어서 심각한 신경 피해를 일으키는 중앙 신경체계의 단핵 세포와 대식 세포를 감염시키게 된다. 거대세포/단핵세포는 HIV의 주요한 저장소이다. 그것들은 CD4-베어링 T 세포와 상호작용하고 융합할 수 있으며 T 세포의 결핍을 가져오고 그리하여 AIDS의 발병에 공헌한다.
지난 수년간 HIV-1 치료를 위한 약(drug)의 발전에 엄청난 진전이 이루어졌다. HIV용 치료제는 AZT, 3TC, ddC, d4T,ddI, 테노포비르, 아배카비어, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 아타자나비르나 다른 리트로 바이러스 억제 약이나 서로 결합한 항체나 예를 들어, gp41-파생된 펩타이드 엔푸버타이드 (푸존;트리메리스-로체)와 T-1249(트리메리스)나 용해성 CD4, CD4에 대한 항체와 한쌍의 CD4나 CD4 저해제와 같은 생물학적으로 기본적인 치료와 결합된 항체들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이런 약품들의 결합은 특히 효과적이어서 바이러스 RNA 수준을 플라즈마에서 감지되지 않는 수준으로 낮추어 바이러스 저항성의 진전을 늦추고 환자의 건강과 수명의 개선을 가져온다.
이런 발전에도 불구하고, 현재 이용가능한 요법에는 문제가 있다. 많은 약들이 심각한 독성을 보이고 다른 부작용(예를 들어, 지방 재배포)을 가지거나 순응도를 감소시키는 복잡한 투여 스케쥴을 필요로 하여 효능이 제한된다. HIV 저항균은 복합치료의 경우에도 연장된 시간 기한에 대하여 종종 나타난다. 이런 약들의 높은 비용은 특히, 선진국 이외의 지역에서의 광범위한 사용에 제한이 된다.
이런 문제를 피하기 위해 별도의 약의 발전에 대한 중요한 필요성은 여전히 존재한다. 이상적으로, 이런 약들은 복합치료의 설비에 더하여 바이러스의 생활환내에서 여러 단계를 목표로 할 것이지만, 최소의 독성을 보이며 더 낮은 제조비용을 가진다.
이전에는, 베툴린산과 프레타닉산은 시지지움 쿨라비플로럼(Syzigium claviflorum)으로부터 바이러스 억제 원리로서 분리되었다. 베툴린산과 플레타닉산은 각각 EC50의 값 1.4μM, 6.5μM와 T.I.값 9.3과 14를 각각 가지는 H9 임파구 세포에서 HIV-1 복사본에 대하여 억제 활성을 보였다. 베툴린산의 수소 첨가는 디하이드로베툴린산을 얻으며, 이는 EC50의 값 0.9와 T.I.값 14를 가지는 약간 더 잠재적인 HIV 억제 활성성을 보였다 (후지오카, T. 등, J. Nat. Prod. 57:243-247(1994)).
3',3'-다이메틸글루타릴과 3',3'-다이메틸숙시닐기와 같이 이런 치환된 아실 기를 가진 베툴린산의 에스테르화는 증진된 활성성을 가진 유도체를 생산한다(카시와다, Y. 등, J. Med. Chem. 39:1016-1017(1996)). 아실기를 함유한 베툴린산과 잠재적인 HIV 억제제인 디하이드로베툴린산 유도체는 또한 미국특허 제5,679,828호에도 설명되어 있다.
Figure 112007042568309-PCT00001
미국특허 제5,468,888호는 HIV 감염 세포에 대해 세포 보호작용을 하는 것으로 기재된 루판의 28-아미도 유도체를 기재하고 있다.
일본특허출원 제01-143,832호는 베툴린과 그에 대한 3,28-디에스테르가 암 억제 분야에서 유용하다는 것을 개시한다.
Figure 112007042568309-PCT00002
숙시닉산을 가진 베툴린의 세 개의 탄소의 에스테르화는 HIV-1 활성을 억제하는 능력이 있는 화합물을 생산한다 (포크로브스키, A. G. 등, Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. "벡터"9:485-491(2001)).
잠재적 리트로 바이러스의 억제 활성성, 특히 개선된 생분포(biodistribution) 특성과 여러 활성 모드를 가진 HIV 억제 활성을 가지는 화합물에 대한 필요성은 계속 존재한다. 이런 화합물은 기존의 항HIV 치료에 긴급하게 추가될 필요가 있다. 개인들간에 HIV 감염을 막기 위해서는 질이나 다른 점막에 국부적으로 적용할 수 있는 안전하고 효과적인 화합물이 또한 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 새로운 베툴린 유도체 화합물,
Figure 112007042568309-PCT00003
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물(prodrug)에 관한 것으로, 상기 치환기는 하기에서 정의한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 캐리어(carrier) 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 목적으로 한다. 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 활성 화합물도 또한 이런 조성물에 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항리트로바이러스제로 유용하다. 따라서, 본 발명은 리트로 바이러스를 저해하는 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동물세포 또는 동물조직의 리트로 바이러스 감염을 저해하는 방법을 제공한다.
어떤 실시예는 리트로바이러스 관련 질병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 목적으로 하는데, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 리트로바이러스 저해에 유효량의 약제학적 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 세포를 감염시키는 HIV가 다른 HIV 치료법에 반응하지 않는 HIV 감염 세포를 치료하는 방법도 포함된다.
화학식 I의 베툴린산 유도체는 하나 이상의 바이러스 저해제를 가지는 복합치료법(combination theraphy)에서 사용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 하나 이상의 바이러스 저해제와의 결합으로 화학식 I의 적어도 하나의 화합물의 리트로바이러스를 억제하는 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 리트로바이러스 관련 질병으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 알려진 항AIDS 억제 치료법이나 면역자극제와 선택적으로 결합된 적어도 하나의 상기한 베툴린 유도체를 투여함으로써 HIV-1에 감염된 사람을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 개인들간에 HIV 감염의 전파를 방지하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 임신중이나 출산 직전 또는 이후에 식 I의 하나 이상의 화합물의 리트로바이러스를 억제하는 효과적인 양을 여성과/또는 태아에 투여하는 것으로 이루어진 HIV 감염 임신 여성으로부터 태아로의 HIV 감염의 전파를 방지하는 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명은 성교 전에 질이나 다른 점막에 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함한 국부적 화합물의 리트로바이러스를 억제하는 유효량을 적용하는 것을 포함하는 성교 중의 HIV 감염의 전파를 방지하는 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 추가적인 실시예와 이점들은 다음과 같은 설명 속에서 부분적으로 설명될 것이며, 그 설명으로부터 부분적으로 명확해지거나 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 발명의 실시예와 이점들은 특히 부착된 청구항에서 지적된 요소들과 그 결합에 의하여 현실화되고 성취될 수 있다.
앞에서 설명된 일반적인 설명과 앞으로 설명될 자세한 설명은 모두 예시적이고 설명적이며 청구된 대로 본 발명을 제한하지는 않는다는 것이 이해되어야 할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물(prodrug)에 관한 것이다.
Figure 112007042568309-PCT00004
상기 식에서, R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 하이드록시아미노카르보닐알카노일, 모노알킬아미노카르보닐알카노일, 다이알킬아미노카르보닐알카노일, 헤테로아릴알카노일, 헤테로사이크릴알카노일, 헤테로사이크릴카르보닐알카노일, 헤테로아릴아미노카르보닐알카노일, 헤테로사이크릴아미노카르보닐알카노일, 시아노아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일, 술포아미노카르보닐알카노일, 포스포노아미노카르보닐알카노일, 포스포노, 술포, 포스포노알카노일, 술포알카노일, 알킬술포닐알카노일 또는 알킬포스포노알카노일이고;
R2는 포밀, 카르복시알케닐, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, -CH2SR14, CH2SOR14, CH2SO2R14 이며,
Figure 112007042568309-PCT00005
R3는 수소, 하이드록실, 이소프로페닐, 이소프로필, 1'-하이드록시이소프로필, 1'-할로이소프로필, 1'-티오이소프로필, 1'-트리플루오로메틸이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필, 2'-티오이소프로필, 2'-트리플루오로메틸이소프로필, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴, 1',2'-에폭시이소프로필, 2'-할로이소프로페닐, 2'-하이드록시이소프로페닐, 2'-아미노이소프로페닐, 2'-티오이소프로페닐, 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로페닐, 3'-티오이소프로페닐, 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시이미노에틸, 1'-알콕시이미노 또는
Figure 112007042568309-PCT00006
상기 식에서, Y는 -SR33 또는 -NR33R34;
R32는 수소 또는 하이드록시;
R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐; 또는
R33과 R34는 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
m은 0에서 3이고;
R4는 수소; 또는
R3이나 R4는 함께 옥소, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 벤질옥시이미노를 형성할 수 있으며;
R5는 C2~C20 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시(C2~C20)알킬, 아미노, 아미노알킬, 다이알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬, 아릴포스포노아미노카르보닐알킬, 알킬포스포노아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬;
R6는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이크릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬; CH2CONR7R8, 트리알킬실릴, 에톡시에틸(OEE) 또는 테트라하이드로피라닐에테르(OTHP);
R7과 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 사이클로알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 또는 헤테로사이크릴술포닐이며, R7과 R8은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
R9는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴, 사이클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴알킬 또는 다이알콕시알킬이며;
R10과 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬, 헤테로사이크릴아릴알킬, 아릴아미노알킬, 아미노사이클릴알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노알킬 또는 사이클로알킬 또는 하나 이상의 산소원자에 의해 차단된 알킬이며, R10과 R11은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
R12와 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 알키닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 다이알킬아미노알킬, 헤테로사이크릴알킬이며, R12와 R13은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있거나, R12와 R13은 질소원자에 함께 부착되어 알킬아조기를 형성할 수 있고, d는 1에서 6이며;
R14는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐옥시카르보닐알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카르복시벤질, 아미노카르보닐알킬이며;
R15와 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로(옥소)알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬 또는 헤테로사이크릴알킬이며, R15과 R16은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있고; R15과 R16은 질소 원자에 부착되어 알킬아조를 형성할 수 있으며;
R17은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이며;
R18과 R19는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 바람직하게는 수소나 메틸이고; d는 1에서 6이며; 그리고
R20은 수소, C1~C6 알킬 또는 아릴이고;
상기 모든 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴 또는 헤테로아릴기 또는 상기의 작용기들 중 어느 것을 포함하는 치환기는 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 위에서 정의되었지만 조건은 다음과 같다:
R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일이나 알콕시카르보닐이며, R3은 이소프로페닐, 이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필 또는 2'-티오이소프로필이며, R2가 화학식 (i), (ⅱ)과 (ⅳ) 중 하나의 식일 때, R5는 C2~C20 알킬 또는 카르복시 (C2~C20)알킬일 수 없으며, R6는 수소나 카르복시알킬일 수 없거나, R9는 수소일 수 없으며;
R1은 카르복시알카노일이며, R3는 이소프로페닐, 이소프로필, 이소부틸, 이소부테닐 또는 2'-하이드록시이소프로필이며, R2가 화학식 (ⅱ), (ⅳ) 이나 (ⅴ)일 때 R6는 알킬일 수 없으며, R9은 알킬이나 카르복시알킬일 수 없고, R10과 R11은 카르복시알킬일 수 없으며;
R1이 카르복시알케노일이고, R2가 화학식 (ⅱ)이고, R3이 이소프로페닐일 때, R6은 수소일 수 없으며; 그리고
R1이 3',3'-다이메틸숙시닐이며, R2가 화학식 (ⅳ)이고 R9가 수소일 때, R3은 1'-하이드록시에틸, 1'-(옥소)에틸이나 1'-(알콕시)에틸일 수 없다.
어떤 실시예에서, R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 모노알킬아미노카르보닐알카노일, 다이알킬아미노카르보닐알카노일, 헤테로아릴알카노일, 헤테로아릴아미노카르보닐알카노일, 시아노아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일, 테트라졸릴알카노일, 포스포노알킬 또는 술포알킬이다.
또 다른 실시예에서는, R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 알킬아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일 또는 테트라졸릴알카노일이다.
또 다른 실시예에서는 R1은 카르복시알카노일일 수 있는데, 카르복시알카노일은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이다. 추가의 적절한 카르복시알카노일은 2',2'-다이메틸말로닐, 2',3'-디하이드록시숙시닐, 2',2',3',3'-테트라메틸숙시닐, 3'-메틸숙시닐 또는 2',2'-다이메틸숙시닐이다. 어떤 바람직한 실시예에서, R1은 다음에서 선택된 카르복시알카노일이다.
Figure 112007042568309-PCT00007
어떤 실시예에서, R1은 알케닐옥시카르보닐알카노일이며, 상기 알케닐옥시카르보닐알카노일은 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴의 C1~C4 알케인 에스테르이다. 어떤 실시예에서는 적당한 C1~C4 알케인 에스테르는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴 에스테르이다.
어떤 실시예에서, R1은 알콕시카르보닐알카노일이다. 적당한 알콕시카르보닐알카노일은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴의 C1~C4 알킬 에스테르를 포함할 수 있다.
바람직하게는, C1~C4 알킬 에스테르는 메틸, 에틸 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 프로필 에스테르이다.
적당한 R1 치환기는 알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알카노일은 tert-부틸카르보닐이나 이소프로필카르보닐이다. 적당한 R1 치환기는 카르복시알케노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 카르복시알케노일은 알크-2-에닐오일(alk-2-enyloyl)이다. 적당한 R1 치환기는 시아노알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 시아노알카노일은 4'-시아노프로파노일이나 4'-시아노부타노일이다. 적당한 R1 치환기는 하이드록시알카노일을 포함한다. 바람직하게는 상기 하이드록시알카노일은 3',3'-다이메틸-4'-하이드록시부타노일이다. 적당한 R1 치환기는 아미노카르보닐알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아미노카르보닐알카노일은 4'-아미노-3',3'-다이메틸수시닐 또는 4'-아미노숙시닐이다. 적당한 R1 치환기는 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일은 4'-메틸술포닐아미노-3',3'-다이메틸숙시닐이다. 적당한 R1 치환기는 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일은 4'-페닐술포닐아미노-3',3'-다이메틸숙시닐이다. 적당한 R1 치환기는 테트라졸릴알카노일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 테트라졸릴알카노일은 C2~C6 테트라졸릴알카노일이다. 적당한 R1 치환기는 포스포노알킬을 포함한다. 바람직하게는, 상기 포스포노알킬은 C1~C6 포스포노알킬이다. 적당한 R1 치환기는 술포알킬을 포함한다. 바람직하게는, 상기 술포알킬은 C1~C6 술포알킬이다. 적당한 R1 치환기는 헤테로사이크릴카르보닐알카노일을 포함한다. 상기 헤테로사이크릴카르보닐알카노일은 5'-모르폴리노-3',3'-다이메틸글루타릴이다. 적당한 R1 치환기는 하이드록시아미노카르보닐알카노일을 포함한다.
어떤 다른 실시예에서, R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 하이드록시아미노카르보닐알카노일, 모노알킬아미노카르보닐알카노일, 다이알킬아미노카르보닐알카노일, 헤테로아릴알카노일, 헤테로사이크릴알카노일, 헤테로사이크릴카르보닐알카노일, 헤테로아릴아미노카르보닐알카노일, 헤테로사이크릴아미노카르보닐알카노일, 시아노아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일, 술포아미노카르보닐알카노일, 포스포노아미노카르보닐알카노일, 테트라졸릴알카노일, 포스포노, 술포, 포스포노알카노일, 술포알카노일, 알킬술포닐알카노일 또는 알킬포스포노알카노일일 수 있다.
어떤 실시예에서는, R2는 포밀, 카르복시알케닐, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, -CH2SR14, CH2SOR14, CH2SO2R14이다.
어떤 실시예에서는, R14는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐옥시카르보닐알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카르복시벤질, 아미노카르보닐알킬이다.
어떤 실시예에서는, R2는 헤테로사이크릴이다. 적당한 헤테로사이크릴기는 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 아제티디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퓨라닐, 1,3-옥사지닐, 이속사지닐과 선택적으로 치환될 수 있옥사티아지닐, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 1,2-옥사티올릴, 1,3-옥사티올릴, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥사티아닐과 1,3-디티아닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
어떤 실시예에서는, R2는 헤테로아릴이다. 적당한 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있는 테트라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 트리아지닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 사용가능한 화합물기는 R2가 다음과 같은 것들이다.
Figure 112007042568309-PCT00008
어떤 실시예에서는, R5는 C2-C20 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시(C2-C20)알킬, 아미노, 아미노알킬, 다이알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬, 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이다. 어떤 실시예에서는, R5는 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬이다. 어떤 실시예에서는, R5는 알케닐, 바람직하게는 프로펜-2-yl, 부텐-2-yl 또는 펜텐-2-yl이다. 어떤 실시예에서는 R5는 C2-C10 카르복시알킬, 바람직하게는, 2'-카르복시-2',2'-다이메틸에틸 또는 3'-카르복시-3',3'-다이메틸프로필이다. R5는 또한 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로사이클로알카노일이나 헤테로아릴알킬일 수 있다. 바람직한 헤테로사이크릴들은 테트라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐 또는 퓨라닐을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬들은 헤테로사이크릴(C1-C6)를 포함하며, 상기 헤테로사이크릴들은 앞에서 정의한 바와 같다.
어떤 실시예에서는, R5는 C2-C20 알킬, 알케닐, C2-C20 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬, 아릴포스포노아미노카르보닐알킬, 알킬포스포노아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이다.
본 발명에서 사용가능한 화합물기는 R2가 다음과 같은 것들이다.
Figure 112007042568309-PCT00009
적당한 R6 치환기는 수소, 포스포노, 술포를 포함한다. 적당한 R6 치환기는 또한, 알킬, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬; CH2CONR7R8, 트리알킬실릴, 에톡시에틸 (OEE) 또는 테트라하이드로피라닐에테르 (OTHP)를 포함한다. 어떤 실시예에서는 R6는 상기에 열거된 보호기의 하나, 또는 당업자에게 알려진 다른 적당한 보호기의 하나, 예를 들어, 유기합성의 보호기 3판(여기에 참고로 통합된 존 윌리와 아들 주식회사의 편집자 T.W. 그린과 P.G.M. 우츠 (1999))에 설명된 적당한 보호기일 수 있다. 더욱 바람직한 치환기는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 시아노알킬을 포함하며; 더욱 바람직하게는 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 시아노알킬을 포함한다. 어떤 실시예에서는, R6는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시예에서는, R6는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리디닐메틸 또는 옥타사이클렌-2-yl, 바람직하게는 피리디닐메틸이나 옥타시클렌-2-yl이다. 다른 실시예들에서, R6는 카르복시알킬이거나 R6는 알콕시카르보닐알킬이나 R6는 시아노알킬이다.
어떤 실시예에서는 R6는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬이나 시아노알킬이다.
본 발명에서 사용되는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물이다.
Figure 112007042568309-PCT00010
어떤 실시예에서는 R7과 R8은 독립적으로 알콕시알킬아민이나 수소이다. 어떤 실시예에서는 R7과 R8은 독립적으로 수소이다. 바람직하게는 R7은 메톡시에틸이고 R8은 수소이거나 R7은 메톡시에틸이며 R8은 메틸이다. 어떤 실시예에서는 R7과 R8은 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이크릴술포닐이다. 대안으로, R7과 R8은 질소 원자에 부착되어 질소원자와 함께 헤테로사이크릴기는 형성하는데, 상기 헤테로사이크릴기는 선택적으로 하나 이상의 질소, 황 또는 산소기를포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이크릴기는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐과 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서, 상기 헤테로사이크릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
어떤 다른 실시예에서, R7과 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬 또는 사이클로알킬이며 R7과 R8은 함께 질소원자에 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물이다.
Figure 112007042568309-PCT00011
적당한 R9 치환기는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴 또는 다이알콕시알킬을 포함하며 바람직하게는, 수소, 포스포노, 술포, 알콕시카르보닐옥시알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 사이클릴 또는 다이알콕시알킬을 포함하여 더욱 바람직하게는, 수소, 알콕시카르보닐옥시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 다이알콕시알킬을 포함한다. 어떤 실시예에서는, R9는 알콕시카르보닐옥시알킬이다. 적당한 알콕시카르보닐옥시알킬은 tert-부톡시카르보닐옥시메틸과 tert-부톡시카르보닐옥시메틸(메틸)을 포함한다. 어떤 실시예에서는, R9는 다이알킬아미노알킬, 바람직하게는 다이메틸아미노알킬 더욱 바람직하게는 다이메틸아미노에틸이다. 어떤 실시예에서는, R9는 헤테로사이크릴이며 바람직하게는 테트라하이드로퓨라닐이나 테트라하이드로피라닐이며, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란-3-yl이거나 테트라하이드로-4-yl이다. 어떤 실시예에서는 R9는 포스포노나 술포이다. 어떤 실시예에서는 R9는 예를 들어, 다이알콕시알킬이다.
Figure 112007042568309-PCT00012
어떤 다른 실시예에서는 R9는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 알킬실릴, 사이클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴알킬 또는 다이알콕시알킬이다.
본 발명에서 사용되는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물이다.
Figure 112007042568309-PCT00013
R10과 R11은 둘다 수소일 수 있다. 어떤 실시예에서는 R10과 R11은 독립적으로 알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐알킬, 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬, 헤테로사이크릴알킬, 아릴아미노알킬, 아미노사이클로알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노알킬 또는 사이클로알킬일 수 있다. 어떤 실시예에서는, R10과 R11은 독립적으로 하나 이상의 산소 원자에 의해 중단된 알킬일 수 있다. 대안적으로, R10과 R11은 독립적으로, 알킬, 아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 다이알콕시아미노알킬일 수 있다. 바람직하게는 R10과 R11은 알킬이나 아미노알킬이다. 다른 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로사이크릴, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬이나 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 알킬술포닐이다. 다른 실시예에서, R10과 R11은 함께 헤테로사이크릴기를 형성하는데, 상기 헤테로사이크릴기는 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로사이크릴기는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐과 피페라지닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서,R10은 페닐술포닐이고 R11은 수소이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 둘다 알콕시알킬이며, 바람직하게는 R10과 R11은 둘다 메톡시에틸이다.
어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이며, 상기 알킬기는 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 프로필, 에틸, 이소프로필, (R)-2-[2,3-디하이드록시프로필], (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필], (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸], (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 또는 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸 중에서 선택된다. 어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노알킬이며 상기 아미노알킬은 2-(1-아미노-2-메틸프로필)이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알콕시알킬이며 상기 알콕시알킬기는 2-메톡시에틸이나 2-하이드록시에톡시에틸이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알콕시카르보닐아미노알킬이며, 상기 알콕시카르보닐아미노알킬기는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 다이알킬아미노알킬이며, 상기 다이알킬아미노알킬기는 2-N,N-다이메틸아미노에틸, 2-N,N-다이메틸아미노프로필, (1R,3R)-3,N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸이나 (1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸이다.
어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴술포닐, 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬, 헤테로사이크릴아릴알킬, 아릴아미노알킬, 아미노사이클로알킬이나 헤테로사이클로알킬이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 사이클로알킬이며 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필이다. 어떤 실시예에서는 R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 헤테로 사이클릴이며 상기 헤테로사이크릴기는 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐], (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐], (S)-3-피롤리디닐, (R)-3-피롤리디닐, (S)-3-(1-메틸피롤리디닐), (R)-3-(1-메틸피롤리디닐), (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐), (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐), (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐), (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐), 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐), 4-피페리디닐, 4-(1-메틸피페리디닐) 또는 4-[1-(하이드록시)피페리디닐] 중에서 선택된다.
어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아릴이며, 상기 아릴기는 4-플루오로페닐, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)메틸 또는 2,3-디클로로벤질, 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질이다. 어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아릴알킬이며, 상기 아릴알킬기는 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-플로오로벤질, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 2-클로로벤질, 4-메틸벤질, 3-메틸벤질, 2-메틸벤질, 4-메톡시옥시벤질, 3-메톡시벤질, 2-메톡시벤질, 4-N,N-다이메틸아미노벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-카르복시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2-피리디닐메틸, 3-디피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 2-벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-tert-부틸벤질, 4-아미노벤질, 4-아세트아미도벤질, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸, (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸에서 선택된다.
어떤 실시예에서, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬기는 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸, 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸, 3-(4-모르폴리닐)프로필, 3-(1-이미다졸릴)프로필, 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸, 2-모르폴리닐메틸 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐 모르폴리닐)메틸에서 선택된다. 어떤 실시예들에서는 R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 헤테로사이크릴아릴알킬이며, 상기 헤테로사이크릴아릴알킬기는 4-(4-모르폴리닐)벤질이나 4-(4-메틸피페라지닐)벤질에서 선택된다. 어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬이며, 상기 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬기는 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸이다. 어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아릴아미노알킬이며, 상기 아릴아미노알킬은 2-[(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조일)아미노]에틸이다. 어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노사이클로알킬이며, 상기 아미노사이클로알킬은 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸, (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸, (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 또는 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실이다.
어떤 실시예에서는, R10과 R11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 다이알킬아미노사이클로알킬이며, 상기 다이알킬아미노사이클로알킬은 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 또는 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실이다.
어떤 실시예에서는, R10과 R11는 함께 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐,
4-(4-모르폴리닐카르보닐)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐,
4-에틸피페라지닐, 4-이소프로필피페라지닐,
4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐, 4-벤질피페라지닐,
4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐,
4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐,
4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐,
4-(메틸술포닐)피페라지닐, 4-사이클로프로필피페라지닐,
4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐,
4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐,
4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐, 4-(아미노카르보닐)피페라지닐,
4-(아미노술포닐)피페라지닐, 3-옥소피페라지닐,
4-메틸-3-옥소피페라지닐, 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐,
4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐,
4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐,
4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐,
4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)]피페라지닐,
4-[4-(아세트아미도벤질)]피페라지닐,
(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
(1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
(1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
(1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피레파지닐, 피롤리디닐,
(R,S)-3-하이드록시피롤리디닐, (R)-3-하이드록시피롤리디닐,
(S)-3-하이드록시피롤리디닐,
(R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐,
(S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐,
(R)-3-아미노피롤리디닐, (S)-3-아미노피롤리디닐,
(R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
(R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐, (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐,
(R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐,
(S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐,
(R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐,
(S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐, (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐,
(S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐, (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐,
(S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐, (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐,
(R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐, 4-아미노피페리디닐,
4-옥소피페리디닐, 4-하이드록시피페리디닐, 4-N,N-다이아미노피페리디닐,
4-(4-모르폴리닐)피페리디닐, 4-아세트아미도피페리디닐,
4-(메틸술폰아미드)피페리디닐, (R)-3-아세트아미도피롤리디닐,
(S)-3-아세트아미도피롤리디닐,
(R)-3-(사이클로프로판카르복사이도)피롤리디닐,
(S)-3-(사이클로프로판카르복사이도)피롤리디닐,
(R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐,
(S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐,
(R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐,
(S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐,
(R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐, (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐,
(R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐,
(R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐,
(R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐,
(R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐,
(R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐,
(S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐,
2,6-다이메틸모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티오모르폴리닐,
티오모르폴리닐 1-산화물 또는 티오모르폴리닐 1, 1-이산화물 중 하나를 형성한다.
어떤 실시예에서는, R10과 R11은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 알킬술포닐 또는 사이클로알킬 또는 하나 이상의 산소원자에 의해 차단된 알킬이며, R10과 R11은 함께 질소원자에 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물들이다.
Figure 112007042568309-PCT00014
어떤 실시예에서는, R12와 R13 중 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 다이알킬아미노알킬 또는 시아노알킬이다. R12와 R13은 수소일 수 있다. 어떤 실시예에서는, R12와 R13의 하나 또는 둘다 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬 또는 알킬술포닐일 수 있다. 대안적으로, R12와 R13은 함께 질소원자에 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴을 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기는 선택적으로 하나 이상의 질소, 황 또는 산소원자를 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서는 R18과 R19는 독립적으로 수소나 C1-C6 알킬일 수 있다. 어떤 실시예에서는 R18과 R19는 둘다 수소일 수 있다. 어떤 실시예에서는 R18과 R19는 둘다 메틸일 수 있다. 어떤 예에서는 d는 1에서 6일 수 있고 바람직하게는 1에서 4이며 가장 바람직하게는 1에서 2이다. 어떤 실시예에서는 d는 1이다.
어떤 실시예에서는, R12와 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬, 헤테로사이크릴알킬이며 R12와 R13은 함께 질소원자에 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있거나 R12와 R13은 질소 원자에 함께 부착되어 알킬아조기를 형성할 수 있는데, b는 1에서 6이다.
본 발명에서 사용되는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물기들이다.
Figure 112007042568309-PCT00015
R15와 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로(옥소)알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로사이크릴알킬이다. 어떤 실시예에서는 R15과 R16은 독립적으로 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬 또는 알킬술포닐이다. 어떤 실시예에서는 R15와 R16은 함께 질소원자에 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 어떤 실시예에서는, R15과 R16은 함께 질소 원자에 부착되어 알킬아조기를 형성한다.
어떤 실시예에서는, R15와 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬, 헤테로사이크릴알킬이며, 또는 R15과 R16은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며 또는 R15과 R16은 질소원자에 함께 부착되어 알킬아조기를 형성할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물기는 R2가 다음과 같은 화합물이다.
Figure 112007042568309-PCT00016
R17은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이며, 바람직하게는 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬이나 사이클로알킬카르보닐알킬이다. 어떤 실시예에서는 R17은 수소이다. 어떤 실시예에서는 R17은 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬이나 알킬아미노카르보닐알킬이다.
어떤 실시예에서는, R17은 수소, 알킬, 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이다.
어떤 실시예에서는 R20은 수소, C1~C6 알킬 또는 아릴이다. 어떤 실시예에서는 R20은 메틸이나 에틸이다. 어떤 실시예에서는 R20은 페닐이다.
어떤 실시예에서는, R3는 하이드록실, 이소프로페닐, 이소프로필, 1'-하이드록시이소프로필, 1'-할로이소프로필, 1'-티오이소프로필, 1'-트리플루오로메틸이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필, 2'-티오이소프로필, 2'-트리플루오로메틸이소프로필, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸;1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 1'-(옥소)에틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, 1'-(옥소)옥사졸리디닐, 1',2'-에폭시이소프로필, 2'-할로이소프로페닐, 2'-하이드록시이소프로페닐, 2'-아미노이소프로페닐, 2'-티오이소프로페닐, 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로페닐, 3'-티오이소프로페닐, 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시모이에틸, 1'-알콕시이모일 또는
Figure 112007042568309-PCT00017
여기서 Y는 -SR33 또는 -NR33R34;
R31은 메틸;
R32는 수소 또는 하이드록실;
R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐; 또는
R33과 R34는 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
m은 0에서 3이고;
R4는 수소; 또는
R3이나 R4는 함께 옥소, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 벤질옥시이미노를 형성할 수 있다.
R3 사용가능한 기는 수소, 하이드록실, 이소프로페닐, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴, 2'-할로이소프로페닐, 2'-하이드록시이소프로페닐, 2'-아미노이소프로페닐, 2'-티오이소프로페닐, 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로페닐, 3'-티오이소프로페닐, 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시이미노에틸이나 1'-알콕시이미노에틸을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서는 R3는 하이드록실, 이소프로페닐, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸이나 (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서는 R3는 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시이미노에틸이나 1'-알콕시이미노에틸을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서는 R3는 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로페닐이나 3'-티오이소프로페닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예에서는 R3는 1'-메톡시이미노에틸이다. 어떤 실시예에서는 R4는 수소이고 R3은 다음과 같다.
Figure 112007042568309-PCT00018
여기서 Y는 -SR33이나 -NR33R34, R31은 수소, R32는 메틸, R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴 알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐이나 아릴아미노카르보닐이다. 어떤 실시예에서는, R31은 수소, R32는 메틸이고 R33과 R34는 질소에 함께 부착되어 헤테로사이크릴을 형성하는데 상기 헤테로사이크릴은 선택적으로 하나 이상의 추가 질소, 황 또는 산소 원자를 포함할 수 있다. m의 값은 0에서 3이다.
어떤 실시예에서, R4는 수소이고 R3은 다음과 같다.
Figure 112007042568309-PCT00019
R31은 수소, R32는 메틸, R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐이다. 어떤 실시예에서는 R31은 수소, R32는 메틸, R33과 R34는 함께 질소에 부착되어 헤테로사이크릴을 형성하는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. m의 값은 0에서 3이다.
바람직한 화합물은 R2가 (ⅰ)이고 R3이 이소프로페닐; R2가 (ⅱ)이고 R3이 이소프로페닐; R2가 (ⅲ)이고 R3이 이소프로페닐; R2가 (ⅳ)이고 R3이 이소프로페닐이거나 R2가 (ⅴ)이고 R3이 이소프로페닐인 화합물을 포함한다. 가장 바람직한 화합물은 R2가 (ⅴ)이고 R3이 이소프로페닐인 화합물이다. 추가적인 바람직한 화합물은 R2가 (ⅰ)이고 R3이 이소프로필; R2가 (ⅱ)이고 R3이 이소프로필; R2가 (ⅲ)이고 R3이 이소프로필; R2가 (ⅳ)이고 R3이 이소프로필이거나 R2가 (ⅴ)이고 R3이 이소프로필인 화합물을 포함한다. 가장 바람직한 화합물은 R2가 (ⅴ)이고 R3이 이소프로필인 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이나 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴이나 알킬 에스테르이며; R2는 헤테로아릴이고; R3은 이소프로페닐인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 화합물은 R1이 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이나 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴이나 알킬 에스테르이며; R2는 다이하이드로옥사졸릴이고; R3은 이소프로페닐인 화합물을 포함할 수 있다.
바람직한 화합물은 R1이 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이나 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴이나 알킬 에스테르이며; R2는 (ⅰ),(ⅱ)이나 (ⅳ)이며; R3은 이소프로페닐인 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 R1이 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이나 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴이나 알킬 에스테르이며; R2는 (ⅲ),(ⅴ)나 (ⅵ)이며; R3은 이소프로페닐인 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 R1이 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴이나 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴이나 알킬 에스테르이며; R2는 (ⅴ)이며; R3은 이소프로페닐인 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 화합물은 R2가 (ⅰ)이고, R5가 헤테로아릴알킬이며; R2가 (ⅱ)이고 R6이 헤테로아릴이며; R2가 (ⅳ)이고 R9가 시아노알킬이며; R2가 (ⅲ)이고 R7과 R8이 함께 질소에 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하며; R2가 (ⅴ)이고, R10과 R11이 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하고; R2가 (ⅵ)이고 R12와 R13은 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하는 화합물을 포함한다.
화합물의 하나의 바람직한 아속(subgenus)은 식 I를 가지거나, R1이 3',3'-다이메틸글루타릴이나 3',3'-다이메틸숙시닐; R2는 식 (v);R3은 이소프로페닐이나 이소프로필; R10은 수소, C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이나 C1 - 4알콕시(C1 -4)알킬, 바람직하게는 메톡시에틸; 그리고 R11은 할로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 아지도, C1-4알콕시, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 모르폴리닐, 시아노, 아세틸, 아세타미도, 피롤리디닐, 퓨라닐, 티에닐, 메틸이미다졸릴, 메틸이속사졸릴, 메틸피페라지닐, 메틸모르폴리닐, tert-부톡시카르보닐, tert-부톡시-2-옥소에틸과 4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐 중에서 독립적으로 선택된 1-5 바람직하게는 1-3 그룹들에 의해 선택적으로 치환되는 수소, C1-6알킬, 아미노, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-4)알킬, C1-4알킬술포닐, 페닐술포닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인데, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴(C1-4)알킬, 페닐술포닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬 또는 C1-4알콕시(C1-4)알킬로도 치환될 수 있다.
R2가 (ⅰ)인 바람직한 화합물은 표1에서 볼 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
# R1 R3 R5
1 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 다이메틸아미노
2 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 다이메틸아미노
3 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 1-피페리디닐메틸
4 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 1-피페리디닐메틸
5 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 5-테트라졸릴메틸
6 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 5-테트라졸릴메틸
7 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-(5-메틸리속사졸릴)메틸
8 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-(5-메틸리속사졸리)메틸
9 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(아세트아미도)에틸
10 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(아세트아미도)에틸
11 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(다이메틸아미노카르보닐)에틸
12 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(다이메틸아미노카르보닐)에틸
13 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 다이메틸아미노
14 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 다이메틸아미노
15 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 1-피페리디닐메틸
16 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 1-피페리디닐메틸
17 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 5-테트라졸릴메틸
18 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 5-테트라졸릴메틸
19 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-(5-메틸리속사졸릴)메틸
20 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-(5-메틸리속사졸릴)메틸
21 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(아세트아미도)에틸
22 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(아세트아미도)에틸
23 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(다이메틸아미노카르보닐)에틸
24 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(다이메틸아미노카르보닐)에틸
R2가 (ⅱ)인 바람직한 화합물은 표2에 나온 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
# R1 R3 R6
25 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-피리디닐메틸
26 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-피리디닐메틸
27 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐메틸
28 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐메틸
29 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-시아노에틸
30 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-시아노에틸
31 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 사이클로옥텐-1-y1
32 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 사이클로옥텐-1-y1
33 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-피리디닐메틸
34 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-피리디닐메틸
35 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부톡시카르보닐메틸
36 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부톡시카르보닐메틸
37 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-시아노에틸
38 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-시아노에틸
39 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 사이클로옥텐-1-y1
40 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 사이클로옥텐-1-y1
R2가 (ⅲ)인 바람직한 화합물은 표3에 나온 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
# R1 R3 R7 R8
41 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 수소 2-메톡시에틸
42 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 수소 2-메톡시에틸
43 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 메톡시메틸
44 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 메톡시메틸
45 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 수소 2-메톡시에틸
46 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 수소 2-메톡시에틸
47 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 메톡시메틸
48 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 메톡시메틸
49 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 수소 수소
50 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 수소 수소
51 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 수소 수소
52 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 수소 수소
53 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 수소
54 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 수소
55 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 수소
56 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 수소
57 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 메틸
58 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 메틸
59 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 메틸
60 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 메틸
61 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 에틸 수소
62 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에틸 수소
63 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 에틸 수소
64 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에틸 수소
65 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 에틸 에틸
66 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에틸 에틸
67 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 에틸 에틸
68 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에틸 에틸
69 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 에틸 메틸
70 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에틸 메틸
71 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 에틸 메틸
72 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에틸 메틸
73 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 프로필 메틸
74 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 프로필 메틸
75 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 프로필 메틸
76 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 프로필 메틸
77 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 프로필 프로필
78 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 프로필 프로필
79 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 프로필 프로필
80 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 프로필 프로필
81 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 사이클로프로필 메틸
82 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 사이클로프로필 메틸
83 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 사이클로프로필 메틸
84 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 사이클로프로필 메틸
85 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 사이크로프로필메틸 메틸
86 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 사이클로프로필메틸 메틸
87 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 사이클로프로필메틸 메틸
88 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 사이클로프로필메틸 메틸
89 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 하이드록시에틸 메틸
90 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 하이드록시에틸 메틸
91 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 하이드록시에틸 메틸
92 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 하이드록시에틸 메틸
93 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸술포닐 수소
94 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸술포닐 수소
95 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸술포닐 수소
96 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸술포닐 수소
97 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸술포닐 메틸
98 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸술포닐 메틸
99 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸술포닐 메틸
100 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸술포닐 메틸
R2가 (ⅲ)이고 R7과 R8이 함께 헤테로 사이클을 만드는 바람직한 화합물은 표4에 나온 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
# R1 R3 질소에 부착되어 함께 사용되는 R7과 R8
101 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 피롤리디닐
102 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 피롤리디닐
103 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 모르폴리닐
104 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 모르폴리닐
105 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 피페라지닐
106 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 피페라지닐
107 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 피롤리디닐
108 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 피롤리디닐
109 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 모르폴리닐
110 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 모르폴리닐
111 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 피페라지닐
112 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 피페라지닐
113 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-메틸피페라지닐
114 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-메틸피페라지닐
115 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-메틸피페라지닐
116 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-메틸피페라지닐
117 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-에틸피페라지닐
118 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-에틸피페라지닐
119 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-에틸피페라지닐
120 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-에틸피페라지닐
121 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-사이클로프로필피페라지닐
122 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-사이클로프로필피페라지닐
123 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-사이클로프로필피페라지닐
124 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-사이클로프로필피페라지닐
125 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
126 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
127 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
128 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
129 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세틸피페라지닐
130 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세틸피페라지닐
131 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아세틸피페라지닐
132 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아세틸피페라지닐
133 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(메틸술포닐)피페라지닐
134 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(메틸술포닐)피페라지닐
135 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(메틸술포닐)피페라지닐
136 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(메틸술포닐)피페라지닐
137 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(하이드록시에틸)피페라지닐
138 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(하이드록시에틸)피페라지닐
139 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(하이드록시에틸)피페라지닐
140 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(하이드록시에틸)피페라지닐
141 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(메톡시에틸)피페라지닐
142 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(메톡시에틸)피페라지닐
143 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(메톡시에틸)피페라지닐
144 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(메톡시에틸)피페라지닐
145 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-이소프로필피페라지닐
146 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-이소프로필피페라지닐
147 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-이소프로필피페라지닐
148 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-이소프로필피페라지닐
149 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-아미노피롤리디닐
150 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-아미노피롤리디닐
151 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-아미노피롤리디닐
152 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-아미노피롤리디닐
153 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
154 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
155 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
156 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
157 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-하이드록시피롤리디닐
158 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-하이드록시피롤리디닐
159 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-하이드록시피롤리디닐
160 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-하이도록시피롤리디닐
161 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-아세트아미도피롤리디닐
162 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-아세트아미도피롤리디닐
163 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-아세트아미도피롤리디닐
164 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-아세트아미도피롤리디닐
165 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
166 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
167 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
168 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
169 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-벤질피페라지닐
170 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-벤질피페라지닐
171 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-벤질피페라지닐
172 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-벤질피페라지닐
173 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐
174 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐
175 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐
176 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐
177 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1-산화물
178 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐 1-산화물
179 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1-산화물
180 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐 1-산화물
181 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
182 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
183 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
184 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
185 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아미노피페리디닐
186 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아미노피페리디닐
187 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아미노피페리디닐
188 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아미노피페리디닐
189 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-N,N-다이메틸아미노피페리디닐
190 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-N,N-다이메틸아미노피페리디닐
191 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-N,N-다이메틸아미노피페리디닐
192 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-N,N-다이메틸아미노피페리디닐
193 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세트아미도피페리디닐
194 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세트아미도피페리디닐
195 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아세트아미도피페리디닐
196 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아세트아미도피페리디닐
197 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(메틸술폰아미도)피레리디닐
198 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(메틸술폰아미도)피레리디닐
199 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(메틸술폰아미도)피레리디닐
200 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(메틸술폰아미도)피레리디닐
R2가 (ⅳ)인 바람직한 화합물은 표5에 나온 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
# R1 R3 R9
201 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐옥시메틸
202 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐옥시메틸
203 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1'-에톡시카르보닐옥시) (1'-메틸)메틸
204 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1'-에톡시카르보닐옥시) (1'-메틸)메틸
205 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-시아노에틸
206 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-시아노에틸
207 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1'-에톡시메틸)에톡시에틸
208 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1'-에톡시메틸)에톡시에틸
209 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부톡시카르보닐옥시메틸
210 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부톡시카르보닐옥시메틸
211 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에톡시카르보닐옥시(1'메틸)메틸
212 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에톡시카르보닐옥시(1'메틸)메틸
213 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-시아노에틸
214 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-시아노에틸
215 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1'-에톡시메틸)에톡시에틸
216 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1'-에톡시메틸)에톡시에틸
217 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-다이메틸아미노에틸
218 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-다이메틸아미노에틸
219 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-다이메틸아미노에틸
220 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-다이메틸아미노에틸
221 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메톡시에틸
222 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메톡시에틸
223 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메톡시에틸
224 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메톡시에틸
225 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)]피롤리디닐
226 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)]피롤리디닐
227 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)]피롤리디닐
228 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)]피롤리디닐
229 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-테트라하이드로퓨라닐
230 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-테트라하이드로퓨라닐
231 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-테트라하이드로퓨라닐
232 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-테트라하이드로퓨라닐
233 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 에틸
234 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에틸
235 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 에틸
236 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에틸
237 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 이소프로필
238 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 이소프로필
239 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 이소프로필
240 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 이소프로필
241 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부틸
242 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부틸
243 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부틸
244 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부틸
R2가 (ⅴ)인 바람직한 화합물은 표6에 나온 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
# R1 R3 R11 R10
245 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 프로필 수소
246 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 프로필 수소
247 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메톡시에틸 수소
248 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메톡시에틸 수소
249 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 수소
250 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(tert-부톡시칼보닐아미노)에틸 수소
251 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 수소 수소
252 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 수소 수소
253 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 에틸 수소
254 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 에틸 수소
255 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 사이클로프로필 수소
256 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 사이클로프로필 수소
257 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 이소프로필 수소
258 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 이소프로필 수소
259 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(4-모르폴리닐)에틸 수소
260 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(4-모르폴리닐)에틸 수소
261 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-플루오르페닐 수소
262 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-플루오르페닐 수소
263 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-플루오르벤질 수소
264 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-플루오르벤질 수소
265 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-아미노에틸 수소
266 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-아미노에틸 수소
267 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 프로필 수소
268 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 프로필 수소
269 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메톡시에틸 수소
270 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메톡시에틸 수소
271 3',3'-다이에틸숙시닐 이소프로필 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 수소
272 3',3'-다이메틸굴루타릴 이소프로필 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 수소
273 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 수소 수소
274 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 수소 수소
275 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 에틸 수소
276 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 에틸 수소
277 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 사이클로프로필 수소
278 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 사이클로프로필 수소
279 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 이소프로필 수소
280 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 이소프로필 수소
281 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(4-모로폴리닐)에틸 수소
282 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(4-모르폴리닐)에틸 수소
283 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-플루오르페닐 수소
284 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-플루오르페닐 수소
285 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-플루오르벤질 수소
286 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-플루오르벤질 수소
287 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-아미노에틸 수소
288 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-아미노에틸 수소
289 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐아미노 수소
290 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부톡시카르보닐아미노 수소
291 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐아미노 수소
292 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부톡시카르보닐아미노 수소
293 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 수소
294 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 수소
295 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 수소
296 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 수소
297 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-하이드록시에틸 수소
298 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-하이드록시에틸 수소
299 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-하이드록시에틸 수소
300 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-하이드록시에틸 수소
301 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-하이드록시-2-메틸프로필 수소
302 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-하이도록시-2-메틸프로필 수소
303 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-하이드록시-2-메틸프로필 수소
304 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-하이드록시-2-메틸프로필 수소
305 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로페닐 페닐술포닐 수소
306 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로필 페닐술포닐 수소
307 5'-(메틸술포닐아미노)-5'옥소-3',3'-다이메틸펜타노일 이소프로페닐 페닐술포닐 수소
308 5'-(메틸술포닐아미노)-5'옥소-3',3'-다이메틸펜타노일 이소프로필 페닐술포닐 수소
309 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로페닐 페닐술포닐 수소
310 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로필 페닐술포닐 수소
311 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로페닐 메틸술포닐 수소
312 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 이소프로필 메틸술포닐 수소
313 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 페닐술포닐 수소
314 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 페닐술포닐 수소
315 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 페닐술포닐 수소
316 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 페닐술포닐 수소
317 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸술포닐 수소
318 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸술포닐 수소
319 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸술포닐 수소
320 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸술포닐 수소
321 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-하이드록시에톡시에틸 수소
322 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-하이드록시에톡시에틸 수소
323 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-하이드록시에톡시에틸 수소
324 3'.3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-하이드록시에톡시에틸 수소
325 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R,S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
326 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R,S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
327 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R,S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
328 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R,S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
329 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
330 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
331 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
332 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
333 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
334 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
335 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
336 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-[2,3-디하이드록시프로필] 수소
337 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
338 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
339 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
340 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
341 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
342 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
343 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
344 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 수소
345 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메톡시에틸 메틸
346 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메톡시에틸 메틸
347 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메톡시에틸 메틸
348 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메톡시에틸 메틸
349 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메톡시에틸 2-메톡시에틸
350 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메톡시에틸 2-메톡시에틸
351 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메톡시에틸 2-메톡시에틸
352 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메톡시에틸 2-메톡시에틸
353 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-tert-부톡시-2-옥소에틸 수소
354 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-tert-부톡시-2-옥소에틸 수소
355 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-tert-부톡시-2-옥소에틸 수소
356 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-tert-부톡시-2-옥소에틸 수소
357 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸 수소
358 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸 수소
359 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸 수소
360 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸 수소
361 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-시아노에틸 수소
362 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-시아노에틸 수소
363 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-시아노에틸 수소
364 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-시아노에틸 수소
365 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-아세트아미도에틸 수소
366 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-아세트아미도에틸 수소
367 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-아세트아미도에틸 수소
368 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-아세트아미도에틸 수소
369 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
370 3',3'-다이메틸굴루타릴 이소프로필 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
371 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
372 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
373 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
374 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
375 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
376 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 수소
377 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-피롤리디닐 수소
378 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-피롤리디닐 수소
379 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-피롤리디닐 수소
380 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-피롤리디닐 수소
381 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-피롤리디닐 수소
382 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-피롤리디닐 수소
383 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-피롤리디닐 수소
384 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-피롤리디닐 수소
385 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
386 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
387 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
388 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
389 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
390 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
391 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
392 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(1-메틸피롤리디닐) 수소
393 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
394 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
395 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
396 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
397 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
398 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
399 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
400 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐) 수소
401 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
402 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
403 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
404 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
405 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
406 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
407 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
408 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐) 수소
409 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐 수소
410 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐 수소
411 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐 수소
412 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐 수소
413 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-피페리디닐 수소
414 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-피페리디닐 수소
415 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-피페리디닐 수소
416 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-피페리디닐 수소
417 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(1-메틸피페리디닐) 수소
418 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(1-메틸피페리디닐) 수소
419 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(1-메틸피페리디닐) 수소
420 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(1-메틸피페리디닐) 수소
421 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[1-(1-하이드록시에틸)피레리디닐] 수소
422 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[1-(1-하이드록시에틸)피페리디닐] 수소
423 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[1-(1-하이드록시에틸)피페리디닐] 수소
424 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[1-(1-하이드록시에틸)피페리디닐] 수소
425 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[1-(1-메톡시에틸)피페리디닐] 수소
426 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[1-(1-메톡시에틸)피페리디닐] 수소
427 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[1-(1-메톡시에틸)피페리디닐] 수소
428 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[1-(1-메톡시에틸)피페리디닐] 수소
429 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프포페닐 3-플루오르벤질 수소
430 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-플루오르벤질 수소
431 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-플루오르벤질 수소
432 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-플루오르벤질 수소
433 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-플루오르벤질 수소
434 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-플루오르벤질 수소
435 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-플루오르벤질 수소
436 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-플루오르벤질 수소
437 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-클로로벤질 수소
438 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-클로로벤질 수소
439 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-클로로벤질 수소
440 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-클로로벤질 수소
441 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-클로로벤질 수소
442 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-클로로벤질 수소
443 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-클로로벤질 수소
444 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-클로로벤질 수소
445 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-클로로벤질 수소
446 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-클로로벤질 수소
447 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-클로로벤질 수소
448 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-클로로벤질 수소
449 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-메틸벤질 수소
450 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-메틸벤질 수소
451 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-메틸벤질 수소
452 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-메틸벤질 수소
453 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-메틸벤질 수소
454 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-메틸벤질 수소
455 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-메틸벤질 수소
456 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-메틸벤질 수소
457 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메틸벤질 수소
458 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메틸벤질 수소
459 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메틸벤질 수소
460 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메틸벤질 수소
461 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-메톡시벤질 수소
462 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-메톡시벤질 수소
463 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-메톡시벤질 수소
464 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-메톡시벤질 수소
465 3',3'-다이메틸글루타릴 이소르포페닐 3-메톡시벤질 수소
466 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-메톡시벤질 수소
467 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-메톡시벤질 수소
468 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-메톡시벤질 수소
469 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-메톡시벤질 수소
470 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-메톡시벤질 수소
471 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-메톡시벤질 수소
472 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-메톡시벤질 수소
473 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-N,N-다이메틸아미노벤질 수소
474 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-N,N-다이메틸아미노벤질 수소
475 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-N,N-다이메틸아미노벤질 수소
476 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-N,N-다이메틸아미노벤질 수소
477 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-트리플루오르메틸벤질 수소
478 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-트리플루오르메틸벤질 수소
479 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-트리플루오르메틸벤질 수소
480 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-트리플루오르메틸벤질 수소
481 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-카르복시벤질 수소
482 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-카르복시벤질 수소
483 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-카르복시벤질 수소
484 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-카르복시벤질 수소
485 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3,4-다이클로로벤질 수소
486 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3,4-다이클로로벤질 수소
487 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3,4-다이클로로벤질 수소
488 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3,4-다이클로로벤질 수소
489 3',3'-다이메틸글루타릴 이소르포페닐 2,4-다이클로로벤질 수소
490 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2,4-다이클로로벤질 수소
491 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2,4-다이클로로벤질 수소
492 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2,4-다이클로로벤질 수소
493 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-피리디닐메틸 수소
494 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-피리디닐메틸 수소
495 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-피리디닐메틸 수소
496 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-피리디닐메틸 수소
497 3',3'-다이메틸글루타릴 이소르포페닐 3-피리디닐메틸 수소
498 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-피리디닐메틸 수소
499 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-피리디닐메틸 수소
500 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-피리디닐메틸 수소
501 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-피리디닐메틸 수소
502 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-피리디닐메틸 수소
503 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-피리디닐메틸 수소
504 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-피리디닐메틸 수소
505 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-푸라닐메틸 수소
506 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-푸라닐메틸 수소
507 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-푸라닐메틸 수소
508 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-푸라닐메틸 수소
509 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-티에닐메틸 수소
510 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-티에닐메틸 수소
511 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-티에닐메틸 수소
512 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-티에닐메틸 수소
513 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-벤질 수소
514 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-벤질 수소
515 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-벤질 수소
516 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-벤질 수소
517 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-트리플루오르메틸벤질 수소
518 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-트리프루오르메틸벤질 수소
519 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-트리플루오르메틸벤질 수소
520 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-트리플루오르메틸벤질 수소
521 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(1,3,4-티아디아졸릴)메틸 수소
522 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(1,3,4-티아디자졸릴)메틸 수소
523 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(1,3,4-티아디아졸릴)메틸 수소
524 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(1,3,4-티아디아졸릴)메틸 수소
525 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-시아노메틸 수소
526 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-시아노메틸 수소
527 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-시아노메틸 수소
528 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-시아노메틸 수소
529 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-tert-부틸벤질 수소
530 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-tert-부틸벤질 수소
531 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-tert-부틸벤질 수소
532 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-tert-부틸벤질 수소
533 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아미노벤질 수소
534 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아미노벤질 수소
535 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아미노벤질 수소
536 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아미노벤질 수소
537 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세트아미도벤질 수소
538 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세트아미도벤질 수소
539 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아세트아미도벤질 수소
540 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아세트아미도벤질 수소
541 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸) 수소
542 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸) 수소
543 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸) 수소
544 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸) 수소
545 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-1-페닐에틸 수소
546 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-1-페닐에틸 수소
547 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-1-페닐에틸 수소
548 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-1-페닐에틸 수소
549 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-1-페닐에틸 수소
560 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-1-페닐에틸 수소
561 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-1-페닐에틸 수소
562 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-1-페닐에틸 수소
563 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸 수소
564 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸 수소
565 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸 수소
566 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸 수소
567 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸 수소
568 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸 수소
569 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸 수소
570 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸 수소
571 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2,3-디클로로벤질 수소
572 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2,3-디클로로벤질 수소
573 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2,3-디클로로벤질 수소
574 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2,3-디클로로벤질 수소
575 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(4-모르폴리닐)벤질 수소
576 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(4-모르폴리닐)벤질 수소
577 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(4-모르폴리닐)벤질 수소
578 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(4-모르폴리닐)벤질 수소
579 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(4-메틸피페레지닐)벤질 수소
580 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(4-메틸피페라지닐)벤질 수소
581 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(4-메틸피페라지닐)벤질 수소
582 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(4-메틸피페라지닐)벤질 수소
583 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸 수소
584 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸 수소
585 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸 수소
586 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸 수소
587 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질 수소
588 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질 수소
589 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질 수소
590 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질 수소
591 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-[(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질)아미노]에틸 수소
592 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-[(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질)아미노]에틸 수소
593 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-[(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오르벤질)아미노]에틸 수소
594 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-[(4-아지도-2,3,5,6-태트라플루오르벤질)아미노]에틸 수소
595 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
596 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
597 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
598 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
599 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
600 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
601 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
602 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 수소
603 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-페닐에틸 수소
604 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-페닐에틸 수소
605 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-페닐에틸 수소
606 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-페닐에틸 수소
607 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-N,N-다이메틸아미노에틸 수소
608 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-N,N-다이메틸아미노에틸 수소
609 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-N,N-다이메틸아미노에틸 수소
610 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-N,N-다이메틸아미노에틸 수소
611 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(1-아미노-2-메틸프로필) 수소
612 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(1-아미노-2-메틸프로필) 수소
613 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(1-아미노-2-메틸프로필) 수소
614 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(1-아미노-2-메틸프로필) 수소
615 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-N,N-다이메틸아미노프로필 수소
616 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-N,N-다이메틸아미노프로필 수소
617 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-N,N-다이메틸아미노프로필 수소
618 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-N,N-다이메틸아미노프로필 수소
619 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-(4-모르폴리닐)프로필 수소
620 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-(4-모르폴리닐)프로필 수소
621 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-(4-모르폴리닐)프로필 수소
622 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-(4-모르폴리닐)프로필 수소
623 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-(1-이미다졸릴)프로필 수소
624 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-(1-이미다졸릴)프로필 수소
625 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-(1-이미다졸릴)프로필 수소
626 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-(1-이미다졸릴)프로필 수소
627 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸 메틸
628 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸 메틸
629 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸 메틸
630 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸 메틸
631 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-모르폴리닐메틸 메틸
632 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-모르폴리닐메틸 메틸
633 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-모르폴리닐메틸 메틸
634 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-모르폴리닐메틸 메틸
635 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2-(4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐)메틸 메틸
636 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2-(4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐)메틸 메틸
637 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2-(4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐)메틸 메틸
638 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2-(4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐)메틸 메틸
639 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,3R)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
640 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1R,3R)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
641 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,3R)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
642 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1R,3R)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
643 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
644 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
645 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
646 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 수소
647 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸 수소
648 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸 수소
649 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸 수소
650 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸 수소
651 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸 수소
652 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸 수소
653 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸 수소
654 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸 수소
655 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
656 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
657 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
658 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
659 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
660 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
661 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
662 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 수소
663 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 수소
664 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 수소
665 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 수소
666 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 수소
667 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실 수소
668 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실 수소
669 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실 수소
670 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실 수소
R2가 (v)이고, R10과 R11이 함께 질소에 부착되어 헤테로사이클이나 헤테로아릴을 형성하는 바람직한 화합물은 도 7에 나온 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
# R1 R3 질소에 부착되어 함께 사용되는 R10과 R11
671 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐
672 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐
673 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 모르폴리닐
674 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 모르폴리닐
675 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 피페리디닐
676 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 피페리다닐
677 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 피페라지닐
678 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 피페라지닐
679 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐
680 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐
681 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 모르폴리닐
682 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 모르폴리닐
683 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 피페리디닐
684 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 피페리디닐
685 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 피페라지닐
686 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 피페라지닐
687 3',3'-다이메틸-4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부타노일 이소프로페닐 4-(4-모르폴리닐카르보닐)피페라지닐
688 3',3'-다이메틸-4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부타노일 이소프로필 4-(4-모르폴리닐카르보닐)피페라지닐
689 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-메틸피페라지닐
690 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-메틸피페라지닐
691 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-메틸피페라지닐
692 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-메틸피페라지닐
693 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-에틸피페라지닐
694 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-에틸피페라지닐
695 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-에틸피페라지닐
696 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-에틸피페라지닐
697 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-이소프로필피페라지닐
698 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-이소프로필피페라지닐
699 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-이소프로필피페라지닐
700 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-이소프로필피페라지닐
701 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
702 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
703 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
704 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐
705 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-벤질피페라지닐
706 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-벤질피페라지닐
707 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-벤질피페라지닐
708 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-벤질피페라지닐
709 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐
710 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐
711 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐
712 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐
713 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐
714 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐
715 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐
716 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐
717 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세틸피페라지닐
718 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세틸피페라지닐
719 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세틸피페라지닐
720 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세틸피페라지닐
721 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐
722 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐
723 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐
724 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐
725 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(메틸술포닐)피페라지닐
726 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(메틸술포닐)피페라지닐
727 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(메틸술포닐)피페자지닐
728 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(메틸술포닐)피페라지닐
729 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-사이클로프로필피페라지닐
730 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-사이클로프로필피페라지닐
731 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-사이클로프로필피페라지닐
732 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-사이클로프로필피페라지닐
733 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐
734 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐
735 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐
736 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐
737 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐
738 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐
739 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐
740 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐
741 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐
742 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐
743 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐
744 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐
745 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐
746 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐
747 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐
748 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐
749 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(아미노카르보닐)피페라지닐
750 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(아미노카르보닐)피페라지닐
751 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(아미노카르보닐)피페라지닐
752 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(아미노카르보닐)피페라지닐
753 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(아미노술포닐)피페라지닐
754 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(아미노술포닐)피페라지닐
755 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(아미노술포닐)피페라지닐
756 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(아미노술포닐)피페라지닐
757 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3-옥소피페라지닐
758 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3-옥소피페라지닐
759 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3-옥소피페라지닐
760 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3-옥소피페라지닐
761 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-메틸-3-옥소피페라지닐
762 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-메틸-3-옥소피페라지닐
763 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-메틸-3-옥소피페라지닐
764 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-메틸-3-옥소피페라지닐
765 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐
766 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐
767 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐
768 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐
769 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐
770 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐
771 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐
772 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐
773 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐
774 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐
775 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐
776 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐
777 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐
778 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐
779 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐
780 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐
781 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)]피페라지닐
782 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸]피페라지닐
783 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸]피페라지닐
784 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸]피페라지닐
785 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-[4-아세트아미도벤질]피페라지닐
786 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-[4-아세트아미도벤질]피페라지닐
787 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-[4-아세트아미도벤질]피페라지닐
788 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-[4-아세트아미도벤질]피페라지닐
789 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
790 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
791 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
792 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
793 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
794 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
795 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
796 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
797 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
798 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
799 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
800 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
801 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
802 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
803 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
804 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
805 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
806 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
807 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
808 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
809 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
810 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
811 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
812 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐
813 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피페라지닐
814 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피페라지닐
815 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프포페닐 4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피페라지닐
816 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피페라지닐
817 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 피롤리디닐
818 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 피롤리디닐
819 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 피롤리디닐
820 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 피롤리디닐
821 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R,S)-3-하이드록시피롤리디닐
822 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R,S)-3-하이드록시피롤리디닐
823 3'.3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R,S)-3-하이드록시피롤리디닐
824 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R,S)-3-하이드록시피롤리디닐
825 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-하이드록시피롤리디닐
826 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-하이드록시피롤리디닐
827 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-하이드록시피롤리디닐
828 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-하이드록시피롤리디닐
829 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-하이드록시피롤리디닐
830 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-하이드록시피롤리디닐
831 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-하이드록시피롤리디닐
832 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-하이드록시피롤리디닐
833 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
834 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
835 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
836 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
837 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
838 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
839 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
840 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐
841 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-아미노피롤리디닐
842 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-아미노피롤리디닐
843 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-아미노피롤리디닐
844 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-아미노피롤리디닐
845 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-아미노피롤리디닐
846 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-아미노피롤리디닐
847 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-아미노피롤리디닐
848 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-아미노피롤리디닐
849 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
850 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
851 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
852 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
853 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
854 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
855 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
856 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐
857 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
858 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
859 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
860 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
861 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
862 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
863 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
864 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐
865 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
866 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
867 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
868 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
869 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
870 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
871 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
872 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐
873 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
874 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
875 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
876 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
877 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
878 3',3'-다이메틸글루타릴 이소르포필 (S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
879 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
880 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐
881 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
882 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
883 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
884 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
885 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
886 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
887 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
888 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐
889 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
890 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
891 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
892 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
893 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
894 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
895 3',3'-다이메틸숙시닐 이소르포페닐 (S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
896 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐
897 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
898 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
899 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
900 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
901 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
902 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
903 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
904 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐
905 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아미노피페리디닐
906 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아미노피페리디닐
907 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아미노피페리디닐
908 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아미노피페리디닐
909 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-옥소피페리디닐
910 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-옥소피페리디닐
911 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-옥소피페리디닐
912 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-옥소피페리디닐
913 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-하이드록시피페리디닐
914 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-하이드록시피페리디닐
915 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-하이드록시피페리디닐
916 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-하이드록시피페리디닐
917 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-N,N-다이아미노피페리디닐
918 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-N,N-다이아미노피페리디닐
919 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-N,N-다이아미노피페리디닐
920 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-N,N-다이아미노피페리디닐
921 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(4-모르폴리닐)피페리디닐
922 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(4-모르폴리닐)피페리디닐
923 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(4-모르폴리닐)피페리디닐
924 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(4-모프폴리닐)피페리디닐
925 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-아세트아미도피페리디닐
926 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-아세트아미도피페리디닐
927 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-아세트아미도피페리디닐
928 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-아세트아미도피페리디닐
929 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4-(메틸술폰아미드)피페리디닐
930 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4-(메틸술폰아미드)피페리디닐
931 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4-(메틸술폰아미드)피페리디닐
932 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4-(메틸술폰아미드)피페리디닐
933 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-아세트아미도피롤리디닐
934 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-아세트아미도피롤리디닐
935 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-아세트아미도피롤리디닐
936 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-아세트아미도피롤리디닐
937 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-아세트아미도피롤리디닐
938 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-아세트아미도피롤리디닐
939 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-아세트아미도피롤리디닐
940 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-아세트아미도피롤리디닐
941 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
942 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
943 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
944 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
945 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
946 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
947 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
948 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(사이클로프로판카르복사미도)피롤리디닐
949 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
950 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
951 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
952 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
953 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
954 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
955 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
956 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐
957 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
958 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
959 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
960 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
961 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
962 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
963 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
964 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐
965 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
966 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
967 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
968 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
969 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
970 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
971 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
972 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐
973 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
974 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
975 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
976 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
977 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
978 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
979 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(N,N-다이메틸아미노메닐)피롤리디닐
980 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐
981 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
982 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
983 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
984 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
985 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
986 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
987 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
988 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐
989 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
990 3',3'-다이메틸글루타릴 이소로필 (R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
991 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
992 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
993 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
994 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
995 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
996 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐
997 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
998 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
999 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1000 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1001 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1002 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1003 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1004 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐
1005 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1006 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1007 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1008 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1009 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 (S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1010 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 (S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1011 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 (S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1012 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 (S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐
1013 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 2,6-다이메틸모르폴리닐
1014 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 2,6-다이메틸모르폴리닐
1015 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 2,6-다이메틸모르폴리닐
1016 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 2,6-다이메틸모르폴리닐
1017 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 1,4-옥사제파닐
1018 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 1,4-옥사제파닐
1019 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 1,4-옥사제파닐
1020 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 1,4-옥사제파닐
1021 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐
1022 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐
1023 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐
1024 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐
1025 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1-산화물
1026 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐 1-산화물
1027 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1-산화물
1028 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐 1-산화물
1029 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
1030 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
1031 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
1032 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 티오모르폴리닐 1,1-이산화물
R2가 (ⅵ)인 바람직한 화합물은 R18과 R19가 수소이고, d가 1인 표 8에 나와있는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
# R1 R3 R12 R13
1033 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부틸 수소
1034 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부틸 수소
1035 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐 수소
1036 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부톡시카르보닐 수소
1037 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메톡시 수소
1038 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메톡시 수소
1039 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 5-테트라졸릴 수소
1040 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 5-테트라졸릴 수소
1041 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부틸 수소
1042 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부틸 수소
1043 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부톡시카르보닐 수소
1044 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부톡시카르보닐 수소
1045 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메톡시 수소
1046 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메톡시 수소
1047 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 5-테트라졸릴 수소
1048 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 5-테트라졸릴 수소
R2가 (ⅵ)이고, R12와 R13이 질소에 부착되어 헤테로사이클이나 헤테로아릴을 형성하는 바람직한 화합물은 표 9에 나와 있는 화합물을 포함한다.
# R1 R3 질소에 부착되어 함께 사용되는 R12과 R13
1049 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4'-카르복시피페리디닐
1050 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4'-카르복시피페리디닐
1051 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 3'-하이드록시피롤리디닐
1052 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 3'-하이드록시피롤리디닐
1053 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4',4'-디플루오로피페리디닐
1054 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4',4'-디플루오로피페리디닐
1055 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 4'-에틸피페라지닐
1056 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 4'-에틸피페라지닐
1057 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4'-카르복시피페리디닐
1058 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4'-카르복시피페리디닐
1059 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 3'-하이드록시피롤리디닐
1060 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 3'-하이드록시피롤리디닐
1061 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4',4'-디플루오로피페리디닐
1062 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4',4'-디를루오로피페리디닐
1063 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 4'-에틸피페라지닐
1064 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 4'-에틸피페라지닐
R2가 (ⅷ)인 추가의 바람직한 화합물은 표 10에 나온 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
# R1 R3 R17 R20
1065 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 tert-부톡시 수소
1066 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 tert-부톡시 수소
1067 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 tert-부톡시 수소
1068 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 tert-부톡시 수소
1069 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 수소
1070 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 수소
1071 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 수소
1072 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 수소
1073 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 메틸 메틸
1074 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 메틸 메틸
1075 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 메틸 메틸
1076 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 메틸 메틸
1077 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 트리플루오로메틸 수소
1078 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 트리플루오로메틸 수소
1079 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 트리플루오로메틸 수소
1080 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 트리플루오로메틸 수소
1081 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 페닐 수소
1082 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 페닐 수소
1083 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 페닐 수소
1084 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 페닐 수소
1085 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로페닐 수소 수소
1086 3',3'-다이메틸글루타릴 이소프로필 수소 수소
1087 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로페닐 수소 수소
1088 3',3'-다이메틸숙시닐 이소프로필 수소 수소
R2가 (ⅱ)인 추가의 바람직한 화합물은 표 12에 나온 화합물을 포함한다.
# R1 R2는 (ⅱ)이고 R6는 다음임 R3
1089 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 에톡시메톡시(메틸)메틸
1090 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 에톡시메톡시(메틸)메틸
1091 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 1'-옥소에틸
1092 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 1'-옥소에틸
1093 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 1'-메톡시메틸
1094 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 1'-메톡시메틸
1095 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 이소부틸
1096 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 이소부틸
1097 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 2'-하이드록시이소프로필
1098 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 2'-하이드록시이소프로필
추가의 바람직한 화합물은 R3의 유도체를 포함하며 R2는 (ⅳ)이다. 예는 표12에서 볼 수 있다.
# R1 R2는 (ⅵ)이고 R9는 다음임 R3
1099 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 에톡시메톡시(메틸)메틸
1100 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 에톡시메톡시(메틸)메틸
1101 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 1'-옥소에틸
1102 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 1'-옥소에틸
1103 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 1'-메톡시메틸
1104 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 1'-메톡시메틸
1105 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 이소부틸
1106 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 이소부틸
1107 3',3'-다이메틸숙시닐 수소 2'-하이드록시이소프로필
1108 3',3'-다이메틸글루타릴 수소 2'-하이드록시이소프로필
추가의 바람직한 화합물은 표1-12에 나열된 모든 화합물의 경우 R1이 알릴이나 알킬에스테르를 포함한다. 추가의 바람직한 화합물은 표1-12에 나열된 모든 화합물을 포함하는데, 명시된 R1은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸숙시닐 또는 3'-메틸글루타릴로 치환된다.
추가의 바람직한 화합물은 R1의 유도체를 포함한다. 예는 표 13에서 볼 수 있다.
# R1 R2는 (ⅱ)이고 R6는 다음임 R3
1109 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1110 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1111 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1112 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1113 5'-(페닐술포닐아미노)-5'-옥소-3',3'-다이메틸펜타노일 수소 이소프로페닐
1114 5'-(페닐술포닐아미노)'5'-옥소'3',3'-다이메틸펜타노일 수소 이소프로필
1115 4'-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1116 4'-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1117 4'-(2-티아졸릴아미노)-4'-옥소-3',3'-디아메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1118 4'-(2-티아졸릴아미노)-4'-옥소-3',3'-다아메틸부타노일 수소 이소프로필
1119 시아노아미노카르보닐-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1120 시아노아미노카르보틸-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1121 4'-시아노-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1122 4'-시아노-3,'3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1123 4'-(5-테트라졸릴)-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1124 4'-(5-테트라졸릴)-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1125 메틸술포닐아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로페닐
1126 메틸술포닐아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로필
1127 페닐술포닐아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로페닐
1128 페닐술포닐아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로필
1129 아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로페닐
1130 아미노카르보닐프로파노일 수소 이소프로필
1131 tert-부타노일 수소 이소프로페닐
1132 tert-부타노일 수소 이소프로필
1133 이소프로파노일 수소 이소프로페닐
1134 이소프로파노일 수소 이소프로필
추가의 바람직한 화합물은 R1의 유도체를 포함한다. 예는 표 14에서 볼 수 있다.
# R1 R2는 (ⅳ)이고 R9는 다음임 R3
1135 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1136 4'-(메틸술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1137 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1138 4'-(페닐술포닐아미노)-4'옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1139 5'-(페닐술포닐아미노)-5'-옥소-3',3'-다이메틸펜타노일 수소 이소프로페닐
1140 5'-(페닐술포닐아미노)-5'-옥소-3',3'-다이메틸펜타노일 수소 이소프로필
1141 4'-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1142 4'-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸릴)]-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1143 4'-(2-티아졸릴아미노)-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1144 4'-(2-티아졸릴아미노)-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1145 4'-시아노아미노-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로페닐
1146 4'-시아노아미노-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일 수소 이소프로필
1147 4'-(메틸술포닐아미노)-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로페닐
1148 4'-(메틸술포닐아미노)-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로필
1149 4'-(페닐술포닐아미노)-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로페닐
1150 4'-(페닐술포닐아미노)-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로필
1151 4'-아미노-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로페닐
1152 4'-아미노-4'-옥소-부타노일 수소 이소프로필
1153 tert-부타노일 수소 이소프로페닐
1154 tert-부타노일 수소 이소프로필
1155 이소프로파노일 수소 이소프로필
1156 이소프로파노일 수소 이소프로필
어떤 실시예에서, 3',3'-다이메틸숙시닐은 C-3 위치에 있다. 어떤 실시예에서, C-3' 위치에 있는 다이메틸기들이나 산소를 가지는 C-3 치환기는 가장 활성적인 화합물일 수 있다. 이 관찰은 이런 유형의 치환기들이 개선된 HIV 저해 활성에 중요하다는 것을 암시한다.
본 발명의 화합물의 알킬기과 알킬을 포함하는 기들은 직선 고리나 분리된 알킬기일 수 있으며, 1개에서 10개의 탄소를 가지는 것이 바람직하다. 전형적인 C1 -10 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸과 옥틸기를 포함한다. 어떤 실시예에서는 알킬기들은 1개에서 6개의 탄소를 가진다. 여기서 설명된 바와 같이, 모든 알킬기이나 알킬 포함기는 하나 이상의 할로, 하이드록실 또는 티올로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 C2 -10 알케닐기, 바람직하게는 C2 -4 알케닐을 지칭한다. 전형적인 C2 -4 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐과 sec-부테닐을 포함한다. 알케닐이라는 용어는 또한 모든 입체이성체 즉, E와 Z 이성체 뿐만 아니라 시스와 트랜스 이성체도 지칭한다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환화 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 C3 -8 사이클로알킬을 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과 사이클로헵틸을 포함한다.
"사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"이라는 용어는 사이클로프로필메틸이나 사이클로헥실에틸과 같이 위에 열거된 모든 사이클로알킬기에 부착된 상기에 언급된 모든 C1-10 알킬기를 지칭한다.
"헤테로사이크릴(heterocyclyl)"이나 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"이라는 용어는 O, N과 S로 구성된 기로부터 독립적으로 선택된 한개에서 네개의 이종원자로 구성된 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-7각형의 단환식 화합물이나 3-14각형 의 이환식 화합물의 고리 시스템을 의미하기 위해 사용된다. 예는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 디하이드로퓨라닐, 모르폴리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 2-아자비아사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 헤테로사이클릭기는 선택적으로 하나 이상의 메틸, 에틸, 옥소, 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 톨루에닐, 카르복실, 벤질, C1-C4 알콕시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴알킬, 알카노일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴이나 디메톡시벤질로 치환될 수 있으며 바람직하게는 하나 이상의 메틸, 에틸, 옥소, 할로, 티올, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 메톡시메틸로 선택적으로 치환될 수 있다. 어떤 실시예에서는 "헤테로사이크릴"이라는 용어는 테트라하이드로퓨란이나 테트라하이드로피란과 같이 고리 내의 산소를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"이라는 용어는 모든 위에서 언급된 헤테로사이클릭기에 부착된 모든 위에서 언급된 C1-10 알킬기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬아미노(heterocycloalkylamino)"라는 용어는 모든 아미노질소에 부착된 위에서 언급된 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다.
"아릴(aryl)"이라는 용어는 모든 향기있는 탄소고리 구조 또는 모든 향이 있는 성질을 가진 탄소 고리구조를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸과 같이 C6 -14 아릴, 특히 C6 -10 아릴을 포함하며 가장 바람직하게는 6개의 탄소 아릴을 포함한다. 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 메틸, 에틸, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알킬술폰아미도, 할로, 티올, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 톨루에닐, 카르복실, 벤질 또는 디메톡시벤질로 치환된다. 바람직한 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 메틸, 에틸, 할로, 티올, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 톨루에닐, 카르복실, 벤질 또는 디메톡시벤질로 치환된다.
"아릴알킬(arylalkyl)"이라는 용어는 모든 위에서 언급된 C6 - 14아릴기에 부착된 C1 - 10알킬기를 지칭한다. 이용가능한 알킬기는 페닐, 펜에틸과 펜프로필을 포함한다.
"아릴알케닐(arylalkenyl)"이라는 용어는 모든 위에서 언급된 C6 - 14아릴기에 부착된 C2 - 4알킬기를 지칭한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이라는 용어는 5-14각형의 헤테로방향족 고리 시스템, 특히 5-14각형의 헤테로방향족 고리 시스템을 지칭하며, 가장 바람직하게는 고리 구조내의 1개에서 4개의 원자가 O, N과 S로 이루어진 기에서 독립적으로 선택된 이종원자인 5 또는 6각형 헤테로방향족기를 지칭한다. 예들은 테트라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 트리아졸릴 예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴과 1,2,4-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴과 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라아지닐 예를 들어, 1,2,3-트리아지닐과 1,2,4-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴과 인다졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
이용가능한 헤테로아릴알킬은 아릴기에 부착된 상기 열거된 모든 헤테로아릴기를 포함한다. 이용가능한 헤테로아릴알킬기는 다음을 포함한다.
Figure 112007042568309-PCT00020
여기서, n은 1에서 8, 더욱 바람직하게는 1에서 6이다.
"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 앞에서 언급된 C1 -10 알킬기를 지칭하는데, 탄소 원자들의 하나는 산소원자로 치환된다.
"알카노일(alkanoyl)"이라는 용어는 카르보닐기에 부착된 위에서 정의된 알킬기를 지칭한다.
"카르복시알카노일(carboxyalkanoyl)"이라는 용어는 카르복실기에 부착된 위에서 정의된 알카노일기를 지칭한다.
"알킬아미노(alkylamino)"와 "디알킬아미노(dialkylamino)"라는 용어는 Rx와 Ry가 C1 -10 알킬기인 －NHRx와 -NRxRy를 각각 지칭한다.
"디알킬아미노알킬(dialkylaminoalkyl)"이라는 용어는 앞에서 언급된 모든 디알킬아미노기에 부착된 모든 앞에서 언급된 C1 - 10알킬기를 지칭한다.
"디알킬아미노알킬아미노(dialkylaminoalkylamino)"라는 용어는 디메틸아미노에틸아미노와 같이 아미노질소에 부착된 앞에서 언급된 모든 디알킬아미노알킬기를 지칭한다.
"아미노알킬(aminoalkyl)"이라는 용어는 알킬 고리에 부착된 아미노기 (-NH2)을 지칭한다.
"아미노카르보닐(aminocarbonyl)"이라는 용어는 －C(O)NH2를 지칭한다.
"알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl)"과 "디알킬아미노카르보닐(dialkylaminocarbonyl)"이라는 용어는 R12와 R13이 C1 -10 알킬기인 각각 －NHR12와 －NR12H13에 부착된 카르보닐기를 지칭한다.
"할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬과 요오드로 이루어진 기에서 선택된 원자를 지칭한다.
"카르복실(carboxyl)"과 "카르복시(carboxy)"라는 용어는 수식 -COOH의 치환기를 지칭한다.
"카르복시아실(carboxyacyl)"이라는 용어는 카르복실기의 하나 예를 들어, 수식 --C(O)CjCO2H의 치환기에서 하이드록시가 제거된 디카르복시 화합물을 지칭하는데 j는 0-20이다.
"시아노(cyano)"라는 용어는 수식 -CN의 치환기를 지칭한다.
"알킬아조(alkylazo)"라는 용어는 일반 수식 -N=N-(CH2)n-CH3의 치환기를 지칭하는데, 여기서 n은 1에서 6이다.
"옥소(oxo)"라는 용어는 =O를 지칭한다.
"술포(sulfo)"라는 용어는 술폰산기 -SO3H을 지칭한다.
"술포닐(sulfonyl)"이라는 용어는 근본 -SO2-를 지칭한다.
"술피닐(sulfinyl)"이라는 용어는 -S=O의 기를 지칭한다.
"포스포노(phosphono)"라는 용어는 포스포늄산 라디칼 －P(O)(OH)2를 지칭한다.
"포스포노알킬(phosphonoalkyl)"이라는 용어는 일반 수식 -(CH2)nPO3H2의 치환기를 지칭하며 여기서 n은 1에서 6이다.
"술포알킬(sulfoalkyl)"이라는 용어는 일반 수식 -(CH2)nSO3H의 치환기를 지칭하며 여기서 n은 1에서 6이다.
"포밀(formyl)"이라는 용어는 -CH=O의 치환기를 지칭한다. 어떤 실시예에서는 포밀기는 할로겐으로 치환될 수 있다.
여기서 사용된 대로, "이소프로페닐(isopropenyl)"이라는 용어는 수식의 치환기를 지칭한다.
Figure 112007042568309-PCT00021
"프로펜-2-일(propene-2-yl)"이라는 용어는 이소프로페닐과 상호교환 가능하게 사용되는데, 프로펜-2-yl의 번호는 인정된 IUPAC 규칙을 따르는 것은 예외이다.
"하이드록이미노(hydroximino)"나 "하이드록시이미노(hydroxyimino)"라는 용어는 일반 수식 =N-OH의 치환기를 지칭한다. "1'-하이드록시이미노에틸(1'-hydroxyiminoethyl)"이라는 용어는 수식 -C(=N-OH)CH3의 치환기를 지칭한다. "1'-알콕시이미노에틸(1'-alkoxyiminoethyl)"이라는 용어는 일반 수식 -C(=N-O-(CH2)pCH3)CH3의 치환기를 지칭하는데, 여기서 p는 0에서 6이다.
"선택적으로 치환된(optionally substituted)"이라는 용어는 원자나 치환기와 교환되는 화합물의 수소의 치환을 지칭한다.
또한, 본 발명의 화합물의 비독성 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 이런 염은 화합물의 최종 분리와 정제 과정에서 인시튜(in situ)로 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 분리하여 염이 형성된다. 이런 것들은 비독성 암모늄, 4차 암모늄과 아민 양이온을 포함하는 것 뿐만 아니라, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같이 알칼리나 알칼리토 금속에 기반한 양이온을 포함하지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄과 메틸아민, 다이메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, N-메틸글루카민 등의 양이온에 한정되지 않는다. 염은 또한, 염기 형식의 아민을 포함하는 정제된 베툴린 화합물을 적당한 유기 또는 무기산과 반응시켜 분리하여서도 염을 조제할 수 있다. 이런 염은 염화물, 브롬화물과 요오드화물, 인산염, 황산염 등과 같은 할로겐화물; 구연산염, 유산염, 타르타르산염, 말레이트, 푸마르산, 만델산, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 삼플루오르화아세트산, 수산염, 포름산염 등과 같은 유기산염; 그리고 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등과 같은 술폰산염을 포함할 수 있다.
여기에 개시된 발명 또한 개시된 화합물의 전구약물(prodrug)를 포함하는 것을 의도할 수 있다. "전구약물"이라는 표현은 예를 들어, 혈액 속의 가수분해에 의하여 상기 수식의 모 화합물을 얻기 위한 효소나 화학공정에 의하여 급속도로 in vivo 변형된 화합물을 지칭한다. 전형적인 전구약물은 모 약물의 에스테르이다. 자세한 논의는 Higuchi, T.와 V. Stella에 의해서 새로운 발견 시스템으로서의 프로드러그 14권 A.C.S. 심포지움 시리즈와 Ed. 에드워드 B. 로슈에 의하여 미국 약 연합, 페르가몬 출판사에 의해 1987년에 약 디자인에서 생물전환 가능한 캐리어에서 제공되었다. 전구약물의 다른 예들은 지질 분자와 공유결합되는 약 화합물이다. 이런 지질결합 화합물은 약 화합물들 자신들보다 인체에서 더 긴 반-수명을 가질 수 있다. 그것들은 감염된 세포의 대상을 개선하거나 감염된 세포에 의해 약물의 흡수를 증진하기 위하여 사용될 수 있는 리포좀에 통합될 수도 있다. 이 구성과 방법의 자세한 논의는 미국 특허 U.S. 6,002,029, U.S. 6,448,392와 U.S. 6,599,887에 제공되어 있다. 전구약물의 추가의 예들은 인체내에서 세포나 또는 개선된 대상에 의해서 증진된 흡수를 위한 나노미터 크기의 입자에 연결되거나 통합된 약 화합물이다. 이런 종류의 방법들은 Weissleder R. 등, 자연 생명공학, 2005년 10월 23일, NBT1159 p. 1-6; Allen T.와 Cullis, P.R., 과학 303;1818-1822 (2004); LaVan 등, 자연 진화 약 디스크 1:77-84 (2002);과 Kralj, M.과 Pavelic, K., EMBO 보고서 4:1008-1012(2003)에서 설명되었다.
여기에 개시된 발명은 또한 개시된 화합물의 in vivo 대사 산물을 포함할 것을 의도한다. 이런 산물은 예를 들어, 주로 효소공정에 의한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화, 글루쿠로니드화 등으로부터 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 산물을 얻는 데 충분한 시간 간격 동안에 포유동물에 본 발명에 의한 화합물을 접촉시키는 것으로 이루어진 과정에 의해 만들어진 화합물을 포함한다. 이런 산물들은 전형적으로 본 발명의 방사성 동위원소를 이용하여 식별한(radiolabeled) 화합물을 조제하고, 쥐, 마우스, 돼지 쥐, 원숭이와 같은 동물이나 사람에게 감지할 수 있는 투여량을 비경구적으로 투여하고, 신진대사가 일어날 만큼 충분한 시간동안 기다려서 그 전환산물을 소변, 혈액이나 다른 생물 견본들로부터 분리함으로써 식별될 수 있다.
여기에 개시된 발명은 여러 원자 질량이나 질량 번호를 가지는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소로 식별되는 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 것을 또한 의도한다. 본 발명에 개시된 화합물로 통합될 수 있는 동위원소의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소의 동위 원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F와 36Cl을 각각 포함한다.
여기에 개시된 몇 개의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 그리하여 이성질체, 부분입체 이성질체와 다른 입체 이성체 형식을 일으킬 수 있다. 본 발명은 또한 이런 가능한 모든 형태와 그것들의 라세미(racemic) 형 태와 용해된 형태 및 혼합형태를 포함하는 것도 목표로 한다. 어떤 실시예에서는, 본 발명의 화합물들은 단일 이성질체로 분리될 수 있다. 대안적으로, 개별적인 이성질체들은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있다.
여기에서 사용된 것처럼, "입체이성체(stereoisomers)"라는 용어는 공간적으로 그것들의 원자의 방향만을 변경하는 개별적인 분자의 모든 이성체들에 대한 일반적인 용어이다. 이는 하나 이상의 키랄 중심부를 가지고 다른 하나에 대해 거울 이미지인 이성질체와 이성체 화합물 (부분입체 이성질체)을 포함한다.
"키랄 중심부(chiral center)"라는 용어는 네 개의 여러 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
"이성질체(enantiomer)"와 "이성질체의(enantioneric)"라는 용어는 거울 이미지상에 포개어지지 않고 그리하여 선택적으로 활성적인 분자를 지칭하는데 여기서 이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고 그 거울 이미지는 편광면의 반대 방향으로 회전시킨다.
"라세미(racemic)"라는 용어는 광학적으로 불활성인 이성질체의 동일 부위의 혼합을 지칭한다.
"분해(resolution)"라는 용어는 분자의 두 개의 이성질체 형태중 하나의 분리, 농축(concentration)이나 결핍(depletion)을 지칭한다.
본 발명은 또한 HIV-1에 감염된 사람을 적어도 하나의 상기에 언급된 베툴린 유도체를 선택적으로 하나 이상의 항에이즈 치료법으로 알려진 방법이나 면역자극제와 결합하여 투여함으로써 치료하는 방법을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 특징들, 장점들, 실시예들, 양태들과 목적들은 여기에 소개된 설명, 가르침과 지침에 기반하여 관련 기술의 분야의 기술에 숙련된 사람들에게 명백해질 것이다.
본 발명의 아날로그들은 항리트로바이러스 활성을 가질 수 있는데 그리하여, 리트로바이러스 감염치료에 적합한 화합물과 조성물에 항리트로바이러스, 항HIV, 그리고/또는 면역자극 화합물이나 항바이러스 항체나 그에 대한 부분들과 같이 추가적인 약제학적으로 활성성분을 선택적으로 제공한다.
"항리트로바이러스 활성(anti-retroviral activity)"이나 "항HIV 활성(anti-HIV activity)"이라는 용어는 적어도 다음의 하나를 억제하는 능력을 가지는 것을 목적으로 한다.
(1) 숙주세포 게놈에 바이러스 프로-DNA(viral pro-DNA) 통합
(2) 세포에 리트로바이러스부착
(3) 세포에 바이러스 유입(viral entry)
(4) 바이러스 복제를 허용하는 세포 대사
(5) 바이러스의 세포간 확산 방지
(6) 바이러스 항체의 합성 및/또는 세포 발현
(7) 바이러스의 발아 또는 성숙
(8) 바이러스-코딩 효소의 활성 (예를 들어, 역전사 효소, 인테그라아제와 프로테아제) 및/또는
(9) 예를 들어, 면역 억제와 같이 알려진 리트로바이러스 또는 HIV 병균 활성. 이리하여 이런 모든 메카니즘을 억제하는 경향이 있는 모든 활성은 "항리트로바이러스 활성(anti-retroviral activity)"이나 "항HIV 활성(anti-HIV activity)"이다.
본 발명의 화합물은 리트로바이러스(예를 들어, HIV) 감염을 단독으로 또는 이 분야에 알려진 다른 치료법들과 결합하여 치료하는데 사용될 수 있다. 이런 치료법은 예를 들어, 약물을 사용한 약물치료법을 포함할 수 있지만, AZT, 3TC, ddC, d4T,ddI, 테노포비르, 아배카비어, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 아타자나비르나 다른 항리트로바이러스 약물이나 서로 결합한 항체나 예를 들어, gp41-파생된 펩타이드 엔푸버타이드 (푸존;트리메리스-로체)와 T-1249(트리메리스)나 용해성 CD4, CD4에 대한 항체와 한쌍의 CD4와 -CD4 억제 또는 추가로 여기에 제안된 생물학적으로 기본적인 치료와 결합된 항체들 중 하나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 혈액 제품 예를 들어, 혈액 은행에 보관된 제품들을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 나라의 혈액 공급은 현재 HIV에 대한 항체를 검사하고 있다. 그러나 이 검사는 여전히 불완전하고 음성검사를 내놓는 견본들은 HIV 바이러스를 여전히 포함하고 있다. 혈액과 혈액 제품을 본 발명의 화합물로 치료하는 것은 발견되지 않고, 사라진 모든 리트로바이러스의 활성을 감소시키거나 제거하여 안전의 추가 여지를 추가할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 HIV-1 치료법으로 적절히 치료되지 않은 환자들에게 있어 HIV의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 발명은 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 목표로 하고 있는데 상기 세포를 감염시키는 HIV-1은 다른 HIV-1 치료법에 반응하지 않는다. 다른 실시예에서, 발명의 방법들은 HIV 감염을 치료하는 데 사용되는 약물에 저항성이 있는 HIV에 감염된 사람에게 실시된다. 다양한 적용 중에서, HIV는 하나 이상의 프로테아제 저해제, 역전사 효소 저해제, 유입 저해제(entry inhibitors), 뉴클레오시드 아날로그, 백신, 결합 저해제, 면역조절제 및/또는 다른 저해제에 대해 저항성이 있다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 조성물과 방법은 예를 들어, HIV 감염을 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 약에 저항하는 HIV에 감염된 사람에게 실시되지만, 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바캐비어, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비르, 리토나비르, 로피나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 테노포비르, 암프레나비르, 아데포비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 엔푸버타이드, 하이드록시유리아, AL-721, 암플리젠, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔; 폴리마노아세테이트, 카스타노스퍼민; 콘트라칸; 크림 파르마텍스, CS-87, 펜시클로버, 팜시클로버, 아시클로버, 사이토포비르, 갠시클로버, 덱스트란 황산염, D-펜실아민 트리소디엄 포스포노포르메이트, 푸시딘산, HPA-23, 에플로니틴, 노녹시놀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펩타이드 T, 페니토인, 이소니아지드, 리바비린, 리파부틴, 안사마이신, 트리메트레사이트, SK-818, 수라민, UA001과 그 조합에 한정되지는 않는다.
더불어, 본 발명의 화합물은 개인들간에 HIV 감염의 전달을 막기 위한 예방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 임신중, 출산 직전, 출산시나 출산이후에 HIV 감염된 여성과 또는 태아에 경구 또는 주사로 투여되어 신생아가 감염될 가능성을 줄일 수 있다. 또한 상기 화합물들은 출산 경로를 통한 이동 중에 유아의 감염을 방지하기 위하여 출산 직전에 질을 통해 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상 포함하는 국부적 화합물의 유효한 양을 억제하는 리트로바이러스를 성교 직전에 질이나 다른 점막에 발라서 HIV의 전달을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들은 감염된 남성으로부터 비감염 여성으로 혹은 반대로 HIV의 이동을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
약제학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가적인 항바이러스제를 포함할 수 있는데, 예를 들면 AZT (지도부딘, 레토비르, 글락소스미스클라인), 3TC (라미부딘, EPIVIR®, 글락소스미스클라인), AZT+3TC (COMBIVIR®, 글락소스미스클라인), AZT+3TC+아바캐비어(TRIZIVIR®, 글락소스미스클라인), ddI (디다노신, VIDEX®, 브리스톨-마이어스 스큅), ddC(잘시타빈, HIVID®, 호프만-라로슈), D4T (스타부딘, ZERIT®, 브리스톨-마이어스 스큅), 아배카비어(ZIAGEN®, 글락소스미스클라인), 네비라핀 (VIRAMUNE®, 베링거잉겔하임), 델라비르딘 (화이자), 에파비렌즈 (SUSTIVA®, 듀퐁), 테노포비르 (VIREAD®, 길드사이언스), FTC (엠트리시타빈, EMTRIVA®, 길드 사이언스), 테노포비르+FTC (TRUVADA®, 길드 사이언스), 사퀴나비르 (INVIRASE®, FORTOVASE®, 호프만-라로슈), 리토나비르 (NORVIR®, 애보트 실험실), 인디나비르 (CRIXIVAN®, 먹과 회사), 넬피나비르 (VIRACEPT®, 화이자), 암프레나비르 (아제네라제®, 글락소스미스클라인), 아데포비르 (PREVEON®, HEPSERA®, 길드 사이언스), 아타자나비르 (REYATAZ®, 브리스톨-마이어스 스큅), 포삼프레나비르 (LEXIVA®, 글락소스미스클라인), 하이드록시유리아 (HYDREA®, 브리스톨-마이어스 스큅)과 티프라나비르 (APTIVUS®, 베링거잉겔하임) 또는 다른 항리트로바이러스 약물이나 서로 조합한 항체나 예를 들어, gp41-유도 펩타이드 엔푸버타이드 (푸존;트리메리스-로체)와 T-1249(트리메리스)나 용해성 CD4, CD4에 대한 항체와 한쌍의 CD4와 항-CD4, 또는 추가로 여기에 제안된 생물학적 치료와 결합된 항체들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물로 최적의 사용을 위한 추가의 적절한 항바이러스제는 앰포테리신 B(푼지존®); 암플리젠 (부적절히 결합된 RNA; 헤미스페르스 바이오파르마); 인터페론 베타 (BETASERON®, 시롱, 벌렉스); 인터페론 알파 (INTRON A®, 쉐링 플라우; 로페론 A®, 호프만 라로슈; INFERGEN®, 암젠;WELLFERON®, 글락소스미스클라인); 페그인터페론 알파 (PEGASYS®, 호프만-라로슈;PEG-Intron®, 쉐링-플라우); 부틸레이티드 하이드록시톨루엔; 캐로신 (폴리마노아세테이트); 캐스타노스퍼민; 콘트라칸 (스테아르산 유도체); 크림 파르마텍스 (염화 벤즈알코늄 포함); 지도부딘의 5개 불포화 유도체; 펜시클로버 (DENAVIR®, 노바티스); 팜시클로버 (FAMVIR®, 노바티스); 아시클로버 (ZOVIRAX®, 글락소스미스클라인), 사이토클로버 (VISTIDE®, 길드); 갠시클로버 (CYTOVENE®, 호프만 라로슈); 발라사이클로버 (VALTREX®, 글락소스미스클라인); 덱스트란 황산염; D-펜실아민 (3-멀캅도-D-발린); FOSCARNET® (트리소디엄 포스포노프로메이트; 아스트라제네카); 후시딘산; 글리시리진 (감초뿌리의 성분); HPA-23 (암모늄-21-퉁스토-9-안티몬산염); ORDINYL ® (에플로니틴, 아벤티스); 노노시놀; 펜타미딘 이세티오네이트 (PENTAM-300); 펩타이드 T (옥타펩타이드 서열, 페닌슐라 실험실); 페니토인 (화이자); INH 또는 이소니아지드; 리바비린 (REBETOL®, 쉐링-플라우; VIRAZOLE®, 밸리언트 사); 리파부틴, 안사마이신 (MYCOBUTIN®, 화이자); CD4-IgG2 (프로제닉스 사) 또는 다른 CD4- 포함 또는 CD4-기반의 분자; 트리메트레세이트 (메드이뮨); 슈라민과 그의 아날로그 (바이엘)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약 혼합물은 또한 추가적으로 면역조절제를 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물로 선택적 사용을 하기 위한 적절한 면역조절제는 ABPP (브로프리리민); 항-인간 인터페론-α-항체; 아스코르빈산과 그 유도체; 인터페론-β; 시아멕손; 사이클로스포린; 시메티딘; CL-246,738; GM-CSF를 포함한 기체 자극 요인; 디니트로클로로벤젠; HE2000 (홀리스-에덴사); 인터페론-γ; 글루칸;초면역 감마-글로불린 (바이엘); 이뮤티올 (디에틸티오카르바메이트 나트륨); 인터루킨-1 (호프만-라로슈, 암젠); 인터루킨-2 (IL-2)(시롱); 이소프리노신 (이노신 프라노벡스); 크레스틴: LC-9018 (야쿠르트); 렌티난 (야마노치); LF-1695; 메티오닌-엔케팔린; 미노파겐 C; 뮤라밀 트리펩타이드, MTP-PE; 날트렉손 (바 실험실); RNA 면역 조절기; REMUNE® (면역반응사); RETICULOSE® (개선된 바이러스 연구실); 슈사이코토; 인삼; 흉선 체액 인자; 티모펜틴; 티모신 요인 5; 티모신 1 (ZADAXIN®, 사이클론), 티모스티뮬린; TNF (종양 괴사 요인; 제네텍)과 비타민 제제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
어떤 실시예에서는, 본 발명의 동물 주체는 포유동물이다. "포유동물(mammal)"이라는 용어로 마말리아 강에 속하는 개체를 의미한다. 발명은 인간 환자의 치료에 특히 유용하다.
"치료(treating)"라는 용어는 사람에게 리트로바이러스 관련 병의 예방, 개선과 치료를 포함할 수 있는 목적으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
약물은 환자에게 동시에 공급된다면 다른 약물과 "혼합하여(in combination)" 제공되는 것으로 간주되거나, 각 약물의 투여 사이에 시간이 있다면 생물학적 활성의 중복이 허락된다.
어떤 실시예에서는, 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 단일 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 투여용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 선택적으로 혼합된 약제학적으로 허용가능한 형태로 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 이런 화합물은 자신들의 소정의 목적을 달성하기 위해 어떤 방식으로든 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 양과 섭생은 리트로 바이러스 관련 질병을 치료하는 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
예를 들어, 투여는 피하, 정맥주사, 근육내, 복막내, 경피, 또는 경구 경로와 같이 비경구적으로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다. 투여되는 투여량은 투여받는 자의 나이, 건강, 체중, 만약 있었다면, 이전 또는 동시에 받는 치료의 유형, 치료의 빈도와 원하는 효과의 성질에 영향을 받는다.
본 발명의 범주내의 조성물은 소정의 목적을 성취하는 데 유효량으로 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 모든 화합물을 포함한다. 개인마다 달라질 필요가 있으므로, 각 성분의 유효량의 최적의 범위의 결정은 숙련도에 달려 있다. 전형적인 투여량은 체중당 약 0.1mg/kg에서 약 100mg/kg를 포함한다. 어떤 실시예에서는 투여량은 활성이 있는 성분의 체중당 약 1mg/kg에서 약 100mg/kg을 포함한다. 어떤 실시예에서는 투여량은 체중당 약 1mg/kg에서 약 50mg/kg를 포함한다. 어떤 실시예에서는, 투여량은 체중당 약 5mg/kg에서 약 25mg/kg를 포함한다.
치료를 위한 투여는 본 발명에 따른 적어도 하나의 추가적인 화합물이나 다른 치료제, 예를 들어 항바이러스제나 면역 자극제의 이전, 동시, 연속 또는 부속의 투여를 포함할 수 있다. 이런 접근법에서는, 두번째 약물의 투여는 첫번째 치료제의 투여와 같거나 다를 수 있다. 어떤 실시예에서는, 약물은 각 약물의 추천된 양으로 격일로 투여된다.
본 발명에 의한 화합물의 투여는 또한 선택적으로 면역 체계 감도 증폭제나 면역 조절제를 사용하여 이전의, 동시의, 이후의 또는 부속적인 치료를 포함할 수 있다. 약제학적으로 활성이 있는 화합물에 추가하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 첨가제와 활성이 있는 화합물을 약으로 사용될 수 있는 제제으로의 처리를 편리하게 하는 보조제로 이루어진 적당한 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함할 수도 있다. 어떤 실시예에서는, 첨가제와 함께, 제제 특히, 정제, 당의정과 캡슐처럼 경구으로 투여될 수 있거나, 앞에서 언급한 투여 형태로 투여될 수 있는 제제들과 주사나 경구 투여용으로 적합한 용액 뿐만 아니라 좌약과 같이 직장으로 투여될 수 있는 제제들도 활성이 있는 화합물의 약 1%에서 99%까지, 바람직하게는 20%에서 75%까지 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 자체로 예를 들어, 전형적인 혼합, 과립화, 당의정 만들기, 용해 또는 동결건조 과정에 의한 방법으로 제조된다. 이리하여, 경구 용 약제학적 제제는 원하거나 필요하다면, 정제나 당의정 코아(cores)를 얻기 위하여 적당한 보조제를 추가한 후에, 활성 화합물을 고체 첨가제와 혼합하고, 선택적으로 그 혼합물을 갈고, 과립 혼합물을 만들어 얻을 수 있다.
적합한 보조제는 예를 들어, 당류와 같은 충전재, 유당, 자당, 마니톨 또는소르비톨이며; 트리칼슘 인산염이나 칼슘 수소 인산염과 같은 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 인산염이며; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 사용한 전분 반죽과 같은 접착제이다. 원한다면, 앞에서 언급된 전분들과 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천이나 알긴산이나 염, 알긴산 나트륨과 같은 붕괴액이 첨가될 수 있다. 무엇보다도 보조제는 흐름 조절제(flow-regulating agent)와 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산염, 칼슘 스테아르산염과 같이 그와 관련된 염이나 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코아는 원한다면 위액에 저항하는 적당한 코팅이 된다. 이런 목적으로, 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(에틸렌 글리콜)과 티타니움 다이옥사이드, 라커 용액과 적당한 유기 용매나 혼합용매를 포함할 수 있는 농축된 당류가 사용될 수 있다. 위액에 저항하는 코팅을 만들기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이트나 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같이 적절한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용된다. 염료나 색소가 예를 들어, 활성있는 화합물 투여의 결합을 구별하거나 특징을 부여하기 위하여 정제나 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제들은 젤라틴으로 만들어진 부드럽고 밀봉된 캡슐과 글리세롤이나 소르비톨과 같이 가소제 뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 밀봉 캡슐은 유당과 같은 충전재, 전분과 같은 접착제와 활석이나 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제와 선택적으로 안정제와 혼합된 과립 형식의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 부드러운 캡슐을 사용하는 실시예에서는, 활성 화합물들은 지방유나 파라핀액과 같이 적당한 액체 속에서 용해되거나 현탁된다. 게다가 안정제가 첨가될 수 있다.
직장을 통해서 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는 예를 들면, 좌약 성분의 활성 화합물의 조합으로 구성된 좌약을 포함할 수 있다. 적합한 좌약 성분은 예를 들어, 자연 또는 인공의 트리글리세라이드나 파라핀 탄화수소이다. 게다가, 활성 화합물을 염기와 조합하여 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 염기 재료는 예를 들어, 트리글리세라이드액, 폴리(에틸렌 글리콜)이나 파라핀 탄화수소를 포함할 수 있다.
비경구적인 투여에 적당한 형태는 물에 용해가능한 형태로 작용하는 화합물의 수용액 즉, 수용성 염을 포함한다. 게다가, 적당한 오일 주사(oily injection) 현탁액으로 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적당한 지방 친화성 용매나 운반체는 참기름과 같은 지방유나 에틸 유산염이나 에틸유산염이나 트리글리세라이드와 같은 인공 지방산 에스테르를 포함한다. 현탁액의 점성을 증가하는 재료를 포함할 수 있는 수용성 주사 현탁액은 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 소르비톨과 또는 덱스트란을 포함한다. 선택적으로 현탁액이 안정제를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 체계적인 투여를 위한 약물의 제제(formulation)는 장으로, 비경구적으로 또는 국부적으로 투여하기 위하여 제제화될 수 있다. 사실, 세가지 유형의 모든 제제는 활성성분의 체계적인 투여를 얻기 위해 동시에 사용될 수 있다.
경구투여에 적합한 제제는 코팅된 정제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽이나 흡입제와 방출을 조절하는(controlled release) 형태를 포함하여, 딱딱하거나 부드러운 젤라틴 캡슐, 당의정, 알약, 정제를 포함한다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽과 엘릭시르를 포함한다. 상기 활성 에멀전 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 예를 들어 물이나 다른 용매, 가용성으로 만드는 제처럼 기술에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석액과, 예를 들어, 물이나 다른 용매, 가용성으로 만드는 제와 같은 유화제와 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올과 같은 유화제, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, N,N-다이메틸포르마마이드와 같은 사이클로덱스트린, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스트로와 참기름과 같은 기름, 글리세롤, 테트라하이드로퓨라퓨릴 알코올, 폴리(에틸렌 글리콜)과 소르비탄의 지방산 에스테르와 그 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물에 더하여, 현탁액은 예를 들어, 에톡시레이티드 이소스테릴 알코올, 폴리(옥시에틸렌) 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천과 트래거캔스와 그 결합을 포함할 수 있다.
경구 투여용으로 조제된 형태에 더하여 고체 투여 형태는 직장의 좌약을 포함한다.
출산 동안이나 성교시 개인들간의 HIV 감염을 방지하기 위한 예방적인 국부 화합물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 국부적 캐리어와 희석액을 포함한다. 국부적 화합물은 예를 들어, 연고, 크림, 겔, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 거품이나 스폰지와 같은 형태일 수 있다. 예방적인 국부 형식으로 된 화학식 I의 화합물의 투여량은 일반적으로 1,000mg 이하이며 어떤 실시예에서는 0.01mg에서 100mg 사이이다. 국부적 형식은 다른 예방 성분을 포함할 수 있다. 캐리어와 희석액은 그 형식의 다른 요소들과 양립할 수 있고 수여자에게 해롭지 않은 의미에서 받아들여져야 한다.
국부적 예방 형식은 질, 직장이나 국부적 투여에 적합한 형식을 포함한다. 상기 형식은 적절한 곳에서, 분리된 투여 장치 속에 편리하게 나타날 수 있으며 약 기술에서 알려진 어떤 방식으로도 조제될 수 있다. 필요하다면, 모든 이런 방식은 활성제를 액체 캐리어, 겔 또는 미세하게 분리된 고체 캐리어나 이들과 혼합하는 단계와 그 생산물을 원하는 형식으로 형태를 만드는 단계를 포함한다.
질투여에 적합한 예방 형식은 활성적인 약제에 더하여 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 젤리, 거품이나 스프레이 또는 수성이나 지성의 현탁액, 용액이나 기술에 알려진 적당한 캐리어를 포함하는 에멀전(액체 형태)으로 소개될 수 있다. 액체 형식은 현탁제, 유화제, 식용 기름을 포함한 비수용성 운반체나 방부제 등과 같이 전형적인 첨가제를 포함할 수 있다. 이런 형식은 HIV의 성교시 전달이나 출산 통로를 통한 이동시 유아의 감염 둘다를 방지하는 것에 유용하다. 한 예에서, 질 투여는 성교전이나 출산 직전에 일어날 수 있다.
어떤 실시예에서는, 하나의 고체 캐리어를 가지는 직장이나 질 투여에 적합한 예방 형식은 단위 투여 좌약으로 표현된다. 적합한 캐리어는 코코아 버터와 기술에서 통상적으로 사용되는 다른 재료들을 포함한다. 좌약이 형성될 수 있는데, 예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 부드럽거나 녹은 캐리어와 혼합한 후에 틀속에 식혀서 제제화한다.
본 발명에 따른 예방 형태는 하나 이상의 분사제, 안정제와 현탁제로 이루어진 수용성 또는 비수용성 염기를 가진 드롭(drop) 형태일 수 있다. 액체 스프레이는 가압팩으로부터 이동될 수 있다.
본 발명에 따른 예방 형태는 일관된 전달을 하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 예방 형태는 살정자제, 항균제와 항바이러스제와 같이 다른 활성적인 약제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 생분해성이 있는 점진적으로 감소하는 캐리어와 합성될 때 임플란트의 형식으로 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 상기 활성성분의 지속적인 방출을 위한 피부용 패치의 형태일 수 있다.
국부적 투여용으로 적당한 형태는 크림, 겔, 젤리, 점액, 페이스트와 연고를 포함할 수 있다. 적당한 주사용 용액은 피하정맥과 근육내 주사를 위한 용액을 포함한다. 대안적으로, 상기 화합물은 주사용액이나 코로의 흡입이나 분사 형식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 조제될 수 있다. 베툴린과 베툴린산은 상업적 근원지로부터 얻을 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 만드는 데 사용되는 방법들은 보호와 탈보호 단계 예를 들어, 하이드록시, 아미노와 카르복시기의 보호를 사용한다. 보호기과 그것들의 화학은 유기 합성의 보호기 3판에 일반적으로 설명되어 있다 (존 윌리와 아들 주식회사의 편집자, T.W. Greene와 P.G.M. Wuts (1999)). 본 발명의 식 I의 화합물은 R2가 (ⅱ)인데, 반응식 1(scheme 1)에 도시된 베툴린의 변형에 의해 예시된 방법과 유사한 방법으로 조제될 수 있다. 베툴린이나 디하이드로베툴린은 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재하에 무수의 피리딘에서 적당한 무수물의 6배로 95oC에서 하룻밤 동안 가열될 수 있다. Rz는 -COR5와 -R6나, -CO(CH2)dNR12R13에 상응하는데, 상기 R5, R6,R12와 R13과 d는 위에서 정의한 바와 같다. 얇은 막 크로마토그래피 (TLC)가 출발물질의 완전한 소모를 의미할 때, 반응물은 EtOAc에 의해 희석되고 10% 염화수소 용액으로 세정될 수 있다. EtOAc 층은 MgSo4에 의해 건조될 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피를 필요로 한다.
Figure 112007042568309-PCT00022
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 베툴린의 변형에 의해 예시된 방법과 유사한 방법으로 조제될 수 있다. 반응식 2는 R1이 치환되거나 치환되지 않은 카르복시아실인 화합물용 인공 경로를 개시한다. Rz는 -COR5와 -R6이나, -CO(CH2)dNR12R13에 상응하는데, 여기서 R5, R6,R12와 R13과 d는 위에서 정의한 바와 같다.
Figure 112007042568309-PCT00023
반응식 3은 고체 단계 유기 합성의 사용에 의하여 본 발명의 화합물을 합성하는 대안적인 방법을 개시한다 (파탁 A. 등, 결합 화학과 높은 처리율 검사 5, 241-248(2002년)). 간단히, 베툴린 등뼈는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 또는 R13 (Ra로 표시됨)에 에스테르나 아미드 결합 형성물을 통하여 수지와 결합될 수 있다. 온화한 조건하에서 화합물의 분열을 가능케하는 모든 수지가 사용 가능하며, 예를 들면, 2-클로로트리틸 염화물 수지와 시에버 아미드 수지이다. 아미드산은 원한다면 베툴린과 수지 사이에서 스페이서로서 도입될 수 있다. 베툴린이 수지 골격위에 고정되면, 원하는 R1 치환기 (Rb로 표시됨)의 산 형식을 추가하여 차이점이 C-3 위치에서 원하는 대로 소개될 수 있다.
Figure 112007042568309-PCT00024
C-3 위치에서 변화를 포함하는 본 발명의 화합물은 반응식 4에 도시된 대로 조제될 수 있다. 트리페닐메틸 에테르기를 가진 베툴린 (1)의 28개의 하이드록실기의보호는 역류시 피리딘 속의 용액이 DMAP의 존재하에 적당한 디카르복실산으로 추가적으로 처리되는 베툴린 28-O-트리페닐메틸 에테르 (2)를 생산한다. 결국, 28개의 보호기는 원하는 3-O-(아실)베툴린 유도체를 얻기 위해 CH2Cl2-EtOH에서 피리디늄 p-톨루엔술폰산 (PPTS)로 역류시킴으로써 제거된다.
Figure 112007042568309-PCT00025
본 발명의 상기 C-28 아미드는 다음 방법으로 합성될 수 있다. 베툴린산 아미드의 합성의 제1 방법은 반응식 5에 설명된 바와 같이 C-3 보호 베툴린산 C-28산 할로겐화물을 형성함으로써 실행된다. 많은 추가적인 알코올은 알릴알코올이나 메탄올 예를 들어, 알킬, 알케닐이나 알알킬 알코올이 사용될 수 있는 제1 단계에서 사용될 수 있다. C-28 아미드는 건조 디클로로메탄과 N,N-디이소프로필에틸아민 (방법 D)에서와 같은 적당한 조건에서 원하는 아민을 가진 C-3 보호 베툴린산 C-28 산 할로겐화물의 처리에 의해 도입된다. 그리하여 제1 단계로부터 상기 카르복시 보호기는 제거된다. 탈보호 단계는 특정한 보호기에 대한 기술에서 잘 알려져 있다. 예를 들어 여기서 설명된 바와 같은 방법 E와 F를 참조하라.
Figure 112007042568309-PCT00026
이리하여, 발명의 다른 측면은 R2가 식 (v)인 수식 I의 화합물을 합성하는 방법을 목적으로 하는데, (a) 단일보호되는 디카르복실산 유도체를 형성하는 단계; (b) 산 할로겐화물을 형성하기 위해서 상기 디카르복실산의 비보호 카르복실기를 활성화하는 단계; (c) C-3 위치에서 R1기를 형성하기 위해 단계 (b)의 산 할로겐화물을 베툴린산과 반응시키는 단계; (d) 산 할로겐화물을 형성하기 위해 (c)의 화합물의 C-28 위치를 활성화하는 단계; (e) C-28에서 소정의 아민을 부착하는 단계와 (f) (a)의 보호된 R1 카르복실기를 탈보호하는 단계를 포함한다.
베툴린산 아미드를 합성하는 두번째 방법은 반응식 6에 도시된다.
Figure 112007042568309-PCT00027
베툴린산의 C-3 알코올은 우선 아세테이트나 안식향산과 같이 산 무수물이나 촉매로서 DMAP를 가진 테트라하이드로퓨란 (THF)에서 산 염화물과 N,N-디이소프로 필에틸아민 (DIPEA)을 사용하는 적당한 하이드록시 보호기로 보호된다. C-28 카르복실산은 산 할로겐화물이나 다른 적절한 활성기으로 활성한다. 이 전환에서 사용될 수 있는 시약은 옥사일 염화물, 옥사일 브롬화물, 티오닐 염화물, 티오닐 브롬화물, 인 산염화물, 인 산브롬화물, 인 오염화물, 인 오브롬화물, 인 삼염화물, 인 삼브롬화물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적절한 아미드는 건조한 디클로로메탄과 DIPEA 속에서 소정의 아민을 가진 산 할로겐화물의 처리에 의해 형성된다 (방법 D). 상기 C-3 아세틸기는 수용성 알코올 속에서 칼륨이나 수산화 나트륨을 사용하여 기본적인 가수분해를 하여 제거된다 (방법 G). 상기 C-3 아세틸기는 적절한 무수물을 사용하여 도입되어서 직접적으로 원하는 화합물을 제공한다 (방법 H). 어떤 예에서는, 상기 C-3기는 디클로로메탄과 DIPEA 속의 메틸이나 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물을 도입할 수 있으며, 방법 A에 이어 알릴 에테르를 위하여 방법 C와 메틸 에테르를 위하여 방법 E를 사용하여 C-5' 에스테르를 제거할 수 있다.
이리하여, 본 발명의 다른 측면은 R2가 식 (v)인 수식 I의 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 하는데, (a) 베툴린산의 C-3 알코올을 보호하는 단계; (b) C-3 보호된 C-28 활성화된 베툴린산을 형성하기 위하여 C-28 탄소에서 C-3 보호 베툴린산을 활성화하는 단계; (c) C-3 보호된 C-28 활성화된 베툴린산을 승인된 아민과 반응시키는 단계; (d) 상기 (b)에서 수득한 화합물의 C-3 위치에서 단계 (c)에서 수득한 화합물을 탈보호하는 단계;와 (e) C-3에 R1 에스테르기를 추가 하는 단계를 포함한다.
(실시예1)
베툴린산 C-3 변형 합성
3-O-(아실)베툴린산 화합물을 합성하는 방법은 반응식 7에 개시되어 있다.
Figure 112007042568309-PCT00028
방법 A: 3-O-(아실)베툴린산 화합물은 건조된 디클로로메탄 속에서 원하는 산 염화물이나 술포닐 염화물 (4당량)의 교반된 용액에 베툴린산 (1 당량)을 추가하여 제조되며 DMAP(1당량)와 DIPEA(4당량)이 이어진다. 반응은 40oC에서 하룻밤동안에 가열되고 EtOAc에서 희석되고 이어서 1M 염화수소 (aq)로 세정되고 Na2SO4에 의해 건조된다. 결합된 유기층들은 진공속에서 건조되기 위해 농축되었다. 최종 화합물은 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 정제된다.
3-O-(5'-모르폴리닐-5'-옥소-3,3'-다이메틸펜타노일) 베툴린산
Figure 112007042568309-PCT00029
상기 화합물은 방법 A(47mg, 3%)를 적용하여 베툴린산을 5-모르폴리노-5-옥소-3,3-다이메틸펜타노일 염화물과 결합하여 합성되었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 1.76 (42H, m), 1.89 - 2.06 (3H, m), 2.12 - 2.23 (1H, m), 2.27 (1H, d, J=12.7 Hz), 2.39 - 2.49 (3H, m), 2.52 (2H, d), 2.93 - 3.08 (1H, m), 3.46 - 3.63 (4H, m), 3.64 - 3.78 (4H, m), 4.46 (1H, dd, J=10.8, 5.4 Hz), 4.61 (1H, s), 4.74 (1H, s).
치환된 3-O-[5'-(술포닐아미노)-3',3'-다이메틸글루타릴]베툴린산의 합성
치환된 3-O-[5'-(술포닐아미노)-3',3'-다이메틸글루타릴]베툴린산은 반응식 8에 도시된 바와 같이 베툴린산으로부터 4단계로 합성되었다.
Figure 112007042568309-PCT00030
베툴린산 알릴 에스테르
Figure 112007042568309-PCT00031
베툴린산 (0.8g, 1.6mmol)과 0.28mL(2eq.,3.2mmol)의 브롬화알릴은 10mL의 아세톤에 용해되었다. 탄산칼륨 (0.69g, 5mmol)이 그 후에 추가되었다. 그 결과의 현탁액은 역류시 3시간 동안 교반되었다. 불용해성 무기염은 여과법에 의해 제거되고 반응 혼합물은 추가의 정제없이 사용되는 정제하지 않은 제품 (양으로 계산된 1.04g)을 생산하기 위해 감소된 압력으로 농축되었다.
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 알릴 에스테르
Figure 112007042568309-PCT00032
베툴린산 알릴 에스테르 (1.04g, 1.6mmol), 0.45g (2eq., 3.2mmol)의 3',3'-다이메틸글루타릴 무수물과 DMAP (0.19g, 1.6mmol)은 질소 아래 피리딘 5mL 속에 정지되어 25시간 동안 역류시 교반되었다. 감소된 압력하에서 모든 용매의 제거 후에 오렌지갈색을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 속의 EtOAc 2에서20% )에 의한 정제는 추가의 정제없이 사용된 제품 0.803g을 산출했다.
3-O-[5'-( 페닐술포닐아미노 )-3',3'- 다이메틸글루타릴 ] 베툴린산 알릴 에스테 르
Figure 112007042568309-PCT00033
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 알릴 에스테르 (0.4g,0.62mmol)는 4mL의 질소하의 디클로로메탄 속에서 용해되었다. 옥사일 염화물 (0.31g, 1.2mmol)이 추가되었고 반응물은 정확히 1시간 동안 교반되어 방치되었었다. 감소된 압력하에 모든 용매의 제거 이후에, 엷은 노란 고체를 얻었다. 이 고체는 디클로로메탄 5mL에 재용해되었고 벤젠술폰아미드 (0.3g, 1.9mmol)를 추가하였다. 반응물은 하룻밤동안 교반되었다. 용매는 감소된 압력하에 제거되었고 조생성물은 추가의 정제없이 사용되었던 원하는 산물의 0.622g을 산출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 속의 EtOAc 2에서 10%)에 의해 정제되었다.
3-O-[5'-(페닐술포닐아미노)-5'-옥소--3',3'-다이메틸글루타릴]베툴린산
Figure 112007042568309-PCT00034
3-O-[5'-(페닐술포닐아미노)-3',3'-다이메틸글루타릴]베툴린산 알릴 에스테르 (0.112g, 0.14mmol), 0.033g(1eq., 0.14mmol) 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트, 중합체결합 트리페닐포스파인 (0.145g,0.432mmol)과 모르폴린 (0.125mL, 0.14mmol)이 질소하에서 THF 3mL에 정지되었다가 50oC에서 20시간 동안 교반되었다. 감소된 압력하에서 모든 용매의 제거 후에 갈색 고체가 얻어졌다. 예비 HPLC로의 정제는 산물의 27g을 산출했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (1H, s), 8.09 (2H. d, J=7.34 Hz), 7.42 - 7.69 (3H, m), 4.43 - 4.84 (3H, m), 3.01 (1H, d, J=4.9 Hz), 2.12 - 2.40 (7H, m), 1.87 - 2.07 (2H, m), 0.64 - 1.81 (43H, m); LCMS, Rt=4.86 min, 100% (M+Na)+ 760 (100%).
3-0-[4'-(메틸술포닐아미노)-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일]베툴린산.
Figure 112007042568309-PCT00035
3-0-[4'-(메틸술포닐아미노)-4'-옥소-3',3'-다이메틸부타노일]베툴린산은 알릴 (3',3'-다이메틸부타노일)베툴린산의 산염화물을 메탄술폰아미드와 결합하여 조제될 수 있으며 알릴 에스테르의 제거가 이어진다.
(실시예2)
3-0-아실 베툴린산 C-28 유도체의 합성: 중간생성물의 조제
3-0-(아실) 베툴린산의 C-28 유도체의 합성은 상응하는 베툴린산 염화물 유도체를 형성하기 위해 베툴린산의 C-3 하이드록실에 적절히 보호된 O-아실 측면 사슬을 결합하고 결과의 화합물을 옥사일 염화물과 반응시켜서 이루어진다. 이 C-28 산 염화물은 그리고 나서 원하는 기과 결합되고 이어서 대상인 C-28 유도체를 형성하기 위해 탈보호되었다.
대안적으로, 3-O-아세틸베툴린산은 활성화되고 원하는 기에 결합되었다. 상기 3-O-아세틸기는 그리고 나서 가수분해에 의해 제거되고 원하는 3-O-아실 측면 사슬은 C-3 위치에 도입되어서 베툴린산 C-28 유도체의 형성을 가져왔다.
3-O-(5'-알콕시-3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 염화물 제조.
3-O-(5'-알콕시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물 (알콕시=알릴이나 메틸)은 반응식 9에 도시된 바와 같이 3,3-다이메틸글루타릴 무수물로부터 4단계로 조제되었다.
Figure 112007042568309-PCT00036
알릴 알코올이나 메탄올을 가진 3,3-다이메틸글루타릴 무수물의 고리 구멍은 옥사일 염화물을 가진 결과물 산의 치료가 이어지며 메틸이나 알릴에 3',3'-다이메틸글루타릴 염화물을 제공하였다. 상기 산 염화물은 베툴린산에 결합되어 결과로 얻은 산물은 옥사일 염화물로 처리하여 그것들이 해당되는 산 염화물로 전환된다.
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물 제조
단일-알릴 3,3-다이메틸글루타레이트
Figure 112007042568309-PCT00037
알릴 알코올 (10mL,145mmol) 속의 3,3-다이메틸글루타릴 무수물 (5.3g, 38mmol)의 현탁액이 역류시 5시간 동안 가열되었다 (용액이 맑아졌다). 상기 알릴 알코올은 진공 속에서 제거되었으며 잔여물은 그 후에 EtOAc (100mL) 속에서 희석되었고 이어서 물로 두 번 세정되고 Na2SO4로 건조되었으며, 진공 속에서 농축되어 원하는 화합물 (6.7g, 99%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었던 무색의 기름으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.18 (s, 6H), 2.48 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 4.59 (d, 2H, J=5.8 Hz) 5.25 (dd, 1H, J=10.4, 1.3 Hz), 5.32 (dd, 1H, J=17.3, 1.3 Hz), 5.9 (m, 1H).
알릴 3,3- 다이메틸글루타릴 염화물
Figure 112007042568309-PCT00038
N,N-다이메틸포르마마이드 (DMF) (30μL, 0.38mmol)가 0oC에서 디클로로메탄 (60mL) 속의 옥사일 염화물 (16.6mL, 175mmol)과 알릴 3,3-다이메틸글루타레이트 (3.5g, 17.5mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 이 반응물은 rt에 도달하도록 허락되었으며 1시간 동안 교반되었다. 휘발물은 진공속에서 제거되었다. 그 결과로 얻은 고체 잔여물은 디클로로메탄 (10mL) 속에서 용해되었고 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 이 과정은 두 번 더 반복되었고 원하는 산 염화물(양으로 계산된 3.8g)을 추가의 정제없이 사용되었던 황색유로 공급하였다.
3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산
Figure 112007042568309-PCT00039
베툴린산 (2.0g, 4.38mmol)이 건조된 디클로로메탄 (60mL) 속의 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물 (3.8g, 17.5mmol)의 교반된 용액에 추가되었고 0oC에서 DIPEA(1.53mL, 8.76mmol)가 이어졌다. 얼음 목욕은 제거되었고 반응물은 40oC에서 하룻밤 가열되었다. 반응 혼합물은 진공 속에서 농축되었고 잔여물은 EtOAc (100mL)에서 희석되고 1M 염화수소로 두 번 세정되고 Na2SO4로 건조된다. 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 실리카겔에 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 속에서 EtOAc 0에서 10%)는 원하는 화합물(2.38g, 85%)을 하얀 고체로 제공하였다. TLC (EtOAc:heptane 2:8) Rf= 0.37; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.7 (1H, s), 5.85 - 5.97 (1H, m), 5.27 - 5.36 (1H, m), 5.19 - 5.26 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.61 (1H, s), 4.54 - 4.59 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J=11.2, 4.9 Hz), 3.01 (1H, ddd), 2.34 - 2.52 (4H, m), 2.12 - 2.23 (1H, m), 1.91 - 2.06 (2H, m), 0.73 - 1.79 (45H, m) of which 1.70 (s), 1.12 (s), 0.97 (s), 0.93 (s), 0.85 (s), 0.82(S).
3-O-(5'- 알릴옥시 -3'.3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 염화물
Figure 112007042568309-PCT00040
DMF (20μL,0.25mmol)는 0oC에서 디클로로메탄 (15mL) 속의 옥사일 염화물 (0.62mL, 6.51mmol)과 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 (0.692g, 1.08mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 반응물은 rt에 도달하도록 허락되었고 12시간 동안 교반되었다. 휘발물 진공속에서 제거되었다. 그 결과로 얻은 고체 잔여물은 디클로로메탄 (10mL) 속에서 용해되었고 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 이 과정은 반복되었고 원하는 산 염화물(얻은 양으로 0.75g)을 추가의 정제없이 사용되었던 기름으로 공급하였다. 산 염화물의 견본은 메틸 에스테르에 주기 위해 메탄올 속에서 가라앉았다: TLC (EtOAc:헵탄 2:8) Rf= 0.50; SM Rf= 0.37.
3-0-(5'- 메톡시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 염화물 조제.
모노-메틸 3,3-다이메틸글루타레이트.
Figure 112007042568309-PCT00041
3,3-다이메틸글루타릴 무수물 (9.0g, 63.4mmol)과 트리에틸아민 (TEA) (8.8mL, 63.4mmol) 속에서의 DMAP (0.77g, 6.3mmol)와 메탄올(75mL)은 하룻밤동안 역류시 가열되었다. 상기 메탄올은 진공 속에서 제거되었고, 그리고 나서 잔여물은 EtOAc (150mL) 속에 용해되어 이어서 구연산 (1M, 3X 100mL), 물로 세정되어 MgSO4로 건조되고, 원하는 화합물 (11.06g, 100%)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었던 무색 기름으로 공급한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.9 (1H, br s), 3.7 (3H, s), 2.45 (4H, d), 1.15 (6H, s).
메틸 3,3- 다이메틸글루타릴 염화물
Figure 112007042568309-PCT00042
DMF (30μL,0.38mmol)는 0oC에서 디클로로메탄 (100mL) 속의 옥사일 염화물 (7.7mL, 90mmol)과 모노-메틸 3,3-다이메틸글루타레이트 (10.4g, 60mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 반응물은 rt에 도달하도록 허락되었고 1시간 동안 교반되었다. 휘발물은 진공속에서 제거되었다. 그 결과로 얻은 고체 잔여물은 디클로로메탄 (10mL) 속에서 용해되었고 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 이 과정은 두 번 더 반복되었고 추가의 정제없이 원하는 산 염화물(얻은 양으로 11.5g)을 공급하였다.
3-O-(5'- 메톡시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산
Figure 112007042568309-PCT00043
베툴린산 (3.6g, 7.9mmol)이 건조된 디클로로메탄 (30mL) 속의 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물 (6.1g, 31.7mmol)의 교반된 용액에 추가되었고 0oC에서 DIPEA(5.5mL, 31.7mmol)가 이어졌다. 얼음 목욕은 제거되었고 반응물은 하룻밤동안 가열되었다. 반응 혼합물은 진공 속에서 농축되었고 잔여물은 EtOAc (100mL)에서 희석되고 1M 염화수소로 두 번 세정되고 Na2SO4로 건조된다. 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 실리카겔에 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 속에서 EtOAc 2에서 5%)는 원하는 화합물(양으로 4.97g 산출)을 하얀 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.74 (1H, d, J=1.3 Hz), 4.61 (1H, s), 4.41 - 4.53 (1H, m), 3.7 (3H, s), 2.92 - 3.09 (1H, td, J=11.l, 4.1 Hz), 2.5 - 2.32 (4H, m), 2.3 - 1.9 (4H, m), 1.77 - 0.72 (44H, m).
3-O-(5'- 메톡시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 염화물
Figure 112007042568309-PCT00044
DMF (20μL,0.25mmol)는 0oC에서 디클로로메탄 (20mL) 속의 옥사일 염화물 (1.03mL, 12.0mmol)과 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산(1.46g, 2.4mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 반응물은 rt에 도달하도록 허락되었고 14시간 동안 교반되었다. 휘발물은 진공속에서 제거되었다. 그 결과로 얻은 고체 잔여물은 디클로로메탄 (10mL) 속에서 용해되었고 농축되어 진공 속에서 건조되었다. 이 과정은 반복되었고 원하는 산 염화물(얻은 양으로 1.51g)을 추가의 정제없이 사용되었던 옅은 노란 고체로서 공급하였다; TLC (EtOAc :heptane 4:6) Rf= 0.6.
3-O-아세틸베툴린산 조제
Figure 112007042568309-PCT00045
베툴린산 (1.0g, 2.2mmol)이 건조된 THF 10mL와 DIPEA 1mL 속에 용해되었다. 이 용액에 DMAP 0.034g (0.27mmol)과 아세트 무수물 0.3mL (3.1mmol)이 추가된다. 이 혼합액이 TLC가 개시 재료의 완전한 소비를 보여줄 때까지 2시간 동안 65oC에서 가열되었다. 혼합 무수물의 작은 흔적들은 원래의 혼합물 속에도 있다. 이 반응 혼합물은 농축되어서 건조되어 하얀 고체를 얻는다. 이 고체는 0.6M 염화수소산 용액20mL에 중지되어 있다가 원하지 않는 혼합 무수물의 모든 흔적을 가수분해하기 위해 100oC에서 30분 동안 가열되었다. 이 하얀 현탁액은 남겨졌다가 rt에 이르기까지 냉각되고 고체는 여과법에 의해 수거된다. 이 케익은 물 20mL로 세정되고 감소된 압력하에 50oC에서 하룻밤동안 건조되어 하얀 자유로이 날아다니는 가루 1.06g(2.1mmol,97%)을 산출한다; TLC: Rf= 0.65 (EtOAc: CH2Cl2 5: 95); 1H NMR: (250 MHz, CDCl3); δ ppm 4.74 (1H, d, J= 1.3 Hz), 4.61 (1H, s), 4.41 - 4.53 (1H, m), 2.92 - 3.09 (1H, m), 2.10 - 2.34 (2H, m), 1.92 - 2.09 (5H, m), 0.69 - 1.83 (38H, m).
3-O- 아세틸베툴린산 염화물 조제
Figure 112007042568309-PCT00046
3-O-아세틸베툴린산 (0.5g, 1.0mmol)은 질소하에서 건조 THF 3mL에 용해되었다. DMF 몇 방울이 추가되고 옥사일 염화물 0.3mL(3mmol)을 천천히 추가한다. 반응물은 실온(RT)으로 2시간 동안 교반되었다. 모든 용매가 감소된 압력하에 제거되었고 그 결과로 얻은 산 염화물은 추가의 정제없이 사용되었다.
(실시예3)
베툴린산 에스테르의 합성
베툴린산의 C-28 에스테르는 반응식 10에 도시된 바와 같이, 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 두 단계로 제조된다.
Figure 112007042568309-PCT00047
방법B : 에스테르화 방법
베툴린 에스테르는 건조 디클로로메탄 속의 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물이나 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물 (1당량)의 용액을 건조 디클로로메탄 속의 원하는 알코올 (2에서 5당량)과 DIPEA (3에서 6당량)의 교반된 용액에 첨가하여 조제된다. 이 반응물은 하룻밤동안에 교반되고 EtOAc에서 희석되고 1M 염화수소, 물로 세정되고 Na2SO4로 건조된다. 결합된 유기층은 농축되어 진공 속에서 건조되고 그 결과로 얻은 기름은 원하는 베툴린 에스테르를 제공하기 위하여 실리카 겔 (헥산:EtOAc) 위에 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
방법C :탈알릴화 방법
팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(1.05당량)와 중합체 결합 트리페닐포스파인(3.1당량)이나 파이버캣 팔라듐(Ⅱ)®(0.5-1당량)이 질소 분위기하에서 THF 속의 원하는 알릴 에스테르 (1당량)과 모르폴린(20당량)의 탈기 용액에 추가되었다. 반응물은 60oC에서 하룻밤동안 교반되고 냉각되도록 허락된다. 수지는 여과법으로 제거되고 유기용액은 EtOAc로 희석되고 이어서 1M KHSO4(aq), 물로 세정되고 Na2SO4로 건조된다.결합된 유기층들은 농축되고 진공 속에서 건조되며 결과로 얻은 고체는 실리카 겔 (헥산:EtOAc) 위에 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 보호 해제 산을 제공한다.
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 2-N,N- 다이메틸아미노에틸 에스테르
Figure 112007042568309-PCT00048
화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 2-N,N-(다이메틸아미노)에탄올 (32%)를 사용하여 합성되며 방법 C의 탈보 호:(29mg, 66%)가 이어진다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.47 (1H, dd, J=11.O, 4.8 Hz), 4.16 - 4.28 (2H, m), 3.73 - 3.82 (2H, m), 2.93 - 3.04 (3H, m), 2.62 - 2.73 (1H, m), 2.15 - 2.54 (1OH, m), 0.65 - 2.10 (45H, m); LCMS, 92% 순수; Rt= 3.20; m/z (상대 세기) 670 ([M+Na]+, 30%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 2- 시아노에틸 에스테르
Figure 112007042568309-PCT00049
화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 2-시아노에탄올 (29%)를 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호:(16mg, 40%)가 이어진다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.70 - 4.78 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=1.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J=10.6, 5.1 Hz), 4.25 - 4.35 (2H, m), 2.91 - 3.06 (1H, m), 2.72 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.37 - 2.53 (4H, m), 0.71 - 2.34 (48H, m); LCMS, 80% 순수; Rt= 3.90; m/z (상대 세기) 674 ([M+Na]+, 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 2- 메톡시에틸 에테르
Figure 112007042568309-PCT00050
화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 2-메톡시에탄올 (29%)를 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 4.70 (1H, s), 4.62 (1H, s), 4.52 - 4.47 (1H, m), 4.28 - 4.24 (1H, m), 4.20 - 4.16 (1H, m), 3.58 (2H, t, J= 4.8Hz), 3.38 (3H, s), 3.04 - 3.02 (1H, m), 2.48 - 2.40 (4H, m), 2.30 - 2.18 (2H, m), 1.93 - 1.88 (2H, m), 1.87 - 0.61 (46H, m); LCMS, 100% R, = 5.10; m/z (상대 세기) 679 ([M+Na+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 (R)-3-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )- 피롤리디닐 ]에스테르
Figure 112007042568309-PCT00051
화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 (R)-3-하이드록시-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리돈을 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 - 2.76 (64H, m), 2.83 - 3.13 (1H, m), 3.54 (3H, br s), 4.50 (1H, dd, J=10.5, 5.8 Hz), 4.61 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=I.6 Hz), 5.27 (1H, s).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 3-(R/S)-3-( 테트라하이드로퓨라닐 )에스테르
Figure 112007042568309-PCT00052
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 3-하이드록시테트라하이드로퓨란을 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 2.24 (5OH, m), 2.34 (1H, d), 2.37 - 2.52 (3H, m), 2.86 - 2.99 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J=8.4, 5.1 Hz), 3.86 - 3.95 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=10.6, 5.1 Hz), 4.54 (1H, s), 4.66 (1H, s), 5.16 - 5.27 (1H, m).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 에틸 에테르
Figure 112007042568309-PCT00053
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 에탄올을 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다;1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 4.73 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.49 - 4.47 (1H, m), 4.19 - 4.10 (2H, m), 3.01 - 3.02 (1H, m), 2.50 - 2.30 (8H, m), 2.09 - 1.99 (1H, m), 1.87 - 0.61 (46H, m); LCMS, 97% Rt= 4.34; m/z (상대 세기) 649 ([M+Na+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 이소프로필 에스테르
Figure 112007042568309-PCT00054
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 이소프로파놀을 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 5.04 - 5.00 (1H, m), 4.73(1H, s), 4.60 (1H, s), 4.52 - 4.48 (1H, m), 3.04 - 3.02 (1H, m), 2.50 - 2.30 (8H, m), 2.09 - 1.99 (1H, m), 1.87 - 0.61 (49H, m); LCMS, 96% Rt = 4.44; m/z (상대 세기) 664 ([M+Na+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 tert -부틸 에테르
Figure 112007042568309-PCT00055
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 B에 t-부탄올을 사용하여 합성되며 방법 C 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 4.73 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.52 - 4.48 (1H, m), 3.04 - 3.02 ( 1H, m), 2.50 - 2.30 (8H, m), 2.09 - 1.99 (1H, m), 1.87 - 0.61 (52H, m); LCMS, 95% Rt = 4.56; m/z (상대 세기) 678 ([M+Na+] 100%).
(실시예4)
베툴린산 아미드의 합성
베툴린산 아미드는 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 두 단계 또는 반응식 11에 도시된 바와 같이, 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 세 단계로 제조되었다.
Figure 112007042568309-PCT00056
방법 D: 아미드화 방법
베툴린산 아미드는 건조 디클로로메탄 속의 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물, 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물 또는 3-O-아세틸베툴린산 (1당량)의 용액을 건조 디클로로메탄 속의 원하는 아민 (2에서 5당량)과 DIPEA (3에서 6당량)의 교반된 용액에 첨가하여 조제된다. 이 반응물은 하룻밤동안에 교반된다. 이 반응 혼합물은 그리고 나서 EtOAc에서 희 석되고 이어서 1M 염화수소 (aq)와 물로 세정되고 Na2SO4로 건조된다. 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되고 그 결과로 얻은 기름은 원하는 베툴린산 파생 아미드를 제공하기 위하여 실리카 겔 (헥산:EtOAc) 위에 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
방법E: 메틸 에스테르 가수분해 방법
2M의 수용성 수산화칼륨(2당량)이 THF/메탄올 (1:1) 속의 원하는 메틸 에스테르 (1당량) 용액에 추가되었다. 반응물은 하룻밤 동안, 완전하지 않다면, 50oC에서 추가로 4시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 속에서 제거되었고, 조생성물은 EtOAc을 차지하며 이어서 1M KHSO4(aq)로 세정되며 Na2SO4로 건조된다. 상기 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되며 그 결과로 만들어지는 고체는 원하는 산을 얻기 위해 실리카 겔(헥산:EtOAc) 위에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
방법F: N- tert - 부톡시카르보닐 탈보호 방법
디옥산 속의 4N 염화수소 (40 당량)은 0oC에서 디옥산 속의 적당한 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 아민 (1당량) 용액에 첨가되었다. 냉기는 제거되었고 반응 혼합물은 20시간 이상 데워진다. 상기 반응 혼합물은 농축되어 진공 속에서 건 조되었고 결과로 얻어지는 하얀 고체 (전형적인 산출>90%)는 추가의 정제없이 사용되었다.
방법G:3-O- 아세틸기 제거방법
수산화칼륨 압봉 (5당량)은 메탄올과 물 (7/1) 속의 원하는 3-O-아세틸베툴린산 아미드 유도체의 현탁액 속에 추가되었다. 이 혼합물은 50oC에서 하룻밤동안 교반되었다. 이 혼합물은 차갑게 방치되었다가 물로 희석된다. 고체는 여과법으로 걸러지고 물로 세정되고 밤 동안에 감소된 압력으로 60oC에서 건조되어 원하는 베툴린산 아미드 유도체를 산출한다.
방법H: 글루타릴 측면 사슬 도입방법
원하는 베툴린산 아미드 유도체와 3',3'-다이메틸글루타릴 무수물의 4당량은 질소하의 깔끔한 DIPEA 속에 중지되고 125oC에서 24시간 동안 교반되었다. 모든 용매는 압력하에서 제거되었다. 결과로 얻어진 고체는 DIPEA의 남은 흔적을 제거하기 위하여 EtOAc에서 중지되고 농축되어 감소된 압력하에 건조된다. 이 고체는 K2CO3 의 0.2M 용액에 추가되고 100oC에서 20분간 교반되었다. 이 고체는 여과법으로 수거되어 물로 세정되고 60oC에서 하루밤 동안 방치되어 건조되어 원하는 재료를 산출한다.
3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에틸 아미드
Figure 112007042568309-PCT00057
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 N-tert-부틸 2-아미노에틸카르보메이트 (0.36g, 51%)를 사용하여 합성된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.18 - 6.36 (1H, br m), 5.81 - 6.02 (1H, m), 5.16 - 5.42 (2H, m), 4.91 - 5.05 (1H, br m), 4.67 - 4.79 (1H, m), 4.51 - 4.65 (3H, m), 4.41 - 4.51 (1H, m), 3.04 - 3.42 (5H, m), 2.33 - 2.57 (5H, m), 1.87 - 2.03 (2H, m), 0.69 - 1.80 (53H, m).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )에틸 아미드
Figure 112007042568309-PCT00058
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 아미드는 방법 C (89mg, 79%)를 사용하여 탈보호된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.32 (1H, s), 5.02 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.44 - 4.55 (1H, m), 3.23 (5H, s), 2.44 (5H, s), 0.69 - 2.11 (56H, m); LCMS , 97% 순수; Rt= 3.99; m/z (상대 세기) 741 (MH+, 40%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2- 아미노에틸 아미드 염화수소 염.
Figure 112007042568309-PCT00059
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 아미드는 방법 F를 사용하여 탈보호된다. 1H NMR (400MHz, CD3OD); δ ppm 4.61 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.48 - 4.40 (1H, m), 3.66 - 3.64 (1H, m), 3.58 - 3.55 (2H, m), 3.50 - 3.48 (1H, m), 3.34 - 3.32 (2H, m), 2.97 - 2.89 (3H, m), 2.44 - 2.29 (4H, m), 2.04 - 2.00 (1H, m), 1.79 - 0.61 (47H, m); LCMS, 96% Rt = 3.20; m/z (상대 세기) 641 ([M+H+] 35%).
3-0-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 l-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐] 아미드
Figure 112007042568309-PCT00060
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-(tert-부톡시카르보닐)피레라진(0.35g, 60%)를 사용하여 합성되며 방법 C의 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.73 (1H, d, J=1.9 Hz), 4.58 (1H, s), 4.50 (1H, m), 3.57 (4H, s), 3.39 (4H, s), 2.92 - 3.05 (1H, m), 2.79 - 2.92 (1H, m), 2.34 - 2.54 (4H, m), 0.70 - 2.13 (57H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 4.24; m/z (상대 세기) 789 ([M+Na]+, 30%).
3-0-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 1-피페라진 아미드 염화수소 염.
Figure 112007042568309-PCT00061
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 l-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐] 아미드는 방법 F를 사용하여 탈보호되었다: 1H NMR (400MHz, CD3OD); δ ppm 4.72 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.50 - 4.46 (1H, m), 3.92 - 3.87 (4H, m), 3.22 - 3.20 (4H, m), 2.96 - 2.94 (1H, m), 2.92 - 2.85 (1H, m), 2.52 - 2.41 (3H, m), 2.14 - 2.02 (1H, m), 2.01 - 1.99 (1H, m), 1.82 - 0.77 (48H, m); LCMS, 100% 순수, Rt= 3.22; m/z (상대 세기) 667 ([M+H+] 26%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4-[l-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피페리디닐 ]아미드.
Figure 112007042568309-PCT00062
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 4-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘으로부터 방법 D를 사용하여 합성되며, 방법 C의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 - 1.99 (58H, m), 2.27 - 2.36 (2H, m), 2.36 - 2.44 (3H, m), 2.68 - 2.90 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.77 - 3.92 (1H, m), 3.97 (2H, br s), 4.35 - 4.46 (1H, m), 4.53 (1H, s), 4.66 (1H, s), 5.36 (1H, d, J=7.82 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4- 피페리디닐 아미드 염화수소 염.
Figure 112007042568309-PCT00063
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-4-[l-(tert- 부톡시카르보닐)피페리디닐] 아미드는 방법 F를 사용하여 탈보호되었다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.47 - 1.82 (48H, m), 1.86 - 2.17 (3H, m), 2.46 - 2.60 (1H, m), 2.86 - 3.10 (3H, m), 3.34 (2H, d, J=13.2 Hz), 3.43 - 3.52 (1H, m), 3.53 - 3.70 (5H, m), 3.78 - 3.89 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J=10.0, 6.1 Hz), 4.50 (1H, s), 4.61 (1H, s).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 피롤리디닐 ] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00064
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 (R)-3-(tert-부톡시카르보닐 아미노)피롤리딘으로부터 방법D를 사용하여 합성되며 방법 C의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57 - 1.96 (56H, m), 2.12 (2H, d, J=11.7 Hz), 2.33 (1H, m), 2.36 - 2.46 (3H, m), 2.73 (1H, dt, J=10.8 Hz), 2.96 (1H, m), 3.24 (1H, s), 3.38 - 3.63 (2H, m), 3.78 (1H, br s), 4.04 (1H, br s), 4.42 (1H, m), 4.50 (1H, s), 4.65 (2H, d, J=1.8 Hz); LCMS, 100% 순수; Rt= 4.58; m/z (상대 세기) 668 ([M+H]+, 50%).
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 l-[(R)-3-아미노피롤리디닐]아미드 염화수소 염
Figure 112007042568309-PCT00065
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 l-[(R)-3-(tert- 부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐]아미드는 방법F를 사용하여 탈보호된다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67 - 2.00 (48H, m), 2.15 - 2.33 (5H, m), 2.38 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.16 - 3.23 (2 H, m), 3.34 - 3.62 (2H, m), 3.68 - 3.87 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=10.1, 6.0 Hz), 4.49 (1H, s), 4.60 (1H, d, J=I.8 Hz); LCMS, 100% 순수; Rt=3.20; m/z (상대 세기) 667 ([M+H]+, 20%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[(S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미 노) 피롤리디닐 ]아미드.
Figure 112007042568309-PCT00066
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐 아미노)피롤리딘으로부터 방법 D를 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 - 1.95 (54H, m), 1.97 - 2.12 (1H, m), 2.18 (1H, d, J=5.1 Hz), 2.34 - 2.43 (1H, m), 2.43 - 2.53 (3H, m), 2.68 - 2.88 (1H, m), 3.26 - 3.96 (4H, m), 4.14 (1H, br s), 4.50 (1H, m), 4.58 (2H, br s), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz); LCMS, 100% pure; Rt= 5.00; m/z (상대 세기) 789 ([M+Na]+, 70%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(S)-3- 아미노피롤리디닐 ] 아미드 염화수소 염.
Figure 112007042568309-PCT00067
3-0-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-[(S)-3-(tert-부톡시카르보닐 아미노)피롤리디닐] 아미드는 방법 F를 사용하여 탈보호되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD); δ ppm 4.52 (1H, s), 4.41 (1H, s), 4.30 - 4.26 (1H, m), 3.75 (2H, br s), 3.54 - 3.52 (2H, m), 2.84 - 2.80 (1H, m), 2.65 - 2.59 (1H, m), 2.32 - 2.13 (6H, m), 1.90 - 1.82 (2H, m), 1.56 - 0.61 (48H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 3.21; m/z (상대 세기) 667 ([M+H+] 15%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(S)-3-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤 리디닐] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00068
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 (S)-3 -아미노-l-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘으로부터 방법 D를 사용하여 합성되었으며 방법 C를 이용하여 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.68 - 2.02 (57H, m), 2.07 - 2.23 (1H, m), 2.36 - 2.44 (2H, m), 2.45 - 2.51 (2H, m), 3.02 - 3.52 (4H, m), 3.60 (1H, dd, J=11.7, 6.4 Hz), 4.34 - 4.46 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 4.60 (1H, s), 4.74 (1H, s), 5.60 (1H, d, J=6.8 Hz); LCMS, 97% 순수, Rt= 5.01; m/z (상대 세기) 789 ([M+Na]+, 80%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(S)-3- 피롤리디닐 ] 아미드 염화수 소 염.
Figure 112007042568309-PCT00069
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-[(S)-3-(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 아미드는 방법 F를 사용하여 탈보호되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.38 (1H, dd, J=2.4, 1.5 Hz), 4.24 (1H, dd, J=10.0, 6.1 Hz), 4.11 - 4.20 (1H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J=12.2, 4.9 Hz), 2.85 (1H, td, J=10.9, 4.6 Hz), 2.32 - 2.42 (1H, m), 2.08 - 2.30 (6H, m), 1.91 - 1.98 (1H, m), 1.74 - 1.85 (1H, m), 0.56 - 1.70 (5OH, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 3.22; m/z (상대 세기) 668 ([M+H]+, 40%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린 N-[(R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리디닐 ] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00070
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물과 (R)-3-아미노-l-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘으로부터 방법 D를 사용하여 합성되며 방법 C의 탈보호가 이어진다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.74 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.46 - 4.55 (1H, m), 4.37 - 4.46 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J=11.7, 6.4 Hz), 3.45 (2H, br s), 3.12 (2H, br s), 2.37 - 2.51 (4H, m), 0.70 - 2.24 (59H, m); LCMS, 98% 순수; Rt= 4.59; m/z (상대 세기) 768 ([M+H]+, 20%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(R)-3- 아미노피롤리디닐 ] 아미드 염화수소 염.
Figure 112007042568309-PCT00071
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-[(R)-3-(l-tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐] 아미드로는 방법 F를 사용하여 탈보호되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.67 - 1.81 (44H, m), 1.95 (1H, s), 2.06 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.18 - 2.33 (5H, m), 2.38 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.97 (1H, dt, J=4.0 Hz), 3.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.21 (4H, s), 3.33 - 3.50 (2H, m), 4.24 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=9.9, 6.2 Hz), 4.49 (1H, s), 4.60 (1H, s): LCMS, 100% 순수; Rt= 3.24; m/z (상대 세기) 667 ([M+H]+, 20%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2-( 아세트아미도 )에틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00072
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 N-(2-아미노에틸)아세트아미드(0.19 g, 78%)를 사용하여 합성되었으며 방법 C (0.13 g, 84%)의 탈보호가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.66 - 6.84 (1H, m), 6.33 - 6.45 (1H, m), 4.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.60 (1H, d), 4.49 (1H, m), 3.27 - 3.54 (4H, m), 2.99 - 3.18 (1H, m), 2.29 - 2.56 (5H, m), 0.60 - 2.09 (50H, m); LCMS, 94% 순수; Rt= 1.80 (2.5분); m/z (상대 세기) 683 (MH+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 2- 메톡시에틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00073
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 2-메톡시에틸아민 (55 mg, 34%)을 이용하여 합성하였으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다: (9.1 mg, 88%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.90 - 6.08 (1H, m), 4.69 - 4.79 (1H, m), 4.55 - 4.65 (1H, m), 4.45 - 4.55 (1H, m), 3.29 - 3.56 (7H, m), 3.05 - 3.18 (1H, m), 2.34 - 2.51 (5H, m), 1.89 - 2.02 (2H, m), 0.72 - 1.79 (45H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 3.86; m/z (상대 세기) 678 ([M+Na]+, 50%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 4- 모르폴리닐 아미드
Figure 112007042568309-PCT00074
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 모르폴린을 이용하여 합성되었으며 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측면 사슬 도입이 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.69 - 4.76 (1H, m), 4.56 - 4.61 (1H, m), 4.44 - 4.55 (1H, m), 3.55 - 3.72 (8H, m), 2.93 - 3.04 (1H, m), 2.81 - 2.92 (1H, m), 2.35 - 2.52 (4H, m), 0.70 - 2.13 (47H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 3.97; m/z (상대세기) 668 (MH+, 90%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 1- 피레피디닐 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00075
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 피페리딘 (49%)을 이용하여 합성되었으며 방법 C (80 mg, 90%)의 탈보호가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.68 - 4.74 (1H, m), 4.54 - 4.59 (1H, m), 4.45 - 4.55 (1H, m), 3.36 - 3.65 (4H, m), 2.96 - 3.07 (1H, m), 2.84 - 2.95 (1H, m), 2.35 - 2.50 (4H, m), 2.08 - 2.17 (1H, m), 1.93 - 2.03 (1H, m), 1.79 - 1.90 (1H, m), 0.73 - 1.75 (50H, m); LCMS, 97% 순수; Rt= 4.36; m/z (상대 세기) 666 (MH+, 100%).
3-0-(3 ',3 '- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00076
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 암모니아 (62%)를 사용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호 (6.6 mg, 22%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.69 (1H, s), 5.56 (1H, s), 4.71 (H, d, J=2.2 Hz), 4.58 (1H, s), 4.44 - 4.53 (1H, m), 3.00 - 3.10 (1H, m), 2.75 (1H, d, J=12.8 Hz), 2.31 - 2.52 (3H, m), 2.21 (1H, d, J=13.2 Hz), 1.75 - 2.04 (4H, m), 0.72 - 1.75 (43H, m); LCMS, 100% 순수; Rt= 3.77; m/z (상대 세기) 620 ([M+Na]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-에틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00077
상기 화합물은 3~0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 에틸아민 (77%)을 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호: (80 mg, 90%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.54 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.58 (1H, s), 4.49 (1H, dd, J=10.2, 5.9 Hz), 2.97 - 3.42 (3H, m), 2.32 - 2.54 (5H, m), 1.83 - 2.04 (2H, m), 0.67 - 1.76 (48H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 3.97; m/z (상대 세기) 626 ([M+H]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-프로필 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00078
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 프로필아민 (52%)를 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호: (24 mg, 25%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.63 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.42 - 4.54 (1H, m), 3.20 - 3.34 (1H, m), 3.05 - 3.20 (2H, dd, J=12.3, 6.4 Hz), 2.37 - 2.54 (5H, m), 0.67 - 2.24 (52H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 4.06; m/z (상대 세기) 640 ([M+H]+, 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 메틸 -N-프로필 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00079
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 N-메틸프로필아민 (19%)을 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호: (17 mg, 49%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (1H, d, J=I.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.50 (1H, dd, J=10.2, 5.9 Hz), 2.78 - 3.13 (5H, m), 2.32 - 2.54 (4H, m), 0.64 - 2.29 (54H, m); LCMS, 97% 순수; Rt=4.33; m/z (상대 세기) 653 ([M+H]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-이소프로필 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00080
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 이소프로필아민 (38%)을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호 :(45 mg, 38%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.59 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.47 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 3.82 - 3.95 (1H, m), 2.94 - 3.05 (1H, m), 2.45 - 2.56 (1H, m), 2.38 (1H, d, J=14.2 Hz), 2.25 - 2.33 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 0.67 - 1.85 (53H, m); LCMS, 96% 순수; Rt= 4.08; m/z (상대 세기) 640 ([M+H]+, 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 사이클로프로필 아미드
Figure 112007042568309-PCT00081
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 사이클로프로필아민을 이용하여 합성되며 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측면 고리 도입이 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.57 (1H, s), 4.45 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 3.01 - 3.19 (1H, m), 2.32 - 2.68 (6H, m), 1.98 - 2.12 (1H, m), 0.61 - 1.94 (49H, m), 0.33 - 0.50 (2H, m); LCMS, 99% 순수; Rt=3.97; m/z (상대 세기) 660 ([M+Na]+, 60%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(2-(4- 모르폴리닐 )에틸) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00082
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 2-(4-모르폴리닐)에틸아민 (40%)을 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호:(62 mg, 48%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.60 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.36 (1H, dd, J=10.5, 5.6 Hz), 3.50 - 3.67 (7H, m), 3.32 - 3.51 (2H, m), 3.21 - 3.32 (1H, m), 2.90 - 3.07 (1H, m), 2.30 - 2.50 (8H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 0.61 - 1.87 (47H, m); LCMS, 100% 순수; Rt= 3.23; m/z (상대 세기) 711 ([M+H]+, 40%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(4- 플루오로페닐 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00083
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-플루오로아닐린 (39%)을 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호: (40 mg, 32%)가 이어졌다; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 8.74 (1H, s), 7.49 - 7.61 (2H, m), 6.93 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.26 - 4.66 (4H, m), 2.98 - 3.10 (1H, m), 2.62 - 2.75 (2H, m), 2.17 - 2.41 (6H, m), 0.73 - 1.99 (43H, m); LCMS , 100% 순수; Rt= 4.13; m/z (상대 세기) 692 ([M+H]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타리 ) 베툴린산 N-(4- 플루오로벤질 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00084
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-플루오로벤질아민을 이용하여 합성되었으며 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측 고리 도입법이 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.21 (2H, dd, J=8.3. 5.4 Hz), 6.86 - 6.98 (2H, m), 4.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.48 (1H, s), 4.23 - 4.41 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=14.7, 5.9 Hz), 2.93 - 3.06 (1H, m), 2.41 - 2.52 (1H, m), 2.30 - 2.41 (2H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 0.61 - 1.84 (53H, m); 19F NMR (376 MHz, 아세톤-d6) δ ppm -118.2 (s); LCMS, 100% 순수; Rt= 4.10; m/z (상대 세기) 706 ([M+H]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(S)-(l- 카르복시 -3- 메틸 )부틸] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00085
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (S)-N-(tert-부톡시카르보닐)루신을 이용하여 합성되었으며, 방법 F의 복기 탈보호와 방법 C의 탈알릴화가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 2.03 (57H, m), 2.36 - 2.51 (5H, m), 3.10 (1H, td, J=10.9, 4.6 Hz), 4.50 (1H, dd, J=10.4, 5.7 Hz), 4.59 (2H, s), 4.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.89 (1H, d, J=7.7 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-[(S)-(I- 하이드록시메틸 -3- 메틸 )부틸아미드.
Figure 112007042568309-PCT00086
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3l,3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (S)-루시놀을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ ppm 0.67 - 1.71 (55H, m), 1.75 (1H, dd, J=12.1, 7.7 Hz), 1.85 - 2.01 (2H, m), 2.31 - 2.41 (1H, m), 2.41 - 2.51 (4H, m), 3.08 (1H, dt, J=11.0, 4.0 Hz), 3.49 (1H, dd, J=11.O, 6.2 Hz), 3.64 (1H, dd, J=10.8, 3.5 Hz), 4.07 (1H br s), 4.57 (1H, s), 4.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.68 (1H, d, J=8.0 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2-하이드록시에틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00087
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-하이드록시에틸아민을 이용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.00 (1H, m), 4.67 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.46 - 4.42 (1H, m), 3.70 - 3.65 (2H, m), 3.50 - 3.25 (5H, m), 3.09 (1H, m), 2.48 - 2.25 (6H, m), 2.1 - 0.70 (45H, m).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(R/S)-2,3- 하이드록시프로필 아미드
Figure 112007042568309-PCT00088
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (R/S)-2,3-디하이드록시프로필아민을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 - 2.22 (44H, m), 2.34 - 2.42 (1H, m), 2.44 - 2.52 (3H, m), 2.97 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.08 (1H, dt), 3.27 - 4.01 (1OH, m), 4.50 (1H, dd, J=10.5, 5.6 Hz), 4.61 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.10 (1H, d, J=2.4 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 메톡시 -N- 메틸아미드
Figure 112007042568309-PCT00089
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 N,O-다이메틸하이드록시아민을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 1.04 (18H, m), 1.07 - 1.89 (29H, m), 2.02 - 2.17 (1H, m), 2.24 - 2.54 (5H, m), 2.98 (1H, dt, J=11.2, 3.7 Hz), 3.16 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.50 (1H, dd), 4.58 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-0-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 4-(l,4-옥사제피닐) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00090
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1,4-옥사제핀을 이용하여 합성하였으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 1.70 (45H, m), 1.69 - 1.96 (4H, m), 1.99 - 2.13 (1H, m), 2.32 (1H, d), 2.36 - 2.45 (3H, m), 2.78 - 2.99 (2H, m), 3.39 - 3.87 (8H, m), 4.37 - 4.47 (1H, m), 4.51 (1H, s), 4.66 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00091
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 N-메틸-2-메톡시에틸아민을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67 - 1.76 (47H, m), 1.77 - 1.91 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J=10.8, 7.5 Hz), 2.26 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.40 (1H, d), 2.45 - 2.51 (3H, m), 2.89 (1H, dt), 3.00 (1H, dt, J=11.2, 3.7 Hz), 3.12 (2H, br s), 3.32 - 3.37 (3H, m), 3.54 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.60 - 3.73 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=10.4, 5.7 Hz), 4.57 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N,N- bis (2- 메톡시에틸 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00092
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 bis(2-메톡시에틸)아민을 이용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 - 1.75 (45H, m), 1.76 - 1.89 (1H, m), 2.04 (1H, dd, J=10.8, 7.5 Hz), 2.17 (1H, d, J=13.5 Hz), 2.40 (1H, d), 2.43 - 2.51 (3H, m), 2.86 (1H, dt), 2.99 (1H, dt, J=11.O, 3.3 Hz), 3.25 - 3.43 (7H, m, J=4.4 Hz), 3.43 - 3.67 (6H, m), 3.76 (1H, br s), 4.50 (1H, dd), 4.57 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 메틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00093
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 메틸아민을 적용하여 합성되었으며 방법 C가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 - 2.16 (47H, m), 2.33 - 2.42 (1H, m), 2.42 - 2.56 (4H, m), 2.80 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.96 (1H, d), 3.14 (1H, dt, J=11.4, 3.8 Hz), 4.49 (1H, dd), 4.59 (1H, s), 4.74 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.57 (1H, q, J=4.5 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N,N- 다이메틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00094
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 다이메틸아민을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.72 - 1.76 (45H, m), 1.78 - 1.93 (1H, m), 1.98 - 2.08 (1H, m), 2.24 (1H, d), 2.42 - 2.53 (3H, m), 2.88 (1H, dt), 2.88 (1H, dt), 2.94 - 3.10 (6H, m), 4.50 (1H, dd, J=10.4, 5.7 Hz), 4.57 (1H, s), 4.72 (lH, d, J=2.2 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2-( tert - 부톡시카르보닐 ) 하이드라 지드
Figure 112007042568309-PCT00095
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 tert-부틸카르바제이트를 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 - 1.76 (53H, m), 1.83 - 2.07 (3H, m), 2.39 (1H, d), 2.43 - 2.52 (4H, m), 3.08 (1H, dt), 4.50 (1H, dd), 4.59 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.40 (1H, s).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-( tert - 부톡시카르보닐메틸 ) 아미드
Figure 112007042568309-PCT00096
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 방법 D에 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.12 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.58 (1H, s), 4.43 - 4.51 (1H, m), 3.89 (2H, dd, J=5.1, 2.9 Hz), 3.09 (1H, td, J=11.O, 4.4 Hz), 2.35 - 2.50 (5H, m), 1.87 - 2.05 (2H, m), 1.82 (1H, dd, J=11.7, 7.7 Hz), 0.70 - 1.75 (54H, m)
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-(l-하이드록시-2-메틸-2-프로필)아미드.
Figure 112007042568309-PCT00097
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 l-하이드록시-2-메틸-2-프로필아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64 - 1.76 (51H, m), 1.79 - 1.89 (1H, m), 1.90 - 2.01 (1H, m), 2.39 (1H, d), 2.42 - 2.50 (4H, m), 3.05 (1H, dt, J=11.l, 3.8 Hz), 3.57 (2H, s), 4.49 (1H, dd), 4.59 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.59 (1H, s).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4- 하이드록시사이클로헥실 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00098
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-하이드록시사이클로헥실아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 보호 해제가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.65 - 1.95 (51H, m), 2.05 (1H, d), 2.33 (1H, d), 2.36 - 2.48 (3H, m), 2.81 (1H, dt), 2.92 (1H, dt, J=11.2, 3.4 Hz), 2.98 - 3.16 (2H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.99 - 4.16 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 4.51 (1H, s), 4.65 (1H, d, J=2.0 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 1-[(R)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리디닐 ]아미드
Figure 112007042568309-PCT00099
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (R)-프롤리놀을 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 - 1.95 (50H, m), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.24 - 2.34 (1H, m), 2.40 (1H, d), 2.43 - 2.53 (3H, m), 2.76 (1H, dt), 2.96 - 3.07 (1H, m), 3.26 (1H, dt, J=11.O, 5.49 Hz), 3.56 (1H, dd, J=11.5, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd), 3.89 (1H, dd), 4.36 (1H, dd), 4.44 - 4.54 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.74 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[(S)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리디 닐]아미드
Figure 112007042568309-PCT00100
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (S)-프롤리놀을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64 - 1.70 (46H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m), 1.91 - 2.15 (4H, m), 2.26 - 2.47 (4H, m), 2.75 - 2.96 (2H, m), 3.16 - 3.32 (1H, m), 3.39 - 3.61 (2H, m), 3.69 - 3.83 (1H, m), 4.19 - 4.32 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=10.3, 5.9 Hz), 4.52 (1H, s), 4.65 (1H, d, J=2.4 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[(R)-3- 하이드록시피롤리디닐 ]아미드
Figure 112007042568309-PCT00101
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (R)-(+)-3-피롤리디놀을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67 - 2.10 (49H, m), 2.20 (1H, d, J=12.1 Hz), 2.36 (1H, d), 2.41 - 2.51 (3H, m), 2.81 - 2.93 (1H, m), 2.97 (1H, dt), 3.50 (1H, dd, J=12.1, 3.7 Hz), 3.55 - 3.73 (3H, m), 4.37 - 4.44 (1H, m), 4.47 (1H, dd), 4.56 (1H, s), 4.70 (1H, d, J=2.2 Hz); LCMS, 100% 순수; Rt=4.20; m/z (상대 세기) 668 ([M+H]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[(S)-3- 하이드록시피롤리디닐 ]아미드
Figure 112007042568309-PCT00102
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (S)-(-)-3-피롤리디놀을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (1H, d, J=1.5 Hz), 4.58 (1H, s), 4.40 - 4.55 (2H, m), 3.38 - 3.81 (5H, m), 2.84 - 3.17 (2H, m), 2.67 - 2.83 (1H, m), 2.32 - 2.54 (4H, m), 0.64 - 2.29 (48H, m).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-(4- 에틸피페라지닐 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00103
상기 화합물은 3-O~(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로 부터 방법 D에 N-에틸피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 4.65 (1H, s), 4.52 (1H, s), 4.42 - 4.38 (1H, m), 2.89 - 2.87 (1H, m), 2.78 - 2.74 (2H, m), 2.62 - 2.60 (2H, m), 2.49 - 2.45 (2H, m), 2.24 - 2.20 (2H, m), 1.98 - 1.96 (1H, m), 1.84 - 1.79 (2H, m), 1.93 - 1.88 (2H, m), 1.87 - 0.61 (53H, m); LCMS, 100% Rt = 3.27; m/z (상대 세기) 695 ([M+H+] 10%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-(4- 메틸피페라진 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00104
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 N-메틸피페라진을 적용하여 합성되었으며, 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측면 사슬 도입이 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.46 (1H, s), 4.35 (1H, s), 4.2 (1H, m), 2.75 - 2.63 (2H, m), 2.23 - 1.88 (13H, m), 1.81 - 1.72 (1H, m), 1.59 - 0.51 (50H, m).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-(4- 벤질피페라지닐 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00105
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-벤질피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.67 - 1.98 (48H, m), 2.00 - 2.13 (1H, m), 2.17 - 2.70 (7H, m), 2.79 - 2.91 (1H, m), 2.92 - 3.04 (1H, m), 3.30 - 3.82 (5H, m), 4.49 (1H, dd, J=11.O, 4.4 Hz), 4.58 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.28 - 7.37 (5H, m); LCMS, 100% 순수; Rt= 4.33; m/z (상대 세기) 757 ([M+H]+, 70%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[4-( 사이클로프로필메틸 ) 피페라지 닐]아미드
Figure 112007042568309-PCT00106
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-(사이클로프로필메틸)피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.65 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.40 - 4.47 (1H, m), 2.80 - 2.91 (3H, m), 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.30 - 2.43 (4H, m), 1.87 - 2.00 (1H, m), 1.75 (1H, br s), 0.65 - 1.68 (57H, m), 0.38 (2H, d, J=4.0 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[4-( 이소프로필아미노카르보닐 ) 피페라지닐 아미드
Figure 112007042568309-PCT00107
상기 화합물은 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-(이소프로필아미노카르보닐)피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 2.06 (53H, m), 2.33 (1H, d), 2.36 - 2.43 (3H, m), 2.78 (1H, dt), 2.84 - 2.99 (1H, m), 3.25 (4H, s), 3.46 - 3.65 (4H, m), 3.83 - 3.99 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.37 - 4.48 (1H, m), 4.52 (1H, s), 4.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[4-( 메틸술포닐 ) 피페라지닐 ]아미드
Figure 112007042568309-PCT00108
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-메틸술포닐피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 - 2.25 (47H, m), 2.36 - 2.57 (4H, m), 2.74 - 3.09 (5H, m), 3.21 (4H, s), 3.74 (4H, s), 4.45 - 4.58 (1H, m), 4.62 (1H, s), 4.75 (1H, s).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-(4- 아세틸피페라지닐 )아미드
Figure 112007042568309-PCT00109
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 1-아세틸피페라진을 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61 - 1.93 (48H, m), 1.93 - 2.03 (2H, m), 2.30 - 2.36 (1H, m), 2.36 - 2.43 (3H, m), 2.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 2.90 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.25 - 3.70 (8H, m), 4.39 - 4.48 (1H, m), 4.49 - 4.58 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 2-[(1S,4S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 )-2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵틸 ] 아미노.
Figure 112007042568309-PCT00110
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아지비사이클로[2.2.1]헵탄을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.49 - 2.08 (6OH, m), 2.23 - 2.40 (4H, m), 2.46 - 3.80 (6H, m), 4.32 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.58 (1H, s).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸 아미드
Figure 112007042568309-PCT00111
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-(하이드록시에톡시)에틸아민을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 5.99 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.53 - 4.49 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.59 - 3.56 (5H, m), 3.52 - 3.50 (1H, m), 3.45 - 3.42 (1H, m), 2.46 - 2.41 (5H, m), 1.97 - 1.94 (2H, m), 1.75 - 0.76 (46H, m); LCMS, 87% Rt = 4.49; m/z (상대 세기) 709 ([M+Na+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2- 시아노에틸 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00112
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-시아노에틸아민을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 6.15 - 6.12 (1H, m), 4.74 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.51 - 4.47 (1H, m), 3.57 - 3.52 (1H, m), 3.47 - 3.43 (1H, m), 3.12 - 3.06 (1H, m), 2.67 - 2.63 (2H, m), 2.48 - 2.38 (4H, m), 1.97 - 1.93 (2H, m), 1.78 - 0.77 (46H, m); LCMS, 100% 순수, Rt= 4.67; m/z (상대 세기) 674 ([M+Na+] 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-[4-(3-(5- 메틸이속사졸릴 ) 메틸 ) 피페라지닐 ] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00113
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라진을 적용하여 합성되었으며 방 법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 5.95 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.51 (1H, s), 4.43 - 4.40 (1H, m), 3.62 - 3.49 (7H, m), 2.92 - 2.88 (1H, m), 2.81 - 2.77 (1H, m), 2.50 - 2.28 (8H, m), 2.02 - 1.98 (1H, m), 1.89 - 1.84 (2H, m), 1.65 - 0.70 (46H, m); LCMS, 99% 순수, Rt = 3.67; m/z (상대 세기) 762 ([M+H+] 10%)
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(2- 티에닐메틸 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00114
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-티오펜메틸아민을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 합성해제가 이어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 7.34 (1H, s), 6.32 (1H, m), 6.22 (1H,m), 5.94 - 5.91 (1H, m), 4.73 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.52 - 4.47 (2H, m), 4.37 - 4.32 (1H, m), 3.18 - 3.11 (1H, m), 2.50 - 2.38 (4H, m), 1.97 - 1.90 (2H, m), 1.76 - 0.75 (46 H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.72; m/z (상대 세기) 695 ([M+H+] 90%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(2- 퓨라닐메틸 )아미드.
Figure 112007042568309-PCT00115
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-퓨란메틸아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 C 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 7.15 - 4.14 (1H, dd, J=1.2, 4.9 Hz), 6.88 - 6.85 (2H, m), 5.91 - 5.86 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.67 (1H, s), 4.61 - 4.40 (3H, m), 3.11 - 3.06 (1H, m), 2.44 - 2.40 (4H, m), 1.91 - 1.81 (1H, m), 1.70 - 0.68 (49H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.65; m/z (상대 세기) 679 ([M+H+] 65%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 l-(4- 이소프로필피페라지닐 )아미드
Figure 112007042568309-PCT00116
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-이소프로필피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ ppm 4.57 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.33 - 4.29 (1H, dd, J=6.4, 10.5 Hz), 3.34 - 3.27 (1H, m), 3.05 (4H, br s), 2.81 - 2.75 (1H, m), 2.72 - 2.62 (1H, m), 2.56 (2H, s), 2.36 - 2.24 (2H, m), 2.02 - 1.99 (1H, m), 1.89 - 1.84 (1H, m), 1.74 - 0.69 (56H, m); LCMS, 97% 순수, Rt= 3.57; m/z (상대 세기) 710 ([M+H+] 20%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 4-(2,6- 다이메틸모르폴린 ) 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00117
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2,6-다이메틸모르폴린을 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 4.74 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.53 - 4.49 (1H, dd, J=6.4, 10.5 Hz), 3.53 - 3.47 (2H, m), 3.00 - 2.95 (1H, m), 2.89 - 2.84 (1H, m), 2.48 - 2.45 (1H, d, J=13.9 Hz), 2.47 (2H, s), 2.42 - 2.38 (1H, d, J=43.9 Hz), 2.20 - 1.91 (1H, m), 1.83 - 1.71 (2H, m), 1.74 - 0.69 (52H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.86; m/z (상대 세기) 697 ([M+H+] 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4-(3- 피리디닐메틸 )피페라진 아미드
Figure 112007042568309-PCT00118
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-(3-피리디닐메틸)피페라진을 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ ppm 8.75 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.69 - 8.67 (1H, dd, J=1.4, 5.4 Hz), 8.23 - 8.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 - 7.69 (1H, dd, J=5.4, 8.0 Hz), 4.60 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.37 - 4.33 (1H, m), 3.14 (4H, br s), 2.86 - 2.79 (1H, m), 2.76 - 2.64 (1H, m), 2.44 - 2.39 (1H, d, J=19.3 Hz), 2.31 - 2.28 (3H, m), 2.05 - 2.01 (1H, m), 1.93 - 1.88 (1H, m), 1.74 - 0.69 (51H, m); LCMS, 94% 순수, Rt = 3.39; m/z (상대 세기) 759 ([M+H+] 20%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4- 클로로벤질 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00119
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-클로로벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.24 - 7.23 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.16- 7.14 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.88 - 5.85 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.67 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.38 - 4.37 (1H, d, J=6.0 Hz), 4.26 - 4.21 (1H, dd, J=5.6, 14.7 Hz), 3.11 - 3.05 (1H, dt, J=5.6, 11.1 Hz), 2.42 - 2.37 (3H, m), 2.34 - 2.31 (1H, d, J=13.9 Hz), 1.74 - 0.69 (48H, m); LCMS, 100% 순수 Rt= 4.70; m/z (상대 세기) 722 ([M+H+] 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-3- 메톡시벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00120
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 3-메톡시벤질아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 E 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.08 - 7.06 (1H, m), 6.71- 6.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.66 - 6.63 (2H, m), 5.73 - 5.70 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.58 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.36 - 4.28 (3H, m), 3.64 (3H, s), 3.02 - 2.99 (1H, dt, J=5.6, 11.1 Hz), 2.34 - 2.33 (1H, m), 2.31 - 2.28 (1H, d, J=13.9 Hz), 2.30 (2H, s), 2.25 - 2.22 (1H, d, J=13.9 Hz), 1.63 - 0.75 (47H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.56; m/z (상대 세기) 719 ([M+H+] 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-3- 메틸벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00121
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 3-메틸벤질아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.16 - 7.12 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.02 - 6.99 (3H, m), 5.81 - 5.78 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.44 - 4.41 (1H, dd, J=5.4, 10.6 Hz), 4.38 - 4.36 (1H, d, J=5.8 Hz), 4.27 - 4.22 (1H, dd, J=5.5, 14.6 Hz), 3.13 - 3.07 (1H, dt, J=4.3, 11.2 Hz), 2.45 - 2.40 (1H, m), 2.40 - 2.37 (1H, d, J=14.0 Hz), 2.39 (2H, s), 2.34 - 2.31 (1H, d, J=14.0 Hz), 2.27 (3H, s), 1.96 - 1.82 (2H, m), 1.72 - 0.68 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt=4.68; m/z (상대 세기) 703 ([M+H+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-3- 클로로벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00122
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 3-클로로벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.19 - 7.16 (3H, m), 7.12 - 7.09 (1H, m), 5.92 - 5.88 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.67 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.44- 4.38 (2H, m), 4.26 - 4.21 (1H, dd, J=5.8, 15.0 Hz), 3.11 - 3.05 (1H, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 2.42 - 2.35 (1H, m), 2.40 - 2.38 (1H, d, J=14.1 Hz), 2.39 (2H, s), 2.34 - 2.31 (1H, d, J=14.1 Hz), 1.91 - 1.83 (2H, m), 1.72 - 0.61 (45H, m); LCMS, 98% 순수, Rt = 4.70; m/z (상대 세기) 723 ([M+H+] 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4-( 삼플루오르화메틸 ) 벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00123
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-삼플루오르메틸벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.51 -7.48 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 - 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.97 - 5.95 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.75 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.50 - 4.40 (2H, m), 4.35 - 4.30 (1H, dd, J=5.8, 15.1 Hz), 3.10 - 3.04 (1H, dt, J=4.4, 11.2 Hz), 2.42 - 2.35 (1H, m), 2.42 - 2.37 (1H, d, J=13.9 Hz), 2.39 (2H, s), 2.35 - 2.31 (1H, d, J=13.9 Hz), 1.90 - 1.84 (2H, m), 1.72 - 0.68 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt= 4.70; m/z (상대 세기) 757 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2- 메톡시벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00124
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-메톡시벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.30 -7.24 (2H, m), 6.92 - 6.88 (1H, dt, J=0.9, 7.4 Hz), 6.88 - 6.86 (1H, d, J=8.1Hz), 6.21 - 6.18 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.72 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.53 - 4.45 (2H, m), 4.43 - 4.38 (1H, dd, J=6.0, 14.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.12 - 3.05 (1H, dt, J=4.5, 11.3 Hz), 2.49 - 2.41 (2H, s), 2.47 - 2.44 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.40 - 2.37 (1H, d, J=13.8 Hz), 2.35 - 2.32 (1H, m), 1.95 - 1.91 (2H, m), 1.76 - 0.66 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.65; m/z (상대 세기) 719 ([M+H+]95%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2- 메틸벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00125
상기 화합물은 3-0-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-메틸벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.26 -7.14 (4H, m), 5.67 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.75 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.54 - 4.37 (3H, m), 3.23 - 3.12 (1H, dt, J=4.5, 11.3 Hz), 2.57 - 2.37 (5H, m), 2.33 (3H, s), 2.06 - 1.84 (2H, m), 1.76 - 0.66 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt= 4.68; m/z (상대 세기) 703 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2- 클로로벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00126
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2-클로로벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.47 -7.41 (1H, m), 7.39 - 7.33 (1H, m), 7.26 - 7.19 (2H, m), 6.16 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.73 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.58 - 4.39 (3H, m), 3.18 - 3.08 (1H, dt, J=4.5, 11.3 Hz), 2.52 - 2.30 (5H, m), 2.00 - 1.86 (2H, m), 1.83 - 0.62 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.72; m/z (상대 세기) 723 ([M+H+]100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-3,4- 디클로로벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00127
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 3,4-디클로로벤질아민을 적용해서 합성되었으며, 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.43 -7.35 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.00 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.75 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.55 - 4.41 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J=5.9, 15.4 Hz), 3.20 - 3.08 (1H, dt, J=4.5, 11.2 Hz), 2.53 - 2.36 (5H, m), 2.01 - 1.87 (2H, m), 1.76 - 0.66 (45H, m); LCMS, 94% 순수, Rt= 4.79; m/z (상대 세기) 757 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4- 카르복시벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00128
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 메틸 4-아미노메틸벤조에이트를 적용하여 합성되었으며, 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 8.05 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.09 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.75 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J=6.4, 15.2 Hz), 4.61 (1H, m), 4.54 - 4.46 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J=5.3, 15.2 Hz), 3.21 - 3.12 (1H, dt, J=4.5, 11.3 Hz), 2.52 - 2.37 (5H, m), 2.04 - 1.90 (2H, m), 1.84 - 0.71 (46H, m); LCMS, 92% 순수, Rt = 4.28; m/z (상대 세기) 733 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4- 메틸벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00129
상기 화합물은 3-O-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-메틸벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.17 -7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.14 -7.12 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.84 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.74 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51 - 4.41 (2H, m), 4.35 - 4.30 (1H, dd, J=5.5, 14.5 Hz), 3.20 - 3.14 (1H, dt, J=4.5, 11.3 Hz), 2.51 - 2.37 (5H, s), 2.33 (3H, s), 2.00 - 1.88 (2H, m). 1.77 - 0.76 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.67; m/z (상대 세기) 703 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-4-( 다이메틸아미노 ) 벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00130
상기 화합물은 3-0-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 4-(N,N-다이메틸아미노)벤질 아민을 적용하여 합성되었고 방법 E의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.17 -7.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.77 -6.65 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.79 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.74 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.50 - 4.46 (1H, dd, J=5.5, 10.2 Hz), 4.39 - 4.34 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 4.31 - 4.26 (1H, dd, J=5.4, 14.4 Hz), 3.20 - 3.14 (1H, dt, J=4.6, 11.4 Hz), 2.95 (6H, s), 2.52 - 2.37 (5H, m), 2.04 - 1.87 (2H, m), 1.77 - 0.75 (45H, m); LCMS, 99% 순수, Rt = 3.92; m/z (상대 세기) 732 ([M+H+]100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-3- 플루오로벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00131
상기 화합물은 3-0-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 3-플루오로벤질아민을 적용하여 합성되었으며 방법 E의 탈보호가 이어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.30 -7.25 (1H, m), 7.07 - 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.99 - 6.92 (2H, m), 6.02 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.74 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.50 - 4.45 (2H, m), 4.36 - 4.31 (1H, dd, J=5.8, 15.0 Hz), 3.18 - 3.11 (1H, dt, J=4.5, 11.4 Hz), 2.49 - 2.37 (5H, m), 1.99 - 1.91 (2H, m), 1.79 - 0.75 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.59; m/z (상대 세기) 707 ([M+H+]100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-2,4- 디클로로벤질아민 아미드
Figure 112007042568309-PCT00132
상기 화합물은 3-0-(5'-메톡시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 2,4-디클로로벤질아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 E의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ ppm 7.39 -7.37 (2H, m), 7.21 - 7.19 (1H, dd, J=2.1, 8.2 Hz), 6.15 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.72 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.52 - 4.46 (2H, m), 4.40 - 4.34 (1H, dd, J=5.9, 14.5 Hz), 3.10 (1H, dt, J=4.6, 11.4 Hz), 2.47 - 2.30 (5H, m), 1.94 - 1.90 (2H, m), 1.77 - 0.75 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 4.81; m/z (상대 세기) 758 ([M+H+]100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(2- 피리딜메틸 )아미드 칼륨염
Figure 112007042568309-PCT00133
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (2-피리디닐메틸)아민을 적용하여 합성되었으며, 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측면 고리 도입이 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.47 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.79 (1H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 - 7.33 (1H, m), 4.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.58 (1H, s), 4.34 - 4.53 (3H, m), 3.08 (1H, td, J=10.8, 4.4 Hz), 2.36 - 2.58 (3H, m), 2.16 - 2.26 (3H, m), 1.82 - 1.96 (2H, m), 0.77 - 1.77 (45H, m); LCMS, 100% 순수, Rt = 3.95분.
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N-(4- 피리딜메틸 ) 아미드 칼륨염
Figure 112007042568309-PCT00134
상기 화합물은 3-0-아세틸베툴린산 염화물로부터 방법 D에 (4-피리디닐메틸)아민을 적용하여 합성되었으며 방법 G의 탈보호와 방법 H의 측면 고리 도입이 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.27 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.61 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.19 - 4.38 (3H, m), 2.98 (1H, td, J=10.8, 4.4 Hz), 2.28 - 2.49 (3H, m), 2.06 - 2.17 (3H, m), 1.70 - 1.85 (3H, m), 0.63 - 1.68 (44H, m).
3-0-(3',3'- 다이메틸 -5'-(4- 모르폴리닐 )-5'- 옥소펜타노일 ) 베툴린산 1-[4-(4- 모르폴리닐카르보닐) 피페라지닐 ] 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00135
디옥산 (0.23 mL, 0.47 mmol) 속의 4M 염화수소가 디클로로메탄 (3 mL) 속의 3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 1-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐 아미드 (36 mg, 47μmol) 용액에 첨가되어 반응 혼합이 3일간 교반되었다. 용매는 진공 속에서 제거되어 염화수소에 염을 (양으로 계산하여 34 mg)을 다음 단계에서 사용된 하얀 고체로서 제공하였다.
4-모르폴린카르보닐 염화물 (22mg, 17μl, 0.14 mmol)이 디클로로메탄 (1mL) 속의 염화수소염 용액 (34mg, 47μmol)과 DIPEA (31mg, 42μl, 0.24 mmol) 용액에 추가하였다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 교반되었고 EtOAc로 희석되었으며 2M의 염화수소 (aq)로 세정되었다. 유기 단면은 건조되었고 (Na2SO4) 진공 속에서 농축되어 원하는 제목 화합물 (10 mg, 25%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.70 - 2.15 (46H, m), 2.36 - 2.58 (4H, m), 2.91 (2H, d, J=45.30 Hz), 3.14 - 3.37 (9H, m), 3.41 - 3.81 (16H, m), 4.37 - 4.51 (1H, m), 4.58 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=1.9 Hz); LCMS, 97% 순수; Rt= 4.05; mlz (상대 세기) 871 ([M+Na]+, 100%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 하이드록시 아미드
Figure 112007042568309-PCT00136
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 N-하이드록시 아미드는 반응식 12에 도시된 바와 같은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산으로부터 세단계로 조제될 수 있다. 산 염화물을 하이드록시아민의 실릴 에테르와 결합한 다음, 방법 C를 사용하여 테트라부틸암모늄 불화물을 탈실릴하고 탈알릴하여 N-하이드록시 아미드 아날로그를 산출한다.
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 메틸술포닐 아미드
Figure 112007042568309-PCT00137
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로부터 방법 D에 메탄술폰아미드를 적용하여 합성되었으며, 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H ΝMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 - 1.68 (45H, m), 1.75 - 1.89 (2H, m), 2.07 - 2.19 (2H, m), 2.33 (1H, d), 2.36 - 2.44 (3H, m), 2.92 (1H, dt), 3.60 (3H, s), 4.42 (1H, dd), 4.53 (1H, s), 4.66 (1H, d, J=2.2 Hz).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린산 N- 페닐술포닐 아미드
Figure 112007042568309-PCT00138
상기 화합물은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 염화물로 부터 방법 D에 벤젠술폰아미드를 적용하여 합성되었으며 방법 C의 탈보호가 이어졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.51 - 2.29 (47H, m), 2.37 - 2.53 (5H, m), 2.90 (1H, td J=10.7, 4.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J=5.9, 11.5 Hz), 4.55 (1H, s), 4.66 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, td, J=6.6, 1.2 Hz) , 8.08-8.04 (2H, m), 8.47 (1H, s).
3-O-(4'-( 메틸술포닐아미노 )-4-옥소-3',3'- 다이메틸부타노일 ) 베툴린산 N- 메틸술포닐 아미드.
Figure 112007042568309-PCT00139
3-O-(3',3'다이메틸숙시닐)베툴린산은 옥사일 염화물을 가진 bis-산염화물로 활성화되었고 초과의 메탄술폰아미드와 반응하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.53 - 2.02 (47H, m), 2.34 (1H, d, J=2.9 Hz), 2.55 (1H, d), 2.64 (1H, d), 2.97 (1H, dt, J=4.4 Hz), 3.12 - 3.34 (6H, m), 4.46 (1H, dd, J=11.2, 5.4 Hz), 4.55 (1H, s), 4.66 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.31 (1H, s).
(실시예5)
C-28 헤테로사이클 유도체
테트라졸 화합물은 반응식 13에 도시된 바와 같이, 3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 2-시아노에틸아미드로부터 세 단계로 제조될 수 있다.
Figure 112007042568309-PCT00140
상기 테트라졸 고리는 활성화된 아미드에 아지도트리메틸실란을 반응하여 얻을 수 있다. 기본 조건하에서 2-시아노에틸 보호기의 제거에 이어 방법 C를 사용하여 탈알릴화하여 원하는 화합물을 얻는다.
옥사졸린과 옥사졸 화합물은 모두 반응식 14에 도시된 바와 같은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린산 2-아미노에틸 아미드 TFA염으로부터 세 단계로 조제될 수 있다.
Figure 112007042568309-PCT00141
아민염의 산 매개 순환화는 옥사졸린을 제공한다. 망간 (IV)산화물로 추가적으로 향기화하여 해당하는 옥사졸 유도체를 얻는다. 두 화합물 모두 방법 C를 사용하여 탈알릴화될 수 있다.
(실시예6)
베툴린 C-28 O-아실 유도체의 합성
베툴린 C-28 O-아실은 반응식 15에 도시된 바와 같이 베툴린으로부터 두 단계로 제조되었다.
Figure 112007042568309-PCT00142
방법 I : 에스테르 형성 방법.
Figure 112007042568309-PCT00143
베툴린 28-O-아실 화합물은 원하는 산 염화물이나 무수물 (2당량)과 0°C의 DMAP(2당량)를 건조된 피리딘 속의 베툴린 (1당량) 용액에 첨가하여 제조되었다. 반응물은 115oC에서 하룻밤동안 교반되었다. 반응 혼합은 EtOAc에서 희석되었고 이어서 1M 염화수소 수용액(3X)과 물로 세정되었고, MgSO4로 건조되었다. 결합된 유기층들은 농축되어 건조되어 진공이 된다. 실리카 겔 (헵탄:EtOAc)에 플래시 컬럼 크로마토그래피가 원하는 화합물을 제공하였다.
방법 J : 3',3'- 다이메틸글루타릴 무수물 첨가 방법
Figure 112007042568309-PCT00144
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린 28-O-아실 화합물은 활성화된 4 Å 분자체 존재하에서 건조된 피리딘의 원하는 베툴린 에스테르(1 당량)의 용액에 3,3-다이메틸글루타릴 무수물 (10당량)과 DMAP (1 당량)을 첨가하여 제조되었다. 반응물은 115oC에서 하룻밤 동안 교반되었고 EtOAc로 희석되고 이어서 1M 염화수소 수용액 (2X), 물로 세정하고 MgSO4로 건조되었다. 결합된 유기층들은 농축되고 건조되어 진공 상태가 된다. 실리카 겔 (헵탄:EtOAc)에 플래시 컬럼 크로마토그래피가 원하는 화합물을 제공하였다.
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-O-( 이소부티릴 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00145
상기 화합물은 방법 I에 피발오일 염화물을 첨가하여 합성되었으며 방법 J의 글루타릭 측면 고리 도입이 이어졌다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 4.62 (1H, d, J=2.6 Hz), 4.45 - 4.49 (1H, m), 4.29 - 4.37 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J=11.2, 1.6 Hz), 3.71 (1H, d, J=11.3 Hz), 2.23 - 2.49 (6H, m), 0.66 - 1.97 (56H, m); LCMS, 94% 순수; Rt= 4.66; m/z (상대 세기) 692 ([M+Na]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-0-( 이소부티릴 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00146
상기 화합물은 방법 I에 이소부티릴 염화물을 적용하여 합성되었으며 방법 J의 글루타릴 측면 고리 도입이 이어졌다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δppm 4.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.47 (1H, s), 4.14 - 4.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J=11.0 Hz), 2.20 - 2.54 (6H, m), 1.79 - 2.01 (5H, m), 0.61 - 1.80 (49H, m); LCMS 93% 순수; Rt=4.56; m/z (상대 세기) 677 ([M+Na]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-0-(벤질) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00147
상기 화합물은 방법 I에 벤조일 염화물을 적용하여 합성되었으며 방법 J의 글루타릴 측면 고리 도입이 이어졌다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 7.92 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.26 - 7.64 (3H, m), 4.18 - 4.79 (4H, m), 3.75 - 4.13 (1H, m), 2.13 - 2.88 (16H, m), 0.36 - 2.13 (37H, m); LCMS, 100% 순수; Rt= 5.42; m/z (상대세기) 752 ([M+Na++아세토니트릴]+, 100%).
3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-0-((2- tert - 부톡시카르보닐아미노 )- 이소부티릴 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00148
상기 화합물은 방법 I에 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)이소부티릴 염화물을 적용하여 합성되었으며 방법 J의 글루타릴 측면 고리 도입이 이어졌다.
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-O-(2-아미노이소부티릴)베툴린.
Figure 112007042568309-PCT00149
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-O-((2-tert-부톡시카르보닐아미노)-이소부 티릴)베툴린은 방법 F를 사용하여 탈보호될 수 있다.
(실시예7)
베툴린 C-28 O-에스테르 화합물의 합성
방법K: 베툴린 C-28 에스테르 화합물의 합성
베툴린 C-28 에스테르 화합물은 원하는 친전자체 (2당량)(예를 들어, 알킬 할로겐화물이나 마이클 수용체)를 DMF 속의 베툴린 (1당량)과 DMAP (1.1 당량)의 용액에 추가하여 조제될 수 있다. 반응 혼합은 가열되어 역류된다. 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되고 그 결과로 얻어진 고체는 실리카겔 (헥산:EtOAc)에 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 에테르를 제공한다.
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-O-(2- tert - 부톡시카르보닐메틸 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00150
상기 화합물은 방법 K에 tert-부틸 클로로아세테이트를 적용하여 합성되었으 며 방법 J의 측면 고리 도입법이 이어졌다.
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-O-(2- 시아노에틸 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00151
상기 화합물은 방법 K에 아크릴로니트릴을 적용하여 합성되었으며 방법 J의 글루타릴 측면 고리 도입이 이어졌다.
(실시예8)
베툴린으로부터 C-28 아민 (28-아미놀업-20(29)-enes)의 합성
상기 C-28 아민은 베툴린이나 베툴린산으로부터 시작하여 합성될 수 있다. 베툴린으로부터 C-28 아민의 합성법은 반응식 16에 도시되어 있다.
Figure 112007042568309-PCT00152
상기 C-28-아미놀업-20(29)-enes는 해당 알데히드의 C-28 위치에서 하이드록시기의 산화와 환원 아미노화를 통해 또는 같은 하이드록실기를 알킬브롬화물로 전환한 후 아민을 선택하는 것을 통해서 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린을 통해서 제조될 수 있다.
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린 개시 물질은 트리틸 에테르를 가진 베툴린의 C-28 하이드록시의 보호에 이어 5-알릴옥시-3,3-다이메틸글루타릴 염화물의 결합과 상기 트리틸기의 제거 (반응식 17)을 통해서 또는 C-28 하이 드록시의 실릴 보호에 이어 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물의 결합과 탈실릴화 (반응식 18)를 통해 조제되었다.
A. 알릴 보호된 3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베눌린의 조제: 트리틸 에테를 통해서
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린은 반응식 17에 도시된 바와 같이 베툴린으로부터 세 단계로 합성되었다.
Figure 112007042568309-PCT00153
베툴린은 C-28 하이드록시 위치에서 선택적으로 트리틸 보호되었으며 그리고 나서 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물에 결합되었다. PPTS로의 처리는 3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린을 제공하였다.
28-0-( 트리틸 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00154
트리틸 염화물 (2.85 g, 10.0 mmol)과 DMAP (0.97 g, 7.7 mmol)는 DMF (20mL) 속의 베툴린 현탁액 (3.1 g, 7.0 mmol)에 추가되었다. 반응 혼합물은 역류되기 위해 5.5시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (200 mL) 속에서 희석되고 물로 6번 세정되고 Na2SO4로 건조되었다. 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에서 건조되고 그 결과로 얻어지는 고체는 실리카겔 (헵탄 속에서 EtOAc 0에서 20%) 위에 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 트리틸 에테르를 하얀 고체 (2.0g, 42%)로 제공한다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 7.81 (3H, s), 7.29 - 7.47 (6H, m), 7.04 - 7.28 (6H, m), 4.34 - 4.48 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J=10.2, 5.5 Hz), 2.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 2.01 - 2.16 (3H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 0.41 - 1.68 (38H, m).
3-0-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-0-( 트리틸 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00155
베툴린 28-O-트리틸 에테르 (2.0 g, 2.92 mmol)가 0°C의 건조된 디클로로메탄 (20mL) 속의 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물 (0.66 g, 3.06 mmol)과 -DIPEA (1.04 mL, 6.0 mmol)의 용액에 추가되었다. 반응 혼합물은 40°C에서 하룻밤 동안 교반되었고 디클로로메탄 (50 mL) 속에서 희석되었으며 1M의 Na2CO3와 물로 세 번 세정되었으며 MgSO4로 건조되었다. 결합된 유기층들은 농축되고 진공 속에서 건조된다. 실리카 겔 (헵탄 95%:EtOAc 5%) 위에서 플래시 컬럼 크로마토그래피가 엷은 기름으로 원하는 화합물 (1.0 g, 39%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ ppm 7.32 - 7.51 (6H, m, J=7.0 Hz), 7.03 - 7.31 (9H, m), 5.72 - 5.91 (1H, m), 4.99 - 5.27 (2H, m), 4.22 - 4.51 (5H, m), 3.10 (1H, d, J=9.5 Hz), 2.82 (1H, d, J=9.1 Hz), 2.18 - 2.43 (5H, m), 2.00 - 2.16 (3H, m), 0.27 - 2.00 (45H, m); LCMS, 100% 순수; Rt= 5.30; m/z (상대 세기) 890 ([M+Na]+, 100%).
3-O-(5'- 알릴옥시 -3,3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린
Figure 112007042568309-PCT00156
3-O-(5'-알릴옥시-3,3'-다이메틸글루타릴)베툴린 28-O-트리틸 에테르 (0.98 g, 1.11 mmol)와 PPTS (1.53 g, 6.62 mmol)는 하루밤동안 2: 1 혼합 EtOH/디클로로메탄 (18 mL) 속에서 역류되었다. 상기 반응 혼합은 진공 속에서 농축되었고 남은 것은 물과 EtOAc 사이에서 분리되었다. 상기 유기 면은 물로 두 번 세정되었고 Na2SO4로 건조되고 진공속에서 농축되었다. 실리카 겔 (헵탄 속에서 EtOAc 0에서 20%) 위에서 플래시 컬럼 크로마토그래피가 하얀 고체로 원하는 화합물 (0.518g, 75%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.82 - 6.00 (1H, m), 5.17 - 5.38 (2H, m), 4.68 (1 H, d, J=2.4 Hz), 4.52 - 4.61 (3H, m), 4.42 - 4.50 (1H, m), 3.80 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.33 (1H, d, J=10.8 Hz), 0.57 - 2.56 (53H, m).
B. 알릴 보호된 3-0-(3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린의 조제:-- tert - 부틸다 이메틸실릴 에테르를 통하여
Figure 112007042568309-PCT00157
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린은 반응식 18에 도시된 바와 같이, 베툴린으로부터 세 단계로 합성되었다. 베툴린은 C-28 알코올 위치에서 선택적으로 실릴 보호되었고 그리고 나서 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물에 결합되었다. 테트라부틸암모늄 불화물을 사용한 탈실릴화는 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린을 제공하였다.
28-0-( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00158
건조된 DMF (10mL) 속의 tert-부틸다이메틸실릴 염화물 (0.79 g, 4.8 mmol) 용액은 0oC의 DMF (20 mL) 속의 베툴린 (2.0 g, 4.4 mmol)과 이미다졸 (0.4 g, 5.8 mmol)의 현탁액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 하루밤동안 60oC에서 가열되어(45oC 이상의 맑은 용액이 되었다). 상기 반응 혼합물은 EtOAc (300 mL) 속에서 희석되고 포화된 NaHCO3로 세 번 세정되며 Na2SO4로 건조되었다. 상기 결합된 유기층들은 농축되어 진공 속에 건조되며 그 결과로 생긴 고체는 실리카 겔 (헵탄 속에서 EtOAc 0 to 30%)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 TBDMS 에테르를 하얀 고체 (1.8 g, 71%)로 제공하였다. TLC (30% EtOAc:헵탄) Rt = 0.58, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.63 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.53 (1H, s), 3.63 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.10 - 3.25 (2H, m), 2.30 - 2.42 (1H, m), 1.80 - 1.96 (4H, m), 0.58 - 1.72 (56H, m).
3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28-O-( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 베툴린
Figure 112007042568309-PCT00159
28-O-(tert-부틸다이메틸실릴)베툴린 에테르 (1.8 g, 3.2 mmol)는 0°C에서건조된 디클로로메탄 (10ml)과 DIPEA (1.5mL, 9.0mmol) 속의 알릴 3,3-다이메틸글루타릴 염화물 (0.98 g, 4.4 mmol) 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합은 40°C에서 하룻밤동안 교반되었다. 상기 반응물은 농축되어 진공 속에서 건조되었으며 가공하지 않은 고체는 실리카겔 (헵탄 95%:EtOAc 5%) 위에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (0.58 g, 25%)을 하얀 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 - 0.06 (6H, m), 0.66 - 1.70 (54H, m), 1.73 - 1.99 (3H, m), 2.26 - 2.50 (5H, m), 3.21 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.33 - 4.48 (1H, m), 4.49 - 4.68 (4H, m), 5.19 (1H, d, J=11.7 Hz), 5.28 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.72 - 6.01 (1H, m).
3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 ) 베툴린 .
Figure 112007042568309-PCT00160
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린 28-O-TBDMS 에테르 (0.578 g, 0.78 mmol)와 테트라부틸암모늄 불화물 (2.1mL, THF 속의 1M, 2.17mmol)이 하룻밤동안 THF (2 mL)에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc 속에서 희석되었고 물로 두 번 세정되었으며 Na2SO4로 건조되었으며 진공속에서 농축되었다. 실리카 겔 (헵탄 속의 EtOAc 0에서 10%) 위에서 플래시 컬럼 크로마토그래피는 원하는 화합물 (0.402 g, 82%)을 하얀 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 - 2.04 (49H, m), 2.28 - 2.55 (5H, m), 3.33 (1H, dd, J=10.5, 4.2 Hz), 3.80 (1H, dd, J=10.5, 3.7 Hz), 4.41 - 4.51 (1H, m), 4.53 - 4.72 (4H, m), 5.23 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.32 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.81 - 6.01 (1 H, m).
C. 친핵 치환을 통한 아민 합성
28-브롬-3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 )럽-20(29)- ene .
Figure 112007042568309-PCT00161
3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린은 트리페닐포스파인과 브롬화탄소와 반응하여 원하는 할로겐 유도체를 제공하였다.
방법 L: 친핵 치환을 통한 아민 도입
Figure 112007042568309-PCT00162
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-아미놀업-20(29)-enes는 원하는 1차나 2차 아민을 표준 조건하에서 28-브로모-3-0-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)루판과 반응시켜 제조될 수 있다.
C. 환원 아미노화를 통한 아민 합성
방법 M: 환원 아미노화를 통한 아민 도입
Figure 112007042568309-PCT00163
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-아미놀업-20(29)-enes는 원하는 1차 또는 2차 아민을 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)-28-옥솔업-20(29)-ene와 반응시키고 표준 조건하에서 중간 이민의 환원을 통하여 얻을 수 있다.
3-O-(5'- 알릴옥시 -3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28- 옥솔업 -20(29)- ene .
Figure 112007042568309-PCT00164
디클로로메탄 (4mL) 속의 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)베툴린 (370 mg)이 디클로로메탄 (3mL) 속의 Dess-Martin periodinate (DMP) (290 mg)의 현탁액 속에 추가되어 3시간 교반되어 방치되었다. 상기 반응 혼합물은 1M의 수산화나트륨으로 세 번 세정하여 Na2SO4로 건조되고 농축되어 정제되지 않은 3-O-(5'-알릴옥시-3',3'-다이메틸글루타릴)-28-옥솔업-20(29)-ene을 381mg 산출한다. 이 화합물은 추가의 정제
(실시예9)
베툴린산으로부터 C-28 아민 (28-아미놀업-20(29)-enes)의 합성
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-아미놀업-20(29)-enes는 반응식 21에 도시된 바와 같이 베툴린산으로부터 6단계로 제조될 수 있다.
Figure 112007042568309-PCT00165
베툴린산은 앞에서 설명한 바와 같이 (반응식 11) 적절한 3-(2-아세틸베툴린산 C-28 아미드로 전환되었다. 방법 O를 통한 해당 아민에 대한 아미드의 수산화 리튬 알루미늄 환원은 탈아세틸화가 동반되었다. 그 결과로 생긴 아미노 알코올은 방법 P를 사용하여 선택적으로 N-Boc 보호되었다. 방법 J와 이어서 방법 F를 사용하여 C-3 위치에 글라타릴 측면 고리의 최종 도입은 3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-아미놀업-20(29)-enes을 제공하였다.
방법 O: 베툴린 아미드의 환원
Figure 112007042568309-PCT00166
건조된 THF 속의 3-O-(아세틸)베툴린산 아미드 (1당량)의 용액은 THF 속의 LAH 용액 (THF 속의 1M, 4당량)을 추가하여 질소 아래에서 교반되었다. 상기 반응 물은 45oC에서 16시간 동안 가열되었다. 상기 반응물은 K2CO3 (1M) 용액으로 조심스럽게 식혀서 EtOAc로 여러번 증류되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고 진공으로 농축되어서 추가의 정제없이 원하는 화합물을 하얀 고체로 제공하였다.
방법 P: 28- 아미놀업 -20(29)- ene 의 Boc 보호.
Figure 112007042568309-PCT00167
Di-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 eq.)가 건조 THF (5mL) 속의 28-아미놀업 -20(29)-ene (1 eq.) 용액에 첨가되었고 세시간 동안 교반되어 방치되었다. 상기 반응 혼합은 메탄올로 희석되었고 모든 유기 용매는 진공속에서 제거되어 추가의 정제없이 정제되지 않은 고체를 산출하였다.
N- 알킬레이티드 -3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )-28- 아미놀업 -20(29)- ene 유도체.
Figure 112007042568309-PCT00168
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-(t-부톡시카르보닐아미노)럽-20(29)-enes 은 방법 A (알릴 3,3'-다이메틸글루타릴 염화물로 아세틸화)를 적용하고 이어서 방법 C(탈알릴화)와 방법 F(탈보호)를 이용하여 조제될 수 있다.
(실시예10)
베툴린 C-28 역 아미드 (28-아실아미놀업-20(29)-enes)의 합성
3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)-28-아실아미놀업-20(29)-enes은 반응식 22에 도시된 바와 같이 3-O-(아세틸)베툴린산으로부터 네 단계로 조제될 수 있다.
Figure 112007042568309-PCT00169
3-O-아세틸베툴린산은 방법 D를 사용하여 C-28 1차 아미드로 전환되었다. 방법 O를 사용하여 아미드 알코올로의 환원은 방법 Q를 사용하여 선택적 N-아실화가 이어졌다. 결국, 글루타릴 측면 고리는 방법 A를 사용하여 도입될 수 있으며 방법 C를 이어 사용하여 원하는 역 아미드를 산출한다.
방법 Q: 아미드 결합
Figure 112007042568309-PCT00170
디클로로메탄 속의 원하는 산 염화물 (2당량)의 용액이 건조된 디클로로메탄 속의 28-아미놀업-20(29)-엔(ene) (1 당량)과 DIPEA 용액에 첨가되었고 그 반응물은 세 시간 동안 교반되었다. 메탄올이 추가되었고 디클로로메탄으로 희석되고 1M의 염화수소로 두 번 세정되었다. 상기 유기층은 Na2SO4로 건조되고 진공으로 농축되어 원하는 정제되지 않은 생성물을 제공하여 추가의 정제 없이 사용될 수 있다.
3-0- 아세틸베툴린산 아미드
Figure 112007042568309-PCT00171
상기 화합물은 3-O-아세틸베툴린산으로부터 방법 D에 메탄올 속의 7M 암모니아를 적용하여 합성되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 화합물 (230 mg, 43 %)을 제공하였다. Rt 0.4 (EtOAc:헵탄 38:62).
28- 아미놀업 -20(29)-엔.
Figure 112007042568309-PCT00172
THF (1 M, 2 mL) 속의 LAH 용액은 건조된 THF (3 mL) 속의 3-O-아세틸베툴린산 아미드 (230 mg, 0.46 mmol) 용액에 추가되었고 반음울은 45oC에서 16시간 교반되었다. 상기 반응물은 1M의 탄산칼륨으로 조심스럽게 식혀지고 EtOAc로 여러번 추출되었다. 상기 유기 면은 Na2SO4로 건조되고 진공으로 농축되어 원하는 정제되지 않은 28-아미놀업-20(29)-ene (170 mg)을 제공하여 추가의 정제없이 사용되었다.
tert - 부톡시카로보사미드 N-[3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )업-20(29)- en -28- yl ]
Figure 112007042568309-PCT00173
28-아미놀업-20(29)-ene은 순차적으로, 방법 P를 사용하여 N-Boc 보호되고, 방법 A를 사용하여 알릴 3,3'-다이메틸글루타릴 염화물로 아실화되며 방법 C를 사용하여 탈알릴화되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3); δ ppm 4.68 (1H, m), 4.58 (1H, m), 4.52 - 4.47 (1H, dd, J=4.6, 10.8 Hz), 4.41 - 4.34 (1H, m), 3.32 - 3.27 (1H, dd, J=5.4, 13.4 Hz), 2.97 - 2.92 (1H, dd, J=6.8, 13.7 Hz), 2.49- 2.38 (4H, m), 2.07 - 1.97 (1H, m), 1.75 - 0.77 (48H, m); LCMS, 87% 순수, Rt = 5.21; m/z (상대 세기) 707 ([M+Na+]55%).
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )럽-20(29)- en -28- 일아민
Figure 112007042568309-PCT00174
트리플루오로아세트산 (ca. 10당량)은 0oC에서 디클로롤메탄 속의 tert-부톡시카르복사미드 N-[3-O-(3',3'-다이메틸글루타릴)럽-20(29)-en-28-yl]의 용액에 추가되었다. 냉기가 제거되었고 반응 혼합물은 2시간 동안 데워졌다. 상기 반응 혼합물은 농축되어 진공 속으로 건조되고 디클로로메탄 속에서 재희석되고 재증발되었 다. 희석과 증발은 두 번 반복되었다. 상기 원액은 순가 컬럼 크로마토그래피에 의해 반복되었던 두 화합물을 포함하며 두 생성물을 산출한다:
3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )럽-20(29)- en -28- 일아민 :
1H NMR (250 MHz, CD3OD); δ ppm 4.66 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.40 - 4.34 (2H, m), 3.08 - 3.02 (1H, m), 2.68 - 2.62 (1H, m), 2.42 - 2.28 (4H, m), 2.04 - 1.85 (1H, m), 1.74 - 0.75 (5OH, m); LCMS, 95% 순수, Rt = 4.03; m/z (상대 세기) 585 ([M+H+]100%).
트리플루오로메틸카르복사미드 N-[3-O-(3',3'- 다이메틸글루타릴 )럽-20(29)-en-28-일( yl )]
Figure 112007042568309-PCT00175
1H NMR (250 MHz, CD3OD); δ ppm 6.15 (1H, br s), 4.71 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.52 - 4.46 (2H, m), 3.67 - 3.59 (1H, dd, J=6.8, 14.7 Hz), 3.16 - 3.08 (1H, dd, J=5.9, 13.6 Hz), 2.50 - 2.36 (4H, m), 2.10 - 1.93 (1H, m), 1.77 - 0.75 (48H, m); LCMS, 95% 순수, Rt = 4.97; m/z (상대 세기) 703 ([M+Na+]100%).
(실시예11)
제약 활성성
HIV-1 억제의 생물적 진화는 설정된 약정에 따라 다음과 같이 수행될 수 있다 (몬테피오리, D.C., 등, 마이크로비올, 26:231-235 (1988);로엠 N., 등, J. 이무놀. 방법 142:257-265(1991)).
인간 T-세포 라인, MT-2는 완전한 매개를 가진 지속적인 배양액 속에 보존되었다. (5% 이산화탄소와 37oC에서 L-글루타민으로 보강된 10% 태아 소혈청을 가진 RPMI 1640) 실험 견본은 처음에는 10mg/mL의 농축액 속의 디메틸술폭시드 속에 용해되어 조직 배양 매개체로 만들어진 희석된 주된 원료를 생산하여 작업 견본을 생산한다. 검사에 사용되는 최종적인 약 농도는 25, 2.5, 0.25와 0.025㎍/mL이다. 약제가 활성성이 있다는 것을 알기 위해서는 추가의 희석물이 다음 검사를 위해 준비되었으며, 정확한 EC50 값(아래에 정의됨)이 결정될 수 있다. 실험 견본은 두 개가 준비되었고 (45μL/well) 각 견본 웰에 3×105 세포/mL에 MT-2 세포를 포함하는 90μl과 필요한 농도의 바이러스 접종원 (HIV-1 IIIIB 분리)의 45μL을 첨가하여 5일 감염 이후에 대상 세포의 50%가 사멸하게 되었다. 바이러스와 세포(약물 제외)만 그리고 세포만 (바이러스나 약물 제외)을 포함하는 조절 웰도 준비되었다. 두번째 견본세트는 첫번째 견본 세트와 똑같이 준비되었고 독성 결정(아래에 정의된 IC50)을 위한 바이러스 (모의 감염)없는 상태에서 세포에 첨가되었다. 게다가, AZT는 각 실험 동안에 양성 약 조절기으로서도 분석되었다. 감염 이후 5일째에, 바이러스-유도 세포 사멸은 XTT 방법을 사용하여 세포 존재를 측정하여 결정되었다 (로엠, N.등, supra). 복합물 독성은 모의 감염 견본을 사용하여 XTT에 의해 결정되었다. 견본 실험이 억압적 능력이 있고 독성이 없다면, 그 효과는 다음의 용어로 보고된다: IC50, 모의 감염된 MT-2 세포들의 50%에 독성이 있는 실험 견본의 농축; EC50, HIV 사본을 50% 억제할 수 있는 실험 견본의 농축; 그리고 치료지수 (TT) IC50 대 EC50 비율. HIV 활성방지와 세포독성에 대한 효과적인 (EC50) 농도와 억제 (IC50) 농도가 각각 결정되었다. (로엠 N. 등, supra)
화합물에 대한 HIV-1 억제를 위한 생물학적 평가값은 49, 206, 218, 223, 227, 231, 235, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 291, 293, 297, 301, 309, 311, 315, 319, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 409, 413, 429, 437, 441, 445, 449, 453, 457, 461, 465, 469, 473, 477, 481, 485, 493, 501, 505, 509, 672, 674, 676, 687, 689, 693, 697, 701, 705, 709, 717, 721, 725, 805, 821, 825, 829, 833, 837, 841, 845, 849, 853, 913, 1013, 1017, 1065과 1137은 위에서 설명된 바와 같이 결정되었다. 이런 화합물들에 대한 HIV 활성 억제(EC50) 범위는 0.001μM에 서 0.30μM이다. 세포독성(IC50)의 범위는 5μM에서 100μM이다. 모든 데이타는 적어도 두 개의 실험의 평균으로 표현되었다.
다음의 예는 본 발명의 방법과 구성을 설명하지만 한정하지는 않는다. 다양한 조건과 매개변수의 다른 적당한 변경과 적용은 발명의 정신과 사상의 범위내에서 당업자에게 정상적으로 다다가고 명백하다.
본 기술에 지식이 있는 사람들은 특정한 실시예들이 서술되고 설명되었지만 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변경과 변화가 가능하다는 것을 알게 될 것이다.
발명의 다른 실시예들은 여기에 개시된 명세서의 고려와 발명의 실행을 통해서 본 기술에 지식이 있는 사람들에게 명백해질 것이다. 명세서와 실시예들은 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 발명의 진정한 범위와 정신은 다음의 청구항에서 나타난다. 여기에 언급된 모든 발표, 특허출원과 특허들은 참조를 위해 전체적으로 통합되었다.

Claims (87)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물:
    Figure 112007042568309-PCT00176
    상기 식에서 R1은 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일, 카르복시알케노일, 알콕시카르보닐알카노일, 알케닐옥시카르보닐알카노일, 시아노알카노일, 하이드록시알카노일, 아미노카르보닐알카노일, 하이드록시아미노카르보닐알카노일, 모노알킬아미노카르보닐알카노일, 다이알킬아미노카르보닐알카노일, 헤테로아릴알카노일, 헤테로사이크릴알카노일, 헤테로사이크릴카르보닐알카노일, 헤테로아릴아미노카르보닐알카노일, 헤테로사이크릴아미노카르보닐알카노일, 시아노아미노카르보닐알카노일, 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일, 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일, 술포아미노카르보닐알카노일, 포스포노아미노카르보닐알카노일, 포스포노, 술포, 포 스포노알카노일, 술포알카노일, 알킬술포닐알카노일 또는 알킬포스포노알카노일이고;
    R2는 포밀, 카르복시알케닐, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, -CH2SR14, -CH2SOR14, -CH2SO2R14이며;
    Figure 112007042568309-PCT00177
    R3는 수소, 하이드록실, 이소프로페닐, 이소프로필, 1'-하이드록시이소프로필, 1'-할로이소프로필, 1'-티오이소프로필, 1'-트리플루오로메틸이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필, 2'-티오이소프로필, 2'-트리플루오로메틸이소프로필, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴, 1',2'-에폭시이소프로필, 2'-할로이소프로페닐, 2'-하이드록시이소프로페닐, 2'-아미노이소프로페닐, 2'-티오이소프로페닐, 3'-할로이소프로페닐, 3'-하이드록시이소프로페닐, 3'-아미노이소프로 페닐, 3'-티오이소프로페닐, 1'-알콕시에틸, 1'-하이드록시이미노에틸, 1'-알콕시이미노, 또는
    Figure 112007042568309-PCT00178
    상기 식에서 Y는 -SR33 또는 -NR33R34;
    R32는 수소 또는 하이드록시;
    R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐; 또는
    R33과 R34는 질소에 함께 부착되어 헤테로사이클를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며;
    m은 0에서 3이고;
    R4는 수소; 또는
    R3이나 R4는 함께 옥소, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 벤질옥시이미노를 형성할 수 있으며;
    R5는 C2~C20 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시(C2~C20)알킬, 아미노, 아미노알킬, 다이알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬, 아릴포스포노아미노카르보닐알킬, 알킬포스포노아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이고;
    R6는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이크릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬; CH2CONR7R8, 트리알킬실릴, 에톡시에틸 또는 테트라하이드로피라닐에테르이며;
    R7과 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐 아미노알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로사이크릴술포닐 또는 사이클로알킬이며, R7과 R8은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R9는 수소, 포스포노, 술포, 알킬, 알케닐, 트리알킬실릴, 사이클로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 포스포노알킬, 술포알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴알킬 또는 다이알콕시알킬이며;
    R10과 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아미노알콕시알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로사이크릴알킬, 아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노알킬 또는 사이클로알킬 또는 하나 이상의 산소원자에 의해 차단된 알킬이며, R10과 R11은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    R12와 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알킬아미노, 알키닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 다이알킬아미노알킬, 헤테로사이크릴알킬이며 R12와 R13은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기를 형성할 수 있는데, 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴은 하나 이상의 추가의 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있거나, R12와 R13은 질소원자와 함께 첨가되어 알킬아조기를 형성할 수 있고, d는 1에서 6이며;
    R14는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐옥시카르보닐알킬, 시아노알킬, 하이드록시알킬, 카르복시벤질, 아미노카르보닐알킬이고;
    R15와 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시아미노알킬, 사이클로(옥소)알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이크릴아미노알킬, 사이클로알킬, 시아노알킬, 시아노, 술포, 포스포노, 술포알킬, 포스포노알킬, 알킬술포닐, 알킬포스포노, 알콕시알킬 또는 헤테로사이크릴알킬이며, R15과 R16은 질소원자에 함께 부착되어 헤테로사이크릴기를 형성할 수 있는데, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있거나, 또는 R15 과 R16은 질소원자와 함께 첨가되어 알킬아조기를 형성할 수 있으며;
    R17은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 알케닐, 카르복시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 헤테로사이크릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 다이알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴카르보닐알킬, 사이클로알킬카르보닐알킬, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐알킬, 아릴알킬아미노카르보닐알킬, 헤테로사이크릴알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬아미노카르보닐알킬, 아릴술포닐아미노카르보닐알킬, 알킬술포닐아미노카르보닐알킬 또는 하이드록시이미노(아미노)알킬이고;
    R18과 R19는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, d는 1에서 6이며,
    R20은 수소, C1~C6 알킬 또는 아릴이고;
    상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴기 또는 상기 작용기들 중 어느 것을 포함하는 치환기는 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R1이 C3~C20 알카노일, 카르복시알카노일이나 알콕시카르보닐이고, R3가 이소프로페닐, 이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필 또는 2'-티오이소프로필이며, R2가 화학식 (i), 화학식 (ⅱ)와 화학식 (ⅳ) 중 하나의 식일 때, R5는 C2~C20 알킬 또는 카르복시 (C2~C20)알킬일 수 없으며, R6는 수소나 카르복시알킬일 수 없거나, R9는 수소일 수 없으며;
    R1이 카르복시알카노일이고, R3가 이소프로페닐, 이소프로필, 이소부틸, 이소부테닐 또는 2'-하이드록시이소프로필이며, R2가 화학식 (ⅱ), 화학식 (ⅳ)나 화학식 (ⅴ)일 때, R6는 알킬일 수 없으며, R9은 알킬이나 카르복시알킬일 수 없고, R10과 R11은 카르복시알킬일 수 없으며;
    R1이 카르복시알케노일이고, R2가 화학식 (ⅱ)이고, R3이 이소프로페닐일 때, R6은 수소일 수 없으며; 그리고
    R1이 3',3'-다이메틸숙시닐이고, R2가 화학식 (ⅳ)이며, R9가 수소일 때 R3은 1'-하이드록시에틸, 1'-(옥소)에틸이나 1'-(알콕시)에틸일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 카르복시알카노일인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1이 하기 화학물에서 선택된 카르복시알카노일인 화합물.
    Figure 112007042568309-PCT00179
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1이 카르복시알카노일이며, 상기 카르복시알카노일은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1이 알케닐옥시카르보닐알카노일이며, 상기 알케닐옥시카르보닐알카노일은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴의 C1~C4 알켄에스테르인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 C1~C4 알켄 에스테르가 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴의 알릴에스테르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1이 알콕시카르보닐알카노일이며, 상기 알콕시카르보닐알카노일은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐 또는 3',3'-다이메틸글루타릴인 C1~C4 알킬에스테르인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 C1~C4 알킬 에스테르가 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 에틸 또는 프로필에스테르인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1이 알카노일이며, 상기 알카노일은 tert-부틸카르보닐 또는 이소프로필카르보닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1이 카르복시알카노일이며, 상기 카르복시알카노일은 2',2'-다이메틸말로닐, 2',3'-디하이드록시숙시닐, 2',2'3'3'-테트라메틸숙시닐, 3'-메틸숙시닐 또는 2',2'-다이메틸숙시닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1이 카르복시알케노일이며, 상기 카르복시알케노일이 알크-2-에닐오일(alk-2-enyloyl)인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 R1은 시아노알카노일이며, 상기 시아노알카노일은 4'-시아노프로파노일 또는 4'-시아노부타노일인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R1은 하이드록시알카노일이며, 상기 하이드록시알카노일은 3',3'-다이메틸-4'-하이드록시부타노일인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 R1은 아미노카르보닐알카노일이며, 상기 아미노카르보닐알카노일은 4'-아미노-3',3'-다이메틸숙시닐 또는 4'-아미노숙시닐인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 R1은 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일이며, 상기 알킬술포닐아미노카르보닐알카노일은 4'-메틸술포닐아미노-3',3'-다이메틸숙시닐인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 R1은 아릴술포닐아미노카르보닐알카노일이며, 상기 아 릴술포닐아미노카르보닐알카노일은 4'-페닐술포닐아미노-3',3'-다이메틸숙시닐인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 R1은 헤테로사이클로알카노일이며, 상기 헤테로사이클로알카노일은 테트라졸릴알카노일인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R1은 포스포노알킬이며, 상기 포스포노알킬은 C1~C6 포스포노알킬인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R1은 술포알킬이며, 상기 술포알킬은 C1~C6 술포알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 R2는 헤테로사이크릴이며, 상기 헤테로사이크릴은 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐과 디하이드로퓨라닐 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (ⅰ)이고, R5는 알킬이며, 상기 알킬은 C1~C6 알킬로 구성된 기에서 선택되는 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (i)이고, R5는 알케닐이며, 상기 알케닐은 프로펜-2-일, 부텐-2-일 및 펜텐-2-일로 구성된 기에서 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (i)이고, R5는 C2~C10 카르복시알킬이며, 상기 C2~C10 카르복시알킬은 2'-카르복시-2',2'-다이메틸에틸 또는 3'-카르복시-3',3'-다이메틸프로필인 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (i)이고, R5는 헤테로사이크릴이나 헤테로사이크릴알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 헤테로사이크릴은 테트라졸릴, 모르폴리닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴 또는 퓨라닐인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클로(C1~C6)알킬인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이며, R6는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이며, R6는 메틸피리디닐 또는 사이클로옥텐-2-일인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이며, R6는 카르복시알킬인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이며, R6는 알콕시카르복시알킬인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이며, R6는 시아노알킬인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅲ)이며, R7과 R8은 독립적으로 알콕시알킬아민또는 수소인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅲ)이며, R7과 R8은 질소원자와 함께 첨가되어 헤테로사이크릴기를 형성하고, 상기 헤테로사이크릴기는 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소기를 선택적으로 포함할 수 있는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 헤테로사이크릴기는 피롤릴, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11은 둘다 수소인 화합물.
  36. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11은 독립적으로 알킬, 아미노알킬, 아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 알킬술포닐, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시카르보닐아미노알콕시알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 알콕시알콕시알킬 또는 다이알킬아미노알킬인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬이며, 상기 알킬기는 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 프로필, 에틸, 이소프로필, (R)-2-[2,3-디하이드록시프로필], (S)-2-[2,3-디하이드록시프로필], (S)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸], (R)-2-[1-하이드록시-4-메틸펜틸] 또는 (S)-1-카르복시-3-메틸부틸인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노알킬이며, 상기 아미노알킬은 2-(1-아미노-2-메틸프로필)인 화합물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알콕시알킬이며, 상기 알콕시알킬기는 2-메톡시에틸 또는 2-하이드록시에톡시에틸인 화합물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알콕시카르보닐아미노알킬이며, 상기 알콕시카르보닐아미노알킬기는 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸인 화합물.
  41. 제36항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 다이알킬아미노알킬이며, 상기 다이알킬아미노알킬기는 2-N,N-다이메틸아미노에틸, 2-N,N-다이메틸아미노프로필, (1R,3R)-3,N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸 또는(1S,3S)-3-N,N-다이메틸아미노사이클로펜틸인 화합물.
  42. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 사이클로알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴술포닐, 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬, 헤테로사이크릴아릴알킬, 아릴아미노알킬, 아미노사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로사이크릴이며. 상기 헤테로사이크릴기는 (S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐], (R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)피롤리디닐], (S)-3-피롤리디닐, (R)-3-피롤리디닐, (S)-3-(1-메틸피롤리디닐), (R)-3-(1-메틸피롤리디닐), (S)-3-(1-아세틸피롤리디닐), (R)-3-(1-아세틸피롤리디닐), (S)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐), (R)-3-(1-메틸술포닐피롤리디닐), 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리디닐), 4-피페리디닐, 4-(1-메틸피페리디닐) 또는 4-[1-(하이드록시)피페리디닐]인 화합물.
  45. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아릴이며, 상기 아릴기는 4-플루오로페닐, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)메틸, 2,3-디클로로벤질 또는 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질인 화합물.
  46. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아릴알킬이며, 상기 아릴알킬기는 4-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 2-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 2-클로로벤질, 4-메틸벤질, 3-메틸벤질, 2-메틸벤질, 4-메톡시옥시벤질, 3-메톡시벤질, 2-메톡시벤질, 4-N,N-다이메틸아미노벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-카르복시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2-피리디닐메틸, 3-디피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 2-벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-tert-부틸벤질, 4-아미노벤질, 4-아세트아미도벤질, (R)-1-페닐에틸, (S)-1-페닐에틸, (R)-2-하이드록시-1-페닐에틸, (S)-2-하이드록시-1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸에서 선택되는 화합물.
  47. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬기는 4-(1-메틸이미다졸릴)메틸, 3-(5-메틸이속사졸릴)메틸, 3-(4-모르폴리닐)프로필, 3-(1-이미다졸릴)프로필, 2-(4-메틸모르폴리닐)메틸, 2-모르폴리닐메틸 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐모르폴리닐)메틸에서 선택되는 화합물.
  48. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로사이크릴아릴알킬이며, 상기 헤테로사이크릴아릴알킬기는 4-(4-모르폴리닐)벤질 또는 4-(4-메틸피페라지닐)벤질에서 선택되는 화합물.
  49. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬이며, 상기 헤테로사이크릴헤테로사이크릴알킬기는 3-[6-(4-모르폴리닐)피리디닐]메틸인 화합물.
  50. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아릴아미노알킬이며, 상기 아릴아미노알킬은 2-[(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조일)아미노]에틸인 화합물.
  51. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노사이클로알킬이며, 상기 아미노사이클로알킬은 (1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸, (1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸, (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 또는 (1s,4s)-4-아미노사이클로헥실인 화합물.
  52. 제42항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 디알킬아미노사이클로알킬이며, 상기 디알킬아미노사이클로알킬은 (1r,4r)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실 또는 (1s,4s)-4-N,N-다이메틸아미노사이클로헥실인 화합물.
  53. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11는 함께 헤테로사이크릴기를 형성하며, 상기 헤테로사이크릴기는 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있는 화합물.
  54. 제1항 내지 제19항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R2는 (v)이고, R10과 R11는 함께 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐,
    4-(4-모르폴리닐카르보닐)피페라지닐, 4-메틸피페라지닐,
    4-에틸피페라지닐, 4-이소프로필피페라지닐,
    4-(사이클로프로필메틸)피페라지닐, 4-벤질피페라지닐,
    4-[3-(5-메틸이속사졸릴)메틸]피페라지닐,
    4-(4-피리디닐메틸)피페라지닐, 4-아세틸피페라지닐,
    4-(이소프로필아미노카르보닐)피페라지닐,
    4-(메틸술포닐)피페라지닐, 4-사이클로프로필피페라지닐,
    4-(2-메톡시에틸아미노카르보닐)피페라지닐,
    4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐,
    4-(3-다이메틸아미노프로필)피페라지닐, 4-(아미노카르보닐)피페라지닐, 4-(아미노술포닐)피페라지닐, 3-옥소피페라지닐,
    4-메틸-3-옥소피페라지닐, 4-(하이드록시에틸)-3-옥소피페라지닐,
    4-(2-하이드록시벤조일)피페라지닐, 4-[3-(1,2,4-옥사디아졸릴)메틸]피페라지닐,
    4-[4-(다이메틸아미노술포닐)벤질]피페라지닐,
    4-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)]피페라지닐, 4-[4-(아세트아미도벤질)]피페라지닐,
    (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    (1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    (1S,4S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    (1R,4R)-5-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐,
    4-(4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)피레파지닐, 피롤리디닐,
    (R,S)-3-하이드록시피롤리디닐, (R)-3-하이드록시피롤리디닐,
    (S)-3-하이드록시피롤리디닐,
    (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐,
    (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리디닐,
    (R)-3-아미노피롤리디닐, (S)-3-아미노피롤리디닐,
    (R)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디닐,
    (R)-3-N-메틸아미노피롤리디닐, (S)-3-N-메틸아미노피롤리디닐,
    (R)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐,
    (S)-3-N,N-다이메틸아미노피롤리디닐,
    (R)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐,
    (S)-3-N,N-다이에틸아미노피롤리디닐, (R)-3-N-에틸아미노피롤리디닐,
    (S)-3-N-에틸아미노피롤리디닐, (R)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐,
    (S)-3-(4-모르폴리닐)피롤리디닐, (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐,
    (R)-3-(1-피롤리디닐)피롤리디닐, 4-아미노피페리디닐,
    4-옥소피페리디닐, 4-하이드록시피페리디닐, 4-N,N-다이아미노피페리디닐,
    4-(4-모르폴리닐)피페리디닐, 4-아세트아미도피페리디닐,
    4-(메틸술폰아미드)피페리디닐, (R)-3-아세트아미도피롤리디닐,
    (S)-3-아세트아미도피롤리디닐,
    (R)-3-(사이클로프로판카르복사이도)피롤리디닐,
    (S)-3-(사이클로프로판카르복사이도)피롤리디닐,
    (R)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐,
    (S)-3-(2-하이드록시아세트아미도)피롤리디닐,
    (R)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐,
    (S)-3-(메틸술폰아미도)피롤리디닐,
    (R)-2-(아미노메틸)피롤리디닐, (S)-2-(아미노메틸)피롤리디닐,
    (R)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(N,N-다이메틸아미노메틸)피롤리디닐,
    (R)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(아세트아미도메틸)피롤리디닐,
    (R)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(메틸술폰아미도메틸)피롤리디닐,
    (R)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(N,N-다이에틸아미노메틸)피롤리디닐,
    (R)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐,
    (S)-2-(4-모르폴리닐메틸)피롤리디닐,
    2,6-다이메틸모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티오모르폴리닐,
    티오모르폴리닐 1-산화물 또는 티오모르폴리닐 1, 1-이산화물 중 하나를 형성하는 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (ⅵ)이고, R12와 R13가 수소인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (ⅵ)이고, R12와 R13 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 사이클로 알킬, 사이클로알킬옥소, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 다이알킬아미노알킬 또는 시아노알킬인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (ⅵ)이고, R12와 R13는 질소와 함께 첨가되어 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이크릴이나 헤테로아릴기는 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함하는 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 R3는 하이드록실, 이소프로페닐, 이소프로필, 1'-하이드록시이소프로필, 1'-할로이소프로필, 1'-티오이소프로필, 1'-트리플루오로메틸이소프로필, 2'-하이드록시이소프로필, 2'-할로이소프로필, 2'-티오이소프로필, 2'-트리플루오로메틸이소프로필, 1'-하이드록시에틸, 1'-(알콕시)에틸, 1'-(알콕시알콕시)에틸, 1'-(아릴알콕시)에틸; 1'-(아릴카르보닐옥시)에틸, 아세틸, 1'-(하이드록실)-1'-(하이드록시알킬)에틸, (2'-옥소)테트라하이드로옥사졸릴 또는 1'2'-에폭시이소프로필인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 R4가 수소이고 R3가 하기 화합물인 화합물:
    Figure 112007042568309-PCT00180
    상기 식에서, R31은 수소, R32는 메틸, R33과 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴술포닐 또는 아릴아미노카르보닐이거나; 또는 R33과 R34는 함께 질소에 부착되어 헤테로사이크릴을 형성하고, 상기 헤테로사이크릴은 하나 이상의 추가적인 질소, 황 또는 산소원자를 선택적으로 포함할 수 있으며, m은 0에서 3이다.
  60. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (i)이고, R3은 이소프로페닐인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이고, R3은 이소프로페닐인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (ⅲ)이고, R3가 이소프로페닐인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (ⅳ)이고, R3은 이소프로페닐인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 상기 R2가 (v)이고, R3가 이소프로페닐인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 상기 R1은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알킬이나 알릴 에스테르이고, R2는 (ⅰ), (ⅱ) 또는 (ⅳ)이며, R3은 이소프로페닐인 화합물.
  66. 제56항에 있어서, 상기 R2는 (ⅰ)이고, R5는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  67. 제56항에 있어서, 상기 R2는 (ⅱ)이고, R6는 헤테로아릴인 화합물.
  68. 제56항에 있어서, 상기 R2는 (ⅳ)이고, R9는 시아노알킬인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 상기 R1은 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴 또는 숙시닐, 글루타릴, 3'-메틸글루타릴, 3'-메틸숙시닐, 3',3'-다이메틸숙시닐이나 3',3'-다이메틸글루타릴의 알킬 또는 아릴 에스테르이고, R2는 (ⅲ),(ⅴ) 또는 (ⅵ)이며, R3은 이소프로페닐인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 R2는 (ⅲ)이고, R7과 R8은 함께 질소에 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  71. 제69항에 있어서, 상기 R2는 (ⅴ)이고, R10과 R11은 함께 질소에 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  72. 제69항에 있어서, 상기 R2는 (ⅵ)이고, R12과 R13은 함께 질소에 부착되어 헤테로사이클로알킬이나 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  73. 제1항에 의한 화합물과 약제학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 항바이러스제 또는 면역자극제를 추가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 항바이러스제는 지도부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 스타부딘, 디다노신, 테노포비르, 아배카비어, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 아타자나비르, 엔푸버타이드, 하이드록시유레아, 인터루킨-2, 감마글로빈, 아만타딘, 구아니딘, 하이드록시벤지이미다졸, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 티오세미카르바존, 메티사존, 리팜핀, 리바비린, 피리미딘 아날로그, 퓨린 아날로그, 포스카넷, 포스포노아세트산, 아시클로비르, 디디옥시뉴클레오사이드 및 간시클로비르로 이루어진 기에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.
  76. (a) 단일보호 디카르복실산 유도체를 형성하는 단계;
    (b) 상기 디카르복실산의 비보호 카르복실기를 활성화하여 산 할라이드를 형성하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계의 산 할라이드를 베툴린산과 반응시켜 C-3 위치에 R1기를 형성하는 단계;
    (d) 상기 (c) 화합물의 C-28 위치를 활성화하여 산 할라이드를 형성하는 단계;
    (e) 상기 C-28에 소정의 아민을 부착하는 단계; 및
    (f) 상기 (a)단계의 보호된 R1 카르복실기를 탈보호시키는 단계;를 포함하는 R2가 화학식 (ⅴ)인 화학식 I의 화합물의 합성방법.
  77. (a) 베툴린산의 C-3 알코올을 보호하는 단계;
    (b) 상기 C-3 보호 베툴린산의 C-28 탄소를 활성화하여 C-3 보호, C-28 활성화 베툴린산을 형성하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계에서 수득한 C-3 보호, C-28 활성화 베툴린산을 소정의 아민과 반응시키는 단계;
    (d) 상기 (c) 단계에서 수득한 화합물의 C-3 위치를 탈보호시키는 단계; 및
    (e) C-3 위치에 R1 에스테르기를 첨가하는 단계를 포함하는 R2가 화학식 (ⅴ)인 화학식 I의 화합물의 합성방법.
  78. 리트로 바이러스를 저해하는 유효량의 제57항에 의한 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 동물세포 또는 동물조직의 리트로 바이러스 감염을 저해하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 리트로 바이러스 감염이 다른 요법에는 반응하지 않는 방법.
  80. 리트로 바이러스를 저해하는 유효량의 제75항에 의한 약제학적 조성물을 투 여하는 것을 포함하는 동물세포 또는 동물조직의 리트로 바이러스 감염을 저해하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 리트로 바이러스 감염이 다른 요법에는 반응하지 않는 방법.
  82. 제65항에 있어서, 상기 조성물이 0.1mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중 범위의 양으로 상기 화합물을 제공하기 위해 투여되는 방법.
  83. 제74항에 있어서, 상기 조성물이 1mg/kg 체중 내지 50mg/kg 체중 범위의 양으로 상기 화합물을 제공하기 위해 투여되는 방법.
  84. 제75항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
  85. 세포를 제1항의 화합물에 접촉시켜 리트로 바이러스 감염을 억제하는 방법.
  86. 임신중이나 출산 직전, 출산시 또는 출산 이후에 리트로 바이러스를 억제하는 유효량의 제1항에 의한 화합물을, 상기 여성 및/또는 태아에 투여하는 것을 포함하는 HIV에 감염된 임신 여성으로부터 태아로 HIV 감염이 전파되는 것을 방지하는 방법.
  87. 성교 전에 리트로 바이러스를 억제하는 유효량의 하나 이상의 제1항에 의한 화합물을 질이나 다른 점막에 적용하는 것을 포함하는 성교중 HIV 감염의 전파를 방지하는 방법.
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