WO2016076520A1 - 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물 {novel pseudoceramide compound and skin topical composition comprising it} - Google Patents

신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물 {novel pseudoceramide compound and skin topical composition comprising it} Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 유사세라마이드 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 하기 화학식 1로 표현되는 피부 보습 및 장벽기능회복 특성을 갖는 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 02.11.2015]　신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물
본 발명은 모발 및 피부 보호 보습 효과 및 장벽기능회복 특성을 갖는 신규한 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하여 우수한 피부 보습효과 및 장벽기능회복을 나타내는 조성물에 관한 것이다.
피부각질층의 구조는 피부 고유의 보습보호기능을 발휘하는데 매우 중요하며, 이중 특히 각질세포간 지질은 각화된 세포 사이에서 라멜라 구조를 형성하여 단단한 시멘트와 같은 역할을 함으로서 이것이 곧 피부장벽기능의 근원이 된다. 각질 세포간 지질은 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 등의 지질성분으로 구성되어 있으며, 이중 특히 세라마이드는 전체의 약 50% 이상이 될 정도로 매우 중요한 성분이며, 피부장벽기능을 주는 보다 주요한 지질성분이라고 할 수 있다.
아울러 세라마이드는 콜레스테롤, 지방산 등과 함께 라멜라 액정구조를 형성함으로서 피부장벽기능을 발휘하는 튼튼한 구조물을 만들어 준다. 따라서 세라마이드에 대한 이상이 생기면 장벽기능이 약화되고, 이에 피부 고유의 기능도 떨어지게 되고, 결과적으로 아토피와 같은 여러 가지 피부트러블이나 피부질환이 발생되거나 피부증상이 악화될 수 있다.
또한 세라마이드는 세포간 지질을 구성하는 성분으로 모발에도 존재한다. 피부에서의 각질층과 비슷한 역할을 하는 것이 큐티클이다. 모발에서의 큐티클은 모발의 최외각에 존재하는 물질로 모발의 손상을 막아주며 외부로부터 오는 자극을 막아주는 장벽역할을 한다. 이러한 세라마이드는 큐티클에 존재하며 모발 내부 성분을 강화해주는 역할과 보호 기능을 모두 수행하고 있다.
이러한 세라마이드의 중요성이 널리 알려지고, 이를 이용한 제품을 개발하기 위해 많은 화장품 및 제약회사가 연구를 진행하고 있다. 다만, 이러한 세라마이드를 현실적으로 자연계에서 얻는 것은 매우 어렵기 때문에, 피부 내에 존재하는 세라마이드와 구조적으로 유사하고, 기능적으로 같은 효과를 줄 수 있는 유사세라마이드가 개발되고 있다. 국내에서 현재 제품에 응용되고 있는 세라마이드를 살펴보면 미생물에서 추출한 세라마이드(천연세라마이드), 유명 P사에서 개발한 유사세라마이드 PC-104(국제공개번호 WO2014-084676), N사의 유사세라마이드 PC-9S(미국특허US6221371) 등을 들 수 있으나 어려운 제조방법으로 인한 단가 문제로 범용적인 사용에 제한을 받는다. 또한 세라마이드 구조상의 이유로 용해가 어려운 단점이 있다.
따라서 제조가 용이하여 범용적인 사용이 가능하고 용해력을 개선시킨 신규 유사세라마이드 소재연구가 더욱 필요하다.
상기 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 피부 보호 보습 효과 및 장벽기능회복 특성을 갖는 신규 유사세라마이드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피부장벽기능을 발휘하는 지질 성분으로서, 피부 친화력이 높고 우수한 보습력을 제공하는 피부보습 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모발을 보호하고 모발 내부 조직의 결합력을 강화하고, 모발의 구조를 재생시키고 모발의 보호기능을 하는 모발용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하고자, 본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물을
제공한다. 하기 화학식 1은 PC-AKS로 표현한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000001
(상기 식에서, R1은 탄소수 12 내지 18의 직쇄 알킬기이며, 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 갖는 화합물은 숙신산 유도체와 알케닐아민의 원스텝(one-step) 반응을 통해 제조된다.
상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 갖는 화합물의 일 예로는 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000002
(상기 식에서, R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
본 발명의 다른 양상은 상기 유사세라마이드 화합물을 포함하는 피부보습 외용제 조성물에 관한 것이다. 상기 피부보습 외용제 조성물은 크림, 에센스, 로션, 스킨, 젤 및 연고 중에서 선택된 1종 이상으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 유사세라마이드 화합물을 포함하는 모발용화장료조성물이며, 상기 모발용 화장료 조성물은 샴푸, 헤어 에센스 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물은 피부 내에 존재하는 세라마이드와 구조적, 기능적으로 유사한 효과를 줄 수 있는 화합물로 제조가 용이하여 보다 범용적인 사용이 가능하게 하는 것이다. 또한 화합물의 구조를 비대칭적으로 고안함으로써 용해성의 문제를 해결하였다.
본 발명의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물은 피부장벽기능을 발휘하는 구조물을 만들어 보습제로 사용될 수 있는 피부외용제는 물론 여러 가지 제형의 화장품에 적용될 수 있다.
본 발명의 유사세라마이드 구조를 갖는 신규화합물은 모발을 보호하고 모발 내부 조직의 결합력을 강화하고, 모발의 구조를 재생시키고 모발의 보호기능을 발휘하므로 다양한 모발용 화장료 조성물에 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1 보습로션에 대한 보습력 측정 부위를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화학식 3에 대한 NMR 구조 분석을 나타낸 것이다.
도 3는 본 발명의 실험예 1에 의한 수분측정기(corneometer)의 측정값 변화를 나타낸 것이다.
도 4은 실험예 1에 의한 보습력 향상률을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 2에 의한 수분측정기(corneometer)의 측정값 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 2에 의한 보습력 향상률을 나타낸 것이다.
도 7는 실험예 4(화학식 3)의 세포 독성 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 5에 따라 조건을 달리하여 균주를 배양한 사진이다
도 9는 실험예 6에 따라 피부 반응도 판정용 판정기준 제시를 반응예시를 나타낸 것이다.
도 10 은 화학식 3의 인체 피부자극 정도를 확인하기 위한 인체 첩포용 fin chamber를 나타낸 것이다.
이하, 당업자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 피부 보습 효과 및 장벽기능 회복 기능을 갖는 화학식 1의 신규 유사세라마이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000003
(상기 식에서, R1은 탄소수 12 내지 18의 직쇄 알킬기이며, 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.) 바람직하게는 R1의 탄소수가 18인 경우 이중결합을 포함한다.
본 발명은 피부장벽기능에 주요한 지질이며 피부에 존재하는 세라마이드와 구조적으로 비슷한 유사세라마이드를 합성하는 것으로 스핑고신 기반의 구조를 바탕으로 구상하였다. 상기 화학식 1이 화합물은 숙신산 유도체와 알케닐아민의 반응을 통하여 제조가 용이하여 범용적으로 사용 가능한 신규 화합물이다. 보다 구체적으로 무수 숙신산 유도체와 알케닐아민의 개환 반응을 통해 피부장벽기능을 하는 지질성분으로 피부 친화력이 높고 우수한 보습력을 제공하는 신규 유사세라마이드 화합물을 제공할 수 있다.
또한 유사세라마이드의 용해성을 증가시키기 위해 각각의 알킬기의 길이를 다르게 비대칭화하였다.
본 발명의 유사세라마이드 구조를 가지는 화학식 1의 신규화합물은 하기 화학식 2로 표현되는 화합물을 포함한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000004
(상기 식에서, R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
상기 화학식 1 및 화학식 2의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물은 알킬 무수 숙신산과 알케닐아민과의 개환 반응을 통해 합성한다.
본 발명의 예에 따라, 상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물의 예로서 화학식 3의 화합물을 들 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000005
상기 식에서, 아민은 올레익 아민을 사용하였으며 탄소수 12의 무수 숙신산과의 개환반응을 통해 얻었다.
본 발명의 예에 따라, 상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물의 예로서 화학식 4 화합물을 들 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000006
상기 식에서, 아민은 올레익 아민을 사용하였으며 탄소수 14의 무수 숙신산과의 개환반응을 통해 얻었다.
본 발명의 예에 따라, 상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물의 예로서 화학식 5 화합물을 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000007
상기 식에서, 아민은 올레익 아민을 사용하였으며 탄소수 16의 무수 숙신산과의 개환 반응을 통해 얻었다.
본 발명의 예에 따라, 상기 화학식 1의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물의 예로서 화학식 6 화합물을 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000008
상기 식에서, 아민은 올레익 아민을 사용하였으며 탄소수 18의 이중결합이 적어도 하나 존재하는 무수 숙신산과의 개환반응을 통해 얻었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 신규한 유사 세라마이드 화합물은, 예를 들어 무수숙신산과 올레익아민을 1 대 0.5~2의 중량비로 혼합한 후 10~60분 동안 교반하여 제조된다. 반응에 사용되는 용매는 다이클로로메테인, 클로로포름, 톨루엔이 가능하다.
본 발명에 따른 신규화합물은 보습제 및 각종 화장품 제형에 적용될 수 있다. 상기 피부보습 화장료 조성물은 크림, 에센스, 로션, 스킨, 젤 및 연고 중에서 선택된 1종 이상으로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 단독으로 또는 타 기능성 성분과 혼합하여 화장료 조성물을 기준으로 0.0001~10.0 중량%가 일반적이며, 바람직하게는 0.0005~10.0 중량%이고, 보다 바람직하게는 0.005~10% 중량%로 포함될 수 있다.
의약적 외용제로 사용되는 경우에는 외용제 조성물을 기준으로 유사세라마이드 0.1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.4 ~ 2.0 중량%으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 등으로부터 선택된 것을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
수용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 피리독신, 염산피리독신, 비타민 B12, 판토텐산, 니코틴산, 니코틴산아미드, 엽산, 비타민 C, 비타민 H 등을 들수 있으며, 그들의 염 (티아민염산염, 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체 (아스코르빈산-2-인산나트륨염, 아스코르빈산-2-인산마그네슘염 등)도 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 비타민에 포함된다. 수용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다.
유용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 비타민 A, 카로틴, 비타민D2, 비타민 D3, 비타민 E (d1-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤) 등을 들 수 있으며, 그들의 유도체 (팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈, 디팔미틴산아스코르빈, 아세트산 dl-알파 토코페롤, 니코틴산 dl-알파 토코페롤비타민 E, DL-판토테닐알코올, D-판토테닐알코올, 판토테닐에틸에테르 등) 등도 본 발명에서 사용되는 유용성 비타민에 포함된다. 유용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 취득할 수 있다.
고분자 펩티드로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 콜라겐, 가수 분해 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴, 가수 분해 엘라스틴, 케라틴 등을 들 수 있다. 고분자 펩티드는 미생물의 배양액으로부터의 정제법, 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 정제 취득할 수 있으며, 또는 통상 돼지나 소 등의 진피, 누에의 견섬유 등의 천연물로부터 정제하여 사용할 수 있다.
고분자 다당으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 크산탄검, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 (나트륨염 등) 등을 들 수 있다. 예를 들어, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 등은 통상 포유 동물이나 어류로부터 정제하여 사용할 수 있다.
스핑고 지질로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 세라미드, 피토스핑고신, 스핑고당지질 등을 들 수 있다. 스핑고 지질은 통상 포유류, 어류, 패류, 효모 또는 식물 등으로부터 통상의 방법에 의해 정제하거나 화학 합성법에 의해 취득할 수 있다.
본 발명의 화장료에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합할 수 있다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
유지 성분으로서는 에스테르계 유지, 탄화수소계 유지, 실리콘계 유지, 불소계 유지, 동물 유지, 식물 유지 등을 들 수 있다.
에스테르계 유지로서는 트리 2-에틸헥산산글리세릴, 2-에틸헥산산세틸, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산부틸, 팔미틴산이소프로필, 스테아르산에틸, 팔미틴산옥틸, 이소스테아르산이소세틸, 스테아르산부틸, 리놀레산에틸, 리놀레산이소프로필, 올레인산에틸, 미리스틴산이소세틸, 미리스틴산이소스테아릴, 팔미틴산이소스테아릴, 미리스틴산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 세바신산디에틸, 아디핀산디이소프로필, 네오펜탄산이소알킬, 트리(카프릴, 카프린산)글리세릴, 트리 2-에틸헥산산트리메틸롤프로판, 트리이소스테아르산트리메틸롤프로판, 테트라 2-에틸헥산산펜타엘리슬리톨, 카프릴산세틸, 라우린산데실, 라우린산헥실, 미리스틴산데실, 미리스틴산미리스틸, 미리스틴산세틸, 스테아르산스테아릴, 올레인산데실, 리시노올레인산세틸, 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소트리데실, 팔미틴산이소세틸, 스테아르산옥틸, 스테아르산이소세틸, 올레인산이소데실, 올레인산옥틸도데실, 리놀레산옥틸도데실, 이소스테아르산이소프로필, 2-에틸헥산산세토스테아릴, 2-에틸헥산산스테아릴, 이소스테아르산헥실, 디옥탄산에틸렌글리콜, 디올레인산에틸렌글리콜, 디카프린산프로필렌글리콜, 디(카프릴,카프린산)프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜, 디카프린산네오펜틸글리콜, 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산글리세릴, 트리운데실산글리세릴, 트리이소팔미틴산글리세릴, 트리이소스테아르산글리세릴, 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산옥틸, 네오데칸산헥실데실, 네오데칸산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸, 이소스테아르산이소스테아릴, 이소스테아르산옥틸데실, 폴리글리세린올레인산에스테르, 폴리글리세린이소스테아르산에스테르, 시트르산트리이소세틸, 시트르산트리이소알킬, 시트르산트리이소옥틸, 락트산라우릴, 락트산미리스틸, 락트산세틸, 락트산옥틸데실, 시트르산트리에틸, 시트르산아세틸트리에틸, 시트르산아세틸트리부틸, 시트르산트리옥틸, 말산디이소스테아릴, 히드록시스테아르산 2-에틸헥실, 숙신산디2-에틸헥실, 아디핀산디이소부틸, 세바신산디이소프로필, 세바신산디옥틸, 스테아르산콜레스테릴, 이소스테아르산콜레스테릴, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 올레인산콜레스테릴, 올레인산디히드로콜레스테릴, 이소스테아르산피트스테릴, 올레인산피트스테릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소세틸, 12-스테알로일히드록시스테아르산스테아릴, 12-스테알로일히드록시스테아르산이소스테아릴 등의 에스테르계 등을 들 수 있다.
탄화 수소계 유지로서는 스쿠알렌, 유동 파라핀, 알파-올레핀올리고머, 이소파라핀, 세레신, 파라핀, 유동 이소파라핀, 폴리부덴, 마이크로크리스탈린왁스, 와셀린 등의 탄화 수소계 유지 등을 들 수 있다.
실리콘계 유지로서는 폴리메틸실리콘, 메틸페닐실리콘, 메틸시클로폴리실록산, 옥타메틸폴리실록산, 데카메틸폴리실록산, 도데카메틸시클로실록산, 디메틸실록산메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산메틸스테알록시실록산 공중합체, 알킬 변성 실리콘유, 아미노 변성 실리콘유 등을 들 수 있다.
불소계 유지로서는 퍼플루오로폴리에테르 등을 들 수 있다.
동물 또는 식물 유지로서는 아보카도유, 아르몬드유, 올리브유, 참깨유, 쌀겨유, 새플라워유, 대두유, 옥수수유, 유채유, 행인(杏仁)유, 팜핵유, 팜유, 피마자유, 해바라기유, 포도종자유, 면실유, 야자유, 쿠쿠이너트유, 소맥배아유, 쌀 배아유, 시아버터, 월견초유, 마커데이미아너트유, 메도홈유, 난황유, 우지(牛脂), 마유, 밍크유, 오렌지라피유, 호호바유, 캔데리러왁스, 카르나바왁스, 액상 라놀린, 경화피마자유 등의 동물 또는 식물 유지를 들 수 있다.
보습제로서는 수용성 저분자 보습제, 지용성 분자 보습제, 수용성 고분자, 지용성 고분자 등을 들 수 있다.
수용성 저분자 보습제로서는 세린, 글루타민, 솔비톨, 만니톨, 피롤리돈-카르복실산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 B(중합도 n = 2 이상), 폴리프로필렌글리콜(중합도 n = 2 이상), 폴리글리세린 B(중합도 n = 2 이상), 락트산, 락트산염 등을 들 수 있다.
지용성 저분자 보습제로서는 콜레스테롤, 콜레스테롤에스테르 등을 들 수 있다.
수용성 고분자로서는 카르복시비닐폴리머, 폴리아스파라긴산염, 트라가칸트, 크산탄검, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 수용성 키틴, 키토산, 덱스트린 등을 들 수 있다.
지용성 고분자로서는 폴리비닐피롤리돈에이코센 공중합체, 폴리비닐피롤리돈헥사데센 공중합체, 니트로셀룰로오스,덱스트린지방산에스테르, 고분자 실리콘 등을 들 수 있다.
에몰리엔트제로서는 장쇄아실글루타민산콜레스테릴에스테르, 히드록시스테아르산콜레스테릴, 12-히드록시스테아르산, 스테아르산, 로진산, 라놀린지방산콜레스테릴에스테르 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
비이온성 계면 활성제로서는 자기 유화형 모노스테아르산글리세린, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리글리세린지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르, POE (폴리옥시에틸렌)솔비탄지방산에스테르, POE 솔비트지방산에스테르, POE 글리세린지방산에스테르, POE 알킬에테르, POE 지방산에스테르, POE 경화피마자유, POE 피마자유, POEPOP (폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌) 공중합체, POEPOP 알킬에테르, 폴리에테르변성실리콘, 라우린산알카놀아미드, 알킬아민옥시드, 수소첨가대두인지질 등을 들 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는 지방산비누, 알파-아실술폰산염, 알킬술폰산염, 알킬알릴술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬황산염, POE 알킬에테르황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염, POE 알킬인삼염, 알킬아미드인산염, 알킬로일알킬
타우린염, N-아실아미노산염, POE 알킬에테르카르복실산염, 알킬술포숙신산염, 알킬술포아세트산나트륨, 아실화 가수분해 콜라겐펩티드염, 퍼플루오로알킬인산에스테르 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제로서는 염화알킬트리메틸암모늄, 염화스테아릴트리메틸암모늄, 브롬화스테아릴트리메틸암모늄, 염화세토스테아릴트리메틸암모늄, 염화디스테아릴디메틸암모늄, 염화스테아릴디메틸벤질암모늄, 브롬화베헤닐트리메틸암모늄, 염화벤잘코늄, 스테아르산디에틸아미노에틸아미드, 스테아르산디메틸아미노프로필아미드, 라놀린 유도체 제 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
양성 계면 활성제로서는 카르복시베타인형, 아미드베타인형, 술포베타인형, 히드록시술포베타인형, 아미드술포베타인형, 포스포베타인형, 아미노카르복실산염형, 이미다졸린 유도체형, 아미드아민형 등의 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
유기 및 무기 안료로서는 규산, 무수규산, 규산마그네슘, 탤크, 세리사이트, 마이카, 카올린, 벵갈라, 클레이, 벤토나이트, 티탄피막운모, 옥시염화비스무트, 산화지르코늄, 산화마그네슘, 산화아연, 산화티탄, 산화알루미늄, 황산칼슘, 황산바륨, 황산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화철, 군청, 산화크롬, 수산화크롬, 칼라민 및 이들의 복합체등의 무기 안료 ; 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 비닐수지, 요소수지, 페놀수지, 불소수지, 규소수지, 아크릴수지, 멜라민수지, 에폭시수지, 폴리카보네이트수지, 디비닐벤젠스티렌 공중합체, 실크파우더, 셀룰로오스, CI 피그먼트옐로우, CI 피그먼트오렌지 등의 유기 안료 및 이들의 무기 안료와 유기 안료의 복합 안료 등을 들 수 있다.
유기 분체로서는 스테아르산칼슘 등의 금속비누; 세틸린산아연나트륨, 라우릴린산아연, 라우릴린산칼슘 등의 알킬인산금속염; N-라우로일-베타-알라닌칼슘, N-라우로일-베타-알라닌아연, N-라우로일글리신칼슘 등의 아실아미노산 다가금속염; N-라우로일-타우린칼슘, N-팔미토일-타우린칼슘 등의 아미드술폰산 다가금속염 ; N-엡실론-라우로일-L-리진, N-엡실론-팔미토일리진, N-알파-파리토일올니틴, N-알파-라우로일아르기닌, N-알파-경화우지지방산아실아르기닌 등의 N-아실염기성아미노산 ; N-라우로일글리실글리신 등의 N-아실폴리펩티드 ; 알파-아미노카프릴산, 알파-아미노라우린산 등의 알파-아미노지방산 ; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리스티렌, 디비닐벤젠스티렌 공중합체, 사불화에틸렌 등을 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산아밀, 파라아미노벤조산옥틸, 살리실산에틸렌글리콜, 살리신산페닐, 살리신산옥틸, 살리신산벤질, 살리신산부틸페닐, 살리신산호모멘틸, 계피산벤질, 파라메톡시계피산-2-에톡시에틸, 파라메톡시계피산옥틸, 디파라메톡시계피산모노-2-에틸헥산글리세릴, 파라메톡시계피산이소프로필, 디이소프로필디이소프로필계피산에스테르 혼합물, 우로카닌산, 우로카닌산에틸, 히드록시메톡시벤조페논, 히드록시메톡시벤조페논술폰산 및 그 염, 디히드록시메톡시벤조페논, 디히드록시메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디히드록시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 4-tert -부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 2,4,6-트리아닐리노-p -(카르보-2'-에틸헥실-1'-옥시)-1,3,5-트리아진, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
살균제로서는 히노키티올, 트리클로산, 트리클로로히드록시디페닐에테르, 크로르헥시딘글루콘산염, 페녹시에탄올, 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아줄렌, 살리칠산, 진크필리티온, 염화벤잘코늄, 감광소 301 호, 모노니트로과이어콜나트륨,
운데시렌산 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필, 엘리소르빈산 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등을 들 수 있다.
알코올로서는 세틸알코올 등의 고급 알코올을 들 수 있다.
또한, 이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또, 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만, 총중량에 대하여 바람직하게는 0.01 ~ 5 % 중량 백분율, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 3 % 중량 백분율로 배합된다.
본 발명의 화장료는 용액, 유화물, 점성형 혼합물 등의 형상을 취할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 화합물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어 유액, 크림, 화장수, 팩, 파운데이션, 로션, 미용액, 모발화장료 등을 들 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저의 제형을 포함한다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 피부 보호 작용 및 수분 보유 능력을 나타내는 상기 제조방법으로 수득된 유사 세라마이드 화합물을 유효 성분으로 함유하는 피부질환 치료 및 예방용 약학조성물을 제공한다.
상기 질환은 아토피성 피부염, 살갗의 거칠어짐 등으로 인한 피부염, 땀띠, 진무름, 동상, 기저귀로 인한 피부병, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 비달 태선, 화폐상 습진, 주부 습진, 일광 피부염, 충자증, 피부 소진증, 양진, 약진, 중독진, 건선, 유건선, 손바닥 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍생 비당증, 지베르트 장미색 비당증, 홍반증, 홍피증, 원판상 홍반성낭창, 전신성 홍반상 낭창, 천포창, 유천포창, 두링 포진상 피부염, 원형 탈모증, 심상성 백반, 사르코이드시스, 피부아밀로라이드시스, 켈로이드, 비후성 반혼, 창상, 욕창, 피부 궤양, 탈모, 양모 및 육모를 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용제 형태의 약학 조성물을 제공한다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하 본 발명을 하기 실시예 및 실험예로서 구체적인 설명을 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
합성예 1: 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물 합성
250ml 플라스크에 하기 화학식 7의 2-도데센닐 무수 숙신산 5.02g과 화학식 8의 올레익아민 5.29g을 투입한다. 이때 올레익아민은 용매로 사용되는 클로로포름에 희석하여 사용하였다. 이후, 30분 동안 교반하여 반응을 진행하였다. 반응결과, 화학식 3을 얻었다. 반응 진행상황은 도 2의 NMR 6.0~6.1ppm에서 아마이드의 H를 확인하여 개환반응이 종료되었음을 확인하였으며, TLC를 병행하여 확인하였다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000009
[화학식 8]
Figure PCTKR2015009146-appb-I000010
실시예 1, 2 및 비교예 1: 보습로션 제조
하기의 표 1에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 본 출원의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 보습 로션 제형 실시예 1,2 및 비교예 1을 제조하였다.
성분(중량%) 실시예 1 실시예 2 비교예 1
A Cetearath-20 3 3 3
유사세라마이드(화학식3) 0.3 0.7 -
디메치콘 1 1 1
B 정제수 TO 100 TO 100 TO 100
C 글리세린 5 5 5
부틸렌글라이콜 5 5 5
미네랄오일 11 11 11
카보머 0.1 0.1 0.1
잔탄검 0.03 0.03 0.03
D 스테아르산 1 1 1
E 수산화칼륨 정량 정량 정량
F 향료 정량 정량 정량
G 방부제 정량 정량 정량
비교예 2: 보습로션 제조
하기의 표 2에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 기존에 상용화된 유사세라마이드 PC-9S (미국특허US6221371) 화합물을 포함하는 보습 로션 제형을 제조하였다.
성분(중량%) 비교예 2
A Cetearath-20 3
유사세라마이드(PC-9S) 0.3
디메치콘 1
B 정제수 TO 100
C 글리세린 5
부틸렌글라이콜 5
미네랄오일 11
카보머 0.1
잔탄검 0.03
D 스테아르산 1
E 수산화칼륨 정량
F 향료 정량
G 방부제 정량
실험예 1: 인체에서의 피부 보습력 개선효과 실험
상기 실시예 1,2 의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 로션 제형의 보습제와 타사의 유사세라마이드를 포함한 보습제를 가지고 보습력 효과를 평가하였다. 시험방법은 하기에 설명하였다.
건강한 20~35세의 여성과 남성 8명을 대상으로 보습력 향상률 평가 실험을 실시 하였다. 시험부위는 팔 안쪽이며 도포 전 시험부위를 흐르는 물에 깨끗이 씻었다. 이때, 보습성분이나 강력한 세정성분이 포함된 제품은 사용하지 않는다. 가볍게 물기를 제거하고 20-30분 동안에 천천히 말린다. 도 1과 같이 시험부위(상박 부위)에 2.0 X 2.0 cm의 사각형을 시료 수만큼 표시한다. 시료 도포 전에 corneometer로 정전용량(capacitance)를 5회 측정하고, 최저값과 최고값을 제외한 3회 측정치의 평균을 구한다. 급성 피부 장벽 손상을 유도하기 위하여 동일 부위에 반복적으로 테이프 스트리핑(Tape-stripping)을 수행하였다. 급성 피부장벽 손상 후 장벽이 손상된 부위에 시료를 일정량 도포하고 시료가 충분히 흡수될 수 있도록 한다. 동일한 부위에 시료를 1일 1회 도포하고 손상 전, 손상직후, 3시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간 정전용량 (capacitance)을 측정한 후 측정치의 평균을 구한다.
측정에 사용된 corneometer는 100-240 V AC, 0.3 A, 50-60 Hz의 용량으로 측정 가능한 면적은 49 mm2정확도=3 %의 기기로 몸의 모든 부분을 측정할 수 있다. 또한 측정에 걸리는 시간이 짧아 반복측정이 용이하다. 테스트 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
보습력 향상률 = (소재별 평균값 - 도포 전 평균값)/도포 전 평균값 * 100
결과는 하기 표 3에 나타내었다.
표 3은 수분측정기(corneometer) 측정값의 평균과 표준편차를 나타낸 것이다.
표 4의 결과는 실험개시 직전에 측정한 수분측정기(corneometer) 값을 기준으로 하여 일정시간 처치한 후의 측정값의 증가분을 백분율로 표시한 것이다.
도 3는 본 발명의 실험예 1에 의한 수분측정기(corneometer)의 측정값 변화를 나타낸 것이다.
도 4은 실험예 1에 의한 보습력 향상률을 나타낸 것이다.
손상 전 직후 3시간 6시간 24시간 48시간 72시간
평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D.
무도포 39.73 8.63 44.65 5.51 52.78 8.28 48.27 6.52 45.34 6.76 43.77 6.52 41.09 5.92
비교예1 37.05 7.10 41.91 5.09 63.11 9.13 57.84 6.83 45.59 6.15 45.87 7.22 44.55 3.4
실시예1 38.35 6.63 42.38 5.23 69.05 9.20 64.19 8.92 47.68 8.38 47.26 8.09 46.65 6.35
비교예2 37.65 7.50 42.20 6.30 66.93 9.36 62.08 8.09 45.40 9.07 44.73 8.83 44.00 4.39
실시예2 39.20 7.14 43.70 5.90 67.89 8.75 63.97 9.22 46.08 7.91 45.93 7.71 45.39 5.07
무도포 비교예 1 실시예 1 비교예 2 실시예 2
손상 후 12.38% 13.12% 10.51% 12.08% 11.48%
3hr 32.85% 70.34% 80.05% 77.77% 73.19%
6hr 21.50% 56.11% 67.38% 64.89% 63.19%
24hr 14.12% 23.05% 24.33% 20.58% 17.55%
48hr 10.17% 23.81% 23.23% 18.80% 17.17%
72hr 3.42% 20.24% 21.64% 16.87% 15.79%
실시예 3 내지 6 및 비교예 3: 보습크림 제조
하기의 표 5에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 본 출원의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 보습 크림 제형 실시예 3 내지 6 및 비교예 3을 제조하였다.
성분(중량%) 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 3
A Cetearyl alcohol 3 3 3 3 3
Behenyl alcohol 1 1 1 1 1
유사세라마이드 (화학식3) 0.5 - - - -
유사세라마이드 (화학식4) - 0.5 - - -
유사세라마이드 (화학식5) - - 0.5 - -
유사세라마이드 (화학식6) - - - 0.5 -
호호바 오일 2 2 2 2 2
디메치콘 3 3 3 3 3
B 정제수 TO 100 TO 100 TO 100 TO 100 TO 100
글리세린 4 4 4 4 4
부틸렌글라이콜 8 8 8 8 8
카보머 8 8 8 8 8
잔탄검 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
C 수산화칼륨 정량 정량 정량 정량 정량
D 향료 정량 정량 정량 정량 정량
E 방부제 정량 정량 정량 정량 정량
비교예 4: 보습크림 제조
하기의 표 6에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 기존에 상용화된 유사세라마이드 PC-9S (미국특허US6221371) 화합물을 포함하는 보습 크림 제형을 제조하였다.
성분(중량%) 비교예 4
A Cetearyl alcohol 3
Behenyl alcohol 1
유사세라마이드 (PC-9S) 0.5
호호바 오일 2
디메치콘 3
B 정제수 TO 100
글리세린 4
부틸렌글라이콜 8
카보머 8
잔탄검 0.05
C 수산화칼륨 정량
D 향료 정량
E 방부제 정량
실험예 2: 인체에서의 피부 보습력 개선효과 실험
상기 실시예 3 내지 6 의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 크림 제형의 보습제와 타사의 유사세라마이드를 포함한 보습제 비교예 4 그리고 유사세라마이드를 포함하지 않은 비교예3을 가지고 보습력 효과를 평가하였다. 시험방법은 하기에 설명하였다.
건강한 20~35세의 여성과 남성 8명을 대상으로 보습력 향상률 평가 실험을 실시 하였다. 시험부위는 팔 안쪽이며 도포 전 시험부위를 흐르는 물에 깨끗이 씻었다. 이때, 보습성분이나 강력한 세정성분이 포함된 제품은 사용하지 않는다. 가볍게 물기를 제거하고 20-30분 동안에 천천히 말린다. 도 1과 같이 시험부위(상박 부위)에 2.0 X 2.0 cm의 사각형을 시료 수만큼 표시한다. 시료 도포 전에 corneometer로 정전용량(capacitance)를 5회 측정하고, 최저값과 최고값을 제외한 3회 측정치의 평균을 구한다. 정해진 부위에 시료를 도포하고 도포전, 도포 후 3시간, 5시간, 8시간 정전용량 (capacitance)을 측정한 후 측정치의 평균을 구한다.
측정에 사용된 corneometer는 100-240 V AC, 0.3 A, 50-60 Hz의 용량으로 측정 가능한 면적은 49 mm2정확도=3 %의 기기로 몸의 모든 부분을 측정할 수 있다. 또한 측정에 걸리는 시간이 짧아 반복측정이 용이하다. 테스트 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
보습력 향상률 = (소재별 평균값 - 도포 전 평균값)/도포 전 평균값 * 100
결과는 하기 표에 나타내었다.
표 7은 수분측정기(corneometer) 측정값의 평균과 표준편차를 나타낸 것이다.
표 8의 결과는 실험개시 직전에 측정한 수분측정기(corneometer) 값을 기준으로 하여 일정시간 처치한 후의 측정값의 증가분을 백분율로 표시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 2에 의한 수분측정기(corneometer)의 측정값 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 2에 의한 보습력 향상률을 나타낸 것이다.
도포전 3시간 5시간 8시간
평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D. 평균 S.D.
무도포 35.87 5.43 42.02 6.71 41.94 5.81 41.99 6.88
비교예 3 34.05 3.19 49.05 4.59 50.23 3.69 46.95 4.10
실시예 3 32.16 5.32 49.06 7.63 46.37 7.07 45.54 7.16
실시예 4 30.79 4.51 48.07 7.23 46.98 6.26 44.83 7.11
실시예 5 31.05 6.61 46.14 7.69 45.68 6.48 44.76 7.38
실시예 6 30.48 6.49 45.39 8.47 44.28 8.21 43.33 7.80
비교예 4 30.95 8.91 43.88 10.76 43.28 9.84 41.78 10.85
무도포 비교예 3 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 4
3hr 17.15 44.05 52.55 56.12 48.60 48.92 41.78
5hr 16.92 47.52 44.19 52.58 47.12 45.28 39.68
8hr 17.06 37.89 41.60 45.60 44.15 42.16 34.99
실시예 7 및 비교예 5 내지 6: 헤어 에센스 제조
하기의 표 9에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 본 출원의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 헤어 에센스 제형 실시예 7 및 비교예 5 내지 6을 제조하였다.
성분(중량%) 실시예 7 비교예 5 비교예 6
A 폴리소르베이트 60 1 1 1
B 유사세라마이드 (화학식3) 0.2 - -
유사세라마이드 (세라마이드 3) - 0.2 -
C 디메치콘 2 2 2
디판테놀 0.3 0.3 0.3
디카프릴릴카보네이트 10 10 10
폴리쿼터늄-37(50% 분산액) 2 2 2
D 디엠디엠하이단토인 0.15 0.15 0.15
E 향료 정량 정량 정량
F 정제수 TO 100 TO 100 TO 100
실험예 3: 모발 내부 강화 실험
상기 실시예 7 및 비교예 5 내지 6의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 헤어에센스 제형과 타사의 유사세라마이드를 포함한 헤에 에센스 비교예 5 그리고 유사세라마이드를 포함하지 않은 비교예 6을 가지고 모발 내부 강화 효과를 평가하였다. 시험방법은 하기에 설명하였다.
펌, 탈색, 세정, 열 손상, 빗질을 통해 손상된 모발을 제조한 뒤 세라마이드가 처방된 에센스를 손상 모발에 1회 도포한다. 도포한 모발의 내부 강도를 평가하기 위해 10,000번 빗질을 수행한 뒤 끊어진 모발의 개수와 무처리 모발의 개수로서 끊어짐 개선 비율을 산정하였다. 실험에 사용한 모발의 개수는 한 개의 시료당 총 4,000가닥의 모발을 사용하였다.
실험 결과 무처리 모발의 끊어짐 개수는 총 4,000 가닥 중 89가닥이며 화학식 3의 유사 라마이드를 적용한 에센스를 적용한 모발은 총 4,000 가닥 중 31 가닥 끊어졌으며 세라마이드 3를 적용한 모발은 총 4,000 가닥 중 63개가 끊어짐을 확인 하였다.
끊어짐 개선 비율은 하기의 식에 의해 산정하였다.
(무처리 모발의 끊어진 모발 수 제품 처리시 끊어진 모발 수)/
무처리 모발의 끊어진 모발수 = 개선%
결과는 하기의 표 10 및 11에 나타내었다.
끊어진 모발 개수 비교
제형 에센스
끊어진 모발 유사세라마이드(화학식 3) 31개
유사세라마이드 (세라마이드 3) 63개
모발 끊어짐 개선 비율
제형 에센스
끊어짐개선 비율 유사세라마이드(화학식 3) 64%
유사세라마이드 (세라마이드 3) 27%
실험예 4: 세포독성 실험
HaCaT 사람 각질형성세포를 이용하여 세포독성 정도를 측정하였다. HaCaT 사람 각질형성세포를 10 % FBS을 첨가한 DMEM에 6103세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하고 하루 동안 5 % CO2, 37℃에서 배양시켰다. 그 후 새로운 DMEM으로 교체 후 시료를 2.5 mM 농도부터 연속희석법으로 처리하여 1일간 배양하였다. 1일 후 배지에 5mg/mL 농도의 MTT 시약을 10㎕ 처리한 후, 4시간 동안 5 % CO2, 37℃에서 배양시켰다. 배지를 제거하고 DMSO 시약을 150㎕ 첨가하여 보라색 결정을 용해시킨 후 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
음성대조군은 시료를 첨가하지 않은 반응액을 사용하였다. 각 시료액에 의한 세포 생존율은 하기 수학식 1에 따라 계산하고 측정 결과는 도 7에 나타내었다.
(수학식 1)
세포생존율 (%) = A / B X 100
A: 시료의 흡광도
B: 음성대조군의 흡광도
도 7의 결과로부터 유사세라마이드 화학식 3의 IC50값이 516.83ppm임을 확인 할 수 있었다.
세포독성 실험의 경우 비교 평가를 통해 결과를 산출해야 하지만 일반적인 유사 세라마이드의 특성상 배지에 잘 녹지 않는 특성이 있어 부득이하게 단일 값으로 표시하였다.
실험예 5: 여드름균에 대한 최저 저해 농도 측정 실험
본 발명의 유사세라마이드 화학식 3의 여드름균에 대한 항균 활성을 알아보기 위해 최소 저해농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 다음과 같이 측정하였다. 측정할 시료를 0.06 ~ 1.0%가 되도록 강화된 클로스트리듐 고체 배지(Reinforced clostridial agar medium, DIFCO사)에 첨가하고 굳힌 다음, 미리 배양한 여드름균(Propionibacterium acnes ATCC 6919)의 현탁액을 배지 표면에 스트리킹하고 혐기적 조건에서 37℃로 3일 동안 배양한 후 균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였다.
상기 실험예 5 에 대한 결과는 하기 표 12 와 같다.
시험종류 균주명 최소 저해 농도(MIC, %(w/v))
항 여드름균 효과 Propionibacterium acnes (ATCC 6919) 0.2 ~ 0.25
상기와 같이 본 발명의 유사세라마이드 화학식 3의 MIC값을 나타내었다. 여드름균에 대한 항균효과가 있음을 알 수 있다.
도 8는 실험예 5에 따라 조건을 달리하여 균주를 배양한 사진이다. 이에 의하면 본 발명의 화학식 3의 시료를 처리한 배지에서 균이 발현되지 않음을 확인하였다.
실험예 6: 액취 유발균에 대한 최저 저해 농도 측정 실험
본 발명의 유사세라마이드 화학식3의 액취 유발균에 대한 항균 활성을 알아보기 위해 최소 저해농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 다음과 같이 측정하였다. 측정할 시료를 95% EtOH나 DMSO를 사용하여 50%로 용해 시킨 후 시험하고자 하는 균에 적합한 배지를 이용하여 희석하여 최종 2%용액으로 제조한다.
분산이 제대로 이루어지지 않을 경우 적합한 분산제(tween80)를 이용하여 분산시킨다. (분산제 농도는 10%이하로 균의 생장에 영향을 주지 않는 것으로 선택하여 실시)
96-well micro plate를 이용하여 측정할 유사세라마이드 화학식 3을 적당한 용매(EtOH 95%)에 50:50으로 녹인 다음 시험균주 전용 액상배지(broth)에 단계별로 희석하여 0.04-1% 농도가 되도록 한다. 미리 배양한 균주의 현탁액을 분주하고 37℃로 48시간 배양한 후 균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였다.
상기 실험예 6에 대한 결과는 하기 표 13과 같다.
시험종류 균주명 최소 저해 농도(MIC, %(w/v))
액취유발균 항균활성 Corynebacterium Xerosis (ATCC 373) 0.5 ~ 1.0
상기와 같이 본 발명의 유사세라마이드 화학식 3의 MIC값을 나타내었다. 액취유발균에 대한 항균효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 7: 인체 첩포 시험
인체 첩포 시험은 시험물질의 일차 자극성, 경우에 따라서는 감작성에 의해 생기는 피부반응의 강도를 확인하는 방법으로 인체 피부 자극 정도를 확인하기 위하여 시험을 실시한다. 시험방법은 하기에 설명하였다.
첩포의 chamber내에 아래의 도 10과 같은 번호(1~10)순서대로 시료를 20ul씩 넣는다. (시료는 chamber내의 거즈가 살짝 젖을 정도가 적당함)
70% EtOH로 첩포 붙일 부위를 골고루 닦아준 뒤 첩포를 팔의 상박 안쪽(upper arm)에 잘 붙여준다. 첩포를 부착한 후 24시간 후에 첩포를 탈착한다. 첩포 붙인 부위를 70% EtOH로 잘 닦아준다. Chamber자국의 위치를 네임펜으로 표시한 뒤 1시간 후에 판정한다. (1차 자극도 판정) 동일위치를 24시간이 지난 후 판정한다. (2차 자극도 판정) 피부 평균 반응도 산출 공식에 의거하여 결과를 판정한다.
피부 평균 반응도 산출 공식
평균피부반응도 = [Grade x No. of responses x 100]/[Maximum grade x No. of Total Subject]
판정기준은 표 14 및 15, 도 9 에 나타내었다.
표시단계 증상(홍반 및 부종) 점수
- 반응없음 홍반이 전혀 없음 0
의양성 희미한 홍반 0.5
+ 경미한양성 경계가 뚜렷하나 약한 홍반, 부종 및 구진 1
++ 약한 양성 뚜렷한 홍반, 구진 및 수포 2
+++ 강한 양성 대수포 3
피부 평균 반응도 판정 기준
0.0~0.9 무자극
1.0~2.9 경자극
3.0~4.9 중자극
5.0 이상 강자극
판정기준은 적용시료 및 평가자의 판단에 의해 조정할 수 있음.
상기 실험예 7에 대한 결과는 하기 표 16과 같다.
번호 시료명 24시간후 48시간후 mean score 자극정도
0.5 1 2 3 0.5 1 2 3
1 비교예 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0.28 무자극
2 실시예 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0.00 무자극
3 비교예 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0.00 무자극
실시예 8: 연고제(약학 조성물의 제제예 )
하기의 표 17에 제시한 바와 같은 성분을 이용하고, 본 발명의 기술분야에서 알려진 통상의 방법으로 본 출원의 유사세라마이드 신규화합물을 포함하는 연고제 조성물을 제조하였다.
기능 성분 함량(%)
A 치아시드오일 4.0
유사세라마이드 (화학식 3) 1.0
페트롤라튬 적량
세토스테아릴알코올 3.0
경질 유동 파라핀 5.0
토코페릴 아세테이트 2.0
세테아레쓰-20 3.0
B 판테놀 0.5
정제수 잔량
C 파라옥시안식향산 메틸 적량
파라옥시안식향산 프로필 적량
본 발명의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물은 피부 내에 존재하는 세라마이드와 구조적, 기능적으로 유사한 효과를 줄 수 있는 화합물로 제조가 용이하여 보다 범용적인 사용하다. 또한, 본 발명의 유사세라마이드 구조를 가지는 신규화합물은 피부장벽기능을 발휘하는 구조물을 만들어 보습제로 사용될 수 있는 피부외용제는 물론 여러 가지 제형의 화장품에 적용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 신규 유사세라마이드 화합물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000011
    (상기 식에서, R1은 탄소수 12 내지 18의 직쇄 알킬기이며, 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 신규 유사세라마이드 화합물이 하기 화학식 2로 표현되는 신규 유사세라마이드 화합물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000012
    (상기 식에서, R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 이중결합을포함하는신규유사세라마이드화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1과 R2의 탄소수가 다른 신규 유사세라마이드 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 신규 유사세라마이드 화합물이 하기 화학식 3 내지 6 중 어느 하나로 표현되는 것인 신규 유사세라마이드 화합물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000013
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000014
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000015
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000016
  6. 탄소수 12 내지 22의 알킬기를 갖는 무수 숙신산과, 탄소수 12 내지 18의 알킬기를 갖고 그 중에 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 알케닐아민을 원스탑 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 신규 유사세라마이드의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015009146-appb-I000017
    (상기 식에서, R1은 탄소수 12 내지 18의 직쇄 알킬기이며 적어도 하나의 이중결합을 포함한다. R2는 탄소수 12 내지 22의 직쇄 알킬기이며, 이중결합을 포함할 수 있다.)
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 신규 유사세라마이드 화합물을 포함하는 피부보습용 화장료 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화장료 조성물이 크림, 에센스, 로션, 스킨, 젤 및 연고 중에서 선택된 1종 이상으로 제형화되는 피부보습용 화장료 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 신규 유사세라마이드 화합물을 포함하는 모발용 화장료 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 신규 유사세라마이드 화합물을 포함하는 피부보습용 외용제 조성물.
PCT/KR2015/009146 2014-11-14 2015-08-31 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물 {novel pseudoceramide compound and skin topical composition comprising it} WO2016076520A1 (ko)

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