WO2020141927A1 - 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents

아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물 Download PDF

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skin whitening
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carboxylic acid
amide derivative
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고재영
유재원
김용진
이태룡
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㈜아모레퍼시픽
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • an adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound Disclosed herein is an adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof, and compositions for skin whitening comprising the same.
  • the skin has physical and chemical UV protection factors, and has a function to minimize skin disorders caused by various photochemical reactions.
  • the stratum corneum attenuates its energy by reflecting and diffusing ultraviolet rays.
  • melanin pigment, superoxide dismutase (SOD), and other antioxidant components absorb skin-infiltrating UV rays, and attenuate the energy or eliminate free radicals generated by UV rays, thereby preventing skin damage. do.
  • melanin is produced in melanocytes, and enzymes such as tyrosinase exist in the melanocytes, and they work together to polymerize an amino acid called tyrosine, which is always present in the body, into a substrate. By reacting, it forms melanin, a dark brown pigment. The melanin thus formed migrates to epidermal cells called keratinocytes through the dendritic projections of melanocytes.
  • melanin forms a hat-like structure around the nucleus, which plays an important role in protecting genes from ultraviolet rays and protecting proteins in cells by removing free radicals.
  • the adamantane group that has been used as a substituent is added for the purpose of increasing absorption by increasing the fat-soluble properties of the compound, but when added to existing substances, there is a possibility that problems arise in the formulation due to the fat-soluble properties being too large. Accordingly, it is necessary to develop a new compound that suppresses melanin production and has excellent skin whitening efficacy, but does not have a problem in formulation due to excessive fat solubility.
  • the present disclosure aims to provide a novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound having excellent skin whitening effect by inhibiting melanin production and a composition for skin whitening comprising the same.
  • the present specification provides a novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the present specification provides a novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • the present specification provides a composition for skin whitening comprising a novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof as an active ingredient do.
  • the novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of the present specification has a whitening effect by inhibiting melanin production, and thus can be variously used as a pharmaceutical composition, a cosmetic composition, or an external preparation for skin.
  • novel adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of the present specification can synthesize an adamantyl group as a major part rather than as a substituent, thereby solving a formulation problem due to excessive fat-soluble increase.
  • Exemplary embodiments of the present specification is an adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by Formula 1 below, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof.
  • n 1 to 4
  • X is a C 1- 6 alkyl or C 1- 6 alkoxy group
  • n is an integer from 0 to 3.
  • the compound of the present specification was synthesized as an adamantane group as one of the main parts of the compound, not as a substituent, so that fat-soluble properties could be appropriately controlled. Therefore, the present inventors derived amide compounds having an phenolic structure known in the art, and derived a new series of compounds having excellent whitening effect but not having excessive fat solubility.
  • the m may be an integer from 1 to 4, preferably 1 or 2.
  • the alkyl group may be a straight chain or a branched chain, and the number of carbon atoms is not particularly limited, but may be specifically methyl, ethyl, propyl, and the like, but is not limited thereto.
  • the alkoxy group may be a straight chain or a branched chain, and the number of carbon atoms is not particularly limited, but specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like, but is not limited thereto. .
  • the n may be an integer from 0 to 3, preferably 0 or 1.
  • optical isomers eg, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof
  • conformational isomers conformation isomers (i.e., isomers differing only in that angle of one or more chemical bonds), positional isomers (especially tautomers) or geometrical isomers (e.g., cis-trans isomers) do.
  • essentially pure when used in connection with, for example, enantiomers or diastereomers, contains at least about 90%, preferably at least about 95% of specific compounds that may exemplify enantiomers or diastereomers. , More preferably at least about 97% or at least about 98%, even more preferably at least about 99%, even more preferably at least about 99.5% (w/w).
  • “Pharmaceutically acceptable” herein is intended to be approved by the government or equivalent regulatory body for use in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. It means that it can be received, approved, listed in the pharmacopoeia, or recognized as another general pharmacopeia.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a salt according to one aspect of the present specification that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the salt (1) is formed of an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-ch
  • hydrate refers to a compound to which water is bound, and is a broad concept including an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.
  • solvate refers to a higher order compound formed between molecules or ions of a solute and molecules or ions of a solvent.
  • the compound represented by Formula 1 may be represented by any one of the following Formulas 1-1 to 1-7.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Formula 1-1 is adamantane-1-carboxylic acid 2,4-dihydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Chemical Formula 1-2 is adamantane-1-carboxylic acid 3,4-dihydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Chemical Formula 1-3 is adamantane-1-carboxylic acid 3,5-dihydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Formula 1-4 is adamantane-1-carboxylic acid 2,5-dihydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Formula 1-5 is adamantane-1-carboxylic acid 4-hydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Formula 1-6 is adamantane-1-carboxylic acid 3-hydroxy-benzylamide.
  • the IUPAC name of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound of Formula 1-7 is adamantane-1-carboxylic acid 2-hydroxy-benzylamide.
  • An exemplary embodiment of the present disclosure is a method for preparing the aforementioned adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound, comprising reacting adamantane-1-carboxylic acid with a hydroxybenzylamine derivative; adamantane comprising It is a method for producing a benzyl amide derivative compound.
  • the hydroxy benzyl amine derivative is 2,4-dihydroxy-benzylamine, 3,4-dihydroxybenzylamine, 3,5-dihydroxybenzylamine, 2,5-dihydroxy It may be any one selected from the group consisting of benzylamine, 4-hydroxybenzylamine, 3-hydroxybenzylamine, and 2-hydroxybenzylamine.
  • adamantane-1-carboxylic acid was dissolved in dichloromethane, and EDC (N-(3-dimethylaminopropyl)-N′ethylcarbodiimide hydrochloride) at room temperature, in the presence of triethylamine, was hydroxy.
  • EDC N-(3-dimethylaminopropyl)-N′ethylcarbodiimide hydrochloride
  • triethylamine triethylamine
  • the skin whitening comprising the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by the formula (1), isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof as an active ingredient It is a composition.
  • the composition for skin whitening is based on the total weight of the composition, 0.01% to 20% by weight, specifically 0.1% to 10% by weight, more specifically 0.5% to 5% by weight of the compound, Isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates or solvates thereof may be included as an active ingredient.
  • the composition for skin whitening can be applied in various fields, for example, as a pharmaceutical composition, a cosmetic composition, or an external preparation for skin, and can be preferably used as an active ingredient of a cosmetic composition.
  • a cosmetic composition for example, a cosmetic composition, or an external preparation for skin
  • melanin production may be suppressed to exhibit a skin whitening effect.
  • composition for skin whitening may be a pharmaceutical composition, a pharmaceutical preservative such as a preservative, a stabilizer, a hydrating or emulsifying accelerator, a salt and/or buffer for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful It may further contain substances, and may be formulated into various oral dosage forms or parenteral dosage forms according to conventional methods.
  • a pharmaceutical preservative such as a preservative, a stabilizer, a hydrating or emulsifying accelerator, a salt and/or buffer for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful It may further contain substances, and may be formulated into various oral dosage forms or parenteral dosage forms according to conventional methods.
  • the oral administration agent for example, tablets, pills, hard and soft capsules, liquids, suspensions, emulsifiers, syrups, powders, powders, granules, granules, pellets, etc.
  • these formulations are surfactants in addition to the active ingredients , Diluents (e.g. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and glycine), lubricants (e.g. silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and polyethylene glycols) .
  • Tablets may also contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium salt It may contain pharmaceutical additives such as disintegrants, absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • the tablets can be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • the parenteral dosage form may be a transdermal dosage form, for example, injection, drip, ointment, lotion, gel, cream, spray, suspension, emulsion, suppository, patch, etc. However, it is not limited thereto.
  • composition according to an embodiment of the present specification may be administered parenterally, rectal, topical, transdermal, subcutaneous, and the like.
  • the dosage of the active ingredient is within the level of those skilled in the art, and the daily dosage of the drug varies depending on various factors such as the degree of progression, the onset time, age, health condition, and complications of the subject to be administered.
  • the composition may be 1 ⁇ g/kg to 100 mg/kg of the composition, for example, 0.1 mg/Kg to 20 mg/Kg, 0.5 mg/Kg to 20 mg/Kg, or 1 mg/kg to 20 mg/kg, preferably Can be administered by dividing 5mg/kg to 10mg/kg 1 to 3 times a day, the dosage is not to limit the scope of the present specification in any way.
  • the composition for skin whitening may be a cosmetic composition, and the appearance of the cosmetic composition contains a cosmetic or dermatologically acceptable medium or base.
  • Cosmetic or dermatologically acceptable medium or base e.g. solutions, gels, solids, dough anhydrous products, emulsions, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or ionic forms (liposomes) obtained by dispersing the oil phase in an aqueous phase.
  • non-ionic vesicle dispersants or in the form of creams, skins, lotions, powders, ointments, sprays or conceal sticks.
  • the composition according to the present specification may also be used in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition according to an embodiment of the present specification is not particularly limited in its formulation, for example, softening makeup, converging makeup, nourishing makeup, nutrition cream, massage cream, essence, eye cream, eye essence, cleansing It can be formulated into cosmetics such as cream, cleansing foam, cleansing water, pack, powder, body lotion, body cream, body oil, and body essence.
  • the formulation of one embodiment of the present specification is a paste, cream, or gel, animal fibers, plant fibers, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc or zinc oxide, etc. This can be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in the case of a spray, additionally, chlorofluorohydro Propellants such as carbon, propane/butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solvating agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, and propylene Glycols, 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol or fatty acid esters of sorbitan.
  • liquid diluents such as water, ethanol or propylene glycol as carrier components
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or trakant, etc. can be used.
  • the formulation of the embodiment of the present specification is a surfactant-containing cleansing, aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, isethionate, imidazolinium derivative, methyltaurate, sarcosinate as a carrier component , Fatty acid amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, linoline derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like.
  • the cosmetic composition according to an embodiment of the present specification may further include a functional additive and a component included in a general cosmetic composition in addition to the active ingredient.
  • the functional additive may include a component selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingoli lipids, and seaweed extract.
  • the cosmetic composition of the present specification may also contain components included in a general cosmetic composition as necessary.
  • Other ingredients included include oils and fats, moisturizers, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, ultraviolet absorbers, preservatives, fungicides, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, pigments, flavors, blood circulation Accelerators, coolants, limiting agents, purified water, and the like.
  • composition for skin whitening may be an external preparation for skin
  • the external preparation for skin is a generic term that may include anything applied from outside of the skin, and cosmetics and pharmaceuticals of various formulations may be included therein. .
  • the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by Chemical Formula 1 is required. It is a method of whitening the skin by administering to the subject in an effective amount or applying it to the skin.
  • Another exemplary embodiment of the present specification is the skin whitening use of the adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by Chemical Formula 1, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof .
  • Another exemplary embodiment of the present specification is an adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by Chemical Formula 1 for skin whitening, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof .
  • adamantane carboxylic acid benzyl amide derivative compound represented by Formula 1 isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof Or solvates thereof.
  • the target compound (1.6 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 3,4-dihydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine.
  • the target compound (0.9 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 3,5-dihydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine hydrochloride.
  • the target compound (1.2 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 2,5-dihydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine hydrochloride.
  • the target compound (1.7 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 4-hydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine hydrochloride.
  • the target compound (1.5 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 3-hydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine hydrochloride.
  • the target compound (1.5 g) in the solid phase was obtained in the same manner as in Example 1, except that 2-hydroxybenzylamine was used instead of 2,4-dihydroxybenzylamine hydrochloride.
  • Test example Melanin production inhibitory effect in melanin pigment producing cells
  • the inhibitory effect of melanin production in melanin-producing cells on the amide derivative compound prepared in the above Example was measured by Dooley's method.
  • the cell line used was B16F10 (melanoma cells) derived from mice purchased from the Korea Cell Line Bank, and DMEM (Cat No. 11995), FBS (Cat No. 16000-044) and antibiotic-antifungal reagents (Cat No. 15240) required for cell culture. -062) was purchased from Invitrogen (GIBCO).
  • Example 10 Replaced with a medium containing 10 ppm.
  • kojic acid and 5-adamantan-1-yl-N-(2,4-dihydroxy-benzyl)-2,4-dimethoxy-benzamide were used.
  • Nutritional Cream A nutritional cream is prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 3 below.
  • Example 2.0 Polysorbate 60 1.5 Sorbitan sesquioleate 0.5 PEG 60 hardened castor oil 2.0 Floating paraffin 10.0 Squalane 5.0 Caprylic/Capractriglyceride 5.0 glycerin 5.0 Butylene glycol 3.0 Propylene glycol 3.0 Triethanolamine 0.2 Preservatives, pigments, flavors Proper Purified water Balance

Abstract

본 명세서는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 및 이를 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 명세서에 따른 화합물은 아다만탄 카르복실산과 아민 화합물이 연결되어 있는 신규한 구조의 화합물로서, 멜라닌 생성을 억제시켜 미백 효과를 가지므로, 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 피부 외용제 등으로 다양하게 활용될 수 있다.

Description

아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2019년 1월 4일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2019-0001059호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원 내용 전체가 본 출원에 참조로서 통합된다.
본 명세서에는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물이 개시된다.
피부는 물리적 및 화학적 자외선 방어 인자를 갖추고, 다양한 광화학 반응에 의한 피부장애를 최소한으로 방지하기 위한 작용을 갖고 있다. 각질층은 자외선을 반사 및 확산시킴에 의하여 그 에너지를 감쇄시킨다. 또한 멜라닌색소, SOD(superoxide dismutase), 그 외의 항산화 성분 등은 피부 내부에 침투한 자외선을 흡수하고, 그 에너지를 감쇄시키거나 자외선이 이차적으로 발생시키는 활성산소를 소거함에 의하여 피부에 대한 장애를 방어한다.
그러나, 상기와 같은 방어인자의 능력을 초과하는 다량의 자외선을 생체가 받게 되거나, 나이가 들어감에 따라 그 능력이 저하되는 경우 여러 가지 피부장애가 일어난다.
피부에는 대식세포, 랑게르한스세포(Langerhans cells) 등 생체계에서 면역을 담당하고 있는 여러 가지 세포가 존재한다. 자외선의 조사에 의하여 이러한 세포는 수적인 감소만이 아니고, 기능적으로도 장애를 받게 된다. 피부색 결정 요인 중에서 가장 큰 부분을 차지하는 것이 피부 중 멜라닌의 분포상태 및 양이다. 멜라닌(melanin)은 멜라노사이트(melanocyte)에서 생성이 되는데 이 멜라노사이트에는 티로시나아제 등의 효소가 존재하며, 이들이 함께 작용하여, 생체내에 항상 존재하는 티로신(tyrosine)이라는 아미노산을 기질로 중합화 산화반응을 함으로 흑갈색의 색소인 멜라닌을 형성하게 된다. 이렇게 형성된 멜라닌은 멜라노사이트의 수지상 돌기를 통하여 케라티노사이트(keratinocyte)라는 표피 세포로 이동한다. 여기서 멜라닌은 핵주변에 모자와 같은 구조를 형성하여 자외선으로부터 유전자를 보호하고 자유 라디칼(free radical)을 제거하여 세포 내 단백질을 보호하는 등 중요한 역할을 하게 된다.
생체 내에는 멜라닌을 분해하는 효소가 없고 다만 케라티노사이트가 표피에서 떨어져 나갈 때 같이 피부에서 떨어져나가는 것으로 제거된다. 하지만 멜라닌이 필요 이상으로 많이 생기게 되면 기미나 주근깨, 점 등과 같은 과색소침착증을 유발하여 미용상으로 좋지 않은 결과를 가져오게 된다.
멜라닌 생산에 영향을 미치는 인자는 여러 가지가 알려져 있는데, 자외선에 의하여 일어나는 멜라닌 생산의 항진 그리고 이에 따른 색소 침착이 화장품 분야에서 아주 중요하다. 색소 침착의 예방 목적으로 미백화장품에 배합되는 약제의 기본적인 메커니즘은 티로시나아제(tyrosinase) 작용 억제, 티로시나아제 생성 억제, 멜라닌 생성 미디에이터의 억제, 기존 멜라닌의 환원 및 광산화 억제, 멜라닌 배설의 촉진, 및 자외선 커트 등이다.
자외선 노출 환경속에서도 하얀 피부를 갖고자 하는 여성들의 욕구에 따라서 피부 색소 이상 증상과 과색소 침착등의 예방과 개선에 대한 니즈가 더욱 늘어 나고 있으며 이에 과도한 멜라닌 생성을 막는 미백제품 개발이 필요하게 되었고 그 동안 많은 노력들이 이루어졌다. 그 구체적인 예를 들면, 코지산(kojic acid), 알부틴(arbutin) 등과 같은 티로시나아제 활성을 저해하는 억제제들, 하이드로퀴논(hydroquinone), 비타민 A, 비타민 C 및 이들의 유도체 등이 있다. 그러나, 이들은 피부에 대한 안전성의 문제, 제형 내에서의 안정성 문제 및 미백효과의 불충분으로 인해 그 사용이 제한되고 있다.
한편, 기존에 미백 물질로 수년간 연구되었던 폴리페놀 화합물들의 미백 활성 발현에는 화합물의 분자구조적인 측면에서 중요한 요소로서, 수소결합에 중요한 하이드록시기의 위치 및 갯수, 수용체에 결합을 하는 주요 작용기들 사이의 거리, 세포막의 통과에 적합한 지용성 등이 고려되었다.
그 중, 치환기로 사용되어 온 아다만탄기는 화합물의 지용성을 증가시켜 흡수를 증가시킬 목적으로 부가되는데, 기존 물질들에 부가되면 지용성이 너무 커지는 관계로 제형상에 문제가 생길 가능성이 있었다. 따라서, 멜라닌 생성을 억제시켜 피부 미백 효능이 우수하면서도, 과도한 지용성으로 인한 제형상 문제가 없는 신규한 화합물 개발이 필요한 실정이다.
일 측면에서, 본 명세서는 멜라닌 생성을 억제하여 피부 미백 효과가 우수한 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물 및 그를 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
일 측면에서, 본 명세서는, 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
일 측면에서, 본 명세서는, 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 명세서는, 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 명세서의 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물은 멜라닌 생성을 억제시켜 미백 효과를 가지므로, 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 피부 외용제 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
다른 일 측면에 있어서, 본 명세서의 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물은 아다만틸기를 치환기로서가 아니라 주요 부분으로 합성하여, 과도한 지용성 증가로 인한 제형상의 문제를 해결할 수 있다.
용어 정의
본 명세서에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
예시적인 구현예들의 설명
이하, 본 명세서를 상세히 설명한다.
본 명세서의 예시적인 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000001
화학식 1에 있어서,
m은 1 내지 4의 정수이고,
X는 C 1- 6알킬기 또는 C 1- 6알콕시기이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
본 명세서의 화합물은, 아다만탄기를 치환기로서가 아니라 화합물의 주요 부분 중의 하나로 합성하여, 지용성을 적절하게 조절할 수 있도록 하였다. 따라서, 본 발명자들은 기존에 알려진 페놀구조를 갖는 아민 화합물을 아마이드 결합시켜, 미백 효과가 우수하면서도 과도한 지용성을 가지지 않는 새로운 계열의 화합물을 도출하였다.
일 구현예에서, 상기 m은 1 내지 4의 정수일 수 있고, 바람직하게는 1 또는 2일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 n은 0 내지 3의 정수일 수 있고, 바람직하게는 0 또는 1일 수 있다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 명세서의 일 측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 1-7 중 어느 하나로 표시될 수 있다.
[화학식 1-1]
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[화학식 1-2]
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[화학식 1-3]
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[화학식 1-4]
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[화학식 1-5]
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[화학식 1-6]
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[화학식 1-7]
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상기 화학식 1-1의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 2,4-디히드록시-벤질아마이드이다.
상기 화학식 1-2의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아마이드 이다.
상기 화학식 1-3의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 3,5-디히드록시-벤질아마이드이다.
상기 화학식 1-4의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 2,5-디히드록시-벤질아마이드이다.
상기 화학식 1-5의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 4-히드록시-벤질아마이드이다.
상기 화학식 1-6의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 3-히드록시-벤질아마이드이다.
상기 화학식 1-7의 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 아다만탄-1-카르복실산 2-히드록시-벤질아마이드이다.
본 명세서의 예시적인 구현예는 전술한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 제조 방법으로서, 아다만탄-1-카르복실산과 히드록시벤질아민 유도체를 반응시키는 단계;를 포함하는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 제조 방법이다.
일 구현예에서, 상기 히드록시 벤질 아민 유도체는 2,4-디히드록시-벤질아민, 3,4-디히드록시벤질아민, 3,5-디히드록시벤질아민, 2,5-디히드록시벤질아민, 4-히드록시벤질아민, 3-히드록시벤질아민, 및 2-히드록시벤질아민으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
구체적으로, 상기 아다만탄-1-카르복실산을 디클로로메탄에 녹이고, 상온에서 EDC(N-(3-디메틸아미노프로필)-N′에틸카보디이미드 염산염), 트리에틸아민 존재 하에서, 히드록시벤질아민 유도체를 반응시킬 수 있다. 또한, 상기 반응 완결 후 세척, 건조, 여과 및 분리 과정을 거쳐 최종적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서의 예시적인 구현예는 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물이다.
일 구현예에서, 상기 피부 미백용 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.1 중량 % 내지 10 중량%, 더 구체적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 범위로 포함할 경우 본 명세서가 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 피부 미백 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.
일 구현예에서, 상기 피부 미백용 조성물은 다양한 분야에서, 예를 들면 약학 조성물, 화장료 조성물, 또는 피부 외용제로 적용이 가능하며, 바람직하기로 화장료 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다. 구체적으로 상기 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 경우, 멜라닌 생성을 억제하여 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 상기 피부 미백용 조성물은 약학 조성물일 수 있으며, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.
상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 등이 있으며, 이들 제형은 유효 성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 피하 등으로 투여될 수 있다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1μg/kg 내지 100mg/kg일 수 있고, 예컨대 0.1mg/Kg 내지 20mg/Kg, 0.5mg/Kg 내지 20mg/Kg, 또는 1mg/kg 내지 20mg/kg, 바람직하게는 5mg/kg 내지 10mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 명세서의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 상기 피부 미백용 조성물은 화장료 조성물일 수 있으며, 화장료 조성물의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이 크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 상기 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스 등의 화장품으로 제형화될 수 있다.
본 명세서의 일 실시예의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시예의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 명세서의 일 실시예의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 명세서의 일 실시예의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시예의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 명세서의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에는 상기 유효성분 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
본 명세서의 화장료 조성물에는 또한, 상기 기능성 첨가물과 더불어 필요에 따라 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분을 배합해도 된다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
또한, 본 명세서의 일 실시예에 따른 피부 미백용 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 화장품, 의약품이 여기에 포함될 수 있다.
본 명세서의 또다른 예시적인 구현예는, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 유효량으로 투여 또는 피부에 도포하여 피부 미백하는 방법이다.
본 명세서의 또다른 예시적인 구현예는, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 피부 미백 용도이다.
본 명세서의 또다른 예시적인 구현예는, 피부 미백용의 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
본 명세서의 또다른 예시적인 구현예는, 피부 미백용 조성물을 제조하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도이다.
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시에는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 범위가 이에 한정되지 않는다.
실시예
실시예 : 신규한 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물 제조
[실시예 1] 아다만탄-1-카르복실산 2,4-디히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000009
아다만탄-1-카르복실산(1.8g)을 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 상온에서 EDC(N-(3-디메틸아미노프로필)-N′에틸카보디이미드 염산염, 2.1g), 트리에틸아민(1.6mL) 그리고 2,4-디히드록시벤질아민(1.4g)을 차례로 적가한 후 상온에서 다섯시간 동안 교반하였다. 반응 완결후 물과 포화염화나트륨 수용액으로 반응용액을 씻어준 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 유기층을 감압농축한 후 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 상기 화합물 아다만탄-1-카르복실산 2,4-디히드록시-벤질아마이드(1.0g)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.56(brs, 1H), 9.11(brs, 1H), 7.88(brs, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.15(d, J=7.8Hz, 1H), 4.05(d, J=5.7Hz, 2H), 1.96 ~ 1.65(m, 15H).
[실시예 2] 아다만탄-1-카르복실산 3,4-디히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000010
2,4-디하이드록시벤질아민 대신 3,4-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(1.6g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.71(brs, 2H), 7.77(brs, 1H), 6.63 ~ 6.59(m, 2H), 6.44(d, J=7.8Hz, 1H), 4.07(d, J=5.7Hz, 2H), 1.96 ~ 1.65(m, 15H).
[실시예 3] 아다만탄-1-카르복실산 3,5-디히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000011
2,4-디하이드록시벤질아민 염산염 대신 3,5-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(0.9g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.07(brs, 2H), 7.79(brs, 1H), 6.04 ~ 6.02(m, 3H), 4.06(d, J=5.7Hz, 2H), 1.97 ~ 1.67(m, 15H).
[실시예 4] 아다만탄-1-카르복실산 2,5-디히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000012
2,4-디하이드록시벤질아민 염산염 대신 2,5-디히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(1.2g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.84(brs, 1H), 8.59(brs, 1H), 7.86(brs, 1H), 6.56 ~ 6.42(m, 3H), 4.09(d, J=6.0Hz, 2H), 1.98 ~ 1.67(m, 15H).
[실시예 5] 아다만탄-1-카르복실산 4-히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000013
2,4-디하이드록시벤질아민 염산염 대신 4-히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(1.7g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.18(brs, 1H), 7.80(brs, 1H), 6.98(d, J=7.8Hz, 2H), 6.66(d, J=7.8Hz, 2H), 4.12(d, J=6.0Hz, 2H), 1.95 ~ 1.65(m, 15H).
[실시예 6] 아다만탄-1-카르복실산 3-히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000014
2,4-디하이드록시벤질아민 염산염 대신 3-히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(1.5g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (brs, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.09 ~ 7.03(m, 1H), 6.61 ~ 6.56(m, 3H), 4.16(d, J=5.7Hz, 2H), 1.97 ~ 1.67(m, 15H).
[실시예 7] 아다만탄-1-카르복실산 2-히드록시-벤질아마이드의 제조
Figure PCTKR2020000112-appb-img-000015
2,4-디하이드록시벤질아민 염산염 대신 2-히드록시벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체상의 목적화합물(1.5g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (brs, 1H), 7.91(brs, 1H), 7.04 ~ 6.98(m, 2H), 6.77 ~ 6.71(m, 2H), 4.17(d, J=5.7Hz, 2H), 1.97 ~ 1.66(m, 15H).
시험예 : 멜라닌 색소 생성 세포에서의 멜라닌 생성 억제 효과
상기 실시예에서 제조한 아미드 유도체 화합물에 대한 멜라닌 색소 생성 세포 내에서의 멜라닌 생성 억제효과를 Dooley의 방법으로 측정하였다. 세포주는 한국세포주은행에서 구입한 마우스 유래 B16F10(흑색종세포)를 사용하였으며, 세포 배양에 필요한 DMEM(Cat No. 11995), FBS(Cat No. 16000-044) 및 항생제-항진균제 시약(CatNo. 15240-062)은 인비스트로겐 (Invitrogen)(GIBCO)사로부터 구입하였다.
세포주는 37℃, 5% CO 2의 조건 하에서 배양하였다. 배양된 B16F10 세포를 0.05% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 48-배양 용기(well plate)에 다시 동일한 수(1×10 4cells/well)로 접종한 다음, 이틀째부터 3일 연속으로 각 실시예 10 ppm을 포함시킨 배지로 교체하였다. 양성 대조군으로 코지산(kojic acid)과 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시-벤질)-2,4-디메톡시-벤즈아미드를 사용하였다.
5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 60℃에서 2시간 동안 반응시켜 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 405㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하였다. 그로부터 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 반으로 감소시키기 위해 필요한 실시예의 농도(IC 50)를 계산하여 아래 표에 나타내었다.
물질 멜라닌생성저해 IC 50(μM)
코지산 500
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시-벤질)-2,4-디메톡시-벤즈아미드 1.1
실시예 1 15.05
실시예 2 0.02
실시예 3 20.57
실시예 4 1.43
실시예 5 11.11
실시예 6 0.48
실시예 7 2.36
상기 결과를 참조하면, 양성 대조군인 코지산의 경우 멜라닌 생성을 저해하기 위하여 500 μM의 농도가 필요한 것과 비교하여, 실시예 1 내지 7의 경우 0.02 내지 15.05 μM의 농도만으로도 멜라닌 생성을 저해할 수 있는 것으로 나타났다. 특히, 양성 대조군인 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시-벤질)-2,4-디메톡시-벤즈아미드의 경우 멜라닌 생성을 저해하기 위하여 1.1 μM의 농도가 필요한 것 비교하여, 실시예 2 및 6의 경우 각각 0.02 및 0.48 μM 의 농도만으로 멜라닌 생성을 저해할 수 있는 것으로 나타나, 미백 효과가 우수하다는 사실을 확인할 수 있었다.
이하, 상기와 같이 본 발명의 일측면에 따라 피부 미백 효과가 있는 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 화장수
아래 표 2에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.1
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 2.0
프로필렌글리콜 2.0
카르복시비닐폴리머 0.1
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2
폴리솔베이트 80 0.4
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 2] 영양 크림아래 표 3에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 2.0
폴리솔베이트 60 1.5
솔비탄세스퀴올리에이트 0.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프락트리글리세라이드 5.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 3] 마사지 크림아래 표 4에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 1.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 60 1.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.8
유동파라핀 40.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 4] 팩아래 표 5에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.2
폴리비닐알콜 13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2
글리세린 5.0
알란토인 0.1
에탄올 6.0
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3
폴리솔베이트 60 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 5] 젤아래 표 6에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.5
에틸렌디아민초산나트륨 0.05
글리세린 5.0
카르복시비닐폴리머 0.3
에탄올 5.0
PEG 60 경화피마자유 0.5
트리에탄올아민 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 6] 연고아래 표 7에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 연고를 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 1.5
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
밀납 4.0
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000016
    화학식 1에 있어서,
    m은 1 내지 4의 정수이고,
    X는 C 1-6알킬기 또는 C 1-6알콕시기이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 1-7 중 어느 하나로 표시되는 것인 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000017
    [화학식 1-2]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000018
    [화학식 1-3]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000019
    [화학식 1-4]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000020
    [화학식 1-5]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000021
    [화학식 1-6]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000022
    [화학식 1-7]
    Figure PCTKR2020000112-appb-img-000023
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 제조 방법으로서,
    아다만탄-1-카르복실산과 히드록시벤질아민 유도체를 반응시키는 단계;를 포함하는, 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 히드록시 벤질 아민 유도체는 2,4-디히드록시-벤질아민, 3,4-디히드록시벤질아민, 3,5-디히드록시벤질아민, 2,5-디히드록시벤질아민, 4-히드록시벤질아민, 3-히드록시벤질아민, 및 2-히드록시벤질아민으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 아다만탄 카르복실산 벤질 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은, 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량%의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 것인, 피부 미백용 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성을 억제시키는 것인, 피부 미백용 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은 약학 조성물인, 피부 미백용 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은 화장료 조성물인, 피부 미백용 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 피부 미백용 조성물은 피부 외용제인, 피부 미백용 조성물.
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