WO2016159644A1 - 신규 벤조산 아마이드 화합물 - Google Patents

신규 벤조산 아마이드 화합물 Download PDF

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WO2016159644A1
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acid amide
dimethoxy
dihydroxy
benzyl
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주영협
최수정
백흥수
이창석
김정환
김용진
신홍주
노호식
신송석
이존환
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(주)아모레퍼시픽
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    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present disclosure relates to novel benzoic acid amide compounds and their use.
  • Melanin protects skin organs under the dermis by blocking UV rays in the epidermal layer and protects the skin by absorbing free radicals.
  • melanin is a major factor in determining the color of the skin, and when present in excess, it is also a cause of skin pigmentation such as spots, freckles and spots.
  • Melanin is made from melanocytes present in the basal layer of the skin, and it is known that the production is promoted by stimulation such as ultraviolet rays or inflammation. Therefore, it is possible to reduce melanin production by reducing external stimulation and blocking signal transduction, or inhibiting the synthesis or activity of melanin-producing enzyme tyrosinase.
  • kojic acid, hydroquinone, arbutin, azelaic acid, aloesin, 4-butylresosocinol, resveratrol, ceramide, sphingosine-1-phosphate, sphingosylphosphorylcholine, etc. promote the degradation or glycosylation of tyrosinase. It is known to regulate melanin production by controlling. However, they are not well utilized due to unsatisfactory whitening effects, low stability and skin irritation. Therefore, there is a need for development of a substance having excellent whitening effect and few side effects.
  • One aspect of the present invention is to provide a novel benzoic acid amide derivative compound.
  • Another aspect of the present invention is to provide a composition comprising a benzoic acid amide derivative compound exhibiting a skin whitening effect.
  • One aspect of the present invention includes a structure of Formula 1,
  • R 1 is halogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl is selected from the alkenyl, the group consisting of C 6 to group C 18 aryl, wherein the aryl group is substituted Unsubstituted or substituted with one or more of halogen, C 1 to C 5 alkyl, C 1 to C 5 alkoxy, methylenedioxy and nitro groups, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, Hydrates or solvates thereof are provided.
  • compositions for skin whitening comprising the compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • One aspect of the present invention provides a novel compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, which has a whitening effect.
  • compositions comprising a novel compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof according to one aspect of the present invention.
  • novel compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof and compositions comprising the same provide the effect of inhibiting melanin production.
  • novel compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof and compositions comprising them provide the effect of inhibiting tyrosinase activity. .
  • novel compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof and compositions comprising the same provide excellent skin lightening effects.
  • skin refers to a tissue covering the body surface of an animal, and is a broad concept including not only tissues covering the body surface such as the face or body, but also the scalp and hair.
  • Alkyl as used herein means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon chain.
  • the hydrocarbon chain may be straight or branched chain.
  • an “alkyl” may have from 1 to 5 carbon atoms (“C 1 to C 5 alkyl”) and in another aspect from 1 to 4 carbon atoms (“C 1 to C 4 alkyl” )
  • alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or t-amyl.
  • alkoxy refers to an -OR group, where R refers to an alkyl group as defined above. Specifically “alkoxy” refers to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy or 1,2-dimethylbutoxy and the like. Including but not limited to.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • the C numbers are given corresponding to the number of carbon atoms forming the ring and are mentioned with the cycloalkyl group.
  • C 3 to C 6 cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 6 ring forming C atoms.
  • examples of “cycloalkyl” include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and the like.
  • a "cycloalkyl” group may be substituted with one or more alkyl groups, such as C 1 to C 6 alkyl groups, specifically C 1 to C 4 alkyl groups, more specifically methyl groups. If “cycloalkyl” has one or more substituents, these substituents may be the same or different.
  • cycloalkoxy refers to an -OR group, where R refers to a “cycloalkyl” group as defined above.
  • halo or halogen includes fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the halo group may be fluoro or chloro.
  • aryl is meant herein an aromatic hydrocarbon radical.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl, azulenyl or trasene, of which phenyl may be preferred.
  • isomers in particular are not only optical isomers (eg, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof), but also form isomers ( conformation isomers (ie, isomers that differ only by their angles of one or more chemical bonds), position isomers (especially tautomers) or geometric isomers (eg, cis-trans isomers) do.
  • essentially pure means, when used in connection with, for example, an enantiomer or diastereomer, about 90% or more, specifically about 95% or more, of specific compounds, for example enantiomers or diastereomers, More specifically at least about 97% or at least about 98%, even more specifically at least about 99%, even more specifically at least about 99.5% (w / w).
  • pharmaceutically acceptable means the approval of a government or equivalent regulatory body to use in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. It can be received or approved, or listed in a pharmacopoeia or recognized as another general pharmacopeia.
  • salts means salts according to one aspect of the invention that are pharmaceutically acceptable and have the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the salt is formed from (1) an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenes
  • prodrug refers to a drug that modulates physical and chemical properties by chemically changing a drug, which itself does not exhibit physiological activity, but is originally produced by the action of a chemical or enzyme in the body after administration. The drug can be turned into a drug.
  • hydrate refers to a compound to which water is bound, and is a broad concept including an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.
  • solvate means a higher order compound produced between molecules or ions of a solute and molecules or ions of a solvent.
  • One aspect of the invention includes the structure of Formula 1, in Formula 1
  • R 1 is each independently selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 4 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, an aryl group, and the aryl group is unsubstituted, halogen, C Compounds substituted with one or more of 1 to C 5 alkyl, C 1 to C 5 alkoxy, methylenedioxy and nitro groups, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof to provide.
  • One aspect of the present invention is i) a first step of synthesizing a benzoic acid amide compound by reacting a benzoic acid derivative of Formula 2 with an alkylphenylamine substituted with a hydroxy group;
  • R is selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl and C 3 to C 6 cyclo alkenyl
  • the product that has passed through the first step may further include the following second step.
  • a method for preparing an benzoic acid amide compound substituted with an alkyl or aryl group comprising a second step of reacting the resulting bromo benzoic acid amide derivative with a suitable aryl boronic acid under a palladium catalyst to synthesize a benzoic acid amide compound in biaryl form; .
  • a method for preparing an benzoic acid amide compound substituted with an alkyl or aryl group may be represented by Scheme 1 below.
  • R is selected from the group consisting of halogen, C 1 to C 5 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, aryl group, wherein the aryl group is unsubstituted or halogen, C 1 to C 5 Alkyl, C 1 to C 5 alkoxy, methylenedioxy, a compound substituted with a nitro group, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof,
  • a method for preparing a benzoic acid amide compound includes: i) synthesizing a benzoic acid amide compound by reacting an alkyl (or bromo) benzoic acid derivative with an alkylphenylamine substituted with a hydroxy group; And
  • Method for producing a benzoic acid amide compound according to another aspect of the present invention is i) N-hydroxysuccinimide (HOSu), N, N'- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in the presence of alkyl (or bromo ) Reacting the benzoic acid derivative with an alkylphenylamine substituted with a hydroxy group to synthesize a benzoic acid amide compound; And
  • compositions for skin whitening comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • One aspect of the present invention is a method for enhancing skin whitening of a subject, which method requires an effective amount of the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof. It provides a method comprising the step of administering to a subject.
  • One aspect of the present invention provides the use of the above compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof in preparing compositions for enhancing skin lightening.
  • One aspect of the present invention provides the above compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug thereof, hydrate thereof or solvate thereof for enhancing skin whitening.
  • the compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof may inhibit melanogenesis or inhibit the activity of tyrosinase, thereby exhibiting excellent skin lightening effects.
  • compositions according to one aspect of the invention may comprise from 0.01% to 20% by weight of said compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug thereof, hydrate thereof or solvate thereof, based on the total weight of the composition.
  • the compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug, hydrate thereof or solvate thereof may be at least 0.01%, at least 0.02%, at least 0.03%, at least 0.04, based on the total weight of the composition.
  • the compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug, hydrate thereof or solvate thereof may be at most 20%, at most 19.5%, at most 19%, 18 based on the total weight of the composition.
  • the compound, the isomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the prodrug thereof, the hydrate thereof, or the solvate thereof are less than 0.01% by weight, a sufficient skin lightening effect may not be obtained, and when it exceeds 20% by weight, The effect is low and may not be desirable.
  • One aspect of the present invention provides a composition for external application for skin comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a cosmetic composition comprising the compound, isomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, prodrug thereof, hydrate thereof or solvate thereof as an active ingredient.
  • the cosmetic composition may exhibit an excellent skin whitening effect, specifically, it can improve or prevent blemishes, freckles, spots, skin pigmentation.
  • Cosmetic compositions according to the invention may be provided in all formulations suitable for topical application.
  • it may be provided in the form of a solution, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an aqueous phase in an oil phase, a suspension, a solid, a gel, a powder, a paste, a foam, or an aerosol composition.
  • Compositions of such formulations may be prepared according to conventional methods in the art.
  • the cosmetic composition according to the present invention may include other ingredients in addition to the above-mentioned substances within the range not impairing the main effect, preferably giving a synergistic effect to the main effect.
  • arbutin and ascorbic acid derivatives may further include a skin whitening effect of the cosmetic composition according to the present invention.
  • the cosmetic composition according to the present invention may further include a moisturizer, an emulsifier, a surfactant, a ultraviolet absorber, a preservative, a bactericide, an antioxidant, a pH adjuster, organic and inorganic pigments, flavors, coolants, or limiting agents. have.
  • the blending amount of the above components can be easily selected by those skilled in the art within the range that does not impair the object and effect of the present invention, the blending amount may be 0.01 to 5% by weight, specifically 0.01 to 3% by weight based on the total weight of the composition. have.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may exhibit an excellent skin whitening effect, and specifically may improve or treat blemishes, freckles, moles, and skin pigmentation.
  • compositions according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenteral, rectal, topical, transdermal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous.
  • Formulations for oral administration may be tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, granules, solutions, emulsions or pellets, but are not limited thereto. It is not.
  • Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or sprays.
  • the formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art and include surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifiers, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercially available auxiliaries can be used as appropriate.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathology and severity of the subject to be administered, the route of administration or the judgment of the prescriber. Dosage determination based on these factors is within the level of one skilled in the art and its daily dosage may be, for example, from 0.1 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, more specifically from 5 mg / kg / day to 50 mg / kg. May be, but is not limited to.
  • One aspect of the present invention provides a composition for external application for skin comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a food composition comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the food composition may be a health food composition.
  • the formulation of the food composition according to the present disclosure is not particularly limited, but may be, for example, formulated as a tablet, granule, powder, liquid such as drink, caramel, gel, bar, or the like.
  • the food composition of each formulation may be suitably selected by a person skilled in the art according to the formulation or purpose of use in addition to the active ingredient, and may be synergistic when applied simultaneously with other raw materials.
  • the dosage determination of the active ingredient is within the level of those skilled in the art, and the daily dosage thereof may be, for example, 0.1 mg / kg / day to 5000 mg / kg / day, more specifically 1 It may be mg / kg / day to 500 mg / kg / day, but is not limited thereto, and may vary depending on various factors such as age, health condition, complications of the subject to be administered.
  • the food composition according to the present disclosure may be, for example, various functional foods such as chewing gum, caramel products, candy, ice cream, confectionery, beverage products such as soft drinks, mineral water, alcoholic drinks, vitamins and minerals, and the like. Can be.
  • the food composition which is an aspect of the present invention, includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors such as synthetic and natural flavors, colorants and enhancers (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, Alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • the functional food compositions of the present invention may include a natural fruit juice and a pulp for the production of fruit juice beverages and vegetable beverages. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but is typically included in the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • Example 11 5-cyclohexen-1-yl-N- (2,4-dihydroxy-benzyl) -2,4-dimethoxy-benzoic acid amide (0.1 g) obtained in Example 11 was prepared by ethanol (10 ml). After dissolving, 5% palladium-activated carbon catalyst was added thereto, followed by reduction for 4 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.09 g) as a white solid.
  • the effect of inhibiting melanogenesis in melanocyte-producing cells of the benzoic acid amide derivative compound prepared in the above example was measured by Dooley's method.
  • DMEM (Cat No. 11995), FBS (Cat No. 16000-044) and antibiotic-antifungal reagents (Cat No. 15240-062) required for cell culture were purchased from Invitrogen (GIBCO). Cell lines were incubated under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 .
  • Example 10 was replaced with a medium containing 10 ppm.
  • rucinol Tokyo Chemical Industry (Japan, Cat. No. B3773) showing an excellent whitening material was used.
  • 1N NaOH was treated and reacted at 60 ° C. for 2 hours to melt melanin contained in the cells, and the amount of melanin was measured by measuring absorbance at 405 nm. From this the concentration of Example (IC 50 ) required to reduce melanin production in melanocytes by half is calculated and shown in the table below.
  • the compounds of the Examples show excellent melanin production inhibitory ability, such as rucinol. Therefore, it can be seen that the benzoic acid derivative compounds according to the present invention have excellent skin whitening effect by inhibiting melanin production.
  • the inhibitory effect of mushroom tyrosinase activity of the benzoic acid amide derivative compound was measured by Vanni et al. Specifically, 49.5 ⁇ l of 0.1 M potassium phosphate buffer (pH 6.8), 45 ⁇ l of distilled water (DW), 0.5 ⁇ l (10 units) of mushroom tyrosinase (SIGMAT-7755), and 5 ⁇ l of Example 0.3 mg / 50 ⁇ l of aqueous solution of tyrosine mL was mixed in a 96-culture vessel (150 ⁇ l total) and enzymatically reacted at 37 ° C for 10 minutes.
  • 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2,4-dimethoxy-benzoic acidamide were used as a positive control.
  • 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2,4-dimethoxy-benzoic acid amide is a substance synthesized by the present inventors, and is described in patent document US20140234241A1.
  • Example 1 0.19 ⁇ M
  • Example 2 0.15 ⁇ M
  • Example 3 0.18 ⁇ M
  • Example 4 0.07 ⁇ M
  • Example 5 0.06 ⁇ M
  • Example 6 0.06 ⁇ M
  • Example 7 0.07 ⁇ M
  • Example 9 0.06 ⁇ M
  • Example 10 0.07 ⁇ M
  • Example 11 0.12 ⁇ M
  • Example 12 0.12 ⁇ M
  • the benzoic acid amide derivatives of the examples are excellent in inhibiting the activity of mushroom tyrosinase, the effect is equivalent to or more than the commercial whitening agent Lucisin, the inhibitory activity of the previous study 5-adaman It shows superior tyrosinase inhibitory activity compared to the benzoic acid derivatives having a substituted tilyl group (US20140234241A1). Therefore, it can be seen that the benzoic acid amide derivative compounds according to the present invention have an excellent skin whitening effect by inhibiting the activity of tyrosinase.
  • the lotion is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • a nutritive cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Example 2.0 Polysorbate 60 1.5 Solbitan Sesquioleate 0.5 PEG 60 Cured Castor Oil 2.0 Liquid paraffin 10.0 Squalane 5.0 Caprylic / Caprol Triglycerides 5.0 glycerin 5.0 Butylene glycol 3.0 Propylene glycol 3.0 Triethanolamine 0.2 Preservative, coloring, flavoring Quantity Purified water Remaining amount
  • Massage cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Gels are prepared according to conventional methods with the compositions described in the table below.
  • Ointments were prepared by conventional methods in the compositions described in the table below.
  • Example 1.5 glycerin 8.0 Butylene glycol 4.0 Liquid paraffin 15.0 Beta Glucan 7.0 Carbomer 0.1 Caprylic / Capric Triglycerides 3.0 Squalane 1.0 Cetearyl Glucoside 1.5 Sorbitan stearate 0.4 Cetearyl Alcohol 1.0 Beeswax 4.0 Preservative, coloring, flavoring Quantity Purified water Remaining amount
  • Vitamin B12 ......... 0.2 ⁇ g
  • Nicotinic Acid Amide ... 1.7 mg
  • composition ratio of the said vitamin and mineral mixture was mixed and consisted the component suitable for a healthy food in a preferable formulation example, you may change arbitrarily the compounding ratio.
  • the above ingredients are mixed according to a conventional method for preparing a health beverage, then stirred and heated at 85 ° C. for about 1 hour, and then the resulting solution is filtered and sterilized.
  • Example 100 mg, soybean extract 50 mg, glucose 100 mg, red ginseng extract 50 mg, starch 96 mg and magnesium stearate 4 mg were mixed and 30 mg ethanol was added to form granules, followed by drying at 60 ° C. Tableting using a tableting machine.
  • Example 100 mg, soybean extract 50 mg, glucose 100 mg, and starch 600 mg were mixed and 100 mg of 30% ethanol was added to form granules, followed by drying at 60 ° C. to form granules and then filling into fabrics.

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Abstract

본 발명은 신규 벤조산 아마이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 상기 신규 화합물 등은 멜라닌 생성을 억제하고, 타이로시나제 활성을 저해하며, 뛰어난 피부 미백 효과를 가진다.

Description

신규 벤조산 아마이드 화합물
본 명세서는 신규 벤조산 아마이드 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등 피부 색소 침착의 원인이기도 하다.
멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 타이로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다.
현재 코지산, 하이드로퀴논, 알부틴, 아젤라익산, 알로에신, 4-부틸레소시놀, 레스베라트롤, 세라마이드, 스핑고신-1-인산, 스핑고실포스포릴콜린 등이 타이로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다고 알려져 있다. 그러나 이들은 만족스럽지 않은 미백 효과, 낮은 안정성, 피부 자극 때문에 그 활용도가 높지 않다. 따라서 우수한 미백 효과를 가지면서도 부작용이 적은 물질의 개발이 필요한 실정이다.
선행기술문헌
한국특허공개 제10-2004-0092539호
한국특허공개 제10-2003-0026062호
미국공개특허 US 20140234241A1
본 발명의 일 측면은 신규 벤조산 아마이드 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 측면은 피부 미백 효과를 나타내는 벤조산 아마이드 유도체 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 구조를 포함하며,
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003235-appb-I000001
상기 화학식 1에서 R1은 할로겐, C1내지 C5알킬, C3내지 C6시클로알킬, C3내지 C6시클로 알케닐, C6내지 C18아릴기로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 할로겐, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알콕시, 메틸렌다이옥시 및 니트로기 중 하나 이상으로 치환되어있는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 일측면은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은, 미백효과를 내는 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 본 발명의 일측면에 따른 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 이를 포함하는 조성물은 멜라닌 생성을 억제하는 효과를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 이를 포함하는 조성물은 타이로시나제 활성을 저해하는 효과를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 이를 포함하는 조성물은 우수한 피부 미백 효과를 제공한다.
정의
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 사이클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. C 숫자는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 것으로, 사이클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대 "C3 내지 C6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 C 원자를 갖는 사이클로알킬을 의미한다. 본 발명의 일측면에서, "사이클로알킬"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 일측면에서, "사이클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대, C1 내지 C6 알킬기, 구체적으로 C1 내지 C4 알킬기, 더 구체적으로 메틸기로 치환될 수 있다. "사이클로알킬"이 하나 이상의 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 "사이클로알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 "사이클로알킬" 기를 의미한다.
본 명세서에서 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로기는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
본 명세서에서 "아릴"은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "아릴" 기의 예로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 트라센을 들 수 있으며, 이 중 페닐이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 구체적으로 약 95% 이상, 더 구체적으로 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 구체적으로 약 99% 이상, 보다 더욱 더 구체적으로 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
발명의 상세한 설명
[화학식 1]
Figure PCTKR2016003235-appb-I000002
본 발명의 일측면은 상기 화학식 1의 구조를 포함하며, 화학식 1에서
R1은 각각 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬, C3 내지 C6 사이클로알케닐, 아릴기로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 할로겐, C1내지 C5알킬, C1내지 C5알콕시, 메틸렌다이옥시 및 니트로기 중 하나 이상으로 치환되어있는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-메틸-벤조산아마이드,
5-브로모-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
5-tert-부틸-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-페닐-벤조산아마이드,
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-벤조산아마이드,
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-벤조산아마이드,
5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
5-사이클로헥센-1-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,5-다이메틸-페닐)-벤조산아마이드,
5-사이클로헥실-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-벤조산아마이드 및
N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3-나이트로-페닐)-벤조산아마이드로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 일측면은 i) 하기 화학식 2의 벤조산 유도체와 하이드록시기가 치환된 알킬페닐아민을 반응시켜 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 제 1단계;
[화학식 2]
Figure PCTKR2016003235-appb-I000003
(R은 할로겐, C1내지 C5알킬, C3내지 C6시클로알킬 및 C3내지 C6시클로 알케닐로 이루어진 그룹에서 선택된 것임)
를 제공한다.
상기 화학식 2의 R이 브롬기인 브로모 벤조산 유도체인 경우, 제 1단계를 거친 생성물은 하기 제 2단계를 더 포함할 수 있다.
ii) 생성된 브로모 벤조산 아마이드 유도체와 적합한 아릴 보론산을 팔라듐촉매하에 반응시켜 바이아릴 형태의 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 제 2단계를 포함하는 알킬 또는 아릴기가 치환된 벤조산 아마이드 화합물 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 알킬 또는 아릴기가 치환된 벤조산 아마이드 화합물 제조 방법은 아래 반응식 1로 도식화될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2016003235-appb-I000004
상기 반응식 1에서
R은 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬, C3 내지 C6 사이클로알케닐, 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시, 메틸렌다이옥시, 나이트로기가 치환되어 있는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물로 이루어진 그룹에서 선택된다,
본 발명의 다른 일측면에 따른 벤조산 아마이드 화합물 제조 방법은 i) 알킬(또는 브로모) 벤조산 유도체와 하이드록시기가 치환된 알킬페닐아민을 반응시켜 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 단계; 및
ii) 생성된 브로모 벤조산 아마이드 유도체와 적합한 아릴 보론산을 팔라듐촉매하에 반응시켜 바이아릴 형태의 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 알킬 또는 아릴기가 치환된 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일측면에 따른 벤조산아미드 화합물 제조 방법은 i) N-하이드록시석신이미드(HOSu), N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 존재 하에 알킬(또는 브로모) 벤조산 유도체와 하이드록시기가 치환된 알킬페닐아민을 반응시켜 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 단계; 및
ii) 생성된 브로모 벤조산 아마이드 유도체와 적합한 아릴 보론산을 팔라듐촉매와 염기조건하에 스즈키-교차짝지음(Suzuki cross coupling)하여 바이아릴 형태의 벤조산 아마이드 화합물을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 대상의 피부 미백을 증진시키기 위한 방법으로, 상기 방법은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면은 피부 미백을 증진시키기 위한 조성물을 제조하는데 있어서의 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일측면은 피부 미백을 증진시키기 위한 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 멜라닌 생성을 억제하거나 타이로시나제의 활성을 저해하여 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량% 의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
일 관점에서 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.03 중량% 이상, 0.04 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.3 중량% 이상, 0.4 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.6 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 0.8 중량% 이상, 0.9 중량% 이상, 1.0 중량% 이상, 2.0 중량% 이상, 3.0 중량% 이상, 4.0 중량% 이상, 4.1 중량% 이상, 4.2 중량% 이상, 4.3 중량% 이상, 4.4 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 4.6 중량% 이상, 4.7 중량% 이상, 4.8 중량% 이상, 4.9 중량% 이상 또는 5.0 중량% 이상일 수 있다.
일 관점에서 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 조성물 전체 중량을 기초로 20 중량% 이하, 19.5 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5.9 중량% 이하, 5.8 중량% 이하, 5.7 중량% 이하, 5.6 중량% 이하, 5.5 중량% 이하, 5.4 중량% 이하, 5.3 중량% 이하, 5.2 중량% 이하 또는 5.1 중량% 이하일 수 있다.
상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 피부 미백 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 외용제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 상기 화장료 조성물은 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장료 조성물의 피부 미백 효과를 상승시킬 수 있는 알부틴, 아스코르브산 유도체를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 외용제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 건강식품 조성물일 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 1 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 일 측면인 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 5-tert-부틸-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000005
5-tert-부틸-2,4-다이메톡시-벤조산(0.5g, 2.1mmol)을 다이클로로메탄 (20mL)에 녹이고 2,4-다이하이드록시 벤질아민 초산염(0.46g, 1.1 당량)과 HATU( = 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, 0.95g, 1.2 당량), DIPEA(= N,N-Diisopropylethylamine, 0.73ml, 2 당량)를 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 완결후 물(20ml)로 희석하고 유기층을 묽은염산 용액과 중탄산 나트륨용액, 포화 염화나트륨용액으로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물은 관크로마토그래피를 이용하여 분리하여 흰색 고체의 목적물(0.49g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 5-tert-부틸-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드임을 확인할 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.52(brs, NH), 8.11(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.00(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.32(dd, J = 8.1Hz, J = 2.4Hz, 1H), 4.43(d, J = 6.6Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.34(s, 9H)
[실시예 2] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-메틸-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000006
5-tert-부틸-2,4-다이메톡시-벤조산(2.1mmol) 대신 5-메틸-2,4-다이메톡시 -벤조산(0.4g, 2.04mmol) 을, 2,4-다이하이드록시 벤질아민 초산염(0.46g, 1.1 당량)대신 2,4-다이하이드록시 벤질아민 염산염(0.39g, 1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.48g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-메틸-벤조산아마이드임을 확인할 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.51(s, OH), 8.57(bs, NH), 7.69(s, 1H), 6.90(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.12(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.29(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.08(s, 3H)
[실시예 3] 5-브로모-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000007
5-tert-부틸-2,4-다이메톡시-벤조산(2.1mmol) 대신 5-브로모-2,4-다이메톡시-벤조산(4g, 15.3mmol) 을, 2,4-다이하이드록시 벤질아민 초산염(0.46g, 1.1 당량)대신 2,4-다이하이드록시 벤질아민 염산염(3.36g, 1.1 당량)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(4.68g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 5-브로모-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.59(s, OH), 9.14(s, OH), 8.53(bs, NH), 8.00(s, 1H), 6.92(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.15(d, J = 8.1Hz, 1H), 4.31(d, J = 5.4Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H)
[실시예 4] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-페닐-벤조산아마이드 의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000008
5-tert-부틸-2,4-다이메톡시-벤조산(2.1mmol) 대신 4,6-다이메톡시- 바이페닐-3-카르복실산(0.05g, 0.19mmol) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.053g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-페닐-벤조산아마이드임을 확인할 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.66(s, OH), 9.15(s, OH), 8.59(bs, NH), 7.84(s, 1H), 7.40(m, 4H), 7.32(m, 1H), 6.95(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.17(dd, J = 8.1Hz, J = 1.8Hz, 1H), 4.33(d, J = 5.4Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.87(s, 3H)
[실시예 5] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-벤조산아마이드 의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000009
실시예 3 에서 얻은 5-브로모-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드(0.42g, 1.1mmol)과 4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)을 톨루엔(20ml)과 에탄올(20ml)에 녹이고 이 용액에 2M 탄산나트륨용액(2ml)을 가한후 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.04g, 3 mol%)을 넣고 100 oC 에서 6시간동안 환류하였다. 반응 완결후 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출한 뒤 유기층은 무수 황산마그네슘하에서 건조하여 감압 농축하였다. 잔류물은 관크로마토그래피를 이용하여 분리, 흰색 고체의 목적물(0.1g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 9.68(s, OH), 9.17(s, OH), 8.59(brs, NH), 7.81(s, 1H), 7.36 ~ 7.34(m, 2H), 6.90 ~ 6.93(m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 ~ 6.15(m, 1H), 4.33 ~4.31(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H)
[실시예 6] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-벤조산아마이드 의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000010
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 4-플루오로벤젠보론산(0.18g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.1g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.65(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 7.82(m, 1H), 7.46 ~ 7.44(m, 2H), 7.23 ~ 7.19(m, 2H), 6.95 ~ 6.93(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 ~ 6.15(m, 1H), 4.31(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.88(s, 3H).
[실시예 7] 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000011
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 3,4(-메틸렌다이옥시)페닐보론산 (0.22g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.11g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.64(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.58 ~ 8.54 (m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.65 ~ 7.54(m, 2H), 6.97 ~ 6.78(m, 3H), 6.29(s, 1H), 6.18 ~ 6.15(m, 1H), 6.03(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.87(s, 3H).
[실시예 8] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,5-다이메틸-페닐)-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000012
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 3,5-다이메틸페닐보론산 (0.20g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.1g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,5-다이메틸-페닐)-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.65(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.80(s, 1H), 7.00(s, 2H), 6.95 ~ 6.93(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.18 ~ 6.15 (m, 1H), 4.33 ~ 4.31(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.29(s, 6H),.
[실시예 9] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000013
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 3,4-다이플루오로페닐보론산 (0.20g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물(0.05g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-벤조산아마이드임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.65(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.84(m, 1H), 7.49 ~ 7.47(m, 2H), 7.27 (brs, 1H), 6.95 ~ 6.91(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.16(s, 1H), 4.31(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.88(s, 3H).
[실시예 10] N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3-나이트로-페닐)-벤조산아마이드 의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000014
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 3-나이트로페닐보론산 (0.22g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체의 목적물(0.12g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3-나이트로-페닐)-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.62(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.26 ~ 7.57(m, 5H), 6.93 ~ 6.88(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.15(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.95(s, 3H).
[실시예 11] 5-사이클로헥센-1-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000015
4-메톡시벤젠보론산(0.2g, 1.3mmol)대신 1-사이클로헥센-1-일-보론산 피나콜 에스터(0.27g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 고체의 목적물(0.2g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 5-사이클로헥센-1-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드 임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.65(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.94 ~ 6.90(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.27(m, 1H), 6.17 ~ 6.15(m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.29(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.23(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.61(m, 4H).
[실시예 12] 5-사이클로헥실-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드의 제조
Figure PCTKR2016003235-appb-I000016
상기 [실시예 11]에서 얻은 5-사이클로헥센-1-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드(0.1g)을 에탄올(10ml)녹이고 5% 팔라듐-활성탄 촉매를 넣고 수소기압하에서 4시간 동안 환원반응을 진행하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과한 후 감압 농축하여 흰 고체상의 목적물(0.09g)을 수득하였다.
NMR 확인결과는 아래와 같았으며, 아래 확인 결과로부터 상기 흰색 고체가 5-사이클로헥실-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드임을 확인할 수 있었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.69(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.55 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.96 ~ 6.94(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.19 ~ 6.16(m, 1H), 4.31(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 2.79(m, 1H), 1.80 ~ 1.65(m, 5H), 1.40 ~ 1.10(m, 5H).
[시험예 1] 멜라닌 색소 생성 세포에서의 멜라닌 생성 억제 효과
상기 실시 예에서 제조한 벤조산 아마이드 유도체 화합물에 대한 멜라닌 색소 생성 세포 내에서의 멜라닌 생성 억제 효과를 Dooley의 방법으로 측정하였다. 세포주는 한국 세포주은행에서 구입한 마우스 유래 B16F10(흑색종 세포)를 사용하였다. 세포 배양에 필요한 DMEM(Cat No. 11995), FBS(Cat No. 16000-044) 및 항생제-항진균제 시약(Cat No. 15240-062)은 인비스트로겐(Invitrogen)(GIBCO)사로부터 구입하였다. 세포주는 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양하였다. 배양된 B16F10 세포를 0.05% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 48-배양 용기(well plate)에 다시 동일한 수(1×04 cells/well)로 접종한 다음, 이틀째부터 3일 연속으로 각 실시예 10 ppm을 포함시킨 배지로 교체하였다. 양성 대조군으로 우수한 미백물질를 나타내는 루시놀(rucinol, Tokyo Chemical Industry (Japan, Cat. No. B3773))을 사용하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 60℃에서 2시간 동안 반응시켜 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 405㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하였다. 그로부터 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 반으로 감소시키기 위해 필요한 실시예의 농도(IC50)를 계산하여 아래 표에 나타내었다.
시험 물질 IC50
루시놀 IC50 = 0.8 μM
실시예 1 IC50 = 2.3 μM
실시예 5 IC50 = 0.7 μM
실시예 6 IC50 = 0.7 μM
실시예 7 IC50 = 0.7 μM
실시예 8 IC50 = 1.5 μM
실시예 9 IC50 = 0.6 μM
실시예 10 IC50 = 1.3 μM
실시예 11 IC50 = 0.9 μM
실시예 12 IC50 = 2.1 μM
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예의 화합물들은 루시놀과 같이 우수한 멜라닌 생성 억제능을 보여준다. 따라서 본 발명에 따른 벤조산아미드 유도체 화합물들은 멜라닌 생성을 억제하여 뛰어난 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.
[시험예 2] 머쉬룸 타이로시나아제 활성 저해 효과
상기 실시예 벤조산 아마이드 유도체 화합물의 머쉬룸 타이로시나아제 활성 저해 효과를 반니 등(Vanni, et al.)의 방법으로 측정하였다. 구체적으로, 0.1M 포타슘 포스페이트 완충액(pH 6.8) 49.5 ㎕, 증류수(D.W) 45 ㎕, 머쉬룸 타이로시나아제(SIGMAT-7755) 0.5 ㎕(10 유닛) 및 실시예 5 ㎕를 혼합한 후 0.3mg/mL 타이로신 수용액 50 ㎕를 96-배양 용기에 섞어(총 150 ㎕) 37℃에서 10분간 효소 반응시켰다. 양성 대조군으로 루시놀과 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아미드을 사용하였다. 특히, 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아미드은 본 발명자들에 의해 합성된 물질로, 특허문헌 US20140234241A1에 의할 때 우수한 미백효과를 나타낸다. 반응 용액의 흡광도를 480nm에서 측정하고, 타이로시나제 효소 활성의 50%를 저해하는 실시예의 농도(IC50)를 계산하여 아래 표에 나타내었다.
시험 물질 IC50
루시놀 0.06 μM
5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-다이메톡시- 벤조산아미드 0.31 μM
실시예 1 0.19 μM
실시예 2 0.15 μM
실시예 3 0.18 μM
실시예 4 0.07 μM
실시예 5 0.06 μM
실시예 6 0.06 μM
실시예 7 0.07 μM
실시예 8 0.05 μM
실시예 9 0.06 μM
실시예 10 0.07 μM
실시예 11 0.12 μM
실시예 12 0.12 μM
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예의 벤조산아미드 유도체 화합물들은 머쉬룸 티로시나아제 활성을 저해하는 효과가 뛰어나며, 그 효과는 상용 미백제인 루시놀과 동등하거나 그 이상의 저해 활성을, 앞선 연구결과인 5-아다만틸기가 치환된 벤조산아미드 유도체(US20140234241A1)에 비해 월등한 타이로시나아제 저해활성을 보여준다. 따라서 본 발명에 따른 벤조산 아마이드 유도체 화합물들은 타이로시나제의 활성을 저해하여 뛰어난 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 화장수
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.1
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 2.0
프로필렌글리콜 2.0
카르복시비닐폴리머 0.1
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2
폴리솔베이트 80 0.4
에탄올 10.0
트리에탄올아민 0.1
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 2]　영양 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 2.0
폴리솔베이트 60 1.5
솔비탄세스퀴올리에이트 0.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프락트리글리세라이드 5.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 3] 마사지 크림
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 1.0
밀납 10.0
폴리솔베이트 60 1.5
PEG 60 경화피마자유 2.0
솔비탄세스퀴올레이트 0.8
유동파라핀 40.0
스쿠알란 5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0
글리세린 5.0
부틸렌글리콜 3.0
프로필렌글리콜 3.0
트리에탄올아민 0.2
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 4] 팩
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.2
폴리비닐알콜 13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2
글리세린 5.0
알란토인 0.1
에탄올 6.0
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3
폴리솔베이트 60 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 5] 젤
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.
성분 함량(중량%)
실시예 0.5
에틸렌디아민초산나트륨 0.05
글리세린 5.0
카르복시비닐폴리머 0.3
에탄올 5.0
PEG 60 경화피마자유 0.5
트리에탄올아민 0.3
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 6] 연고
아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.
성분 함량(중량%)
실시예 1.5
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
밀납 4.0
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 잔량
[제형예 7] 건강 식품
실시예 ........................ 1000 ㎎
비타민 혼합물
비타민 A 아세테이트...............70 ㎍
비타민 E ....................... 1.0 ㎎
비타민 B1...................... 0.13 ㎎
비타민 B2 ...................... 0.15 ㎎
비타민 B6........................ 0.5 ㎎
비타민 B12....................... 0.2 ㎍
비타민 C.......................... 10 ㎎
비오틴............................. 10 ㎍
니코틴산아미드.................... 1.7 ㎎
엽산............................... 50 ㎍
판토텐산 칼슘..................... 0.5 ㎎
무기질 혼합물
황산제1철........................ 1.75 ㎎
산화아연.......................... 0.82 ㎎
탄산마그네슘...................... 25.3 ㎎
제1인산칼륨......................... 15 ㎎
제2인산칼슘......................... 55 ㎎
구연산칼륨.......................... 90 ㎎
탄산칼슘........................... 100 ㎎
염화마그네슘...................... 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강 식품에 적합한 성분을 바람직한 제형예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 8] 건강 음료
실시예……............................ 1000 ㎎
구연산................................ 1000 ㎎
올리고당................................ 100 g
타우린.................................... 1 g
정제수.................................. 잔량
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
[제형예 9] 정제
실시예 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg, 홍삼 추출물 50 mg, 전분 96 mg 및 마그네슘 스테아레이트 4 mg을 혼합하고 30% 에탄올을 40 mg 첨가하여 과립을 형성한 후, 60℃에서 건조하고 타정기를 이용하여 정제로 타정한다.
[제형예 10] 과립제
실시예 100 mg, 대두 추출물 50 mg, 포도당 100 mg 및 전분 600 mg을 혼합하고 30% 에탄올을 100 mg 첨가하여 과립을 형성한 후, 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 다음 포에 충진한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016003235-appb-I000017
    상기 화학식 1에서
    R1 은 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로 알케닐, C6 내지 C18 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시, 메틸렌다이옥시 및 니트로기 중 하나 이상으로 치환된 것임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-메틸-벤조산아마이드,
    5-브로모-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
    5-tert-부틸-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-페닐-벤조산아마이드,
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-플루오로-페닐)-벤조산아마이드,
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(4-메톡시-페닐)-벤조산아마이드,
    5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
    5-사이클로헥센-1-일-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,5-다이메틸-페닐)-벤조산아마이드,
    5-사이클로헥실-N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-벤조산아마이드,
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,4-다이플루오로-페닐)-벤조산아마이드 및
    N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3-나이트로-페닐)-벤조산아마이드로 이루어진 그룹에서 선택된 것인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 N-(2,4-다이하이드록시-벤질)-2,4-다이메톡시-5-(3,5-다이메틸-페닐)-벤조산아마이드인 것인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 제 1항 내지 제 3항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법으로서,
    반응물로 하기 화학식 2의 벤조산 유도체;와 하이드록시기가 치환된 알킬페닐아민;을 반응시키는 제 1단계를 포함하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016003235-appb-I000018
    상기 화학식 1에서
    R1 은 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로 알케닐, C6 내지 C18 아릴기로 이루어진 그룹에서 선택되고, 상기 아릴기는 치환되지 않거나, 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시, 메틸렌다이옥시 및 니트로기 중 하나 이상으로 치환된 것임;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2016003235-appb-I000019
    R 은 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬 및 C3 내지 C6 시클로 알케닐로 이루어진 그룹에서 선택된 것임.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 R이 할로겐인 화학식 1 화합물의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 2의 R이 브롬기인 브로모 벤조산 유도체인 경우, 생성된 브로모 벤조산 아마이드 유도체와 아릴 보론산을 반응시키는 제 2단계를 더 포함하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 제 1단계는 N-하이드록시석신이미드 및 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 존재하에 반응시키는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 제 2단계는 팔라듐촉매와 염기조건하에 반응시키는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 아릴 보론산은 치환되지 않거나, 할로겐, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시, 메틸렌다이옥시 및 니트로기 중 하나 이상으로 치환된 아릴 보론산인 화학식 1 화합물의 제조방법.
  10. 유효성분으로서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 미백용 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 피부 미백용 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 유효성분은 멜라닌 생성을 억제하는 피부 미백용 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 유효성분은 타이로시나아제 활성을 억제하는 피부 미백용 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    조성물은 피부 외용제 조성물인 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    조성물은 화장료, 약학 또는 건강식품 조성물인 조성물.
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