FI82687B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82687B FI82687B FI830810A FI830810A FI82687B FI 82687 B FI82687 B FI 82687B FI 830810 A FI830810 A FI 830810A FI 830810 A FI830810 A FI 830810A FI 82687 B FI82687 B FI 82687B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- dimethyl
- alkyl
- ester
- formula
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 trifluoromethylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- BFGQGRPQQYSBEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-7H-furo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound C=12C(=O)OCC2=NC(C)=CC=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BFGQGRPQQYSBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPWBORAMHKBNMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethoxycarbonyl)-2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(CO)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCCO SPWBORAMHKBNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- AHWSYJODUNYVKH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(CO)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O AHWSYJODUNYVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMRNSLAFWRKOH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 OMMRNSLAFWRKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OC OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJFMCYYMDDNAC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O GNJFMCYYMDDNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMNJAKITMALKI-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC(=C(C(=C1C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C XRMNJAKITMALKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYMWDIWJBNLSR-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl 4-(2-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1Cl RMYMWDIWJBNLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPTKFZIFGJBY-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(C)=O)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NPNPTKFZIFGJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZROPXSMYAMDCS-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(C)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HZROPXSMYAMDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIHCPYBORZJIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCl)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIIHCPYBORZJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLSQOBUOFPRPU-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methyl-5-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-7h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N#CCCOC(=O)C=1C(C)=NC=2COC(=O)C=2C=1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WHLSQOBUOFPRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVCGIXJVWZJCH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCC#N)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OGVCGIXJVWZJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQZIBXHYSVCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N#CCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PHQZIBXHYSVCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLIMVJJOJQDAG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2,6-dimethyl-5-methylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC1=NC(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OCCO JQLIMVJJOJQDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYXCJVHSFKXPJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-7h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C=1C(C)=NC=2COC(=O)C=2C=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IZYXCJVHSFKXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHDSMZXTNXUHEU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LHDSMZXTNXUHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVOWRZXWCDONU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F GAVOWRZXWCDONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGMQBNCRUNMGT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YXGMQBNCRUNMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyethanol Chemical compound CC(C)OCCO HCGFUIQPSOCUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORDTWQOXTYHRDE-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ORDTWQOXTYHRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUJPWUNMPYLZLJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-propan-2-yl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KUJPWUNMPYLZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSQNAGZSHJEIQ-UHFFFAOYSA-N 3-o-(3-hydroxypropyl) 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VDSQNAGZSHJEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTRTUUMVQRYNH-UHFFFAOYSA-N 3-o-cyclopentyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1C1=C(C(=O)OCCO)C(C)=NC(C)=C1C(=O)OC1CCCC1 IXTRTUUMVQRYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKSXQAHGAFTHO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JWKSXQAHGAFTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGDAPFJTIORHJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC=C1OC AHGDAPFJTIORHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKYNAISCSKCPL-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenoxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ADKYNAISCSKCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBTCIOAKLKGTKY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=C(C=CC=C1)Cl)C(=O)O)C)C UBTCIOAKLKGTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDSPRMANJKSCA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyclopentyl-2-hydroxyethoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CCCC1)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)O ZXDSPRMANJKSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECMGBSAZIGFV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OC YWECMGBSAZIGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWQPVSINMRUNG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)O)C)C)OC MGWQPVSINMRUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWAJKVPIZWNHE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClCCCOC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C DKWAJKVPIZWNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUJJRUZRCIOTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyanopropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)O)C)C WQUJJRUZRCIOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXHPRLMUDJPFS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyanopropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CCCOC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)O)C)C ZGXHPRLMUDJPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCXNQIGRKCHLH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C HYCXNQIGRKCHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLJJXDGHUJKKX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)O)C)C NOLJJXDGHUJKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRCIYCUSKIDCV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C DWRCIYCUSKIDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHDBENEQOXYBD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-4-(3-iodophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)I)C(=O)O)C)C ZNHDBENEQOXYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRJAFAPJOQFPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyano-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-6-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)CCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC=C(C=1)C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] XNRJAFAPJOQFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVBLDCJJRFZFB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC=C(C=C1)C)C(=O)O)C)C SAVBLDCJJRFZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRSWVOPUVZAMC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C ZDRSWVOPUVZAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTSJUIHNAAYEI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O)C)C DVTSJUIHNAAYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEGKDOEMIAVTL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCCCOC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C VQEGKDOEMIAVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXQNGGHYDRSNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyloxy-2-methylpentan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C MDXQNGGHYDRSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZOKSBCZGCRQL-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methylpentan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClCCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C MOZOKSBCZGCRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLYNBSQJDGCKC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-hydroxy-2-methylpentan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C MFLYNBSQJDGCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJBOMQJRPPQOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-hydroxy-2-methylhexan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C FUJBOMQJRPPQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOJQRARUKBNIV-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC(=C(C(C=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C OMOJQRARUKBNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIOUSAHQBQVNF-UHFFFAOYSA-N 5-O-(2-acetyloxyethyl) 3-O-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC(C)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MNIOUSAHQBQVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXVIUSBCABEIO-UHFFFAOYSA-N 5-O-(2-hydroxyethyl) 3-O-methyl pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C=NC=1)C(=O)OCCO CVXVIUSBCABEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCl)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HFLGCPOPFWAWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGBRELURSGBKV-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PXGBRELURSGBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTWHTCEEWIQLZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OFTWHTCEEWIQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVIHRIMAROQOB-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-methyl 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC=C1OC VUVIHRIMAROQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- UIWUAJAFYHBTKW-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C(C1C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O)=O UIWUAJAFYHBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZUAUHGQLYHOP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCO)OC(=O)C1=C(N=CC(=C1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C)(CCO)OC(=O)C1=C(N=CC(=C1)C(=O)O)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-] QFZUAUHGQLYHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWZNBRZSGNOBZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)(C)CCCl)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)(C)CCCl)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O JGWZNBRZSGNOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNARJXYCGPYANL-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)(C)CCOC(=O)C)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)(C)CCOC(=O)C)C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O ZNARJXYCGPYANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNKXEVMMBAYYAB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1C(=NC(=C(C1(C2=CC=CC=C2OC)C3=CC=CC=C3OC)C(=O)OCCO)C)C Chemical compound CCOC(=O)C1C(=NC(=C(C1(C2=CC=CC=C2OC)C3=CC=CC=C3OC)C(=O)OCCO)C)C WNKXEVMMBAYYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMXPQANKCVGINL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OCCC(C)(C)OC(=O)C2=C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)C=CC=1 Chemical compound ClC=1C=C(OCCC(C)(C)OC(=O)C2=C(NC(=C(C2C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)C=CC=1 AMXPQANKCVGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNLROSDGBRPEHI-UHFFFAOYSA-N ClCCC1(CCCC1)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C Chemical compound ClCCC1(CCCC1)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C UNLROSDGBRPEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101000989653 Homo sapiens Membrane frizzled-related protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031612 Hypermethylated in cancer 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133850 Hypermethylated in cancer 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102100029357 Membrane frizzled-related protein Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- VHVVFUOEZLUCHG-UHFFFAOYSA-N OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C VHVVFUOEZLUCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- REZRSTCAKHCGKX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O REZRSTCAKHCGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
Description
1 82687
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyri-diinikarboksyylihappoestereiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö lääkeaineina 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyridii- nikarboksyylihappoestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
R
10 X X COOR3 jossa kaavassa R on fenyyli, joka voi olla mono- tai di-15 substituoitu halogeenilla, syanolla, nitrolla, trifluori-metyylillä, C^-alkyylillä ja/tai C^-alkoksilla, R1 on C^-alkyyli tai hydroksi-C^-alkyyli, R2 on C1.4-alkyyli, X on nitriili, tai COR4, jolloin R4 on C^-alkyyli, tai X on COOR5, jolloin R5 on suoraketjuinen, haarautunut tai ,···. 20 syklinen alkyyliradikaali, jossa on enintään 12 hiiliato mia ja jonka ketjuissa voi olla yksi happiatomi, tai X on . . -S02R6, jolloin R6 on C1.4-alkyyli tai fenyyli, ja R3 on erilainen kuin R5 ja tarkoittaa C^-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, syanolla, halogeenilla, 25 trifluorimetyylifenoksilla, halogeenifenoksilla, C^-al- koksilla tai C2_5-alkanoyylioksilla ja, kun R3 on substituoitu C1.4-alkyyliryhmä, R1 ja X voivat yhdessä muodostaa 5-7 -jäsenisen laktonirenkaan.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia erityisesti 30 verettömyyteen ja/tai hapen niukkuuteen perustuvien sai rauksien hoidossa.
• - On ennestään tunnettua, että 2,6-dimetyyli-4-(2- nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyylies-tereitä saadaan hapettamalla kromihapolla vastaava 1,4-35 dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5- dikarboksyylihappodietyyliesteri (ks. V.A. Petrow, J.
2 82687
Chem. Soc. 884 (1946)).
Edelleen on tunnettua, että verisuonia laajentavasti vaikuttavien 4-aryyli-1,4-dihydropyridiini-johdannaisten biomuunnoksessa syntyy pyridiinejä, jotka ovat 5 olennaisesti heikommin verisuoniin vaikuttavia kuin vastaavat dihydropyridiini-yhdisteet (ks. S.Higuchi et ai, 95, General Congress of the Japanese Pharmaceutical Society, huhtikuu 1975; S.E. Parker ja J. Weinstock, J.
Med. Chem. 16, 34 (1973); H. Medenwald, K. Schlossmann ja 10 C.Wiinsche, Arzneim.-Forsch, 22, 53 (1972)).
Lisäksi on tunnettua, että yhdiste 1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri selvästi parantaa kokeellisesti aiheutettuja oppimis- ja muisti-15 häiriöitä (vrt. DE-hakemusjulkaisu 2 815 578).
Lisäksi on 4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikar-boksyylihappoestereitä käytetty välituotteina bakteerin-vastaisesti vaikuttavien pyridyylikinolonien synteesissä (P.M. Carbateas ja G.L. Williams, J. Heterocyclic Chem.
20 11, 819 (1974)).
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas suojavaikutus hapen niukkuutta vastaan, mikä ilmenee sekä hapen niukkuudella aiheutetussa muistin katoamisessa että myös hapen niukkuuden sietoky-25 vyssä. Tekniikan tason perusteella näitä farmakologisia erikoisvaikutuksia on pidettävä yllättävinä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 30 A) 1,4-dihydropyridiinijohdannainen, jonka kaava on
R
x_____COOR3 35 «ii*
H R
3 82687 jossa R, R1, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapettavan (dehydraavan) aineen kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen, läsnäollessa, lämpö-tilassa 0-200°C, tai 5 B) pyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on
R
v X C00H
| (III) 10 1 AI „2 jossa R, R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, es-teröidään, mahdollisesti karboksyyliryhmän sinänsä tun-15 netun aktivoimisen jälkeen, tai C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa hydroksi-C^-alkyyliä, vastaavat mono- tai bis-asetoksi-C1.4-alkyylipyridiini saatetaan selektiiviseen hydrolyysikäsittelyyn lievissä olosuhteissa, 20 tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karboksyyli ja R1 on hydroksi-C1.4-alkyyli, yhdiste, jonka kaava on
R
V 25 o »V J, C02,3 H3CCO-C1_4-alkyyliT^\N^\ (IV) R2 30 jossa R, R3, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan alkalin läsnäollessa, tai E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ··· joissa R1 ja X yhdessä muodostavat 5-7-jäsenisen laktoni- renkaan, hydroksialkyylipyridiinikarboksyylihappo, jonka 35 kaava on 4 82687 HOOC CO.R3 -X 2 (V’
5 HO-(CH2)n N ^ RZ
jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on substituoitu C^-alkyyli ja n on luku 1-3, syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla protonien vaikutuksen alaise-10 na.
Lähtöaineena käytetyt kaavan (II) mukaiset 1,4-di-hydropyridiini-johdannaiset ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti (kts. esim. DOS 2 117 571, 15 DOS 2 508 181, DOS 2 847 236).
Esimerkkeinä mainittakoot: 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 20 3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-isopropyyli- esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini- 25 3,5-dikarboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-isopropyyli- esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-metyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini 30 3,5-dikarboksyylihappo-(2-fenoksietyyli)-etyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3.5- dikarboksyylihappo-(3-hydroksipropyyli)-isopropyyli-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-35 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy- 5 82687 lifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyy-li)-esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-5 esteri, 3-asetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyy-lifenyyli )-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyy-li)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-10 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(trifluorimetyyli-fenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-15 pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-esteri.
Hapettimina (dehydrausaineina) tulevat ensisijaisesti kysymykseen typpihappo tai typpihapoke, kromi-(VI)-20 oksidi tai natriumdikromaatti, typpioksidit, kloraniili, tetrasyaanibentsokinoni tai anodinen hapettaminen sopi-**: van elektrolyyttisysteemin kuten esimerkiksi asetonitrii- :’· li/litiumperkloraatin läsnäollessa.
Laimennusaineina mainittakoot ensisijaisesti vesi .·, 25 ja kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti bentseeni, tolueeni, asetonitriili, jääetikka ja heksametyylifosforihappotriamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään 0:n ja 200eC:n välillä, 30 edullisesti niin, että reaktiota voidaan hyvin ohjata.
... Substituenttien lajin mukaan voi olla edullista, että viimeisenä synteesivaiheena ei suoriteta yleisen kaavan (II) 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen muuttamista yleisen kaavan (I) keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi.
• · 35 Siten voidaan myös menetelmämuunnoksen B mukaises- ti pyridiinikarbonihappoja, joilla on yleinen kaava • » 6 82687 (III): Ϋ
JL ^ COOH
'VV (HI) 5 jossa R, R1, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti muuttaa yleisesti kaavan I pyridiinikarboksyylihappoestereiksi. Substituenttien valinnan mukaan voivat kaavan I 10 mukaiset yhdisteet esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa, jotka käyttäytyvät joko kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai jotka eivät käyttäydy kuten kuva ja peilikuva (diastereomeerit). Kaavan I mukainen yhdiste-ryhmä käsittää sekä antipodit että myös rasemaattiset 15 muodot kuten myös diastereomeeriseokset. Raseemiset muodot voidaan samoin kuin diastereomeerit tunnetulla tavalla erottaa stereo!someerisesti yhtenäisiksi aineosiksi (vrt. esim. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
20 Seuraavassa esitettyjen valmistusesimerkkien li säksi mainittakoot seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- 25 syylihappo-(2-hydroksietyyli)-etyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-isobutyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(2-hydroksietyyli)-syklopentyyliesteri, 30 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarbok- syylihappo-(3-hydroksipropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(3-asetoksipropyyli)-isopropyyliesteri, .. 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- ·· 35 syylihappo-(3-klooripropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok- • 7 82687 syylihappo-(3-syaanipropyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappo-(4-hydroksibutyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5- 5 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-asetoksietyyli)-esteri, 2.6- dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-asetyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-esteri, 10 2,6-dimetyyli-4-(2-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- oksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, 2.6- dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-di- 15 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri, 6-hydroksimetyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-hydroksietyyli)-5-isopropyyliesteri, 6-hydroksimetyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-20 3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyyli)-5-isopropyyli- esteri, 5.7- dihydro-2-metyyli-4-( 2-nitrofenyyli )-5-oksofuro- *:*: [3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)- esteri, ·.·. 25 5,7-dihydro-2-metyyli-4- (2-trifluorimetyylifenyyli)-5- okso-furo[3,4-b]pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli ) -esteri .
Mainitut yhdisteet sopivat erityisesti keskushermoston hapon niukkuudesta aiheutuvien ja/tai verettömyys-30 vaurioiden sekä myös kovettumien, kuolioiden tai vanhuu- ...· den aiheuttamista aivojen toiminnan vajavuuksien ja psy kopatologisten tilojen hoitoon.
Edulliset ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavil-la kokeilla: . . 35 a) Suojavaikutus hapen niukkuutta vastaan hapen niukkuudella aiheutetun takautuvan muistittomuuden mal- 8 82687 lissa passiivisessa välttämistestissä (vert. S.J. Sara & D. Lefevre, Psychopharmakologia, 25, 32-40, 1972).
Valoisassa/pimeässä häkissä harjoitetaan rottia sähkösokin avulla välttämään häkin pimeätä osaa. Jos koe-5 eläimet senjälkeen altistetaan niukkahappiselle atmosfäärille (3,5 tilav.-% 02), häiriintyy ajatussisältö taannehtivasti. Edellämainitut yhdisteet vastustavat takautuvaa muistittomuutta täydellisesti.
b) Kestokyvyn lisääntyminen hapen niukkuutta vas-10 taan. Aineella ja tehottomalla lääkkeellä (placebolla) käsiteltyjä hiiriä pannaan kammioon, jonka läpi saatetaan virtaamaan niukkahappinen kaasuseos (3,5 tilav.-% 02), kunnes 82 % vertailueläimistä on kuollut. Edellä mainitut yhdisteet lisäävät eloonjääneiden eläinten lukumäärää 15 merkittävästi.
c) Puolustuskäyttäytymisen estyminen
Eristettyinä pidetyt hiiret osoittavat sähköistä ärsytystä kohtaan "aggressiivista - puolustavaa käyttäytymistä" . Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla muuten ei 20 yleensä ole rauhoittavaa vaikutusta, estävät tämän käyt-täytymisen täydellisesti.
·': Mainitut yhdisteet ovat voimakkaasti hapen niuk kuutta vastaan suojaavia, vaikka ne eivät vaikuta verenpaineeseen eikä sydämen sykinnän tiheyteen eikä niillä 25 myöskään ole vaikutusta verisuoniin kaniinin eristetyillä verisuonisuikaleilla. Osoitetulla psykotrooppisella vaikutuksella on varsinkin gerontologiassa lisääntyvä terapeuttinen merkitys.
Uusien yhdisteiden yllättävät ja arvokkaat ominai-30 suudet ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa vertailu- yhdisteenä on käytetty julkaisuista Xenobiotica, 1977, Voi. 7, No. 8, ss. 469-479 ja Xenobiotica, 1980, Voi. 10, No. 12, ss. 889-896 tunnettua yhdistettä M-9.
II
! 35 9 82687
Hapen niukkuuden aiheuttamaa retrogradista amnesiaa estävä vaikutus passiivisessa välttämiskokeessa rotissa
Yhdiste Annos Suojavaikutus 5 hapen niukkuut- _ta vastaan_
Kaava I, esim. 1 ^n^no2 0,1 mg/kg p.o. 97 % H3c IOJ 1/0 mg/kg p.o. 100 % 10 cooch2ch2oh
h3<^ u A X
H3<rXN'ACH3 Kaava I, esim. 39 15 0,1 m9/k9 Ρ·°· 77 % fOj 2 1/0 mg/kg p.o. 89 % J^X.C00CH2CH20H 3,1 mg/kg p.o. 100% 20 M-9 f"qY^ 3,0 mg/kg p.o. 17 %
25 H3C00(yA'-C00CH2C00H
H3tAfAcH3
Tulokset osoittavat, että yhdisteen M-9 antiamnes-30 tinen vaikutus on hyvin heikko annoksen ollessa 3 mg/kg p.o. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä taas on erittäin voimakas antiamnestinen vaikutus jo pienillä annoksilla, kuten 0,1 mg/kg p.o., mitä on pidettävä erit-täin yllättävänä. Kaavan I mukaisia pyridiiniyhdisteitä . . 35 on myös verrattu vastaaviin tunnettuihin dihydropyridii- 10 82687 niyhdisteisiin. Rotilla suoritetussa passiivisessa väittäni! skokeessa esimerkin 1 mukaisen yhdisteen suojavaikutus hypoksia vastaan oli 89 % annoksen ollessa 1 mg/kg p.o.. Vastaavan dihydropyridiiniyhdisteen (kansainvälinen 5 koodinumero Bay M 5197) suojavaikutus hypoksia vastaan oli vain 5 % annoksen ollessa 1 mg/kg p.o.
Nämä uudet vaikutusaineet voidaan tunnetulla tavalla muuttaa tavallisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, ra-10 keiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-myrkyllisiä farmaseuttisesti sopivia kantimia tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä kulloinkin olla läsnä väkevyydessä noin 0,5-90 paino-% kokonaisseok-15 sesta, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä annetun annos-välin saavuttamiseksi.
Yhdistelmiä valmistetaan esimerkiksi jatkamalla vaikutusalneita liuottimilla ja/tai kantimilla, mahdollisesti käyttäen emulgoimisaineita ja/tai dispergoimisai-20 neita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena mahdollisesti voidaan käyttää orgaanisia liuottimia apu-liuottimina.
Apuaineina mainittakoot esimerkiksi: vesi, ei-myr-kylliset orgaaniset liuottimet, kuten parafiinit (esim.
25 kiviöljyjakeet), kasviöljyt (esim. maapähkinä/seesamiöl-jy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteät kantimet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim: kaoliinit, savet, talkki, liitu), synteettiset kivijau-30 heet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgoimisaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-este-rit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyyli-sulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergoimisaineet 35 (esim. ligniini, sulfIittijäteliemet, metyyliselluloosa, li li 82687 tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) sekä 1lukuaineet (esim. magnesiumstearaattl, talkki, stearlinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Antaminen tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti 5 suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, erityisesti kielen alla tai laskimonsisäisesti. Suun kautta käytettäessä voivat tabletit tietenkin paitsi mainittuja kantimia sisältää myös lisäaineita, kuten natriumsitraat-tia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä 10 erilaisten täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, hyytelöiden tms. kanssa. Edelleen voidaan mukana käyttää liukuaineita, kuten magnesiumstea-raattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletoin-tia varten. Vesipitoisten suspensioiden ja/tai eliksii-15 rien tapauksessa, jotka on ajateltu käytettäviksi suun kautta, voidaan vaikutusaineisiin paitsi edellä mainittuja apuaineita sekoittaa erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten 20 voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttäen sopivia nestemäisiä kantimia.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi laskimonsi-säisessä antamisessa antaa määriä väliltä noin 0,01-10 mg/kg, edullisesti noin 0,1-5 mg/kg kehon painoa päivässä 25 tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja suun kautta annettaessa on annostus noin 0,05-20 mg/kg, edullisesti 0,5-5 mg/kg kehon painoa päivässä.
Tästä huolimatta saattaa tietyissä tapauksissa olla tarpeen poiketa mainituista määristä ja tällöin riip-30 puen koe-eläimen kehon painosta tai antotiestä, mutta myös eläinlajin ja sen yksilöllisen käyttäytymisen perusteella lääkeainetta vastaan tai sen valmistusmuotoa vastaan ja riippuen ajankohdasta tai aikavälistä, jona antaminen tapahtuu. Niinpä joissakin tapauksissa voi olla • - 35 riittävää, että selviydytään vähemmällä kuin edellä mai- i2 82687 nittu vähimmäismäärä, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja täytyy ylittää. Kun annetaan suurempia määriä, saattaa olla suositeltavaa jakaa nämä useammaksi yk-sittäisannokseksi päivän mittaan. Käyttöä varten ihmis-5 lääketieteessä on ajateltu samaa annostusväliä. Sisällöl tään pätee edellä esitetty myös tässä.
Valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-di-10 karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri r^yN02
H3C
HC02C ^^vy-c02CH2"CH2_OH
15 H (/ ]l 3 H3C^ N^CH3 20 g (49,5 mmoolia) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-20 hydroksietyyli)-isopropyyliesteriä lisättiin seokseen, jossa oli 83 ml 96-%:sta typpihappoa 660 ml:ssa vettä, ja keitettiin 1 tunti. Senjälkeen jäähdytettiin 5-10eC:seen ja tehtiin laimennetulla NaOH:lla heikosti emäksiseksi. Saostunutta öljyä uutettiin metyleenikloridilla, uutteet 25 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytettiin hiertämällä eetteri/pet-rolieetterillä, imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 120°C, saalis 13,1 g (66 %).
Esimerkki 2 30
H3\ Y
HC0,C -YY^C0o-CHo-CH_-Cl ✓ * | C. i. i.
H,C Π ^ 35 H3C^N^CH3 i3 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli-isopropyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-5 nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboks^ylihappo-(2-kloori-etyyli)-isopropyyliesteri, sp. 80°C, saalis 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 g NO.
2 C0--CH.-CHo-CN 2 2 2 n3u in CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-20 (3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 93°C, saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 4 25 fY N°3 : hic\ V ° HCOjC-γ^ν- C02CH2CH2-0-C-CH3 H^C H3cA^CH3 30 2 r6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-di- .·. karboksyylihappo- (2-asetoksietyyli) -isopropyyliesteri .· 20,1 g (50 mmoolia) 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy- ·« li) -pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-asetoksietyyli) - ·*’· 35 isopropyyli-esteriä (esimerkki 1) liuotettiin 75 mlraan ♦ · * ···♦ • · ♦ · i4 82687 pyridiiniä. Tähän lisättiin 5,9 g (75 mmoolia) asetyyli-kloridia. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset uutteet pestiin 5 laimennetulla kloorivetyhapolla ja haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Syntynyt öljy kiteytyi, se hierrettiin petrolieetterillä, imusuodatet-tiin ja kuivattiin. Sp. 68°C, saalis 20,5 g (93 %).
Esimerkki. 5.
10 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- oksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri δΝ02 C02CH2CH20CH3 «3^ » CH3 20 Kiehuvaan liuokseen, jossa oli 41,8 g (100 mmoolia) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteriä 160 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin annoksittain 6,8 g kromi- (VI) -oksidia. Senjälkeen kuumennettiin vielä 30 minuut-25 tia palautusjäähdyttäen ja kaadettiin jäähdyttämisen jälkeen ammoniakkipitoiseen jääveteen. Seosta uutettiin kloroformilla ja uutteet haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Saatiin 35,9 g (86 % teoreettisesta) öljyä.
30 Esimerkki 6
‘ H3C
HC°2C >v^vs^C02CH2CH2~° \ / H3c/ V J ^=^01
·· »» v JL
H3C^ n"^CH3
• « I
% • · i5 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-/2-(3-kloorifenoksi)-etyyli/-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di- 5 metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli- « happo- /5-( 3-kloorifenoksi)-etyyli7-isopropyyliesteri, sp. 79°C, saalis 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 ίο ΓΠΤ" N°2
C°2CH2CH2~C=N
H-jC CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 3-syaani-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteri 20 reagoimaan typpihapon kanssa 3-syaani-2,6-dimetyyli-4- (3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-syaani-etyyli)-esteri, sp. 142°C, saalis 69 % teoreettisesta.
. Esimerkki 8 . 3-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 25 5-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteri
Gr·
30 H^c C02CH2CH -CN
J
*: H3C N ^CH3 • · k ·♦ ***. Liuos, jossa oli 10 g (27 mmoolia) 3-asetyyli-l,4-di- .. 35 hydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karb- .·1· • · # 1 • · • ♦ __ - I ___ i6 82687 oksyylihappo-(2-syaanietyyli)-esteriä elektrolyytissä, jossa oli 5 g litiumperkloraattia 250 mlrssa asetonitrii-liä, elektrolysoitiin platina-anodilla. 2 Faraday-ekvi-valentin läpimenon jälkeen elektrolyysi lopetettiin, ano- 5 lyytti haihdutettiin tyhjössä, jäännös koottiin natrium-bikarbonaattiliuokseen ja uutettiin ilseita kertoja mety-leenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla vedellä pesemisen jälkeen ja haihdutettiin senjälkeen tyhjössä. Syntynyt öljy kiteytyi, kiinteä tuo- 1Q te hierrettiin petrolieetteriin, imusuodatettiin ja kuivattiin, sp. 85°C, saalis 7,5 g (75 %).
Esimerkki 9 r^-N02 15
H3C02C^^pC02CH2CH2-0H
η3(γ^ n^^ch3 20
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3- 25 nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr oksietyyli) -metyyli-esteri, sp. 115°C, saalis 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 (> rt 2 3Q I n H3C02C~YjVv-C02CH2CH2CN h3c-^n<?Js^ ch3 35 Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- .· maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridii- » tl i7 82687 ni-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, sp. 98°C, saalis 65 % teoreettisesta.
5 Esimerkki 11 * H3C02C ^Y^>r'C02CH2CH2-Cl
10 XX
H3C Ν’ CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- 15 diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli) -metyyliesteri , sp. 60°C, saalis 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 20 SYn°2 co2-ch2ch2-o-(^~~^ 25 3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-py-30 ridiini-3,5-dikarboksyylihappometyyli-/S-(3-trifluori- metyylifenoksi)-etyyli^-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarb- I » ** oksyylihappo-metyyli-/2-(3-trifluorimetyylifenoksi)-etyy- ..· li^-esteri, sp. 88°C, saalis 89 % teoreettisesta.
. . 35 »·· « 18 82687
Esimerkki 13 δΝ02 co2ch2ch2-oh CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin säätiö tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 88°C, saalis 51 % teo-15 reettisesta.
Esimerkki 14 r^y™2 20 Γ\ο c bc
_^T°2c '^p^>pC02CH2CH2-0H
h3c ^ n^ch3 25 Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat tamalla 1, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-syklopentyyli-(2-hydroksietyyli) -esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli-30 happo-syklopentyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 112°C, ‘ saalis 63 % teoreettisesta.
*
Esimerkki 15 δΝ02 C02CH2CH,-C1 » CH- * ^ « 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-kloorietyyli)-syklo-pentyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dime-5 tyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli-happo-(2-kloorietyyli)-syklopentyyliesteri, sp. 84°C, saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 10 |^yN02
(n) H2icio°2C 'YjV' C02CH2CH2"0H
H3C ^ CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1/4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-dekyyli-(2-hydroksietyyli)-20 esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-dekyyli-(2-nydroksietyyli)-esteri, sp. 60°C, saalis 71 % teoreettisesta .
Esimerkki 17 25
H3C
hco2c v^yC02ch2ch2-oh H3c/ Jl 30 J H3C ^N ^ CH3 >» « · ·* Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- • 4 maila l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyylipyridiini-3,5- a ·· 35 dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri · 20 82687 reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-fenyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 79°C, saalis 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 5
N
X
H5C2°2Cv^p^s^ C02CH2CH2-C=N io h3c ch3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(pyridyyli-3)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-etyyli-15 esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- (pyridyyli-3)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaani-etyyli)-etyyliesteri, sp. 90°C, saalis 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 20 lii
NO
·; H3c γ
HC02C C02CH2CH2-0H
' 1 H C JJ
.! 3 h3C CH3 25
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-nitrofenyyli)-pyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-30 (2-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2- hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 78°C, saalis 83 % • 1 teoreettisesta.
Cl
Esimerkki 20 ! 35 H3C ^
HCO^C ^X^v-CO.CHn-CHn-OH
• / 1· I) 1 c Z
• : H,C Ji Λ 3 H3C^N^CH3 2i 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-5 metyyli-4-(4-kloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp.
120°C, saalis 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 21
gJ
C02CH2CH2-C=n’ n3o in CH3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-jodifenyyli)-pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(ΙΣΟ jodifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaani-***. etyyli)-isopropyyliesteri, sp. 69°C, saalis 75 % teo- reettisesta.
Esimerkki 22
gCN
:o2ch2-ch2-och3 CH3 30
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- • · maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3-syaanifenyyli) -pyri-·,* diini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli- (2-metoksietyy- ·· li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- |«t ' 35 (3-syaanifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-iso- ··: propyyli-(2-metoksietyyli)-esteri, sp. 50°C, saalis 73 % teoreettisesta.
22 8 2 6 8 7
Esimerkki 23 H3Cx kJJ-CFj
5 >C02C vAc°2CH2CH2C=N
H3C i ^ H3C-kN^ CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta-10 maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli- fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyy-li)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-(2-syaanietyyli)-metyyliesteri, sp. 74°C, 15 saalis 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 gCF3 co2ch2ch2-c^n *: H3c « ch3 *: Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat- 25 tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-*. fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-syaanietyy li) -etyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-metyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- (2-syaanietyyli) -etyyliesteri , sp. 68°C, , 30 saalis 69 % teoreettisesta.
*
Esimerkki 25
*: H5C2°2Cvv/<v^C0?CH'>CH90H
35 II
• * H
tt3^ ' N" 'CH3
II
23 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappoetyyli-(2-hydr-oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-5 metyyli-4-(2-trif luorimetyylifenyyli)#-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp.
86°C, saalis 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 10 —cf3 Η3αο2α^^Ν_οο2θΗ2αΗ2-θΗ h3ctv it^ch3 15
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyy-li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-metyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-20 4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyyli- ..· happo- (2-hydroksietyyli) -metyyliesteri, sp. 75°C, saalis "ϊ 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 27 **: 25 h3c ^>-cf3
”C02C C02CH2CH2”0H
h3c M 2 h3c ^n^ch3 30
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- : maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyylifenyy- ** li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)- • 1 ..· isopropyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyy- ·· 35 li-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyy- • · « « 24 82687 lihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 83°C, saalis 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 28 5 r^Ssjr^CF3
H..C
3 \ Ύ /C02C C02CH2CH20CH3 h3c II \ H3c CH3 10
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-met-oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di-15 metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-isopropyyli-(2-metoksietyyli)-esteri, sp. 51°C, saalis 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 20 *: och3 ··: h3co2c^^^ co2ch2ch2oh CH3 25
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3 , 5-dikarboksyylihappo- (2-hydroksietyyli)-metyyli-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-30 metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr-oksietyyli)-metyyliesteri, sp. 90°C, saalis 84 % teoreet-tisesta. 1
II
- 25 82687
Esimerkki 30 och3
5 H5C2°2C >|^vX02CH2CH2"OH
H3CTiv CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saat-10 tamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-etyyli-(2-hydroksietyy-li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-di-karboksyylihappoetyyli-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 95°C, 15 saalis 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 31 H3Cn kJL 0CH3 .
20 »C02C vA-r" C02CH2CH2-°H
h3c il A
*** Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta- * · · ··.' 25 maila 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-py ridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-iso-propyyliesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli- 4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyylies teri,sp. 68°C, saalis 85 % 30 teoreettisesta.
·*. Esimerkki 32 h C OCH, 3Cn X 3 /n\ 35 hco2c co2ch2ch2-o-</_^ h3<t J1 λ —^cf3 :··' h3c n ch3 • · • i » 26 82687
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-^2-(3-tri-fluorimetyylifenoksi)-etyyli7-esteri reagoimaan typpi-5 hapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(2-metoksifenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-/2-(3-trifluorimetyylifenoksi) -etyyli^-esteri, sp. 80°C, saalis 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 33 - N°, 10
H3C
HC02S -γΛγ C°2CH2CH2"OH
H,C^ JJ
15 h3c^n^ch3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyy- 20 liesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(4-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydr-oksietyyli)-isopropyyli-esteri, sp. 145°C, saalis 62 % teoreettisesta.
*: Esimerkki 34 *: 25 CH3 ' h3c 0
3 \ X
HCO-C ^^N^co^CH^CH.-OH
/ 2 Tl 222
H3C
30 H3C
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(4-metyylifenyyli)-pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyy-* 35 liesteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4-(4- * *7 82687 metyylifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-isopropyyliesteri, sp. 72°C, saalis 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 35 5 (f])-»2.
H3C02C C02CH2CH20H
10 H3c IT1 CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saattamalla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-metyylisulfonyyli)- 4- (3-nitrofenyyli)-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydr-15 oksietyyli)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-di- metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini- 5- karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 120°C, saalis 53 % teoreettisesta.
Esimerkki 36 20 2 ζΓ
/TV0 s X
\ _/ 2 'vj^\--C02CH2CH20H
25 h3cAn^h3 ' Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saatiin saatta malla 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3-fenyy-lisulfonyyli-pyridiini-5-karboksyylihappo-(2-hydroksietyy-30 li)-esteri reagoimaan typpihapon kanssa 2,6-dimetyyli-4- • 1 1 (3-nitrofenyyli) -3-fenyylisulfonyyli-pyridiini-5-karb-: oksyylihappo-(2-hydroksietyyli)-esteri, sp. 150°C, saa- -'· lis 41 % teoreettisesta.
»
M
• · 28 82687
Esimerkki 37 |^VN02 o 5 CO CH CH.GCH, O Δ 2 2 3 CH3
Yhdenmukaisesti esimerkin 9 kanssa saatiin saat-10 tamalla 1,4,5,7-tetrahydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)- 5-okso-furo/3,4-b/pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-met-oksietyyli)-esteri reagoimaan kromi-(VI)-oksidin kanssa jääetikassa 5,7-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-furo/3,4-b7pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-met-15 oksietyyli)-esteri, sp. 114°C, saalis 75 % teoreettisesta. Esimerkki 38 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-hydroksietyyli)-esterin kaliumsuola 20 gN°2
C02CH2CH2-0H
CH3 24 g (50 mmoolia) 2-asetoksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylinappo-5-(2-asetoksietyyli)-3-etyyliesteriä liuotettiin 120 ml:aan 30 1,2-dimetoksietaania ja senjälkeen kun oli varovasti • lisätty liuos, jossa oli 6,2 g kaliumhydroksidia 120 ml: ssa vettä, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Senjälkeen seosta uutettiin useita kertoja metyleeniklo- * ridilla, vesipitoinen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin • 35 ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp.
223°C, saalis 3,6 g (17 % teoreettisesta).
29 82687
Esimerkki 39.
5,7-dihydro-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-furo^3,4-b/pyridiini-3-karboksyylihappo-(2-nydroksietyy-li)-esteri 5 r^r°2 · 0
C02CH2CH2-0H
o Ϊ 1 10 ^ N CH3 4 g 2-hydroksimetyyli-6-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-5-(2-hydroksietyyli)-esterin kaliumsuolaa (esimerkki 38) liuotettiin 4 ml:aan 15 vettä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seisomisen jälkeen yli yön huoneen lämpötilassa laimennettiin vedellä, saostunut öljy uutettiin metyleenikloridilla, orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja jäännös kiteytettiin uudelleen 20 isopropanolista, sp. 130°C, saalis 2,3 g (64 % teoreet-tisesta) .
• · » · » · · o · • » • · • « · • · • · ·
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyridiinikarboksyylihappoestereiden ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R v I COOR3 „ jossa kaavassa R on fenyyli, joka voi olla mono- tai di-substituoitu halogeenilla, syanolla, nitrolla, trifluori-metyylillä, ^-alkyylillä ja/tai C^_^-alkoksilla, R* on 15 C^_^-alkyyli tai hydroksi-C1_4-alkyyli, R2 on C1_4~alkyyli, X on nitriili, tai COR4, jolloin R4 on C,,-alkyyli, tai 5 5 1-4 X on COOR , jolloin R on suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen alkyyliradikaali, jossa on enintään 12 hiiliatomia ja jonka ketjuissa voi olla yksi happiatomi, tai X on 6 6 3
20 -SOjR , jolloin R on C-^^-alkyyli tai fenyyli, ja R on erilainen kuin R5 ja tarkoittaa C^_4-alkyyliä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, syanolla, halogeenilla, tri- fluorimetyylifenoksilla, halogeenifenoksilla, C^_4~alkok- silla tai C2_[j-alkanoyylioksilla ja, kun R3 on substitu- 25 oitu C1_4-alkyyliryhmä, R1 ja X voivat yhdessä muodostaa 5-7 -jäsenisen laktonirenkaan, tunnettu siitä, että A) 1,4-dihydropyridiinijohdannainen, jonka kaava on R
30. J 3 x ___COOR li JI (II> H R 12 3 35 jossa R, R , R , R ]a X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapettavan (dehydraavan) aineen kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen, läsnäollessa, lämpö- 31 82687 tilassa 0-200°C, tai B) pyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on R v X C00H 5 I (III) R1 ' ^ ^N^/'^'R2 1 2 jossa R, R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, este-10 röidään, mahdollisesti karboksyyliryhmän sinänsä tunnetun aktivoimisen jälkeen, tai C) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 tarkoittaa hydroksi-C^_^-alkyyliä, vastaavat mono- tai bis-asetoksi-C^_^-alkyylipyridiini saatetaan se- 15 lektiiviseen hydrolyysikäsittelyyn lievissä olosuhteissa, tai D) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karboksyyli ja R^ on hydroksi-C^_4-alkyyli, yhdiste, jonka kaava on R 20 i R500c ___CO,R3 2. ii --- 1 " JJ (IV) f H3CCO-C1_4-alkyyldT 2 ‘ R 25 2 3 5 : jossa R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hyd rolysoidaan alkalin läsnäollessa, tai E) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja X yhdessä muodostavat 5-7-jäsenisen laktoni- 30 renkaan, hydroksialkyylipyridiinikarboksyylihappo, jonka kaava on :·.· T C02R° 7; Ji (v)
35 HO-(CH-) R2 λ Π Ik · k · 32 82687 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on substituoitu C^^-alkyyli ja n on luku 1-3, syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla protonien vaikutuksen alaisena.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan 5,7-dihydro-2-metyyli- 4- (3-nitrofenyyli) -5-okso-furo/_3,4-b7pyridiini-3-karbok- syylihappo-(2-hydroksietyyli)esteri. » « • * m · « · « i: 33 82687
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3209274 | 1982-03-13 | ||
| DE19823209274 DE3209274A1 (de) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830810A0 FI830810A0 (fi) | 1983-03-10 |
| FI830810L FI830810L (fi) | 1983-09-14 |
| FI82687B true FI82687B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82687C FI82687C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=6158229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830810A FI82687C (fi) | 1982-03-13 | 1983-03-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705794A (fi) |
| EP (1) | EP0088940B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58167571A (fi) |
| KR (1) | KR910000637B1 (fi) |
| AT (1) | ATE19875T1 (fi) |
| AU (1) | AU564367B2 (fi) |
| CA (1) | CA1208216A (fi) |
| DE (2) | DE3209274A1 (fi) |
| DK (1) | DK157857C (fi) |
| FI (1) | FI82687C (fi) |
| GR (1) | GR78454B (fi) |
| HU (1) | HU188851B (fi) |
| IE (1) | IE54879B1 (fi) |
| IL (1) | IL68095A (fi) |
| NO (1) | NO162234C (fi) |
| PH (1) | PH19685A (fi) |
| PT (1) | PT76328B (fi) |
| ZA (1) | ZA831691B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58185821U (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-10 | 日産自動車株式会社 | ウインドシ−ルド |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| DE3712371A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3712369A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| CA1312611C (en) * | 1987-07-01 | 1993-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical composition containing them |
| US5100892A (en) * | 1990-11-13 | 1992-03-31 | Glaxo Inc. | Dihydropyridine vasodilator agents |
| EP0657432B1 (de) * | 1993-12-10 | 2003-03-12 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| DE4430639A1 (de) | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
-
1982
- 1982-03-13 DE DE19823209274 patent/DE3209274A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-17 NO NO830539A patent/NO162234C/no unknown
- 1983-02-28 US US06/470,886 patent/US4705794A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-02 DE DE8383102001T patent/DE3363581D1/de not_active Expired
- 1983-03-02 EP EP83102001A patent/EP0088940B1/de not_active Expired
- 1983-03-02 AT AT83102001T patent/ATE19875T1/de active
- 1983-03-03 PT PT76328A patent/PT76328B/pt unknown
- 1983-03-07 AU AU12081/83A patent/AU564367B2/en not_active Ceased
- 1983-03-10 FI FI830810A patent/FI82687C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 IL IL68095A patent/IL68095A/xx unknown
- 1983-03-11 CA CA000423460A patent/CA1208216A/en not_active Expired
- 1983-03-11 GR GR70766A patent/GR78454B/el unknown
- 1983-03-11 HU HU83847A patent/HU188851B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 PH PH28638A patent/PH19685A/en unknown
- 1983-03-11 ZA ZA831691A patent/ZA831691B/xx unknown
- 1983-03-11 JP JP58039303A patent/JPS58167571A/ja active Granted
- 1983-03-11 KR KR1019830000979A patent/KR910000637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 IE IE535/83A patent/IE54879B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 DK DK117783A patent/DK157857C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT76328A (en) | 1983-04-01 |
| DK157857C (da) | 1990-07-30 |
| FI82687C (fi) | 1991-04-10 |
| HU188851B (en) | 1986-05-28 |
| NO830539L (no) | 1983-09-14 |
| PH19685A (en) | 1986-06-13 |
| DK157857B (da) | 1990-02-26 |
| FI830810A0 (fi) | 1983-03-10 |
| JPS58167571A (ja) | 1983-10-03 |
| KR910000637B1 (ko) | 1991-01-31 |
| DE3363581D1 (en) | 1986-06-26 |
| AU564367B2 (en) | 1987-08-13 |
| GR78454B (fi) | 1984-09-27 |
| DK117783A (da) | 1983-09-14 |
| EP0088940A1 (de) | 1983-09-21 |
| NO162234B (no) | 1989-08-21 |
| PT76328B (en) | 1985-11-11 |
| DE3209274A1 (de) | 1983-09-15 |
| IE54879B1 (en) | 1990-03-14 |
| ZA831691B (en) | 1983-12-28 |
| AU1208183A (en) | 1983-09-15 |
| DK117783D0 (da) | 1983-03-11 |
| KR840004079A (ko) | 1984-10-06 |
| US4705794A (en) | 1987-11-10 |
| NO162234C (no) | 1989-11-29 |
| ATE19875T1 (de) | 1986-06-15 |
| CA1208216A (en) | 1986-07-22 |
| FI830810L (fi) | 1983-09-14 |
| EP0088940B1 (de) | 1986-05-21 |
| IE830535L (en) | 1983-09-13 |
| JPH0551581B2 (fi) | 1993-08-03 |
| IL68095A (en) | 1986-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071819B1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI82687B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridinkarboxylsyraestrar och deras anvaendning som laekemedel. | |
| US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
| CS195991A3 (en) | 2,4 and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, process of their preparation and use | |
| US4497821A (en) | Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity | |
| EP0296316A1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere | |
| DD213925A5 (de) | Verfahren zur herstellung von acylderivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten | |
| GB2112782A (en) | N-oxide compounds, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0080220B1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| CH647519A5 (de) | Bluthochdruck senkende amine. | |
| DE3130041A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| HU195812B (en) | Process for production of new derivatives of pirido /2,3-d/-piramidin and medical compositions containing them | |
| WO1993016698A1 (en) | SUBSTITUTED FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
| EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE4210942A1 (de) | 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester | |
| CH647777A5 (de) | Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine. | |
| EP0173933A1 (de) | 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4065460A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridine derivatives and process for their preparation | |
| EP0473963A1 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Imidazobenzoxazinone und Imidazochinolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| DE4218977A1 (de) | Annellierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide | |
| DE4217794A1 (de) | Phenylfuroxane | |
| EP0189898A1 (de) | 1,6-Naphthyridinon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |