JPS58167571A - ピリジンカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリジンカルボン酸エステル、その製
造方法及びその薬剤、特に虚血及び／又社低酸素症によ
る障害に対する薬剤における使用に関する。

２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルが対応する１、４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸のクロム酸酸化に
よって得られること絋すでに開示されている〔参照：　
Ｖ、　Ａ、　ｐｅ　ｔ　ｒ　ｏｗ。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　８８４　（１９４６）　］。

更に、血管拡張活性を有する４−アリール−１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体のノ（イオトランスフォーメーシ
ョン（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）中に、対
応するジヒドロピリジン化合物よシも血管活性がかなり
低いピリジンが生成するということも開示されている〔
参照：　Ｓ、　ｔｌｉｇｕｃｈｉら、日本薬学会第９５
回年金、１９７５年４月、　Ｓ、　Ｅ。

ｐａｒｋｅｒ及びＪ、　Ｗｅ　ｉｎｓ　ｔｏｃｋ、　Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

１６、３４　（１９７３）　；　Ｈ，Ｍｅｄｅｎｗａｌ
ｄ、　Ｋ。

Ｓｃ、ｈｌｏｓｓｍａｎｎ　　ａｎｄ　Ｃ，Ｗ目ｎ５ｃ
ｈｅ、　Ａｒｚｎｅｉｍ。

−Ｆｏｒｓｃｈ、　２２．５３（１９７２））。

更に、化金物１．４−ジヒドロー２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルボ
ン酸インプロピル２−メトキシエチルが実験的に誘発さ
れた学習と記憶の変調を著るしく改善するということも
開示されている〔参照：独国特許出願公開明細書第２，
８１５，５７８号〕。

更Ｋ、４−（ａ−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステルは抗バクテリヤ活性を有するピリ
ジルキノロンの合成における中間体生成物として使用さ
れてきた［　Ｐ、　Ｍ、　Ｃａｒｂａｔｒａｓａｎｄ　
Ｇ、　Ｌ、Ｗｉ　ｌｌｉａｍｓ、　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、１１，８１９（１９７４））。

本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはアリール基を表わすか、或いはチェニル、
フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
ズオキサジアゾリル、キノリル、インキノリル、キナゾ
リル又はキノキサリル基を表わし、該アリール基及び複
素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アル
キレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオル
メチル、ポリフルオルアルコキシ、ニトロ、シアノ、ア
ジド又はＳＯｍ−アルキル（ｍ＝０〜２）よシなる群か
らの１〜２個の同−又は相異なる置換基を含んでいても
よく、 Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、アリ
ール基又はアラルキル基、アシルオキシアルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基を表わすか、或いはＸと一緒に々っ
て、カルボニル基及び随時酸素又は窒素原子を含有する
５〜７員環を形成するアルキレン鎖を表わし、 Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、アリ
ール基又はアラルキル基を表わすか、或いはアシルオキ
シアルキル又はヒドロキシアルキル基を示し、 Ｘはニトリル基を表わすか或いは基−ＣＯ−Ｒ４を表わ
し、Ｒ４は直鎖状、分岐鎖状又は環式アルキル基、アリ
ール基或いはアラルキル基を表わすか、或いは Ｘは基−（’ＯＯＲ”を表わし、ＲＩは随時鎖中に酸素
原子１個が介在していてもよく及び／又ハ随時）・ロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオキシ、ピリジル、
アリール又はアリーロキシで置換されていてもよい直鎖
状、分岐鎖状又は環式の、飽和又は不飽和炭化水素基を
表わし、このアリール基はさらにアルキル、弗素化アル
キル、アルコキシ、ハロゲン又はニトロによって或いは
随時アルキル、アリール又はアラルキルよりなる群から
の２個の同−又は相異なる置櫂１置換されたアミノ基に
よって置換されていてよく、或いはＲＩはＲ１がヒドロ
キシアルキル又はアシルオキシアルキル基を表わす場合
に水素であってもよく、或いは Ｘは基−８ｏ、Ｒ＠を表わし、ＲＩは低級アルキル基或
いは随時ノ１０ゲン、トリフルオルメチル、アルコキシ
又はアルキルで置換されていてもよいフェニル基を表わ
し、そして Ｒｓは常にＲＩと異なり且つ鎖中ＫＮ素原子が介在し及
び／又はノ・ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオ
キシ、ジアルキルアミノ、ピリジル、アリール又はアリ
ーロキシで置換されている直鎖状の炭化水素基を表わし
、該アリール基はさらにアルキル、弗素化アルキル、ア
ルコキシ、ハロゲン又はニトロによって置換されていて
もよい〕め新規なピリジンカルボン酸エステル及ヒソの
製薬学的に許容しつる塩江関する。

驚ろくべきことに、本発明による化合物は低酸素症で誘
発された虚血において及び低酸素症に対する耐性（ｔｏ
ｌｅｒａｎｃｅ）において明白なように低酸素症に対し
て強力な保護効果を示す。これらの特別な薬理効果は過
去の技術の記述において予期できなかったことである。

従って、本発明による新規な化合物はこれらの性質に基
づいて薬学的優秀性を有するものと見做すことができる
。

更に、本発明による式（１）の化合物は、Ａ）　一般式
（１） 〔式中、ＲＸＲ’　、Ｒ”　、Ｒ’及びＸは上述の意味
を有する〕 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活性な溶
媒の存在下に、酸化（脱水素）剤と０〜２００℃の温度
で反応させるか、或いはＢ）　一般式圓 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”及びＸは上述の意味を有する
〕 のピリジンカルボン酸を、随時カルボニル基を文献から
公知の方法で活性化させた後にエステル化して一般式（
１）のカルボン酸エステルを製造するか、或いは Ｃ）　一般式（１）のＲ１及び／又はＲ１がヒドロキシ
アルキル基を表わす場合、対応するモノアセトキシアル
キルピリジン又はビスアセトキシアルキルピリジンを穏
やかな且つ選択的な加水分解に供するか、或いは Ｄ）　式（１１のＸがカルボキシルを示し且つＲ１がヒ
ドロキシアルキルを示す場合、大側 〔式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’及びｎは上述の意味
を有する〕 の化合物をアルカリの存在下に加水分解して弐凹の化合
物を製造するか、或いは Ｅ）　一般式（１）のＲ′及びＸがラクトン甲を形成す
る場合、一般式■ 〔式中、ＲＸＲ”及びＲ３は上述の意味を有し、そして
ｎは１〜４の数を表わす〕 のヒドロキシアルキルピリジンカルボン酸を常法によシ
プロトンの作用下に環化させて式（資）〔式中、ＲＸＲ
”　、Ｒ”及びｎは上述の意味を有する〕 の化合物を製造する、 ことＫよって得られることが見出された。

〔式中、Ｒはフェニル又はナフチル基を表わすか、或い
はチェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサシリル、インキサゾリルチアゾリル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピリジニル、インドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズイノオキサ
シリル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノ
リル、キナゾリル又はキノキサリル基を表わし、該フェ
ニル又はナフチル環及び複素環族式環は随時フェニル、
炭素原子数１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル、炭
素原子数３〜７個のシクロアルキル、炭素原子数１〜４
個のアルコキシ、トリメチレン、テトラメチレン又はペ
ンタメチレン、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、
弗素、塩素、臭素又はヨウ素、トリフルオルメチル、ト
リフルオルメトキシ、ジフルオルメトキシ、テトラフル
オルエトキシ、ニトロ、シアノ、アジド又はＳＯｍ−ア
ルキル（但しｍはＯ〜２の数を示し、アルキルは炭素原
子数１〜４個である）よりなる群からの１〜２個の同−
又は相異なる置換基を含有していてもよく、 Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜８個の直
鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わすか、或いはフェニ
ル基を表わすか、或いはベンジル基を表わすか、或いは
炭素原子数６個までのアシルオキシアルキル基を表わす
か、或いは炭素原子数４個までのヒドロキシアルキル基
を表わすか、或いは随時アルキル（炭素原子数１〜４個
）で置換され且つＸと一緒になってカルボニル基及び随
時酸素又は窒素原子を環員として含有し、この蜜素原子
が随時水素又は低級アルキル基（炭素原子数１〜４個）
を有する５〜７員環を形成する炭素原子数１〜３個のア
ルキレン鎖を表わし、 Ｒ１は水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜８個の直
鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わすか、或いはフェニ
ル基を表わすか、或いはベンジル基を表わすか、或いは
炭素原子数６個までのアシルオキシアルキル基を表わす
か、或いは炭素原子数１〜４個のヒドロキシアルキル基
を表わし、 Ｘは二）　＋フル基を表わすか、或いは基−ＣＯＲ’を
表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜８個の直鎖状分岐鎖状又
は環式アルキル基又はフェニル基又はベンジル基を表わ
すか、或いはＸは基−ＣＯＯＲ’を表わし、Ｒｓは水素
原子、随時鎖中に酸素原子１個が介在［７ていてもよく
及び／又は随時）・ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ア
シロキシ、α−１β−又はγ−２リジル、フェニル、フ
ェノキシ或いはナフトキシ基で置換されていてよい炭素
原子数１２個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和又
は不飽和炭化水素基を表わし、該アリール基はさらに低
級アルキル（炭素原子数１〜４個）、トリフルオルメチ
ル、低級アルコキシ（炭素原子数１〜４個）、弗素又は
塩素又はニトロで或いは随時炭素原子数１〜２個のアル
キル、フェニル又はベンジ・ルよりなる群からの２個の
同−又は相異なる置換基によ多置換されていてもよいア
ミノ基で置換されていてもよく、ＲＩはＲＩがヒドロキ
シアルキル又はアシルオキシアルキル基を表わすときＫ
は水素であってもよく、或いはＸは基 −８ｏ、Ｒ＠を表わし、Ｒ’は炭素原子数１〜８個の低
級アルキル基又は随時ハロゲン、トリフルオルメチル、
それぞれ炭素原子数１〜４個のアルキル又はアルコキシ
で置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ″は常
にＲ１と異なり且つ鎖中に酸素原子が介在し及び／又は
ハロゲン、シアン、ヒドロキシル、炭素原子数４個まで
のアシルオキシ、アルキル基当りの炭素原子数が６個ま
でのジアルキルアミノ、α−１β−又はγ−ピリジル、
フェニル又はフェノキシで置換されている炭素原子数１
２個までの直鎖状の炭化水素基を表わし、該アリール基
は低級アルキル（炭素原子数１〜４個）、トリフルオル
メチル、低級アルコキシ（炭素原子数１〜４個）、ハロ
ゲン又はニトロで置換されてｂてもよい〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩が特に興味深
い。

Ｒがフェニル又はピリジルを表わし、該フェニル基ハ随
時ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、弗素、塩素、
臭素、それぞれアルキル及びアルコキシ基の炭素原子数
が１〜４個のアルキル、アルコキシ又はアルキルメルカ
プトの１又は２個で置換されていてよく、 Ｒ１が水素或いは炭素原子数１〜４個のアルキル基、フ
ェニル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、２−アセ
トキシエチル基又は炭素原子数１〜４個のヒドロキシア
ルキル基を表わすか、或いは Ｒ１がＸと一緒になってカルボニル基及ヒ随時酸素又は
窒素原子を環員として含有する５ｍ７員項を形成し、こ
の窒素は水素原子又は炭素原子数１〜４個の低級アルキ
ル基を有していてもよく、 Ｒ３が水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜４個の直
鎖状又は分岐鎖状アルキル基、フェニル、ベンジル、ア
セトキシメチル、２−アセトキシエチル又は炭素原子数
１〜４個のヒドロキシアルキル基表わし、 Ｘがニトリル基を表わすか、或いはＸが−ＣＯＲ’を表
わし、Ｒ４が炭素原子数１〜４個のアルキル基、フェニ
ル基又はベンジル基を表わすか、或いはＸが基−ＣＯＯ
Ｒ”を表わし、Ｒ′は随時鎖中に酸素原子が介在してい
てもよく及び／又は随時弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒ
ドロキシル、アセトキシ、α−１β−又はｒ−ピリジル
、フェニル又はフェノキシで置換されていてもよい炭素
原子数１０個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和又
は不飽和炭化水素基を示し、該アリール基はさらに弗素
、塩素、ニトロ、トリフルオルメチル、それぞれ炭素原
子数１〜４個のアルキル、アルキル基或いは随時炭素原
子数１〜４個のアルキル、フェニル又はベンジルよシな
る群からの２個の同−又は相異なる置換基によシ置換さ
れていてもよいアミノ基で置換されていて亀よく、また
Ｒ５けＲ１がヒドロキシアルキル又はアシルオキシアル
キル基を表わす時には水素であってもよく、或りはＸが
基 ５Ｏ１Ｒ’を表わし、Ｒ”は炭素原子数１〜４個のアル
キル基或いは随時尭素、塩素、トリフルオルメチル、そ
れぞれ炭素原子数１〜２個のアルキル又はアルコキシで
置換されていてもよいフェニルを表わし、 １ｍが常ＫＲ”　と異なシ且っ鎖中に酸素原子が介在し
及び／又は弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、
アセトキシ、アルキル基当シの炭素原子数が４個までの
ジアルキルアミノ、α−１β−又はｒ−ピリジル、フェ
ニル又はフェノキシで置換されている炭素原子数６個ま
での直鎖状の炭化水素基を表わし、該アリール基けさら
にトリフルオルメチル、弗素、塩素、ニトロ、それぞれ
炭素原子数１〜４個のアルキル又はアルコキシで置換さ
れていてもよい、 一般式（１）の化合物は特に注目に値する。

本発明による一般式（１）の化合物け、ｆｉｔ！Ｐ７；
の性質に依存して種々の方法で製造することができる。

式（ＩＦ） の１，４−ジヒドロピリジン誘導体と酸化（脱水素）剤
との方法Ａによる反応は％に有利であり、応用範囲が広
い。

上式（Ｉ）Ｋオイテ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　及び
Ｘは上述の意味を有する。　　　− 出発物質として使用される式（Ｉｆ）の１．４−ジヒド
ロピリジン誘導体は、文献から公知であシ、或いは文献
から公知の方法で製造しうろことがわかる（参照：例え
ば独国特許出願公開明細書第４１１７、５７１号、独国
特許出願公開明細書第２．５０３１０１号及び独国特許
出願公開明細書第４８４７、２３６号）。

言及しうる例は次の通りである：１，４−ジヒドロー２
，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル
、１．４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（２−ニ
トロフェニル）ピリジン−３＊５−ジカルボン酸２−ク
ロルエチルイソプロピル、１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　ヒＩＪ　、）
ンー３゜５−ジカルボン酸２−シアノエチルメチル、ｌ
１４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−二トロ
フェニル）−ピリジン−３、５−ジカルボン酸２−アセ
トキシエチルイソプロビル、１．４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボン酸２−アセトキシエチルメチル、１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−フェノキ
シエチルエチル、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−ヒドロキシエチル２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノエチル、１，４−シヒドロー２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−ヒドロキシプロビルイソプロビル、３
−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸２
−ヒドロキシエチル、３−アセチル−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−Ｃ２−）リフルオルメチルフ
ェニル）ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチ
ル、３−アセチル−１゜４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリジン
−５−カルボン酸２−シアンエチル、３−アセチル−１
，４−シヒドロー２，６−シメチルー４−（２−）リフ
ルオルメチルフェニル）　ヒＩＪ　シン−５−カルボン
酸２−アセトキシエチル、３−シアノ−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル、３−
シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
）リフルオルメチルフェニル）ピリジン−５−カルボン
酸２−ヒドロキシエチル、３−シアノ−１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（２−メトキシフェニル）
ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル、３−
シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
２−クロルフェニル）ピリシン−５−カルボン酸２−ア
セトキシエチル、】１４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（２−ピリジル）ピリジン−３，５−ジカルボン
酸２−ヒドロキシエチルイソプロビル、１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ピリジル）ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロ
ビル、１，４−ジヒドロ−２ｔ６−シメチルー４−（２
，１，３−ベンズオキサジアゾル−４−イル）ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、
１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（２，１，
３−ベンズオキサジアゾル−４−イル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−シアノエチルイソプロビル。

主な適当な酸化剤（、脱水剤）は硝酸又は亜硝酸、酸化
クロム（至）又はジクロム酸ナトリウム、酸化窒素、ク
ロラニル、テトラシアノベンゾキノン或いは適当な電解
質系例えばアセトニトリル／過塩素酸カリウムの存在下
における陽極酸化である。

言及しうる主な希釈剤は水及びすべての不活性な有機溶
媒である。これらは好ましくはベンゼン、トルエン、ア
セトニトリル、氷酢酸及びヘキサメチル燐酸トリアミド
である。

反応温度は広い範囲内で変えることができる。

一般に反応は０〜２００℃で、好ましくはそれが十分制
御できるような温度で行なうことができる。

置換基の性質に依存して、一般式（１）の１，４−ジヒ
ドロビリジン誘導体の、本発明による一般式（Ｉ）の化
合物への転換を、最後の合成段階として行なうことは有
利でない。

即ち方法の変化ＢＫよれば、一般式１）〔式中、Ｒ，Ｒ
’　、Ｒ”及びＸは上述の意味を有する〕 のピリジンカルボン酸は、文献から公知の方法によシ、
本発明の一般式（１）の２リジンカルボン酸エステルに
転化することもできる。本発明による一般式（至）の化
合物をアシル化して本発明による一般式（２）の化合物
を製造することもできる（参照＝１１！施例４）： 上式において、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”及びＸは上述の意味を
有する。

上述の方法は例示の目的で示しただけであり、式（１）
の化合物の製造はこれらの方法Ｋｆｌｌｆｌ限されるも
のでなく、これらの方法の各変化は本発明の化合物の製
造に同一の方法で使用できる。

置換基の選択に依存して、本発明による化合物は傷及び
鏡像として言及ｆれる（対掌体）或いは儂及び鏡像とし
て言及されない（ジアステレオマー）立体異性体形で存
在することができる。本発明は、対掌体及びラセミ体ば
かシでなく、ジアステレオマーの混合物にも関する。ラ
セミ体はジアステレオマーの場合のように、公知の方法
で均一な立体異性体成分に分離することができる〔参照
：例えばＴ２．　Ｌ、　Ｅｌ　ｉｅｌ、　Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＣａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ、　ＭｃＧｒａｗ　Ｂ１１１（１９６２））。

後記の製造例に加えて、次の本発明による活性化合物が
言及される：２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３，５−シカにボアｒＲ２−ヒドロキ
シエチルメチル、２．６−シメチルー４−（２−二トロ
フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロ
キシエチルエチル、２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイソブチル、２．６−シメチルー４−（２
−ニトロフェニル）ピリジン−３＋　５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルシクロペンチル、２．６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ７−３．５−ジ
カルボン酸３−ヒドロキシプロピルイソプロビル、２．
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３ｅ　５　　ｙカルボン酸３−アセトキシプロピルイン
プロビル、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−クロルプロピ
ルイソプロピル、２，６−シメチルー４−（３−二トロ
フェニル）ピリジン−３＋　５−ジカルボン酸３−シア
ノプロピルイソプロビル、２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸４
−ヒドロキシエチルイソブチル、２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）♂リジンー３　＋　５　　ｙ
カルボン酸２−ヒドロキシエチルペンジル、２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル２，２．２−トリ
フルオルエチル、２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−３−アセチル−ピリジ７−５−Ｊルボン酸
２−ヒドロキシエチル、２゜６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−３−アセチルピリジン−５−カルボ
ン酸２−７セトキシエチル、２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−アセチルヒＩ）　シン−５
−カル゛ボンａ１２−クロルエチル、２．６−シメチル
ー４−（２−クロルフェニル）ピリジン−３＃５−ジカ
ルボン酸２−ヒドロキシエチルインプロピル２．６−シ
メチルー４−（２，３−ジクロルフェニル）♂リジンー
３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビ
ル、２，６−シメチルー４−（２、３−ジクロルフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエ
チルメチル、２＃６−シメチルー４−（３−ピリジル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル
インプロピル、２．６−シメチルー４−（２−ピリジル
）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチ
ルイソプロビル、２，６−シメチルー４−（２−メチル
チオ−３−ピリジル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソプロビル１．２，６−シメチ
ルー４−（２゜１．３−ベンゾキサジアゾリル）ピリジ
ン−３゜５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプ
ロビル、２．６−シメチルー４−（２，１，３−ベンズ
オキサジアゾル−４−イル）ピリジン−３゜５−ジカル
ボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、６−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−（２−ヒドロキシエチル
）５−イソプロピル、６−ヒドロキシメチル−２−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−（２−シアノエチル）５−イソプロピ
ル、５．７−シヒドロー２−メチル−４−（２−ニトロ
フェニル）−５−オキソフロ［３゜４−ｂ）ピリジン−
３−カルボン酸２−ヒドロキジエチル、５，７−シヒド
ロー２−メチル−４−（２−ト！Ｊフルオルメチルフェ
ニル）−５−４キソフロ［３，４−ｂ）ピリジン−３−
カルボン酸２−シアノエチル及び５，７−シヒドロー２
−メチル−４−（３−ピリジル）−５−オキソフロ［３
，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸２−アセトキシエ
チル。

上述の化合物は、低酸素症及び／又は虚血の損傷の、主
に中枢神経系及び硬化、壊死又は老化と関連する脳欠陥
及び精神病理学的状態の処置に特に適する。

この有利な性質は次の試駆で示される。

（参照：　Ｓ、　Ｊ、　５ａｒａ　＆つ、　Ｌｅｔｅｖ
ｒｐ。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉａ、２５．３２
〜４０．１９７２） 明及び暗部分を有するかごの中において、ラットを電気
ショックによってかごの暗部分を回避するように訓練す
る。次いで実験動物を低酸素雰囲気（０，１５容量チ）
にさらした時、その記憶量が反動的に破壊される。上述
の化合物は逆行虚血に完全に拮抗する。例えば、後記実
施例に記載した化合物はすべて、上記試験において、１
■／Ｋｔ体重をラットに経口投与した場合に記憶量を減
することがなく、効果は少なくとも１７時間持続する。

ｂ）　低酸素症に対する耐性の増加 薬剤又は偽薬で処置したマウスをある室に入れ、対照動
物の８５−が死ぬまで低酸素気体混合物（Ｏ，ａＳ容量
％）を通流する。上述の化合物は生き残る動物の数をか
なシ増大させる。

Ｃ）　防御挙動の阻止 隔離しておいたマウスは電気的誘発において「攻撃−防
御の挙動」を示す。本発明による化合物は、一般的な鎮
静効果はないが、この挙動を完全に阻止する。

上述の化合物は血圧及び心搏数に影響しない、またウサ
ギの筋肉組織の切除した細片に血管活性を示さないけれ
ど、低酸素症に対して強力な保饅作用を示す。示される
サイコトロピック（ｐｓｙｃｈｏ−ｔｒｏｐｉｃ）効果
は特に老人学において更なる治療学的重要性をもってい
る。

新規表情性化合物は、公知の方法により、通常の処方物
、例えば錠剤、カプセル剤、被情錠剤、丸剤、顆粒剤、
エーロゾル、シロップ剤、乳化液剤、＠濁液剤及び溶液
剤に、不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤又は溶
媒を用いて転化することができる。治療学的に活性な化
合物は各々の場合全混＠吻の約０．５〜９０重量％の一
度で、即ち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な
量で存在すべきである。

処方＊は、例えば活性化付物を、随時乳化剤及び／又は
分散剤を用いて、溶媒及び／又は賦形剤で増量すること
によってｎ７ｍされる。水を希釈剤として用いる場合に
は、随時有機溶媒を補助溶媒として使用することができ
る。

百及しうる助剤の例は次の趨りである：水、無毒性有機
溶媒例えば・ぞラフイン（例えば石油貿分へ植物油（例
えば南京豆油／ゴマ油）、アルコール（例、ｔはエチル
アルコール及びグリセロール）、グリコール（例工ばプ
ロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、固
体賦形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミ
ナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば＾分
散シリカ（珪酸塩））、糖（例えばサトウキビ糖、ラク
トース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アル
コールエーテル、アルキルスルホネート及びアリールス
ルホネート）、分散ｉＮＪ　（例えハＩＪゲニン、亜硫
酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピロ
リドン）及び潤滑剤（向えばステアリン酸マグネシウム
、タルク、ステアリン酸及びラウリルｔｒｋＭナトリウ
ム）。

投与は常法で、好ましくは経口的Ｋ又は非経口的に、符
に舌下的に又は静脈内的に行なわＪする。

経口投与の場合、錠剤は勿ド峡上述の賦形ｆｔ１・＋　
１ＨＩ２に添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及び燐酸シカルシウムもｆＩ々の更なる物質例え
ば穀粉、好ましくはノヤガイモの、殿粉、ゼラチンなど
と一緒に含有することができる。史に錠剤を作る場合に
は、潤滑剤り０えはステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ルｔＬ酸ナトリウム及びタルクも使用できる。経口投与
を意図する水性＠濁液剤又はエリキサル剤の場合には、
活性化合・吻を、上述の助剤のほかに種々の風味改良剤
又は着色剤と混合しても工い。

非経口的投与の場合、適尚な液体賦形剤を用いることに
よる活性化合物の浴”液剤が使用できる。

一般に静脈内投与の場合に効果的な結果を達成するには
約０．０１〜ｘｏｍｙ／ゆ７日、好ましくは約０．１〜
５ｍ９７体重り７日の量を投与することが有利であると
わかった。一方小≠口投与の場合の投薬量は約０．０５
〜２０ｍ９７ゆ７日、好ましくは０．５〜５ダ／体重ｋ
ｆ７日である。

それにも拘らず、時には上述量から逸脱すること、特に
夾験動吻の休暇又は投与方法の種類の関数として、史に
動吻の種類及びその薬剤に対する挙動、及び薬剤の組成
及び投与’ｒａなう間隔に依存してそうすることが必要
である。従っていくつかの場合には上舟の最小量より少
ない積で十分であり、一方他の場合には上述の上限型以
上でなければならない。比較的多量を投与する場合ＶＣ
は、これらを１日数回に分けて分制投与することが倚策
である。同一の投業量範白は人間の薬剤としての投与に
当てはまる。これとの関連において、上述の記述もＩＨ
Ｊ様に当てはまる。

製　　造　　例 実施例１ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ビリシ
ン−３，５−ソヵルメン酸２−ヒドロキンエチルイソグ
ロピル 水６６０−中９６％硝酸８３−の混合物に、１゜４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル
）ピリジン−３，舊−ソカルメン酸２−ヒドロキシエデ
ルイソグロビル２０　ｔ　（４９，５ミリモル）を導入
した。次いで混合物を５〜ｌＯ℃まで冷却し、希水酸化
ナトリウム溶液で弱アルカリ性にした。分離した油を塩
化メチレ／で佃出し、この抽出物を億酸ナトリウムで乾
燥し、真窒下に蒸発させた。油状残渣をエーテル／石油
エーテルでのそしゃくによって結晶化させ、吸引戸別し
、メタノールから再結晶させた。

融点：１２０℃、収率：１Ｌ１４（６６％）。

実施例２ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドロース６−ノメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ヒリソンー３．５−
ノカルボン酸２−クロルエチルイソゾロビルを硝酸と反
応させることにより、融点８０℃の２．６−ソメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピリリフ−３，５−ヅカル
ボン岐２−クロルエチルイソゾロビルを得た。

実施例３ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ジヒドロ−λ６−シメ
チルー４−　（３−ニトロフェニル）ビリノン−３，５
−ソカルボン喰２−７アノエチルイソグロビルを硝酸と
反応させることにより、融点９３℃の２．６−ソメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン＃１２−シアノエチルイソプロビルを得た。

収率：理論量の７１％。

実施例４ ２．６−ソメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリノ
ン−３，５−ソカルゲン酸２−アセトキシエチルイソグ
ロビル ２．６−ソメチルー４−（３−二トロフェニル）ビリノ
ン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシエチルイソプ
ロビル（実施例１）２０．１Ｆ（５０ミリモル）をピリ
ノン７５−に溶解した。これにアセチルクロライド５．
９’ｆ（７５ミリモル）を沿加した。発熱反応が終った
後、反応混合物を室縣で３時間攪拌し、水中に注ぎ、Ｃ
；Ｈ，ＣＬｔで門出した。有機抽出物を希塩酸で洗浄し
、硫酸ナトＩＪウムで乾１１！後に真空下に蒸発源せた
。得られた油は完全に結晶化した。これを石油エーテル
で攪拌し、吸引戸別し、乾燥した。

融点＝６８℃、収量：２０．５Ｆ（９３％）。

実施例５ ２．６−ヅメチル−４−（３−ニトロフェニル）ビリノ
ン−３，５−ソカルボン醒イソグロビル２−メトキシエ
チル 氷酢酸１６〇−中１．４−ジヒドロー２．６−ノメチル
ー４−　（３−ニトロフェニル）ピリノン−３，５−ソ
カルボン酸イソグロビル２−メトキシエチル４１．８ｆ
（１００ミリ°モル）の沸とう溶液に酸化クロム（Ｍ）
　ａ　ｓ　ｔを一部ずつ添加した。次いで混合物を更に
３０分間＠流下に加熱し、冷却した後にアンモニア性氷
水中に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物
をｔｔｍナトリウムで乾燥後に真壁下に蒸祐させた。油
が３５．９Ｆ（理論量の８６％）得られた。

実施例６ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドローλ６−　ツ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ヒリソンー３．５
−ノカルボンｇ２−（３−クロルフェノキシ）エチルイ
ソグロビルを硝酸と反比、させることにエリ、融点７９
℃の２，６−ヅメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リレフ−３，５−ソカルボン酸２−（３−クロルフェノ
キシ）エチルイソグロビルを得た。

収率：理論量の８５％。

実　施　例　７ 実施例１と同様にして、３−シアノ−１，４−ジヒドロ
−２，６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ノン−５−カルゲン酸２−シアノエチルを硝酸と反応さ
せることにより、融点１４２℃の３−シアノ−２，６−
ノメチルー４−　（３−ニトロフェニル）ビリジン−５
−カルボン酸２−シアノエチルを得た。収率：理論量の
６９％。

実施例８ ３−アセチル−２，６−ノメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）ビリノン−５−カルゲン酸２−ジアセトニトリ
ル２５０〆中過ｊＪｌ木酸リチウム５りの眼解簀の存在
下ＶＣｌ３−アセチル−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−５−
カルボン酸２−シアノエチル１０９（３７ミリモル）を
白金陽値上で電解した。２フアラデイー当量を通べした
後に電解を停止し、陽極液を真空下に蒸発させ、残ｒｋ
を炭酸水素す）　＋１ウム溶液中に入れ、塩化メチレン
で数回抽出した。有機４１１］出物を水洗し、憾酢゛ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空ドにダ）発させた。得ら
れた油は完全に結晶化した。固体生我勿を石油エーテル
中で完全に攪拌し、吸引炉別し、乾燥した。融点＝８５
“Ｃ１収量ニア、４Ｍ（７５％）。

実施例９ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドロース６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリノン−３，５−
ソカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチルを硝酸と反応
させることにより、融点１１５℃の２，６−ノメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ヒリソンー３，５−ジカル
ゴン酸２−ヒドロキシエチルメチルを得り。

収率：理論量の５９％。

実施例１Ｏ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドロース６−ヅメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリノン−３，５−
ノカルボン酸２−シアノエチルメチルを硝酸と反応させ
ることにより、融点９８℃の２．６−ノメチルー４−（
３−ニトロフェニルンピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−シアノエチルメチルを得た。収率：理論量の６５％
。

実施例１１ 実施例１と同様にして、１．４−ソヒドローλ６−ノメ
チルー４−　（３−ニトロフェニル）ビリジン−３，５
−ソカルボンｒＲ２−クロルエチルメチルを硝酸と反応
させることにエリ、触点６０℃の２，６−ノメチルー４
−（３−ニトロフェニル）ビリノン−３，５−ノカルゲ
ン酸２−クロルエチルメチルを侍た。収率：理論量の５
５％。

実施例１２ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−スローツメ
チル−４−（３−二トロフェニル）ピリノン−３，５−
ソカルボン酸メチル２−（３−）リフルオルメチルフエ
ノキシ）エチルを硝酸と反応させることにエリ、融点８
８℃の２．６−ノメチルー４−　（３−ニトロフェニル
）ヒリソ／−亀５−ジカルがン酸メチル２−（３−トリ
フルオルメチルフェノキシ）エチルヲ得り。

収率：理論量の８９％。

実施例１と同様にして、ｌ、４−ヅヒドローλ６−ノメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ヅカルがン酸エチル２−ヒドロキシエチルを硝酸と反応
させることにより、ｒ＋を点８８℃の２．６−ソメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ビリジン−３，５−ジカ
ルデン酸エチル２−ヒドロキシエチルを得た。

収率：理論量の５１％。

実施例１４ 実施例１と同様にして、１．４−ソヒドローλ６−’、
’ｊチル−４−（３−ニトロフェニル）ヒリソンー３．
５−ノカルボン喰クロルペンチル２−ヒドロキシエチル
を硝酸と反１，６させることにより、融点ｊ１２℃の２
，６−ソメ°チル−４−（３−二トロフェニルピリジン
−３，５−ジカルがン酸クロルベンチル２−ヒドロキシ
エチルｔｉ＋。

収率：理論量の６３％。

実施例１５ 実施列ｌと同様にして、１．４−ノヒドロース６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸２−クロルエチルシクロペンチルを硝酸と
反応させることにより、融点８４℃の２．６−ノメチル
ー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ソカ
ルボンｆ！に２−クロルエチルシクロペンチルｔ（１７
’ｊ。

収率：理論量の７１％ 実施例１６ 災Ｍ例１と同様にして、１．４−ノヒドロース６−’）
メｆルー４−（３−ニトロフェニル）ビリソ７−３．５
−ソカルボン酸デシル２−ヒドロキシエチルを硝酸と反
応させることにより、融点６０℃の２．６−ノメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ビリノン−３，５−ソカル
ボンＩｆ＜デシル２−ヒドロキシエチルを得た。収率：
埋Ｙｌｌｉ：　’ｋｊｋの７１％。

実施例１と同様にして、ｌＩ４−ジヒドロ−スローツメ
チル−４−フェニルピリジン−３，５−ゾカルメン酸２
−ヒドロキシエチルイソグロビルを硝酸と反応させるこ
とにより、融点７９℃の４６−ノメチルー４−フェニル
ビリジン−３，５−ソカルメン酸２−ヒドロキシエチル
イソプロビルを得た。収率：理論針の８２％。

実施例１８ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−４６−ノメ
チルー４−（３−ピリツル）ピリソンー３．５−ヅカル
ボン酸２−シアノエチルエチルを硝酸と反応させること
により、融点９０℃の２゜６−ノメチルー４−　（３−
ピリジル）ピリジン−３，５−ノカルゲン酸２−シアノ
エチルエチルを得た。収率：理論量の５２％。

実施例１９ 実施例１と同様にして、１，４−ノヒドロース６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフェニル）ヒＩＪ゛ヅンー３．
５−ソカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを
硝酸と反応させることＫより、融点７８℃の２．６−ノ
メチルー４−（２−ニトロフェニル）ビリノン−３，５
−ソカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを得
た。

収率：理論量の８３３４゜ 鴫ｊ＃ヒイか＋２゜ ｌ 実施例１と一様に１−て、１．４−ジヒドロ−λｇ−／
メチルー４−（４−クロルフェニル）ヒリソンー３．５
−ヅカルポン酸２−ヒドロキシエチルイソプロビルを硝
酸と反応させることにより、融点１２０℃の２．６−ヅ
メチル−４−（４−クロルフェニル）ピリジン−３，５
−ゾカルボン酸２−ヒドロキシエチルイノプロビルを得
た。

収率：埋幽゛にの８８％。

実施？ｉＪ２１ 実施例１と同様にして、■、４−ヅヒドロース６−ノメ
チル−４−（３−ヨードフェニル）ビリノン−３，５−
ヅヵルボン酸２−ンアノエチルインプロビルを＋＋ｔ４
　敵と反応させることにより、融点６９℃の２，６−ノ
メチルー４−（３−ヨードフェニル）ビリノン−３，５
−ジカルボン１狭２−シアノエチルイソグロビルを侍た
。収率：理１ｉＩＦｉ！−の７５％。

実　施　例　２２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２６−ノメ
チルー４−　（３−シアノフェニル）ビリシン−３，５
−ヅカル？ン酸イソグロピル２−メトキシエチルを硝酸
と反応させることにより、融点５０℃の２．６−ノメチ
ルー４−（３−シアノフェニル）ピリジン−３，５−ゾ
カルボン酸イソグロピル２−メトキシエチルを得九。

収率：理論量の７３％。

実施例２３ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−スローツメ
チル−４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルメン酸２−シアノエチルメチルを硝
酸と反応させることにより、融点７４℃の２，６−ノメ
チルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ビリノ
ン−３，５−ソカルボン酸シアノエチルエチルヲ得た。

収率：環１重量の８５％。

実施例２４ 実施例１と同様にして、１．４−ソヒドローλ６−ノメ
チルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ビリノ
ン−３，５−ツカルピン酸２−シアノエチルエチルを硝
酸と反応させることにより、融点６８℃の２，６−ノメ
チルー４−（２−）リフルオルメチルフェニル）ピリジ
ン−３，５−ソカルボン酸２−シアノエチルエチルｋ　
４　ｆｃ。

収率：理論量の６９％。

実施例２５ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ジヒドロ−λ６−ゾメ
チルー４−　（２−トリフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ノカルポン酸エチル２−ヒドロキシエチ
ルを硝酸と反応させることにより、融点８６℃の２．６
−ノメチルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）
ピリジン−３゜５−ノカルがン酸エチル２−ヒドロキシ
エチルを得た。

収率：理論量の７５％。

爽施例２６ 実施例１と同様にして、１１４−ソヒドローλ６−ノメ
チルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ピリノ
ン−３，５−ノ力ルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル
を硝酸と反応させることにより、融点７５℃の２，６−
シメチルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ビ
リジ／−３゜５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメ
チルを得た。

実施例ｚ７ ’Ｉｌ１例Ｉと同様にして、ｌ、４−ソヒドロース６−
ノメチル−４−（２−トリフルオルメチルフェニル）ピ
リレフ−３，５−ソカルボンｔＩＮ！、２−ヒドロキシ
エチルイソゾロビルを硝酸色反応させることにより、融
点８３°゛Ｃの２，６−ノメチルー４−（２−トリフル
オルメチルフェニル）ビリノン−３，５−ソカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソゾロビルを得た。収率二ノ」
論量の５１％。

実施例２８ 実施例１と同様にして、１１４−ノヒドロース６−１／
メチル−４−（３−トリフルオルメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ノカルボン酸イソグロビル２−メトキシ
エチルを硝酸と反応させることにエリ、融点５１℃の２
，６−ノメチルー４−（３−）リフルオルメチルフェニ
ル）ピリジン−３、５−ソ刀ルがン酸イソプロピル２−
メトキシエチルを侍だ。収率：理論量の６５％。

実施例２９ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ジヒドロ−４６−ヅメ
チル−４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３，５
−ヅカルボン赦２−ヒドロキシエチルメチルを硝酸と反
応させることに＝す、融点９０℃の２．６−ノメチルー
４−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３，５−＆カ
ルメンば２−ヒドロ千ンエチルメチルヲ得り。

収率：理１も電の８４％・。

実施例３０ 実施例１と同様にして、１．４−ソヒドロース６−　ｃ
））Ｉｆシル−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン
−３，５−ジヵルがン酸エチル２−ヒドロキシエチルを
硝酸と反応させることにより、融点９５℃の２．６−ソ
メチルー４−（２−メトキシフェニル）ピリノン−３，
５−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチルを得た。

収率ｍＪ！！！ｆＳｉ量の７１％。

実施例１と同様にして、１．４−ソヒドロース６−ノメ
チル−４−（２−メトキシフェニル）ピリノン−３，５
−ソカルポン酸２−ヒドロ４シエチルイソグロビルを１
１肖酸と反応させることにエリ、融点６８℃の２．６−
ノメチルー４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３
，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプ【−■
ビルを得た。

収率：理論量・・）８５％。

実施例３２ 実施例１と同様に１．て、ｌ、４−ジヒドロ−スローツ
メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピリノン−３，
５−ソカルポン酸イソグロビル２〜（３−ト１フルオル
メナルフエノギ／）エチルケ硝酸と反応させることに工
ｐ１融点８０℃の２゜６−シメチルー４−　（２−メト
キシフェニル）ビリジクン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−（３−）リフルオルメチルフエノキシ）エ
チルを得た。収率：、４！論量の６５％。

実施例３３ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドロース６−ジメ
チル−４−（４−ニトロフェニル）ピリシン−３，５−
ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソゾロピルを硝酸
と反応させることにより、融点１４５℃の２．６−ノメ
チルー４−（４−ニトロフェニル）ピリノン−３，５−
ジカルボン酸２−ヒＶロキシエチルイングロビルを得た
。

収率：理論量の６２％。

実施例３４ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ヅヒドロース６−ヅメ
チル−４−（４−メチルフェニル）ピリジン−３，５−
ソカルポンｅＲ２−ヒドロキシエチルインプロピルを硝
酸と反応させることにより、融点７２℃の２．６−シメ
チルー４−（４−メチルフェニル）Ｉｌｌ″リソン−３
，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソノロビル
を傅た。

収率：理論けの５６％。

実施例３５ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ジヒドロ−４６−ソメ
チルー３−メチルスルホニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ビリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを
硝酸と反応させることにより、融点１２０℃の２．６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリノン−５−
カルメン酸２−ヒドロキシエチルを侍だ。収率：理論量
の５３％。

実施例３６ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ソヒドローλ６−ノメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルスル
ホニルピリジン−５−カル？ン酸２−ヒドロキシエチル
を硝酸と反応させることにより、融点１５０℃の２．６
−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３−フェニ
ルスルホニルピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシ
エチルを得た。収率：理瞼敬の４１％。

実施例３７ 実施例９と同様にして、２−メトキシエチル−１ｅ　４
　＋　５１７−テトラヒドロ−２−メチル−４〜（３−
ニトロフェニル）−５−オ＝１’　７−７０［３，４−
ｂ）ビリソンカルポキシレートを承前［酸中で酸化クロ
ム（Ｍ）と反応させることにより、融点１１４℃の２−
メトキシエチル−５，７−シヒドロー２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−フロ（３，＜−
ｂ〕ピリノン−３−カルがキシレートを得た。

収率：理論量の７５％。

実施例３８ ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）ビリノン−３，５−ヅカルがン［５−（２−
ヒドロキシエチルエステルのカリウム塩 ゛２−アセトキシメチル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）ビリノン−３，５−ジカルｌン酸５−（２
−アセトキシエチル）３−エチル２４１”（５０ミリモ
ル）を１．２−ヅメトキシエタン１２０−に溶解し、水
１２０−中水酸化カリウムａ２？の溶鉄を注意深く添加
した後、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を塩化メ
チレンで数回抽出し、水性相を真空下に乾固するまで蒸
発させ、残ご丘をイソフロ・セノールから再結晶させた
。

融点＝２２３℃、収量：＆６Ｆ（理論量の１７％）。

実施例３９ ５．７−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−オキソフロ［３、４−ｂ　：］］ビリノン
−３−カル１フｔｌ１２ヒドロキシエチル２−ヒドロキ
ノメチル−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）ヒ
リソンー３．５−＆カルがン酸５−（２−ヒドロキシエ
チル）ニスデル（実施例３８）のカリウム塩４ｆを水着
−に浴解し、濃塩酸で酸性にした。室温で夜通し攪拌し
た後、混合物を水で希釈し、分離した油を塩化メチレン
で抽出し、有機抽出＄１７１Ｊをｆｊ’ｔｍナトリウム
で乾燥後に真空下で蒸発させ、９ｉ渣をイソフロ・９ノ
ールから再結晶した。融点：１３０℃、収Ｊｌ：Ｌ３Ｆ
（理論量の６４％）。

ｔｈ許出軌人　　　バイエル・アクチェンｒゼルシャフ
ト第１頁の続き ０発　明　者　ウルリッヒ・ベンツ ドイツ連邦共和国デー４０００ジユ ツセルドルフ１グスタフーペン スゲンシュトラーセ２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒはアリール基を表わすか、或いはチェニル、
   フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシ
   リル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピ
   リミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
   ル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベン
   ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
   リル又はキノキサリル基を表わし、該アリール基及び複
   素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アル
   キレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオル
   メチル、ポリフルオルアルコキシ、ニトロ、シフ／、ア
   ジド又はＳＯｍ−アルキル（ｍ＝０〜２）よシなる群か
   らの１〜２個の同−又は相異なる置換基を含んでいても
   よく、 Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、アリ
   ール基又はアラルキル基、アシルオキシアルキル基、ヒ
   ドロキシアルキル基を表わすか、或いはＸと一緒になっ
   て、カルボニル基及び随時酸素又は索素原子を含有する
   ５〜７員環を形成゛するアルキレン鎖を表わし、 Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、アリ
   ール基又はアラルキル基を表ワスか、或いはアシルオキ
   シアルキル又はヒドロキシアルキル基を示し、 Ｘはニトリル基を表わすか、或いは基 −Ｃｏ−Ｒ’を表わし、Ｒ４け直鎖状、分岐鎖状又は堺
   式アルキル基、アリール基或いはアラルキル基を表わす
   か、或いは Ｘは基−ＣＯＯＲ’を表わし、Ｒ５は随時鎖中に酸素原
   子１個が介在していてもよく及び／又ｉｔ［！時ハロゲ
   ン、シアン、ヒドロキシル、アシルオキシ、ピリジル、
   アリール又はアリーロキシで置換さ°れていてもよい直
   鎖状、分岐鎖状又は環状の、飽和又は不飽和炭化水素基
   を表わし、このアリール基はさらにアルキル、弗素化ア
   ルキル、アルコキシ、ハロゲン又はニトロによって或い
   は随時アルキル、アリール又はアラルキルよりなる群か
   らの２個の同−又は相異なる置換で置換されていてもよ
   いアミノ基によって置換されていてよく、或いはＲ１け
   Ｒ１がヒドロキシアルキル又はアシルオキシアルキル基
   を表わす場合に水素であってもよく、或いは Ｘは基−８Ｏ，Ｒ”を表わし、Ｒ′は低級アルキル基或
   いは随時）・ロゲン、トリフルオルメチル、アルコキシ
   又はアルキルで置換されていてもよいフェニル基を表わ
   し、そして Ｒ１は常にＲ１と異なシ巨つ鎖中に酸素原子が介在し及
   び／又はノーロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオ
   キシ、ジアルキルアミノ、２リジル、アリール又はアリ
   ーロキシで置換されている直鎖状の炭化水素基を表わし
   、該アリール基はきらにアルキル、弗素化アルキル、ア
   ルコキシ、ノ鳥ロゲン又はニトロによって置換されてい
   てよい〕のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学
   的に許容しうる塩。 λ　Ｒがフェニル又はナフチル基を表わすか、或いハチ
   ェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   オキサシリル、イソキサゾリルチアゾリル、ピリダジニ
   ル、ピリミジル、ピリジニル、インドリル、ベンズイミ
   ダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズイソオキサシリ
   ル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル
   、キナゾリル又はキノキサリル基を表わし、該フェニル
   又はナフチル環及び複素環式環は随時フェニル、炭素原
   子数１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル、炭素原子
   数３〜７個のシクロアルキル、炭素原子数１〜４個のア
   ルコキシ、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメ
   チレン、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、弗素、
   塩素、臭素又は”ｉつＬ　　）リフルオルメチル、トリ
   フルオルメトキシ、ジフルオルメトキシ、テトラフルオ
   ルエトキシ、ニトロ、シアノ、アジド又はＳＯｍ−アル
   キル（但しｍはＯ〜２の数を示し、アルキルは炭素原子
   数１〜４例である）よりなる群からの１〜２個の同−又
   は相異なる置換基を含有していてもよく、 Ｒ″が水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜８個の直
   鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わすか、或いはフェニ
   ル基を表わすか、或いはベンジル基を表わすか、或いは
   炭素原子数６個までのアシルオキシアルキル基を表わす
   か、或いは炭素原子数４個までのヒドロキシアルキル基
   を表わすか、或いは随時アルキル（炭素原子数１〜４個
   ）で置換され且つＸと一緒になってカルボニル基及び随
   時酸素又は窒素原子を環員ｉして含有し、この窒素原子
   が随時水素又は低級アルキル基（炭素原子数１〜４個）
   を有していてもよい５〜７員項を形成する炭素原子数１
   〜３個のアルキレン鎖を表わし、 Ｒ１が水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜８個の直
   鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わすか或いはフェニル
   基を表わすか或いはベンジル基を表わすか、或いは炭素
   原子数６個までのアシルオキシアルキル基を表わすか、
   或いは炭素原子数１〜４個のヒドロキシアルキル基を表
   わし、 −Ｘがニトリル基を表わすか、成いは基−ＣσＰを表わ
   し　Ｒ４は炭素原子数１〜８個の直鎖状、分岐鎖状又は
   環式アルキル基又はフェニル基又はベンジル基を表わす
   か、或いはＸが基−ＣＯＯＲ’を表わし、ＲＩは水素原
   子、随時鎖中に酸素原子１個が介在していてもよく及び
   ／又は随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシロキ
   シ、α−１β−又ｕｒ−ヒリシル、フェニル、フェノキ
   シ或いはナフトキシ基で置換されていてよい炭素原子数
   １２個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和又は不飽
   和炭化水素基を表わし、該アリール基はさらに低級アル
   キル（炭素原子数１〜４個、トリフルオルメチル、低級
   アルコキシ（炭素原子数１〜４個）、弗素又は塩素又は
   ニトロで或いは随時炭素原子数１〜２個のアルキル、フ
   ェニル又はベンジルよりなる群からの２個の同一の又は
   相異なる置換基によシ置換されていてもよいアミノ基で
   置換されていてもよく、Ｒ“はＲ１がヒドロキシアルキ
   ル又ハアシロキシアルキル基を表わすときには水素であ
   ってもよく、或いはＸが基−８ｏ、Ｒ＠を表わし、Ｒ’
   は炭素原子数１〜８個の低級アルキル基又は随時ハロゲ
   ン、トリフルオルメチル、それぞれ炭素原子数１〜４個
   のアルキル又はアルコキシで置換されていいてもよいフ
   ェニル基を表わし、 Ｒ１は常にＲ１と異なり且つ鎖中に啼素原子が介在し及
   び／又はハロゲン、シアン、ヒドロキシル、炭素原子数
   ４個までのアシルオキシ、アルキル基当シの炭素原子数
   が６個までのジアルキルアミノ、α−１β−又はｒ−ピ
   リジル、フェニル又はフェノキシで置換されている炭素
   原子数１２個までの直鎖状の炭化水素基を表わし、校了
   り−ル基は低級アルキル（炭素原子数１〜４個）、トリ
   フルオルメチル、低級アルコキシ（炭素原子数１〜４個
   ）、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよい 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物及び
   その製薬学的に許容しうる塩。 ３、Ｒがフェニル又はピリジルを表わし、該フェニル基
   ｔｕｔ時ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、弗素、
   塩素、臭素、それぞれアルキル及びアルコキシ基の炭素
   原子数が１〜４個のアルキル、アルコキシ又はアルキル
   メルカプトの１又は２個で置換されていてよく、 Ｒ１が水素或いは炭素原子数１〜４個のアルキル基、フ
   ェニル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、２−アセ
   トキシエチル基又は炭素原子数１〜４個のヒドロキシア
   ルキル基を表わすか、或いは Ｒ１がＸと一緒になってカルボニル基及び随時酸素又は
   窒素原子を環員として含有する５〜７員環を形成し、こ
   の窒素は水素原子又は炭素原子数１〜４個の低級アルキ
   ル基を有していてもよく、 Ｒ２が水素を表わし或いは炭素原子数１〜４個の直鎖状
   又は分岐鎖状アルキル基、フェニル、ベンジル、アセト
   キシメチル、２−アセトキシエチル又は炭素原子数１〜
   ４個のヒドロキシアルキルｔ−表わし、 Ｘが二）　ＩＪル基を表わし或いはＸが−ＣＯＲ’を表
   わし、Ｒ４が炭素原子数１〜４個のアルキル基、フェニ
   ル基又Ｕベンジル基ヲ表わし或いはＸが基−ＣＯＯＲ’
   を表わしＲ１が随時釦中に酸素・原子が介在していても
   よく及び／又は随時弗素、塩素、臭素、シアン、ヒドロ
   キシル、ア、セトキシ、α−１β−又１ｄｒ−ヒｌＪジ
   ル、フェニル又はフェノキシで置換されていてもよい炭
   素原子数１０個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和
   又は不飽和炭化水素基を示し、核子り−ル基はさらに弗
   素、塩素、ニトロ、トリフルオルメチル、それぞれ炭素
   原子数１〜４個のアルキル、アルコキシで或いハ随時炭
   素原子数１〜４個のアルキル、フェニル又はベンジルよ
   りなる群からの２個の同一の又は相異なる置換基により
   置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよく
   、ｔたＲ”はＲ″がヒドロキシアルキル又はアシルオキ
   シアルキル基を表わす時Ｋａ水素であってもよく、或い
   はＸが基ＳＯ，Ｒ’を表わし　Ｒ４は炭素原子数１〜４
   個のアルキル基或いは随時弗素、塩素、トリフルオルメ
   チル、それぞれ炭素原子数１〜２個のアルキル又はアル
   コキシで置換されていてもよいフェニルを表わし、 Ｒ１は常にＲ“と異なり且つ鎖中に酸素原子が介在し及
   び／又は弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、ア
   セトキシ、アルキル基当りの炭素原子数が４個までのジ
   アルキルアミノ、α−１β−又はｒ−ｔリジル、フェニ
   ル又はフェノキシで置換されている炭素原子数６個まで
   の直鎖状の炭化水素基を表わし、該アリール基はさらに
   トリフルオルメチル、弗素−１塩素、ニトロ、それぞれ
   炭素原子数１〜４個のアルキル又はアルコキシで置換さ
   れていてもよい 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物。 ４、一般式 〔式中、Ｒはアリール基を表わすか、偉いはチェニル、
   フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシ
   リル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピ
   リミジル、ピラジニル、インドーリル、ベンズイミダゾ
   リル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベ
   ンズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナ
   ゾリル又はキノキサリル基を表わし、核アリール基及び
   複素環族基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、ア
   ルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオ
   ルメチル、ポリフルオルアルコキシ、ニトロ、シアノ、
   アジド又はＳＯｍ−アルキル（ｍ＝０〜２）よシ々る群
   からの１〜２個の同−又は相異なる置換基を含んでいて
   もよく、 Ｒ１は水素、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、アリール
   基又はアラルキル基、アシルオキシアルキル基、ヒドロ
   キシアルキル基を表わすか、或いはＸと一緒になって、
   カルボニル基及び随時酸素又は窒素原子を含有する５〜
   ７員環を形成するアルキレン鎖を表わし、 Ｒ奮は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、アリ
   ール基又はアラルキル基を表ｂ−ｔ−か、或いはアシル
   オキシアルキル又はヒドロキシアルキル基を示し、 Ｘは二）　ＩＪル基を表わすか、成いは基−Ｃｏ−Ｒ’
   を表わし、Ｒ４は直鎖状、分岐鎖状又は環式アルキル基
   、了り−ル基或いはアラルキル基を表わすか、或いは Ｘは基−ＣＯＯＲ’を表わし　Ｒ１は随時鎖中に酸素原
   子１個が介在していてもよく及び／又ハ随時ハロゲン、
   シアン、ヒドロキシル、アシルオキシ、２リジル、アリ
   ール又はアリーロキシで置換されていてもよい直鎖状、
   分岐鎖状又は環式の、飽和又は不飽和炭化水素基を表わ
   し、このアリール基はさらにアルキル、弗素化アルキル
   、アルコキシ、ハロゲン又はニトロによって或いは随時
   アルキル、アリール又はアラルキルよよって置換されて
   いてよく、或いはＲ１はＲ１がヒドロキシアルキル又は
   アシルオキシアルキル基を表わす場合には水素であって
   もよく、或いは Ｘは基−８ｏ、Ｒ”を表わし、Ｒ１は低級アルキル基或
   いは随時ハロゲン、トリフルオルメチル、アルコキシ又
   はアルキルで置換されていてもよいフェニル基を表わし
   、そして Ｒ１は常にＲ１と異なシ且つ鎖中に酸素原子が介在し及
   び／又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオキ
   シ、ジアルキルアミノ、ピリジル、アリール又はアリー
   ロキシで置換されている直鎖状の炭化水素基を表わし、
   核子り−ル基はさらにアルキル、弗素化アルキル、アル
   コキシ、ハロゲン又はニトロによって置換されていてよ
   い〕のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的に
   許容しうる塩を製造するにあたり、 Ａ）　一般式（Ｉｌ） 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ１、Ｒ”及びＸは上述した意味
   を有する〕 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活性な溶
   媒の存在下に、酸化（脱水素化）剤と０〜２００℃の温
   度で反応させるか、或いはＢ）　一般式ｌ 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”及びＸは上述した意味を有す
   る〕 のピリジンカルボン酸を、随時カルボニル基を文献から
   公知の方法で活性化させた後にエステル化して一般式（
   １）のカルボン酸エステルを製造するか、或いは Ｃ）　一般式（１）におけるＲ１及び／又はＲ２がヒド
   ロキシアルキル基を表わす場合、対応するモノアセトキ
   シアルキルピリジン又はビスアセトキシアルキルピリジ
   ンを穏やかな且つ選択的な加水分解に供するか、或いは Ｄ）　　式（１）のＸがカルボキシルを示し且つＲ′カ
   ヒドロキシアルキルを示す場合、大側 〔式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”及びｎは上述した意
   味を有する〕 の化合物をアルカリの存在下に加水分解して式（９）の
   化合物を製造するか、或いは Ｅ）　一般式（１）のＲ１及びＸがラクトン環を形成す
   る場合、一般式Ｍ 〔式中、Ｒ，Ｒ”及びＲ１は上述した意味を有し及びｎ
   は１〜４の数を表わす〕 のヒドロキシアルキルピリジンカルボン酸を常法によシ
   ブａトンの作用下に環化させて式（Ｖｌ）〔式中、Ｒ％
   　Ｒ”　、Ｒ”及びｎは上述した意味を有する〕 の化合物を製造する、 ことを特徴とする前記一般式（１）の化合物及びその製
   薬学的に許容しうる塩の製造方法。 ＆　病気の抑制に使用するための特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（Ｉ）の化合物。 ＆　虚血及び／又は低酸素症による障害を抑制するため
   の特許請求の範囲第１項記載の一般式％式％ ７、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   の少くとも１種を含有する薬剤。 ＆　特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   の少くとも１種を含有する、低酸素症に対する保護作用
   を有する薬剤。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   を、随時普通の助剤及び賦形剤を用いることによって投
   与に適当な形］！ＩＫ転換することを特徴とする薬剤の
   製造方法。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１１の化合
   物の病気の抑制のための使用。