HU188851B - Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU188851B HU188851B HU83847A HU84783A HU188851B HU 188851 B HU188851 B HU 188851B HU 83847 A HU83847 A HU 83847A HU 84783 A HU84783 A HU 84783A HU 188851 B HU188851 B HU 188851B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridine
- ester
- dimethyl
- dicarboxylic acid
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- -1 trifluoromethylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- FTWIJYIVFAWSLZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 FTWIJYIVFAWSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMRNSLAFWRKOH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 OMMRNSLAFWRKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHWQNQVZNMCPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(NC(=CC1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C MYHWQNQVZNMCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFONDNQPQAOXNL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl)oxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C(F)(F)F)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C JFONDNQPQAOXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWYADDAXFOQMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VCWYADDAXFOQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEKHNZMCAMZNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 OHEKHNZMCAMZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLTWLXKZQWUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=N1 FNLTWLXKZQWUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLZUHYGTGTWCML-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=CN=C1 NLZUHYGTGTWCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- GXRKMNZYMXYWFC-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-chloroethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCl)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GXRKMNZYMXYWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKGINDMDCGUMP-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-cyanoethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCC#N)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AKKGINDMDCGUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVKHESEEIDDJE-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-cyanoethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCC#N)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JWVKHESEEIDDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDYTXNKNPFRLR-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWDYTXNKNPFRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIMTQCMPVHZFX-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DCIMTQCMPVHZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXOMPGVGGWPDQ-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-methyl 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F OXXOMPGVGGWPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOGPJWGWZKXSL-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-methyl 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1OC TYOGPJWGWZKXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUJPWUNMPYLZLJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-hydroxyethyl) 5-o-propan-2-yl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KUJPWUNMPYLZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJSMXWWUMNCRF-UHFFFAOYSA-N 3-o-benzyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C1=C(C(=O)OCCO)C(C)=NC(C)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYJSMXWWUMNCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTRTUUMVQRYNH-UHFFFAOYSA-N 3-o-cyclopentyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1C1=C(C(=O)OCCO)C(C)=NC(C)=C1C(=O)OC1CCCC1 IXTRTUUMVQRYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQULBATWHLAGH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(=CC(=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C JVQULBATWHLAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZARAYNALORYSTG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(=C(C(=C1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O)C ZARAYNALORYSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMPQQTLZCYTPCO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound Cc1cc(cc(C)n1)-c1ccc(Cl)cc1 YMPQQTLZCYTPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTQAXISMIFFRQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C=1C(=NC(=C(C=1C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C(=O)O)C)C SCTQAXISMIFFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTSJUIHNAAYEI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)oxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OCCC(C)(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O)C)C DVTSJUIHNAAYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXVIUSBCABEIO-UHFFFAOYSA-N 5-O-(2-hydroxyethyl) 3-O-methyl pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C=NC=1)C(=O)OCCO CVXVIUSBCABEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZIUQCNZBDHCHZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CZIUQCNZBDHCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRWJROTFCSQCH-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-chloroethyl) 3-o-cyclopentyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C1=C(C(=O)OCCCl)C(C)=NC(C)=C1C(=O)OC1CCCC1 ZLRWJROTFCSQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRYMIPEQGDVNP-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-cyanoethyl) 3-o-propan-2-yl 4-(3-iodophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCC#N)=C1C1=CC=CC(I)=C1 OWRYMIPEQGDVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSMBUHOHAUNEX-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O TYSMBUHOHAUNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDUOXVQACYLQJ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RXDUOXVQACYLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSELWFFDJNIJDN-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=C(C)C=C1 YSELWFFDJNIJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBSKLYANPXMLIK-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBSKLYANPXMLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRQBRVDOFCTIG-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-propan-2-yl 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1Cl URRQBRVDOFCTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIABBPQKQXSID-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-propan-2-yl 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(C(=O)OCCO)C(C)=NC(C)=C1C(=O)OC(C)C MJIABBPQKQXSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJUCKCPGPCJQM-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-methoxyethyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SJJUCKCPGPCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXYVXVTIVJGOS-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-methoxyethyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HTXYVXVTIVJGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBCKWOWSFJKBD-UHFFFAOYSA-N 5-o-(3-acetyloxypropyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCOC(C)=O)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LQBCKWOWSFJKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDBOGRUSKIZNS-UHFFFAOYSA-N 5-o-(3-chloropropyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCCl)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LBDBOGRUSKIZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZFSZZUHUACKV-UHFFFAOYSA-N 5-o-(3-cyanopropyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCC#N)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YBZFSZZUHUACKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILDMGPRHXGEQFH-UHFFFAOYSA-N 5-o-(4-hydroxybutyl) 3-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCCCO)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ILDMGPRHXGEQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKCVTPEVKMZST-UHFFFAOYSA-N 5-o-decyl 3-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BLKCVTPEVKMZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOJUYBWIBDPLG-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KWOJUYBWIBDPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQCBGPLNSUBUMK-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MQCBGPLNSUBUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGYMYCYSJCGPL-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KBGYMYCYSJCGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYUVOPNBGLLML-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-(2-hydroxyethyl) 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)C(C(=O)OCCO)=C1C1=CC=CC=C1OC DKYUVOPNBGLLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQWHZSYSGTPAN-UHFFFAOYSA-N 5-o-methyl 3-o-[2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]ethyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC([N+]([O-])=O)=CC=1C=1C(C(=O)OC)=C(C)N=C(C)C=1C(=O)OCCOC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 USQWHZSYSGTPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új piridin-karbonsavészterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó iskémia és/vagy hipoxia betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy a 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - dietilészter előállítható a megfelelő 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (2
- nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - dietilészter krómsavas oxidációjával (lásd V. A. Petrow: J. Chem. Soc. 884 (1946)).
Ismert továbbá az is, hogy vazodilatációs hatású 4 - aril - 1,4 - dihidro - piridin - származékok biotranszformációjával olyan piridinek keletkeznek, melyek lényegesen gyengébb hatást mutatnak a véredényekre, mint a megfelelő dihidro-piridinvegyületek (lásd S. Higuchi et al.: 95. General Congress of the Japanese Pharmaceutical Society, 1975 április; S. E. Parker, J. Weinstock: J. Med. Chem. 16, 34 (1973); H. Medenwald, K. Schloí3mann, C. Wünsche: Arzneim.-Forsch. 22, 53 (1972)).
Ismert továbbá az is, hogy az 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil) - észter lényegesen javítja a kísérletileg előidézett tanulási és gondolkodási zavarokat (lásd 2 815 578 számú német szövetségi köztál saságbeli közrebocsátási irat).
Ismert továbbá az is, hogy a 4 - (3 - nitro - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - észterek köztitermékként alkalmazhatók antibakteriális hatású piridilkinolok előállításához, (Ρ. M. Carbateas, G. L. Williams: J. Heterocyclic Chem. II, 819 (1974)).
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletü piridin-karbonsav-észterek erős hipoxiavédő hatást fejtenek ki, ami mind a hipoxiaindukált amnéziánál, mind hipoxiatoleranciáná! jelentkezik. A technika állása alapján ez a speciális gyógyszerészeti hatás nem volt várható.
A találmány szerint előállított vegyületek tehát a gyógyszerészet gazdagodását jelentik.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü piridin-karbonsav-észterek és farmakológiailag elfogadható sói előállítására, a képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, valamint piridilcsoport,
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése eianocsoport vagy - CO - R4 csoport, amelyben
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -COO-R5 csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos és 812 szénatomos alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy - SO2- Rs csoport, amelyben
Rö 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 hidroxil-, cianocsoporttal, halogénatommal,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal, trifluor-metilfenoxi- vagy halcgén-fenoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R’ és X a kapcsolódó két szénatommal együtt 5-7 tagú laktongyürüt képez, o'y módon, hogy· egy (II) általános képletü, 1,4 - dihidro - piridin
- származékot, a képletben
R, R1, R2, R3 és X jelentése a fenti, oxidáló (dehidráló) reagenssel, előnyösen salétrorr savval króm(VI) oxiddal., klóranillal vagy anódos oxidációval reagáltatunk adott esetben inért oldószer jelenlétében 0-200 °C közötti hőmérsékletei; majd
- kívánt esetben az R1 és/vagy R2 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű mono-, illetve bisz-acetoxi-alkil-piridint enyhe körülmények közölt szelektíven hidrolizáljuk; vagy
- kívánt esetben az (l) általános képletű vegyületex szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
R, R2, R3, R5 és n jelentése a fenti, lúgos közegben elszappanosítjuk; vagy
-· kívánt esetben az (I) általános képletü vegyülete< szűkebb körét képező (V) általános képletű hidroxi-alkil-piridin-karbonsavat, a képletben
R, R2 és R3 jelentése a fenti, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, protonok hatására önmagában ismert módon az (I) altalános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, a képletben
P, R2 és R3 és n jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyek képletében
R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituálva lehet.
R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport.
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése eianocsoport vagy egy -COR4 csoport, melyben
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy - COOR5 csoport, amelyben R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 és
8-12 szénatomos alkilcsoport, vagy egy - SO2R° csoport, melyben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése mindig eltérő R5 jelentésétől és lehet egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal, ciano-, hidroxil, 1-4 szénatomQS alkiloxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, trifluor-metil-21
188 85 fenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporllal szubsztituálva van.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R jelentése fenil- vagy piridilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1 vagy 2 nitro-, ciano-, trifluor-metilcsoporttal- fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, vagy az X-el együtt egy 5-7 tagú laktongyűrüt képez,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése cianocsoport vagy egy - COR4 csoport, melyben
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy —COOR5 csoport, melyben R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 és 8-12 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy — SO2Re csoport, melyben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése mindig eltérő Rs jelentésétől és lehet egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, hidroxil-, acetoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensektöl függően különböző utakon állíthatók elő.
Különösen előnyös és leginkább alkalmazható az a) eljárás, mely szerint (II) általános képletű 1,4
- dihidro - piridin - származékokat reagáltatunk oxidáló (dehidráló) reagensekkel.
A (IJ) általános képletben R, R1, R2, R3 és Xjelentése azonos a fent megadott jelentésekkel.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 1,4 - dihidro - piridin - származékok az irodalomban ismert vegyületek vagy az irodalomban ismert módon előállítható vegyületek (lásd például a 2 117 571, 2 508 181 és 2 847 236 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokat).
Példaként megnevezhetők:
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil
- észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 -'(2 - nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo
- propil - észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - metil
- észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - acetoxi - etil) - izo
- propil - észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - fenoxi - etil) - metil
- észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - etil • észter, ,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (3 - hidroxi - propil) zo - propil - észter,
- acetil - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) észter,
- acetil - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor metil - fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi etil) - észter,
- acetil - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor metil - fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - ciano
- etil) - észter,
- acetil -1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor metil - fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - acetoxi • etil) - észter,
- ciano - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro
- fenil) - piridin - 5 - karbonsav (2 - hidroxi - etil)
- észter,
- ciano - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (trifluor
- metil - fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi
- etil) - észter,
- ciano - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (2 - metoxi
- fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil)
- észter,
- ciano - 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- klór
- fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - acetoxi - etil)
- észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (piridil - 2) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észter,
1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4 - (piridil - 3) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észter,
Oxidáló szerként (deh idráló szerként) szóba jöhet első sorban a salétromsav, salétromossav, króm(VI)-oxid, nátrium-dikromát, nitrogénoxidok, klóranil, tetraciano-benzokinon vagy megfelelő elektrolit rendszer, így például aceto-nitril/ lítium-perklorát jelenlétében anódos oxidáció.
Hígító szerként alkalmazható első sorban a víz és minden inért szerves oldószer, előnyösen benzol, toluol, aceto-nitril-, jégecet vagy hexametilfoszforsav-triamid.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában 0-200 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk úgy, hogy a reakciót könnyen tudjuk irányítani.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása nem korlátozódik erre az eljárásra, hanem ezen eljárás bármilyen módosítása ugyan így alkalmas az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A szubsztituensek típusától függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek formájában fordulnak elő, melyek vagy úgy viselkednek mini kép és tükörképe (enantiomerek) vagy nem (diasztereomerek). A találmány oltalmi köre kiterjed mind az antipódokra, mind a racémformákra, mind a diasztereomerkeverékekre. A racémformák a diasztereomerekhez hasonlóan ismert módon szétválaszthatok az egységes sztereoizomerekre
-3188 851 (lásd például E. L. Eliel: Stereochernistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)).
Az előállítási példákban szereplőkön kívül az alábbi (I) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter,
2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - etil - észter,
2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - butil - észter,
2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - ciklo - pentil észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (3 - hidroxi - etil) - izo - propil észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (3 - acetoxi - propil) - izo - propil észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (3 - klór - propil) - izo - propil észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (3 - ciano - propil) - izo - propií észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (4 - hidroxi - butil) - izo - propil észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - benzil - észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - 2,2,2 - trifluor etil) - észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 3 - acetil - piridin • 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) - észter,
2,6 - dimetil - (4 - (3 - nitro - fenil) - 3 - acetil piridin - 5 - karbonsav - (2 - acetoxi - etil) - észter,
2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 3 - acetil - piridin
- 5 - karbonsav - (2 - klór - etil) - észter,
2,6 - dimetil -4-(2- klór - feni!) - piridin - 3,5 dikarbonsav (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter,
2,6 - dimetil - 4 - (2,3 - diklór - fenil) - piridin - 3,5
- dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil észter,
2,6 - dimetil - 4 - (2,3 - diklór - fenil) - piridin - 3,5
- dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter,
2,6 - dimetil - 4 - (piridil - 3) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil észter,
2.6 - dimetil - 4 - (piridil - 2) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil észter,
- hidroxi - metil - 2 - metil -4-(3- nitro - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav -3-(2- hidroxi - etil)
- 5 - izo - propil - észter,
- hidroxi - metil - 2 - metil -4-(3- nitro - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - (2 - ciano - etil)
- 5 - izo - propil - észter,
5.7 - dihidro - 2 - metil -4-(2- nitro - fenil) - 5 oxo - furo[3,4 - b]piridin - 3 - karbonsav - (2 hidroxi - etil) - észter,
5,7 - dihidro - 2 - metil -4-(2- trifluor-metil - fenil)
- 5 - oxo - furo[3,4 - b] - piridin - 2 - karbonsav (2 - ciano - etil) - észter,
5,7 - dihidro - 2 - metil - 4 - (piridil -3)-5- oxo
- fun >[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav - (2 - acetoxi
- etif - észter.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak az első sorban központi idegrendszeri hipoxiás és/vagy iskémiás károsodások, valamint szklerotikus, nekrotikus vagy a kortól függő cerebrális elégtelenség és pszichopatológiás állapotok kezelésére.
A? előnyös biológiai hatásokat az alábbi vizsgájától· mutatják.
a) Hipoxiavédőhatás vizsgálata hipoxia-indukált relrcgrád amnéziás modellen passzív Avoidanceleszt el (lásd S. J. Sara, D. Lefevre: Psychopharmakología 25, 32-40 (1972)).
Eqy világos/sötét ketrecben patkányokat elektrosockal a sötét ketrecrész elkerülésére szoktatunk. Ha : vizsgálati állatokat hipoxiás légkör (3,5 tf% 02) hatásának tesszük ki, akkor az állatok tudattartalma visszamenőlegesen elroncsolódik. Az (I) által (nos képletű vegyületek teljesen antagonizálják a retrográd amnéziát.
b) A hipoxia-tolerancia fokozása
Egereket kezelünk hatóanyagkészítménnyel és piacebó-készítménnyel, majd egy kamrába helyezzük azokat, melyben hipoxémiás gázkeverékkel (3,5 tf% 02) áramoltatunk addig, míg a kontroll állatok 85 %-a elpusztul. Az (I) általános képletű vegyületek lényegesen megemelik a túlélő állatok számát.
c) A védekezési reakció gátlása
E különített egerek elektromos ingerlésre agreszszív-defenzív viselkedéssel reagálnak. Az (I) általános <épletü vegyületek, melyek egyébként nem rendelkeznek általános szedatív hatással, ezt a reakciót teljesen meggátolják.
Az (I) általános képletű vegyületek erős hipoxiavédö hatással rendelkeznek, annak ellenére, hogy sem a vérnyomást, sem a szívfrekvenciát nem változt ítják meg, és nyulak izolált érdarabkáján sem vazo-aktivak. Ez a pszichotróp hatás különösen a gercntológiában bír pótlólagos terápiás jelentőséggel.
Az (1) általános képletű hatóanyagok az ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatók, ez.el· lehetnek tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszol készítmények, szirupok, emulziók, szuszpenziók, és oldatok. Ezek előállításához inért, nem toxikus gyógyszerészeti hordoz í anyagokat és oldószereket használunk. A készítményben a terápiás hatóanyag koncentrációja mintegy 0,5-90 súly % a teljes keverék súlyára vonatkoztatva, melyen belül olyan mennyiséget állítunk- be, amely elegendő a megadott dózis-értékek eléréséhez.
A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy például a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hor-41
188 851 dozó anyaggal, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló anyag segítségével, amikoris abban az esetben, ha oldószerként vizet használtunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazunk.
Segédanyagként alkalmazhatók például a következők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolaj frakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így természetes kőlisztek (például kaolin, agyagföldek, talkum, kréta), mesterséges kőlisztek (például magas diszperzitás fokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nád-, tej- vagy szőlőcukor), emulgeáló anyagok (például poli - oxietilén zsírsav - észterek, poli - oxietilén - zsíralkohol éterek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulfonátok), diszpergáló szerek (például lignin, szulfit, szennylúg, metil-cellulóz, keményítő vagy poli - vinil pirrolidon) és csúsztató szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátrium lauril - szulfát).
A készítményeket a szokásos módon alkalmazzuk, előnyösen orális vagy parenterális, különösen perlinguális vagy intravénás adagolással. Orális adagolás esetén a tabletták természetesen a fent felsorolt hordozó anyagok mellett további adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot vagy dikálcium-foszfátot is tartalmazhatnak egyéb további adalékok, így keményítők, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin és hasonlók mellett. A tablettázáshoz felhasználhatók továbbá csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkum is. Vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén, melyeket orális adagoláshoz használnak, a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízesítő és színező anyagokkal is keverhetők. Parenterális adagolás esetén az oldatok a hatóanyagokon kívül alkalmas folyékony hordozó anyagokat is tartalmazhatnak.
Intravénás adagolás esetén a napi dózis mintegy 0,01 — 10 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1 — 5 mg/kg testsúly, míg orális adagolás esetén mintegy 0,05-20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5-5 mg/kg testsúly.
Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott mennyiségektől, a vizsgálati állat testsúlyától, illetve az adagolás módjától függően, de az állat fajtájától és egyéni tulajdonságaitól, valamint a gyógyszerkészítménnyel, az adagolás módjával, idejével és intervallumával kapcsolatos reakciótól is függően. így néhány esetben elegendő lehet a megadottnál kevesebb hatóanyag alkalmazása, míg más esetben a megadott felső határt is át kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolásakor ajánlatos azt a nap folyamán kisebb adagokban beadni. A humángyógyászatban ugyanilyen dózis adagok alkalmazhatók. Természetesen itt is érvényesek a fenti meggondolások.
Előállítási példák
1. példa az (1) képletű vegyület előállítása g (49,5 mmól) 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4
- (3 - nitro - fenii) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2
- hidroxi - etil) - izo - propil - észtert felveszünk 83 ni 96 %-os salétromsav és 660 ml víz keverékében és 1 órán keresztül forraljuk. Ezután 5— 10’C hőmérsékletre lehűtjük és hígított nátrium-hidroxidcal enyhén meglúgosítjuk. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az clajos maradékot éter/petroléter elegyben elkeverjük és kristályosítjuk, ezután leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 13,1 g (66 %) 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenii) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil észter, olvadáspont: 120’C.
2. példa a (2) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro · fenii) - piridin - 3,5 d karbonsav - (2 - klór - etil) - izo - propil - észter st létromsavas reakciójával 69 %-os kitermeléssel kapunk 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenii) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - klór - etil) - izo - propil
- észtert, olvadáspont: 80 °C.
3. példa a (3) képletű vegyület előállítása
Az I. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenii) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel kr púnk 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenii) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil
- észtért, olvadáspont: 93 ’C.
4. példa a (4) képletű vegyület előállítása
20,1 g (50 mmól) 2,6 - dimetil -4-(3- nitro fenii) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil)
- izo - propil - észtert 75 ml piridinben oldunk. Hozzáadunk 5,9 g (75 mmól) acetil-kloridot. Az endoterm reakció befejeződése után a reakcióelegy jt 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot hígított sósavval mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat petroléterrel elkeve ve kristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk. Ily módon 20,5 g (93 %) 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenii)
- f iridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - acetoxi - etil) ize - propil - észtert kapunk, olvadáspont: 68 ’C.
-5188 851
5. példa az (5) képletű vegyület előállítása
41,8 g (100 mmól) 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav izo - propil - (2 - metoxi - etil) - észter és 160 ml jcgecet forró oldatához részletekben 6,8 g króm(VI)oxidot adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlés után ammóniás, jeges vízre öntjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 35,9 g (86 %) 2,6 dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil) észtert kapunk olaj formájában.
6. példa a (6) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav -(2-(3- klór - fenoxi) - etil) - izo propil - észter salétromsavas reakciójával 85 %-os kitermeléssel kapunk 2,6 - dimetil -4-(3- nitro fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 (3 - klór fenoxi) - etil) - izo - propil - észtert, olvadáspont: 79 ’C.
7. példa a (7) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 3 - ciano - 1,4 dihidro - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 5 - karbonsav - (2 - ciano - etil) - észter salétromsavas reakciójával 69 %-os kitermeléssel kapjuk a 3
- ciano - 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 5 - karbonsav - (2 - ciano - etil) - észtert, olvadáspont: 142’C.
8. példa a (8) képleiű vegyület előállítása g (27 mmól) 3 - acetil - 1,4 - dihidro - 2,6 dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 5 - karbonsav
- (2 - ciano - etil) - észtert feloldunk egy 5 g lítium-perklorátból és 250 ml aceto-nitrilből álló elektrolitban és ezt platina elektródon elektrolizáljuk. 2 Faraday-ekvivalens átvitele után az elektrolízist befejezzük és az anolitot vákuumban bepároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonátoldatban felvesszük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olaj kikristályosodik, a szilárd terméket petroléterrel elkeverjük, leszűrjük és szárítjuk, Ily módon 7,5 g (75 %) 3 - acetil - 2,6 dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 5 - karbonsav
- (2 - ciano - etil) - észtert kapunk, olvadáspont: 85 ’C.
9. példa a (9) képletű vegyület előállítása
A.z 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikerbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter salé'romsavas reakciójával 59 %-os kitermeléssel kapunk 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil észtert, olvadáspont: 115 ’C.
Ό. példa a (10) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - metil - észter salétromsavas reakciójával 65 %-os kitermeléssel kapunk 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - metil - észtert, olvadáspont: 98’C.
; 1. példa a (11) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - di netil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - klór - etil) - metil - észter salétromsavas reakciójával 55 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin 3,5 dikarbonsav - (2 - klór - etil) - metil - észter, olvadáspont: 60 ’C.
12. példa a (12) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - metil -(2-(3- trifluor - metil fenoxi) - etil) - észter salétromsavas reakciójával 89 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - (3
- nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil -(2-(3- trifluor -metil - fenoxi) - etil) - észtert, olvadáspont :88’C.
13. példa a (13) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil - 4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 51 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil) - észtert, olvadáspont: 88 ’C,
14. példa a (14) képletű vegyület előállítása f\7. 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - d metil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dik arbonsav - ciklopentil - (2 - hidroxi - etil) - észter
-6188 851 salétromsavas reakciójával 63 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - ciklopentil - (2 - hidroxi - etil)
- észtert, olvadáspont : 112 ’C.
salétromsavas reakciójával 88 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(4- klór - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észtért, olvadáspont; 120 °C.
15. példa a (15) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - klór - etil) - ciklopentil - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - klór - etil) - ciklopentil észtert, olvadáspont: 84’C.
16. példa a (16) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - decil - (2 - hidroxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - decil - (2 - hidroxi - etil) észtert, olvadáspont: 60 °C.
17. példa a (17) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- hidroxi - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 82 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - fenil - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil észtert, olvadáspont: 79 ’C.
18. példa a (18) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil - 4 - (piridil - 3) - piridin - 3,5 - dikarbonsav
- (2 - ciano - etil) - etil - észter salétromsavas reakciójával 52 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil
- 4 - (piridil - 3) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 ciano - etil) - etil - észtert, olvadáspont: 90 ’C.
19. példa a (19) képletű vegyül·?; előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 83 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észtert, olvadáspont: 78 ’C.
20. példa a (20) képletű vegyület előállítása
At. 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(4- klór - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter
21. példa a (21) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- jód - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 75 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - (3 - jód - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - izo - propil
- észtert, olvadáspont: 69 ’C.
22. példa a (22) képletű vegyület előállítása \7 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- cimetil -4-(3- ciano - fenil) - piridin - 3,5 di 1 arbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 73 %-os kitermeléssel ka íjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- ciano - fenil) - piridin -35- dikarbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil)
- é;ztert, olvadáspont: 50 ’C.
23. példa a (23) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - metil - észter salétromsavas reakciójával 85 %-os kitermeléssel ka íjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- trifluor-metil - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav · (2 - ciano - etil) - metil
- észtert, olvadáspont: 74 ’C.
24. példa a (24) képletű vegyület előállítása
Az I. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- d metil -4-(2- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - etil - észter salétromsavas reakciójával 69 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - ciano - etil) - etil
- észtert, olvadáspont: 68 ’C.
25. példa a (25) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 75 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - (2 - trifluor - metil - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil)
- és'.tért, olvadáspont: 86 ’C.
-7188 851
26. példa a (26) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil)
- piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) metil - észtert, olvadáspont: 75 °C.
27. példa a (27) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észter salétromsavas reakciójával 51 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- trifluor metil - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 hidroxi - etil) - izo - propil - észtert, olvadáspont: 83 ’C.
28. példa a (28) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- trifluor - metil - fenil) - piridin 3,5 - dikarbonsav - izo - propil - (2 - metoxi - etil)
- észter salétromsavas reakciójával 65 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(3- trifluor metil - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izo propil - (2 - metoxi - etil) - észtert, olvadáspont: 51 ’C.
29. példa a (29) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- metoxi - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter salétromsavas reakciójával 84 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- metoxi - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil
- észtert, olvadáspont: 90 ’C.
30. példa a (30) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- metoxi - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 71 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- metoxi - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - etil - (2 - hidroxi - etil) - észtert, olvadáspont: 95 ’C.
31. példa a (31) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6 - dimetil -4-(2- metoxi - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 85 %-os kitermeléssel ·
kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(2- metoxi - fenil) piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észtert, olvadáspont: 68 °C.
32. példa a (32) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(2- metoxi - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - izo - propil - (2. - (3 - trifluor - metil
- fér oxi) - etil) - észter salétromsavas reakciójával 65 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 4 - (2
- metoxi - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izo
- propil -(2-(3- trifluor - metil - fenoxi) - etil) észtert, olvadáspont: 80 ’C.
23. példa a (33) képletű vegyület előállítása
Ar I. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(4- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 62 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(4- nitro - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észtert, olvadáspont: 145 ’C.
74. példa a (34) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(4- metil - fenil) - piridin - 3,5 dikε rbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter salétromsavas reakciójával 56 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil -4-(4- metil - fenil) - piridin
- 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil
- észtert, olvadáspont: 72 ’C.
35. példa a (35) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil - 4 - metil - szulfonil -4-(3- nitro - fenil)
- piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) - észter salétromsavas reakciójával 53 %-os kitermeléssel kapjuk a 2,6 - dimetil - 3 - metil - szulfonil - 4 - (3
- nitro - fenil) - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi
- etil) - észtert, olvadáspont: 120 ’C.
36. példa a (36) képletű vegyület előállítása
Az 1. példával analóg módon 1,4 - dihidro - 2,6
- dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 3 - fenil - szulfonil
- piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) - észter sálé romsavas reakciójával 41 %-os kitermeléssel kap uk a 2,6 - dimetil -4-(3- nitro - fenil) - 3 - fenil
- szulfonil - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi etil) - észtert, olvadáspont: 150°C.
-8188 851
37. példa a (37) képletű vegyület előállítása
Az 5. példával analóg módon 1,4,5,7 - tetrahidro
- 2 - metil -4-(3- nitro - fenil) - 5 - oxo - furo[3,4
- b]piridin - 3 - karbonsav - (2 - metoxi - etil) - észter 5 jégecetes króm(VI)-oxiddal végzett átalakításával 75 %-os kitermeléssel kapjuk az 5,7 - dihidro - 2 metil -4-(3- nitro - fenil) - 5 - oxo - furo[3,4 b]piridin - 3 - karbonsav - (2 - metoxi - etil) - észtert, olvadáspont: 114°C. 10
38. példa a (38) képletű vegyület) káliumsójának előállítása g (50 mmól) 2 - acetoxi - metil - 6 - metil - 4
- (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 5
- (2 - acetoxi - etil) - 3 - etil - észtert 120 ml 1,2 dimetoxi - etánban oldunk, 6,2 g kálium-hidroxid 120 ml vizes oldatát adjuk hozzá óvatosan, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal többször extraháljuk, a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izo-propanolból átkristályositjuk. Ily módon 3,6 g (17 %) 2 - hidroxi - metil - 2 6 - nielil -4-(3- nitro - fenil) - piridin - 3,5 dikarbonsav -5-(2- hidroxi - etil) - észter káliumsóját kapjuk, olvadáspont: 223 °C.
39. példa a (39) képletű vegyület előállítása g 2 - hidroxi - metil - 6 - metil - 4 - (3 - nitro
- fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav -5-(2- hidroxi 35
- etil) - észter káliumsót (38. példa) 4 ml vízben oldunk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk.
A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, a kiváló olajat metilén-kloriddal extraháljuk, a szer- 40 vés extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot izo-propanolból átkristályositjuk. Ily módon 2,3 g (64 %) 5,7 - dihidro - 2 - metil -4-(3- nitro - fenil) - 5 - oxo furo[3,4 - b]piridin - 3 - karbonsav - (2 - hidroxi - 45 etil) - észtert kapunk, olvadáspont: 130 ’C.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános igénypontok piridinkarbonsav-észterek és farmakológiailag elfogadható sói előállítására, a képletbenR jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, valamint piridilcsoport,R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxiaíkilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,X jelentése cianocsoport vagy — CO—R4 csoport, amelybenR4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy - COO-R5 csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos és 812 szénatomos alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, v így - SO2 - R® csoport, amelybenR6 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 hidroxil-, cianocsoporttal, halogénatommal,1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiloxí-csoporttal, trifluor-metilfenoxi- vagy halogén-fenoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyR1 és X a kapcsolódó két szénatommal együtt 5-7 tagú laktongyürűt képez, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános igénypontok 1,4 - dihidro piridin - származékot, a képletbenR, R1, R2, R3 és X jelentése a tárgyi körben megadott oxidáló - dehidráló - reagenssel, előnyösen salétromsavval, króm(VI)-oxiddal, klóranillal vagy anódos oxidációval reagáltatjuk, adott esetben inért oldószer jelenlétében 0 — 200’C közötti hőmérsékleten; majd- kívánt esetben, az R* és/vagy R2 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános igénypontok mono-, illetve bisz-(acetoxi)-alkil-piridint eayhe körülmények között szelektíven hidrolizáljuk; vagy- kívánt esetben az (I) általános igénypontok vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületet, a képletbenR, R2, R3, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott, lúgos közegben elszappanosítjuk; vagy- kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános igénypontok hidroxi - alkil - piridin - karbonsavat, a képletbenR, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, protonok hatására önmagában ismert módon az (’) általános igénypontok vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános igénypontok vegyületté ciklizíljuk, a képletbenR, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1 igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, Í ogy az 5,7 - dihidro - 2 - inetil -4-(3- nitro - fenil -ί - 5 - oxo - furo[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav (2 - hidroxi - etiljésztert állítjuk elő.
- 3. Eljárás iskémia és hipoxis betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános igénypontok piridin - karbonsav - észtert vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját, a képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése az1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket βίοι yösen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823209274 DE3209274A1 (de) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188851B true HU188851B (en) | 1986-05-28 |
Family
ID=6158229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83847A HU188851B (en) | 1982-03-13 | 1983-03-11 | Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705794A (hu) |
| EP (1) | EP0088940B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58167571A (hu) |
| KR (1) | KR910000637B1 (hu) |
| AT (1) | ATE19875T1 (hu) |
| AU (1) | AU564367B2 (hu) |
| CA (1) | CA1208216A (hu) |
| DE (2) | DE3209274A1 (hu) |
| DK (1) | DK157857C (hu) |
| FI (1) | FI82687C (hu) |
| GR (1) | GR78454B (hu) |
| HU (1) | HU188851B (hu) |
| IE (1) | IE54879B1 (hu) |
| IL (1) | IL68095A (hu) |
| NO (1) | NO162234C (hu) |
| PH (1) | PH19685A (hu) |
| PT (1) | PT76328B (hu) |
| ZA (1) | ZA831691B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58185821U (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-10 | 日産自動車株式会社 | ウインドシ−ルド |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| DE3712371A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3712369A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Bayer Ag | Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
| US4843085A (en) * | 1987-07-01 | 1989-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics |
| US5100892A (en) * | 1990-11-13 | 1992-03-31 | Glaxo Inc. | Dihydropyridine vasodilator agents |
| DE59410255D1 (de) | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| DE4430639A1 (de) | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| AU2004272078A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
-
1982
- 1982-03-13 DE DE19823209274 patent/DE3209274A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-17 NO NO830539A patent/NO162234C/no unknown
- 1983-02-28 US US06/470,886 patent/US4705794A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-02 DE DE8383102001T patent/DE3363581D1/de not_active Expired
- 1983-03-02 EP EP83102001A patent/EP0088940B1/de not_active Expired
- 1983-03-02 AT AT83102001T patent/ATE19875T1/de active
- 1983-03-03 PT PT76328A patent/PT76328B/pt unknown
- 1983-03-07 AU AU12081/83A patent/AU564367B2/en not_active Ceased
- 1983-03-10 IL IL68095A patent/IL68095A/xx unknown
- 1983-03-10 FI FI830810A patent/FI82687C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 KR KR1019830000979A patent/KR910000637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 PH PH28638A patent/PH19685A/en unknown
- 1983-03-11 DK DK117783A patent/DK157857C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 JP JP58039303A patent/JPS58167571A/ja active Granted
- 1983-03-11 ZA ZA831691A patent/ZA831691B/xx unknown
- 1983-03-11 HU HU83847A patent/HU188851B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 GR GR70766A patent/GR78454B/el unknown
- 1983-03-11 CA CA000423460A patent/CA1208216A/en not_active Expired
- 1983-03-11 IE IE535/83A patent/IE54879B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO162234C (no) | 1989-11-29 |
| PT76328B (en) | 1985-11-11 |
| EP0088940A1 (de) | 1983-09-21 |
| JPH0551581B2 (hu) | 1993-08-03 |
| AU1208183A (en) | 1983-09-15 |
| ZA831691B (en) | 1983-12-28 |
| FI830810L (fi) | 1983-09-14 |
| FI82687B (fi) | 1990-12-31 |
| KR840004079A (ko) | 1984-10-06 |
| DK157857B (da) | 1990-02-26 |
| PH19685A (en) | 1986-06-13 |
| IL68095A (en) | 1986-12-31 |
| NO162234B (no) | 1989-08-21 |
| KR910000637B1 (ko) | 1991-01-31 |
| DE3209274A1 (de) | 1983-09-15 |
| DK117783D0 (da) | 1983-03-11 |
| US4705794A (en) | 1987-11-10 |
| CA1208216A (en) | 1986-07-22 |
| FI830810A0 (fi) | 1983-03-10 |
| ATE19875T1 (de) | 1986-06-15 |
| DE3363581D1 (en) | 1986-06-26 |
| GR78454B (hu) | 1984-09-27 |
| NO830539L (no) | 1983-09-14 |
| IE54879B1 (en) | 1990-03-14 |
| DK157857C (da) | 1990-07-30 |
| IE830535L (en) | 1983-09-13 |
| AU564367B2 (en) | 1987-08-13 |
| JPS58167571A (ja) | 1983-10-03 |
| FI82687C (fi) | 1991-04-10 |
| DK117783A (da) | 1983-09-14 |
| EP0088940B1 (de) | 1986-05-21 |
| PT76328A (en) | 1983-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071819B1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4033961A (en) | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation | |
| US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
| NZ194805A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU188851B (en) | Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS6172751A (ja) | カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| US4497821A (en) | Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity | |
| EP0083315B1 (de) | Pyridyl-N-oxid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4621082A (en) | Pyridopyrimidines, pharmaceutical compositions and use | |
| DE3130041A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| EP0080220A1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| KR950014868B1 (ko) | 치환된 티아시클로알케노[3,2-b]피리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| NO177094B (no) | Nye N-alkylerte 1,4-dihydropyridindikarboksylsyreestere samt deres anvendelse i legemidler | |
| SU656521A3 (ru) | Способ получени производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| EP0218423B1 (en) | 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, their manufacture and use | |
| EP0189898A1 (de) | 1,6-Naphthyridinon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| DE3206671A1 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0189883A1 (de) | 5-Oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |