NO851886L - Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner.

Info

Publication number
NO851886L
NO851886L NO851886A NO851886A NO851886L NO 851886 L NO851886 L NO 851886L NO 851886 A NO851886 A NO 851886A NO 851886 A NO851886 A NO 851886A NO 851886 L NO851886 L NO 851886L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
sub
pharmaceutically acceptable
compound
reducing agent
Prior art date
Application number
NO851886A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alker
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO851886L publication Critical patent/NO851886L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse dihydropyridiner, særlig visse 1,4-dihydropyridiner som har en hydroksy eller oksosubstituent i en sidekjede festet i 2-posisjon hvilke har egenskaper som anti-ischemiske og hypertensive midler og også som syntese mellomprodukter.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse minker bevegelsen av kalsium inn i cellen og de er derved istand til å forsinke eller forhindre den hjertekontraktur som man mener forårsakes av en oppsamling av intracellulært kalsium ved iskjemiske kondisjoner. Kraftig kalsiuminntak under ischemia kan medføre en rekke uheldige tilleggseffek-
ter som ytterligere ville kompromisere det iscemiske myo-kardium. Disse inkluderer mindre effektiv utnyttelse av oksygen for ATP-produksjon, aktivering av den mytokondriale fettsyreoksidasjon og eventuelt forfremmelse av celle-nekrose. Slik er forbindelsene nyttige ved behandlingen eller forhindring av en rekke hjertekondisjoner så som angina pectoris, hjertearrythmias, hjerteattakk og hjerte-hypertrofi. Forbindelsene har også en vasodilatorisk aktivitet da de kan hemme kalsiurntilgangen til cellene i det vaskulære vev og de er slik også nyttige som antihypertensive midler og ved behandlingen av koronare vasospasm.
I henhold til oppfinnelsen frembringes nye 1,4-dihydropyri-dinderivater med formelen I
hvori R er en eventuelt substituert aryl eller heteroaryl-gruppe;
1 2
R og R er hver uavhengig C^- C^ alkyl eller 2-
metoksyetyl; og Y er -( CH^)^ hvor n er 2,3 eller 4, -CH2CH(CH3)2-;
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Uttrykket "aryl" som anvendt i denne beskrivelse inkluderer usbubstituert fenyl og fenyl substituert med foreksempel en eller to substituenter som hver er uavhengig valgt fra gruppen nitro, halo, c-j__c^alkyl, cj_C^alkosky,
hydroksy, trifluorometyl, og cyano. Det inkluderer også 1-og 2-naftyl. "Halo" betyr F, Cl eller I.
Uttrykket "heteroaryl" som anvendt i denne beskrivelse for R betyr en aromatisk heterosyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert og inkluderer foreksempel benzofuranyl; benzotienyl; pyridyl eventuelt monosubstituert med metyl, tiometyl, halo eller cyano; guinolyl; benzooksazolyl; benzotiazolyl; furyl; pyrimidinyl; tiazolyl; 2,1,3-benzo-oksadiazol-4-yl; 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl; og tienyl eventuelt monosubstituert med halo eller alkyl.
Alkyl og alkoksygrupper som har tre eller fler karbonatomer kan være rettkjedete eller forgrenede.
R er fortrinnsvis fenyl substituert med en eller to substituenter utvalgt fra halo og CF^, eller er 2-kloropyrid-3-yl. R er mest foretrukket 2-klorofenyl, 2-3-diklorofenyl, 2-kloro-3-trifluorometylfenyl eller 2-kloropyrid-3-yl. 1 2 Fortrinnsvis enten R er CH-. og R er C^ H^ eller 1 2 1
R er C2H5°9R er CH3 • Mest foretrukket R
er CH^og R^ er C^ H^. Y er fortrinnsvis
-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)- eller -CH2C(CH3)2~.
Forbindelsene med formel (I) som har en eller flere asymm-etriske sentre vil foreligge som en eller flere enantiomer-par og slike par eller individuelle isomere kan adskilles ved fysikalse metoder foreksempel ved fraksjonert krystall-isering eller kromatografi av grunnsubstansene eller egnede derivater derav som kjent i faget. Oppfinnelsen omfatter de adskilte par så som blandinger derav som racemiske blandinger eller som adskilte optisk aktive isomere former.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke framgangsmåter som inkluderer de følgende: (1) Forbindelse med formelen (I) hvori Y er -(Cr^)2_ kan fremstilles som følger: Sykliseringen utføres vanligvis ved å røre dihydropyridin (II), karbonyl diimadazol og N-metylmorfolin i et egnet organisk løsningsmiddel, foreksempel tetrahydrofuran til reaksjonen er fullført. Produktet (III) kan deretter gjen-vinnes på konvensjonelle måter. Reduksjonen kan deretter utføres ved å redusere oksasinet (III) med et egnet reduksjonsmiddel i et organisk løsningsmiddel, foreksempel natriumborhydrid i etanol ved romtemperatur eller litiumalumium -hydrid i tetrahydrofuran ved ca. O^C. Hvis det er nød-vendig kan reaksjonsblandingen oppvarmes opp til 80^C for å fremskynde reaksjonen. Produktet kan igjen isoleres og renses konvensjonelt.
Mellomproduktene med formel (III) danner også en del av denne oppfinnelse.
Utgangsmateriale med formel (II) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles analogt til teknikkens stand, se foreksempel publisert europeiske patentsøknad nr. 0100189. En typisk fremgangsmåte er som følger:
(2) Forbindelser hvori Y er -CH2CH(CH^)2~kan fremstilles som følger:
Reduksjonen utføres typisk ved å redusere keton (IV) med egnet reduksjonsmiddel i et organisk løsningsmiddel, foreksempel natriumborhydrid i etanol ved romtemperatur eller litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved ca. O^c.
Hvis nødvendig kan reaksjonblandingen varmes opp til ca. 80^C for å fremskynde reaksjonen. Produktet (IB) kan deretter isoleres konvensjonelt.
Reaksjonen med metyllitium føres typisk i et organisk løs-ningsmiddel foreksempel tetrahydrofuran ved fra -80^C til O^C. Igjen kan produktet (IC) isoleres konvensjonelt.
Ketonene (IV) kan fremstilles fra syrene (II).• Ved denne fremgangsmåte omsettes typisk syren (II) med karbonyldiimi-dazol, foreksempel i diklormetan, for å danne imidazolidet. Omsetning av denne med 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion i nærvær av pyridin og i foreksempel i diklormetan, påfulgt av hydrolyse under anvendelse av foreksempel vandig eddiksyre ved koking under tilbakeløp gir ketonene.
Ketonene (IV) har også antiischemisk aktivitet og er antihypertensive midler, og disse forbindelser og deres farma-søytisk akseptable salter danner et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse.
(3) Forbindelser hvori Y er -(CH2 _) n hvor n er 2, 3
eller 4 kan fremstilles ved å redusere den tilsvarende med formel (V)
Det foretrukkede reduksjonsmiddel er boran, og reaksjonen utføres typisk i tetrahydrofuran. Temperaturer fra O^C til romtemperatur er vanligvis egnet selvom oppvarming til opptil 60^C kan utføres hvis nødvendig.
Utgangsmaterialer (V) kan fremstilles ved den Hantzsche syntese (se fremgangsmåte i) under anvendelse av det passende 4-substituerte acetoacetat.
(4) Forbindelser hvori Y er -(CH2 0) n hvor n er 2, 3
eller 4 kan også fremstilles ved reduksjon av alkylesterne
(VI) :
Reduskjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av metyl eller etylesteren, og det foretrukne reduskjonsmiddelet i dette tilfellet er litiumaluminiumhydrid. Omsetningen ut-føres typisk i et egnet organisk løsningsmiddel foreksempel tetrahydrofuran ved fra ca. 0°C til romtemperatur, selvom oppvarming til opptil 60 C kan utføres hvis nødvendig. Selvom utgangsmaterialet (VI) kan fremstilles via den Hantzche syntese som for utgangsmaterialene med formel (V), finnes når n er 4 en fremgangsmåte via visse alkyn mellomprodukter som illustreres i detalj i fremgangsmåten til eksemplene heretter. Skjematisk kan denne fremgangsmåte illustreres som følger:
Omsetning av de nevnte alkyner med merkuri-ioner (foreksempel utledet fra merkurisulfat) med vandig mineralsyre (foreksempel H2S04i vandig dioksan) er en alternativ framstilling av ketonene (IV). Typisk utføres reaksjonen med moderat oppvarming foreksempel til 50-70°C.
Evnen til forbindelsene med formel (I) og (IV) til å hemme bevegelsen av kalsium inn i cellen vises av deres effiktiv-itet til å redusere kontraksjonen av det vaskulære vev in vitro som er konsekvensen av kalsiumtilførsel som forårsakes av en høy ekstracellulær konsentrasjon av kaliumioner. Forsøket utføres med stigende spiralformig tilskårede strimler av rotteaorta med en ende fastgjort og den andre festet til en krafttransduktor. Vevet bades i en fysiolog-isk saltoppløsning som inneholder 2,5 mM Ca^<+>og 5,9 mM
K<+>. Kaliumklorid tilsettes til oppløsningen med en pip-ette for å gi en endelig K<+>konsentrasjon som er 45 milli -molar. Spenningsforandringen som forårsakes av den resulterende kontraksjon av vevet noteres. Badet fjernes og er-stattes med en fersk saltoppløsning og etter 45 minutter gjentas forsøket med den spesielle forbindelse som skal ut-prøves foreliggende i saltoppløsningen. Den konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen med 50% (IC5Q) noteres.
Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene evalueres etter oral administrering ved å måle blodtrykkfallet i spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder.
For administrering til mennesker i den kurative eller pro-selaktiske behandling av hjertekondisjoner og hypertensjon vil den orale dosering av forbindelsen ligge i området fra 5 til 100 mg daglig for en gjennomsnitts voksen pasient (70 kg), typisk 10-60 mg daglig. Slik vil for en typisk voksen pasient hver tablett eller kapsel vanligvis inneholde 5, 10 eller 20 mg av den aktive forbindelse i en egnet farmasøyt-isk akseptabel oppløsning eller bærer. Dosene for intra-venøs administrering vil typisk ligge innenfor området fra 1 til 10 mg pr. enkel dose som påkrevet. I praksis vil legen avgjøre den aktuelle dose som vil være mest egnet for den individuelle pasient og det vil variere med alder, vekt og respons fra denne pasient. De ovenfor nevnte doseringer er eksempelvis for gjennomsnittstilfelle med det kan selv-følgelig i individuelle tilfeller være påkrevet med høyere doseringsområder, og disse er innenfor området til foreliggende oppfinnelse.
For bruk i mennesker kan forbindelse med formel (I) og IV) administrers alene, men vil vanligvis administreres i en
blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyn til den påtenkte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. Foreksempel kan de administreres oralt i form av tab-letter som inneholder eksipienser som stivelse eller lakt-ose, eller i kapsler eller ovula enten alene eller i blanding med eksipienser, eller i form av eliksirer eller susp-ensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injuseres parenteralt, foreksempel intravenøst, intramusku-lært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser foreksempel tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton.
Slik frembringes i et annet aspekt av oppfinnelsen en farma -søytisk blanding som består av en forbindelse med formel (I) eller (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer .
Oppfinnelsen inkluderer også en forbindelse med formel (I) eller (IV), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i medisin særlig i behandlingen av ischemiske hjertesykdommer, angina eller hypertensjon i mennesker .
Oppfinnelsen frembringer også en fremgangsmåte for beskytt-else av hjerte fra deleterøse effekter av ischemia, som består av å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en farmasøytisk blanding som definert ovenfor.
Oppfinnelsen inkluderer også en framgangsmåte for behandl ing av hypertensjon som består av å administrere en anti-hypertensiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (IV) eller et farmasøytisk akeptabelt salt derav eller en farmasøytisk blanding som definert ovenfor. I tillegg til den farmasøytiske anvendelse har det for mange av forbindelsene med formel (I) vært funnet at de er nyttige syntetiske mellomprodukter som beskrevet i vår svevende US patent søknad nr. 84.14520. Denne søknad beskriver de hydropyrid-in-forbindelser med formel (VII) som har anti-ischemisk og anti-hypertensiv virkning.
1 2
hvori R, R og R er som definert i foreliggende søknad Y er -(CH2)n-, hvor n er 2, 3 eller 4 eller -CH2CH-
(CH^)-, og Het er en eventuelt substituert 5- eller 6-
leddet aromatisk heterosyklisk gruppe festet til ved-siden-av-liggende oksygenatom av et karbonatom, hvorved den heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert til en benzen -ring som også kan være substituert. Et typisk eksempel på "Het" er eventuelt substituert pyrimidinyl.
I generelle vendinger kan anvendelsen av forbindelsene av foreliggende søknad for å fremstille forbindelser med formel (VII) illustreres som følger:
"Het" er definert som ovenfor og Q er en avgangsgruppe, fortrinnsvis Cl.
De følgende eksempler hvori alle temperaturer er i ^C illustrerer oppfinnelsen: Eksempel 1
4-( 2- klorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 2- ( 2- hydroksyetoksy-metyl)- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridinin
En IM oppløsning av boran i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter til en rørt isav-kjølt oppløsning av 2-£( 4-(-klorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl- 1,4-dihydropyrid-2-yl)metoks yj eddiksyre (2.Og - se fremstilling 4 av publisert europeisk patentsøknad nr. 0100189) i tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen lot man få romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, guenchet med vann (5 ml) og fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og det organiske lag ble tørket over MgSO^og inndampet. Den resterende olje ble renset ved kromatografi på silicagel (10 g) under anvendelse av heksan pluss 20—»50% diklormetan påfulgt av diklormetan pluss 0—>1% metanol som eluant. De passende fraksjoner ble samlet og inndampet og den resulterende olje ble krystallisert fra heksan for å gi tittelforbindelsen (0,6 g), smp. 125-130°C.
'H-NMR (CDC13#£): 7,0 - 7,65 (5H,m); 5,48 (1H, s); 4,81 (2H,s); 4,12 (2H,q,J = 7Hz ) ; 3,5-4.0 (4H,m); 3,65 (3H,s); 2,38 (3H,s) og 1,21 (3H,t,J = 7Hz).
Eksempel 2
4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 2-( 2- hydroksyetoksy-metyl)- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin ble framstilt ved framgangsmåten beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av 2- 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoksy^eddik -syre (se framstilling av publisert europeisk patentsøknad nr. 0100189) og boran som utgangsmaterialer.
Produktet hadde et smp. på 120-121^0.
Analyse % :-
Funnet: C,54,30; H,5,49; N,3,13
C20H23C12NO6 krever: C,54,06; H,5,22; N,3,15
Eksempel 3
( A) . 7-( 2, 3- diklorofenyl)- 8- etoksykarbonyl- 6- metoksykarbo-nyl- 5- metyl- 3- okso- 2, 3, 7, 9- tetrahydropyrido( l, 2- c)- l, 3-oksazin
En oppløsning av 2- ^( 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoksy^ eddiksyre (9,16g), karbonyl diimidazol (3,60g) og N-metylmorfolin (3,5 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter inndampet. Resten ble tatt opp i diklormetan og oppløsningen ble vasket med 2M saltsyre, 10% vandig natriumkarbonatoppløsning og vann, tørket over Na2SO^og inndampet. Rekrystallisering av resten fra etylacetat ga tittelforbindelsen (4,70g), smp. 172-173°C.
Analyse % :-
Funnet: C,53,27; H,4,27; N,3,15
C20H19C12NO6 krever: c-53-27; H,4,44; N,3,27
( B) 4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 2-( 2- hydroksy-etoksymetyl)- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin
En blanding av natriumborhydrid (l,52g) og 7-(2,3-diklorofenyl)-8-etoksykarbonyl-6-rnetoksykarbonyl-5-metyl-3-okso-2,3,7,9-tetrahydropyrido(1,2-c)-1,4-oksazin(9,00g) i etanol (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter inndampet. Resten ble tatt opp i diklormetan og oppløsn-ingen ble vasket med vann, 2M saltsyre og vann, og tørket over Na2SO^ og inndampet. Resten ble krystallisert fra eter for gi tittelforbindelsen (6,00g), smp. 120-1210C. Spektroskopisk ble det bekreftet at dette materialet var identisk med det erholdt ved fremgangsmåten til eksempel 2.
Eksempel 4 og 5
De følgende eksempler ble fremstilt i likhet med fremgangsmåten til de tidligere eksempeldeler (A) og (B) fra korre-sponderende utgangsmaterialer:-
De substituerte eddiksyreutgangsmaterialene, nemlig 2-^(4-(2-kloro-3-trifluorometulfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-m0etyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoksy jeddiksyre, smp. 168-70 , og det analoge 4-(2-kloropyrid-3-yl)derivat isolert som et skum, ble fremstilt i likhet med fremgangsmåten fra eksempel 4 til den publiserte europeiske patent-
søknad nr. 0100189. De ble anvendt direkte.
Eksempel 6
( A) l-^( 4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyr id- 2- yl ) rnetoksyj aceton
En oppløsning av karbonyl diimidazol (8,00g) og 2-£(4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyrid-2-yl)metoksyjeddiksyre (20,00g) i diklorometan (400 ml) ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer og så tilsatt til en oppløsning av pyridin (3,60g) og 2,2-dimetyl-l,3-dioksan-4,6-dion (6,50g) i diklorometan over 5 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, vasket suksessivt med iskald 2,5M saltsyre og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble oppløst i vann (300 ml) og eddiksyre (150 ml) og tilbakeløpt i 5 timer. Blandingen ble inndampet og delt mellom dietyleter (800 ml) og 10% vandig natriumkarbonat. Eteroppløsningen ble tørket over magenesiumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på "Kieselgel 60-H"
(Trade Mark) silica (50g) ved å bruke 30% heksan i diklorometan. Fraksjoner inneholdende det rene produkt ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (6,5g), smp. 117-119^.
Analyse %:-
Funnet: C,55,41; H,5,17; N,3,46;
C-,H„,C1_N0, krever: C,55,27; H,5,08; N,3,07.
( B) 1-^( 4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksy^ propan- 2- ol
En oppløsning av 1-^( 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoks y^ aceton (0,46g) og natriumborhydrid (0,10g) i etanol (40 ml) ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Oppløsningen ble inndampet, og resten ble oppløst i etylacetat og vasket tre ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert fra dietyleter/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,20g), smp. 110-113°.
Analyse % : -
Funnet: C,55,01; H,5,36; N,3,09;
C21H25C12N°6 krever: C,55,03; H,5,50; N,3,06
Eksempel 7
l-^( 4- ( 2 , 3 . di kl or of enyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksy^ aceton
En oppløsning av 1- 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoksy^ - 2-propyn (l,06g), (se fremstilling 3), merkurisulfat (0,10 g) og konsentrert svovelsyre (0,2 ml) i en blanding av vann (20 ml) og dioksan (20 ml) ble oppvarmet til 60° i 2 timer og så inndampet. Resten ble delt mellom eter og vann og det organiske lag vasket med mettet vandig natriumklorid og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,93g), smp. 119-121°. Dette mater-ial ble stadfestet spektroskopisk til å være identisk med produktet i eksempel 6(A). Eksempel 8 4-^( 4- ( 2 , 3- diklorof enyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksyj - 1- hydroksybutan
En oppløsning av metyl 4-^(4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)-metoksy butanoatj ( 0 , 50g ) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråprivs over 10 minutter til en rørt, iskald suspensjon av 1 itiumaluminiumhydrid (76 mg) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen ble rørt ved 0° i 70 minutter, quenchet ved å helle den i en overflod av iskaldt vann og delt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket to ganger, tørket (MgSO^) og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på silica (7
g) ved å bruke diklorometan pluss 0—^ 20% v/v etylacetat som eluant. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og
resten ble rekrystallisert fra diisopropyleter for å gi
tittelforbindelsen, (0,28g), smp. 103-104°.
Analyse % : -
Funnet: C,55,82; H,5,77; N,3,34;
<C>22<H>27C12N06krever: C'55'93; H,5,72; N,2,97.
Eksempel 9
l-^ 4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksyJ- 2- hydroksy- 2- metyl-propan hemihydrat
En 1, 6M oppløsning av metyllitiurn i eter (1,3 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter til en rørt oppløsning av 1-^(4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6 -metyl-1,4-dihydropyrid-2-yl)metoksyjaceton (0,46g) (se eksempel 6) i tetrahydrofuran (30 ml) med avkjøling i et isopropanol/faststoffdioksid bad. Blandingen ble rørt under avkjøling i 30 minutter, tillatt å oppvarmes til 0° og så rørt ved 0° i 20 minutter. Reaksjonsblåndingen ble quenchet ved å helle den i en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert inn i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO^og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på SiC^(6g) ved å bruke toluen pluss 0—^50% v/v etylacetat som eluant. Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet og resten krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen, (0,14g), smp. 142-143°.
Analyse % : -
Funnet: C,58,77; H,5,52; N,8,50;
C24H26C1N3°6 krever: c-59-07; H,5,37; N,8,61
Eksempel 10
Dette eksempel illustrerer bruken av produktet i eksempel 1 som et syntetisk mellomprodukt, og er det samme som eksempel 1 i våres UK søknad nr. 84.14520.
4-( 2- klorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metok sykarbonyl- 6- metyl
- 2-( 2-( 2- pyrimidimyloksy) etoksy rnetyl)- 1, 4- dihydropyridin
Natriumhydrid (90 mg av en 80 vekt-% dispersjon i olje) ble tilsatt til en oppløsning av 4-(2-klorofenyl)-3-etoksykarbonyl-2-(2-hydroksymetyl)-3-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (0,60g) i tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter og så behandlet med 2-kloropyrimidin (0,17g). Blandingen ble rørt ved rometemperatur i 3 dager og så inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket suksessivt med 2M saltsyre, en 5% vandig natriumkarbonatoppløsnig og en saltoppløsning, tørket over MgSO^og inndampet.
Resten ble krystallisert fra eter for å gi tittelforbindelsen (90 mg), smp. 101°C.
Analyse % :-
Funnet: C,58,77; H,5,52; N,8,50;
C__Ho,ClNo0, krever: C,59,07; H,5,37; N,8,61.
Z Z ZD JD
De følgende fremstillinger, i hvilke alle temperaturer er i °C, illustrerer fremstillingen av visse startmaterialer.
Fremgangsmåteeksempel 1
Metyl 4- f( 4-( 2, 3- diklorofenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksyjbutanoat
En oppløsning av metyl 4-^( 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl metoksy}but-2-ynoat (l,00g) i dioksan (30 ml) ble rørt under en atmosfære hydrogen (1.0333 kg.cm. ) ved romtemperatur i nærvær av 5 % pallasium på barriumsulfat. Da hydrogen opptaket hadde opphørt ble blandingen filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på silica
(6g) under anvendelse av toluen pluss 0 50% etylacetat som eluant. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet og resten ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi titt-elf orbindelsen (0,40 g), smp. 78-80°C.
Analyse % : -
Funnet: C,55,32; H,5,42; N,2,80;
C23H27C12N07 krever: C'55<42; H-5.42; N,2,81
Fremgangsmåteeksempel 2
Metyl 4-^"( 4-( 2. 3- diklorofenyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksyj but- 2- ynoat
En 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan (45 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1-^( 4-(2,3-diklorofenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-di-hydropyrid-2-yl)metoksy^-2-propyn (132g) i tetrahdyrofuran (1 1.) mens temperaturen ble holdt under -40°C. Blandingen ble rørt ved -60°C i 2 timer og deretter ble karbon -dioksydgass ført gjennom oppløsningen i 30 minutter under avkjøling i et aceton-fastkarbondioksyd bad. Blandingen fikk varme seg til 0°C mens tilførsel av karbondioksyd-gass ble fortsatt og deretter ble det quenchet med vann (1 1.) og lagene skiltes. Det vandige sjikt ble ekstrahert i eter (500 ml) og de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, fortynnet med diklormetan, vasket med IM HC1, tørket over MgSO^og fordampet. Resten ble knust med metanol og det resulterende faststoff ble samlet, vasket med kald (-20°C) metanol og tørket for å gi 4(4-(2,3-diklorofenyl )-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-mety1-1,4-dihydro-pyrid-2-yl)metoksy but-2-ynsyre, (83,7g) smp. 150-152 C. En blanding av denne rå syre (14g) og konsentrert saltsyre (1 ml) i metanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, konsentrert til et volum på 50 ml og fortynnet med vann (140 ml) og kloroform (140 ml). Lagene ble separert og det organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet. Resten ble knust med varm metanol og, etter avkjøling, ble det resterende faststoff samlet, vasket med metanol og tørket for å gi tittelesteren (9,Og), smp. 111-113°C. Fremgangsmåteeksempel 3 l' f( 4-( 2, 3- diklorofenyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoks yi - 2- propyn Piperidin (2,4g) ble tilsatt dråpevis over 10 minutter til en rørt blanding av etyl 4-(prop-2-ynoksy)acetonacetat (63g) og 2,3-diklorobenzaldehyd (60g) i isopropanol (600ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble så behandlet med metyl 3-aminocrotonat (39 g), rørt ved romtemperatur i 4 dager og inndampet. Den resulterende olje ble oppløst i metanol (300 ml) og oppløs-ningen bevart ved -20° i to dager. Det resulterende fast -stoff ble samlet, vasket med kald metanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (29,5g), smp. 104-105°C, som ble brukt direkte.
Fremgangsmåteeksempel 4
Etyl 4-( prop- 2- ynoksy) acetoacetat
En oppløsning av etyl 4-kloroacetoacetat (294 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble tilsatt over 3 timer til en rørt iskald suspensjon av natriumhydrid (150 g av en 80% dispersjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (500 ml) ved en slik rate at reaksjons temperaturen fastholdt < 20°C. En opp-løsning av prop-2-ynol (100 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble så tilsatt over 2 timer til blandingen ovenfor under røring og isavkjølt ved slik en rate at reaksjonstempera-turen aldri oversteg +25°C. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 16 timer, helt i 2M HC1 (900 ml) og lagene separert. Det organiske lag ble inndampet og den resulterende røde olje ble separert i en separat trakt fra mine-raloljen. Den røde oljen ble tatt opp i diklorometan og den resulterende oppløsning ble vasket flere ganger med vann, tørket over Na2SO^og inndampet for å gi tittelforbindelsen (313 g) som en mørk olje som ble brukt direkte i fremgangsmåteeksempel 3.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 1,4-dihydropyridin med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er en eventuelt substituert aryl eller heteroaryl-1 2 gruppe; R og R er hver uavhengig C^ -C^ alkyl eller 2-metoksyetyl; og Y er -(CH2 ~) n- hvor n er 2, 3 eller 4; karakterisert ved å redusere en forbindelse med formel (V) og (VI)
1 2 hvor R, R , R og n er definert som ovenfor og X er H eller C-^-C^ alkyl, med et reduksjonsmiddel; påfulgt eventuelt av omdannelse av produktet med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er H og reduksjonsmiddelet er boran, eller at X er C^ -C^ alkyl og reduksjonsmiddelet er litiumaluminiumhydrid.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som1 2 har formel (I) som definert i krav 1 hvori R, R og R er som definert i krav 1 og Y er -(CH2 )2 eller et farma søytisk akseptablet salt derav, karakterisert ved å redusere et oksasin med formel (III)
1 2 hvor R, R og R er som definert i krav 1 med et reduksjonsmiddel påfulgt eventuelt av omdannelse av produktet med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er natriumborhydrid.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som1 2 har formel (I) som definert i krav 1, hvori R, R og R er som definert i krav 1, og Y er -Cf-^CH (CH^) 2_ / eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (IV)
med enten (a) et reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel (I) hvori Y er - CH^ CUiCH^)-, eller (b) metyllitium for å danne en forbindelse med formel (I) hvori Y er -CH2C(CH^)2~' hvorved nevnte prosess (a) eller (b) påfølges eventuelt av omdannelse av produktet med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er natriumborhydrid.
7. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst av de foregående krav hvori (a) "aryl" er valgt fra usubstituert fenyl; fenyl substituert av en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra nitro, halo, cj_~ c^ alkyl, C-j_-C4 alkoksy, hydroksy, trifluorometyl, og cyano; og 1- og 2-naftyl; og (b) "heteroaryl" er valgt fra benzofuranyl; benzotienyl; pyridyl eventuelt monosubstituert av metyl, tiometyl, halo eller cyano; quinolyl; benzoksazolyl; benztiazolyl; furyl; pyrimidinyl; tiazolyl; 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl; 2,1,3-benztiadiazol-4-yl; og tienyl eventuelt monosubstituert av halo eller C^- C^ alkyl.
8. Fremgansmåte i henhold til krav 7, hvori R er enten fenyl substituert av 1 eller 2 substituenter valgt fra halo og CF-}, eller er 2-kloropyrid-3-yl.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvori R er 2-klorofenyl eller 2,3-diklorofenyl .
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, hvori R er 2-kloro-3-trifluorometylfenyl eller 2-kloro-pyrid-3-yl.
11. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående krav hvori Y er -(CH2 )2 -, -(CH^-, -CH2CH ( CH^-eller -CH2 C(CH3 )2 .
12. Fremgangsmåte i henhold til ethvert av de foregående 1 2 krav, hvori R er metyl og R er etyl.
NO851886A 1984-05-12 1985-05-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner. NO851886L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848412208A GB8412208D0 (en) 1984-05-12 1984-05-12 Quinolone inotropic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851886L true NO851886L (no) 1985-11-13

Family

ID=10560892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851886A NO851886L (no) 1984-05-12 1985-05-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4654353A (no)
EP (1) EP0161917B1 (no)
JP (1) JPS60246368A (no)
KR (1) KR880000131B1 (no)
AT (1) ATE50988T1 (no)
AU (1) AU554257B2 (no)
CA (1) CA1278573C (no)
DD (1) DD235867A5 (no)
DE (1) DE3576499D1 (no)
DK (1) DK162982C (no)
ES (2) ES8609252A1 (no)
FI (1) FI83308C (no)
GB (1) GB8412208D0 (no)
GR (1) GR851130B (no)
HU (1) HU194172B (no)
IE (1) IE57751B1 (no)
IL (1) IL75165A (no)
NO (1) NO851886L (no)
NZ (1) NZ212033A (no)
PH (1) PH20931A (no)
PL (1) PL253328A1 (no)
PT (1) PT80427B (no)
SU (1) SU1417795A3 (no)
YU (1) YU78085A (no)
ZA (1) ZA853543B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199796B (en) * 1985-08-06 1990-03-28 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8526411D0 (en) * 1985-10-25 1985-11-27 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
CA1117117A (en) * 1978-10-10 1982-01-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0164247B1 (en) * 1984-06-07 1989-01-11 Pfizer Limited Dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8703429A1 (es) 1987-02-16
FI851857L (fi) 1985-11-13
ES543033A0 (es) 1986-09-01
EP0161917B1 (en) 1990-03-14
DD235867A5 (de) 1986-05-21
GR851130B (no) 1985-11-25
FI83308C (fi) 1991-06-25
HU194172B (en) 1988-01-28
IE57751B1 (en) 1993-03-24
GB8412208D0 (en) 1984-06-20
JPH0529029B2 (no) 1993-04-28
CA1278573C (en) 1991-01-02
DK162982C (da) 1992-06-01
PT80427B (en) 1987-04-16
IL75165A0 (en) 1985-09-29
FI851857A0 (fi) 1985-05-10
PT80427A (en) 1985-06-01
DE3576499D1 (en) 1990-04-19
ZA853543B (en) 1986-12-30
US4654353A (en) 1987-03-31
KR880000131B1 (ko) 1988-03-12
DK162982B (da) 1992-01-06
HUT37756A (en) 1986-02-28
DK207885D0 (da) 1985-05-10
KR850008156A (ko) 1985-12-13
PL253328A1 (en) 1986-06-03
JPS60246368A (ja) 1985-12-06
SU1417795A3 (ru) 1988-08-15
DK207885A (da) 1985-11-13
IE851168L (en) 1985-11-12
ES550965A0 (es) 1987-02-16
ES8609252A1 (es) 1986-09-01
AU4226985A (en) 1985-11-14
FI83308B (fi) 1991-03-15
EP0161917A3 (en) 1987-12-02
AU554257B2 (en) 1986-08-14
YU78085A (en) 1988-02-29
EP0161917A2 (en) 1985-11-21
ATE50988T1 (de) 1990-03-15
IL75165A (en) 1988-09-30
NZ212033A (en) 1988-02-12
PH20931A (en) 1987-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430333A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
JP2013505220A (ja) Ｐ２ｘ７調節薬としての縮合トリアゾールアミン類
JPS6172751A (ja) カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
JPS6245586A (ja) ジヒドロピリジン類
US4640922A (en) 3N-substituted 3,4-dihydropyrimidines as agents for treating disorders of cardiovascular system
NO851886L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner.
NO162234B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyreestere.
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4861782A (en) Certain 2h-benzo[a]quinolizin-2-yl-aminoalkyl esters of 1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylates useful for treating circulation disorders
NO169960B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
US4957930A (en) Dihydropyridine derivatives
NZ220022A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
US5652251A (en) 6-amino-1,4-dihydropyridine compounds as medicaments for treatment of the central nervous system, and processes for their preparation
JPH04244081A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof
NO165396B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-5-karboksylsyre-estere.