JPS6245586A - ジヒドロピリジン類 - Google Patents
ジヒドロピリジン類Info
- Publication number
- JPS6245586A JPS6245586A JP61196484A JP19648486A JPS6245586A JP S6245586 A JPS6245586 A JP S6245586A JP 61196484 A JP61196484 A JP 61196484A JP 19648486 A JP19648486 A JP 19648486A JP S6245586 A JPS6245586 A JP S6245586A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- methyl
- dimethyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、血管拡張作用を有することが発見された、一
群のジヒドロピリジン誘導体に関するものである。 三硝酸グリセリンにトログリセリン）のような有機硝酸
塩は、長年の間、血管拡張薬としで、特に、狭心症のよ
うな病気の治療に用いられてきた。ニトログリセリンの
ような薬は狭心症に併う痛みを治療するのには有効であ
ると思われるが、心拍数を増加することがあり、一般に
、生物学的半減期および作用持続時間が短い。 本発明は徐脈作用ををする、末梢性の、および中枢性の
血管拡張薬である。ある種のジヒドロピリジン誘導体を
提供するものである。この誘導体は、これらの活性を併
せ持っでいるので１反射的頻脈を中和し、最小にしなが
ら狭心症および脳卒中のような病状を治療するのに有用
である。 アメリカ合衆国特許明細書番号４．３９３．０７０およ
び４．４４２．１１２にはジヒドロピリジン誘導体につ
いての記・載がある。 本発明（ま、式（■）： に１ 〔式中、ｋｌは水素、ｃ、−Ｃ４アルキル、または、式
： で示される基、各ｋ は独立して、水素、メチル、また
はアミン、各Ｒ３は独立して、水素、−ＣＯＲ７、−Ｃ
Ｏ２Ｒ、または−８（０）ｎＲでホされる基、Ｒ’ は
、 水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、また
はアミノ、ｋ は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、
またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ’にＪ水素、ハロゲ
ン、Ｃ−Ｃアルコキシ、ｃ、−Ｃ４アルキル、またＩｉ
＝ ｌ−口、ｍＬＪｏ、１゜２．３、または４．ｚはｏ
、ｓ、またはＮＩ−Ｉ 、Ａ’ 。 Ａ 、 Ａ およびＡ の内の３または４個はＣ■
１てあり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がある場
合には、それはＮ、 Ｒは−ａ １ ｋ−（Ｙ−ａ ｌ
ｋ−）ｔ−Ｒで不される基、アリル、プロパルギル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいは、ＣＩ
−ｃ フルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロまた
けハロゲンの内から選択される１個〜３個の置換基で置
換されたフェニル、各［ａｌｋＪはＣ１−Ｃ６脂肪族炭
化水素から導かれた２価の有機ラジカル、Ｙは一〇−１
−へＩ−［−５または単結合、
群のジヒドロピリジン誘導体に関するものである。 三硝酸グリセリンにトログリセリン）のような有機硝酸
塩は、長年の間、血管拡張薬としで、特に、狭心症のよ
うな病気の治療に用いられてきた。ニトログリセリンの
ような薬は狭心症に併う痛みを治療するのには有効であ
ると思われるが、心拍数を増加することがあり、一般に
、生物学的半減期および作用持続時間が短い。 本発明は徐脈作用ををする、末梢性の、および中枢性の
血管拡張薬である。ある種のジヒドロピリジン誘導体を
提供するものである。この誘導体は、これらの活性を併
せ持っでいるので１反射的頻脈を中和し、最小にしなが
ら狭心症および脳卒中のような病状を治療するのに有用
である。 アメリカ合衆国特許明細書番号４．３９３．０７０およ
び４．４４２．１１２にはジヒドロピリジン誘導体につ
いての記・載がある。 本発明（ま、式（■）： に１ 〔式中、ｋｌは水素、ｃ、−Ｃ４アルキル、または、式
： で示される基、各ｋ は独立して、水素、メチル、また
はアミン、各Ｒ３は独立して、水素、−ＣＯＲ７、−Ｃ
Ｏ２Ｒ、または−８（０）ｎＲでホされる基、Ｒ’ は
、 水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、また
はアミノ、ｋ は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、
またはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ’にＪ水素、ハロゲ
ン、Ｃ−Ｃアルコキシ、ｃ、−Ｃ４アルキル、またＩｉ
＝ ｌ−口、ｍＬＪｏ、１゜２．３、または４．ｚはｏ
、ｓ、またはＮＩ−Ｉ 、Ａ’ 。 Ａ 、 Ａ およびＡ の内の３または４個はＣ■
１てあり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がある場
合には、それはＮ、 Ｒは−ａ １ ｋ−（Ｙ−ａ ｌ
ｋ−）ｔ−Ｒで不される基、アリル、プロパルギル、
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、あるいは、ＣＩ
−ｃ フルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロまた
けハロゲンの内から選択される１個〜３個の置換基で置
換されたフェニル、各［ａｌｋＪはＣ１−Ｃ６脂肪族炭
化水素から導かれた２価の有機ラジカル、Ｙは一〇−１
−へＩ−［−５または単結合、
【は０または１、ｋ は
水素、フェニル、ピリジル、−ＣＮ または−ＮＲ９
ＲＩＯで示される基、ｎは０．１、または２、そしで、
ｋ とｋ とは独立してＣｌ−Ｃ５アルキルまたはベン
ジルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジノ環、ピペリジノ環、またはホモ
ピペリジノ環を形成しでもよい〕 で示される化合物、および、その医薬上許容されうる酸
付加塩が血管拡張薬として有効であるとの発見に基づく
ものである。 血管を拡張する能力によって、上記の式で示される化合
物は、哺乳動物の狭心症および脳π中の治療および予防
に有用である。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またその医
薬上許容されつる塩を、１またはそれ以上の医薬上許容
されうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせでなる
医薬製剤を提供するものである。本発明が提供する医薬
製剤は狭心症または脳卒中であるか、またはその疑いの
ある呻乳動物、のように、血管拡張を必要とする哺乳動
物の治療に特に有用である。 Ａ、Ａ、Ａ およびＡ がすべてＣ１１であり、Ｉζ
１、ｋ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２が両方ともメチ
ルであり、艮 が両方ともＣＯ２Ｃ２■１５であり、し
かもＺがＮｉｌまたはＳである式（Ｉ）で示される化合
物以外の式（Ｉ）で示される化合物は、新規であり、本
発明はまた、これらを提供するものである。 本明細書中で用いられる種々の語句を以下に定義する。 「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という語句は１個〜４個の炭素
原子を有する直鎖の、および分枝鎖の脂肪族基（例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
１ｉｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよび【−ブチルな
ど）を指す。「Ｃ１−０４アルキル」という語句は、そ
の定義の中にｌ’−Ｃ１−０３アルキル」という語句を
含んでいる。 １”ａｌｋＪという語句は、Ｃ，−Ｃ６の直鎖の、また
は分枝鎖の脂肪俟炭化水素から導かれる２価の有機ラジ
カル（例えば −ｃＩ−＋ −、−（Ｊ−ｔ（ＣＩＩ３
）−。 −Ｃ（ＣＨ） −、−ＣＨ（Ｃ２１−１，、）−、−
ＣＨ２ＣＨ２−。 −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃｌ１３）ＣｕＩ
２− 。 −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＦ１２Ｃ（Ｃ
）Ｉ３ ）２− 。 −ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２ＣＩ−１２ＣＩ
−Ｉ２−。 −ＣＩ−１（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ１，１２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＩ−１２−。 −Ｃｆ（２ＣＨ（Ｃ２Ｉ−１５）ＣＨ２−、−Ｃ１１２
Ｃ１１２ＣＩ−１（Ｃ２Ｈ５） −。 −ＣＩ−１（Ｃｌｌ３） （Ｊ−１２ＣＨ（ＣＨ３）
−、−ＣＩＩ２ＣＩＩ２ＣＩＩ２Ｃ１−（２−９−ＣＩ
−Ｉ２Ｃ（ＣＩ−Ｉ３）２Ｃ１１□Ｃ■−１２−１−Ｃ
Ｉ−■２ＣＩＩ２ＣＦＩ（Ｃ２［Ｉ５）ＣＩＩ２−。 ［Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という語句は、３個〜６
個の炭素原子からなる飽和脂肪族環（例えば、メチルシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルナト）を指ス。 「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という語句は、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イン
ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、および（−ブトキシを示
す。「Ｃ２−Ｃ４アルキルチオ」はメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、インプロピルチオ、ブチルチオ、
５ｅｃ−ブチルチオ。 イ・ツブチルチオ、およびｔ−ブチルチオを指す。 「ハロゲン」という語句は、フッ素、塩素、臭素、およ
び沃素を指す。「ピリジル」という語句は、２−１３−
１および４−ピリジルを指す。 前記の１式（Ｉ）で示される構造式においで、ｋ４基は
、２環式系内の６員環の中の利用できる炭素原子のいず
れと結合しでもよい。同様に、ｌ（置換基は、２環式核
内の５員環中の利用できる炭素原子のいずれと結合して
もよい。ジヒドロピリジン基は、２環式系の両方の環中
の、利用できる炭素原子のいずれと結合しでもよい。 式（Ｉ）で示される化合物は、１つ、また（１それ以上
の不斉炭素原子を有するｂ］能性のあることを、当業者
ならば理解できるであろう。本発明は、いかなる特定の
異性体についても限定されるものではなく、そのラセミ
体と同じく、すべての個々の異性体を含んでいる。 好ましい本発明化合物群には、Ａ１、Ａ２、Ａ３゜およ
びＡ の内０１−っがＮである化合物が含まれる。 さらに好ましい本発明化合物は、以下に示す特徴の内、
１またはそれ以上を持つ化合物である。 （ａ） Ｒ’が水素、 （ｂｉ Ｒ基の各々がメチル、 （ｃｌ Ｒ基の各々が−ＣＯ２１ζ てボされる基。 ｆｄｌ 艮 が水素、 （ｅ） Ｒが水素、そして、 （ｒ） ｚが５０ ジヒドロピリジン基が、２環式系中の５員環の炭素原子
のいずれかと結合することが好ましい。 ／＼ 、Ａ ％Ａ およびＡ の内のいずれかが、Ｎで
ある場合、その位置はＡ２およびＡ３であることが好ま
しい。特に好ましい２環式系は、チェノ［：３．２−（
ｌピリジン−３−イル基（Ａ Ｉ ＝ Ａ３＝Ａ４＝Ｃ
ＩＩ Ａ２＝Ｎ Ｚ ＝Ｓ Ｒ４＝Ｒ５＝ｌＩお
よびジヒドロピリジン環は３位にで結合）である。 式（Ｉ）によって示される塩基の医薬上許容されうる酸
付加塩は、酸付加塩を生成するのに充分な酸性度の酸を
使用して調製することができる。そのような酸には無機
酸および有機酸の両方（例えば、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、硫酸、リン酸、オキザル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マ
レイン酸など）が含まれる。塩の形成に好ましいのは無
機酸であり、塩酸が特に好ましい。 本発明化合物は、当該技術分野にで既知の多数の方法の
内のいずれを用いて製造してもよい。例えば、式（Ｉ）
で示される化合物は、式（■）：〔式中、Ｑは−ＣＩ−
１０（またはそのアセタールまたはケタール誘導体）、
または−ｃｔ−ｉｘ２（ここに、Ｘはハロゲンを表す）
、好ましくは−Ｃ１（Ｂ ｒ ２を表わす〕 で示される中間体（ＩＩＩ）を１式（Ｍ）：Ｒｃｏｃ）
ｘ Ｒ３（ｎｔ） 〔式中 Ｒ３は−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、または−５
（０）ｎＲ７で示される基であるＪて示される中間体（
ＩＩＩ）および１式：％式％（２ で示される化合物または、その原料と反応させることに
より、製造することができる。この反応により、どの１
（３も水素で１父い式（Ｉ）の化合物を得る。所望のジ
ヒドロピリジンが対称性を有する場合、すなわち、両方
のＲ２基が同じであり、両方のＲ３基が同じである場合
、その反応は、（ＩＩ）の化合物、１当ｈ１につき、（
ｆｒｆ）の化合物を２モル当量用いて行ｆ、ｆう。ある
いは所望のジヒドロピリジンが非対称性である場合には
、２種類の異なる中間体（ＩＩＩ ）を各々１当情ずつ
用いで、（ｎ）の化合物の１当晴と反応させる。どちら
の反応においても、ＲＩＮＩＩ２は少な（とも１当量用
いる。Ｒ１が水素の場合、アンモニア源は普通、水酸化
アンモニウム溶液である。 この反応は、一般に、アルコールのような非反応性溶媒
中にで行なう。使用するアミンが水酸化アンモニウム水
溶液である場合、その溶媒は、もちろん、水溶液と混和
し得るべきである。一般にこの反応は、約２０℃から、
反応混合物の還流温度までの温度（例えば、約８０℃）
にで行なう。 反応混合物をエタノール中にて、還流温度に加熱すると
いう好ましい条件を用いる場合、反応は一般に、約２−
６時間以内で完了する。ｋ２が水素である場合、中間体
（１）としでは、それのアルデヒド誘導体またはアセタ
ール誘導体のどちらを用いでもよい。 別法としで、中間体（ＩＩ）との反応を、中間体（Ｉ）
１当債と、式（ＩＶ） ： Ｒ２Ｃ（ＮＩＩＲＩ）＝ＣＩＩＲ３（ＩＶ）で示される
中間体（ＩＶ）１当量とを用いで行なってもよい。この
一連の反応を行なう場合、これら３つの反応体、等モル
を、前記と同じ条件下、アミンなしで反応させる。別法
として、中間体（［１１）を使用せず、同じ試薬（ＩＶ
）２当量を用いるか、または２種類の中間体（ＩＶ）の
各々を１当附ずつ用いて反応を行なってもよい。 Ｒ３置換基のどちらか１つ、または両方が水素である式
（Ｉ）で示される化合物は上記の式（式（Ｉ）中、Ｒ３
＝−ｃｏ Ｒ７）に従って製造したカルボン酸誘導体の
カルボン酸エステルの内の１つ、または両方を標準的な
方法を用いで加水分解し、次に、やはり既知の方法によ
り脱カルボキシ反応を行なうことにより、製造できる。 別法としで、−ＣＯ２Ｒ７で示さ、れる基で定義される
エステル類以外のもの、例えば２−シアノエタノールエ
ステル類を用いることができ、これはアルカリ加水分解
や酸加水分解により、より容易に除去できる。他の容易
に除去しうるエステル群は、本分野における専門家には
明白であろう。 その他に、Ｒが水素である場合には、式（Ｉ）で示され
る化合物を、Ｒ１が水素以外の置換基である他の式（Ｉ
）の化合物に変換することもできる。 この反応は、標準的なアルキル化反応またはアリール化
反応であり、化合物（Ｉ） （Ｒ’は水素である）を、
水素原子を除くのに充分な強さの塩基で処理し、その結
果体じるアニオンを、適当なアルキル、アリール、また
はアリールアルキルのハロゲン化物と、本分野でよく知
られでいる方法にて、反応させることからなる。 中間体（ＩＩ）、（■）、および（ＩＶ） は、市販
されでいるか、文献に記載されて既知であるか、または
、文献記載の方法で製造しつる。例えば、アルデヒド中
間体（ＩＩ） （（２＝−Ｃ１ｌＯ） は種々の化学
的変換においで利用できる。ホルミル基かＺ原子に隣接
した炭素原子上にある場合は、ジメチルホルムアミドと
、ジイソプロピルアミドリチウムまたはｎ−ブチルリチ
ウムのような強塩基さを用いで処理すると、そのホルミ
ル基を、直接導入することができる。この反応は、一般
に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよう
な非反応性溶媒中で、約−４０℃〜０℃の温度にて行な
う。 ホルミル基が、５員環中の、他の炭素原子上にある場合
、そのホルミル基を導入する、好ましい反応経路を以下
の図中に示す。 反応式１ 臭化中間体（■）は、四塩化炭素のような非反応性溶媒
中、約Ｏ〜４０℃の温度にで、非置換中間体（Ｖ）を、
臭素と反応させることにより、製造される。次に、この
臭化中間体を、ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチ
ウムなどの強塩基、およびジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのような非反応性溶媒を用いで、前記の
、ホルミル基をＺ原子の隣接部位に導入する方法と同じ
方法と同じ方法で処理し、アルデヒド（■）に変換する
。 ジブロモメチル中間体（式（ＩＩ）中、Ｑ ＝ −ＣＩ
ＩＢ ｒ ２）の製造は特に、Ｑ置換基か６員環内の
１つの炭素原子に結合しでいる中間体（ＩＩ）を製造す
るために用いる。このジブロモメチル中間体は、四塩化
炭素などのような非反応溶媒中、過剰計のＮ−ブロモス
クシンイミドで処理することにより、対応するメチル誘
導体から製造しうる。同様に、ジクロ０化合物を製造で
きる。 その他の、中間体および最終生成物の変換反応は１本分
野の専門家にとって明白である。例えは、ニトロ誘導体
（式（Ｉ）中、に４＝ニトロ）は、一般に、Ｒ４が水素
である、対応する中間体（ＩＩ）から、環のニトロ化に
より製造される。標準的なニトロ化法により、普通、種
々のニトロ異性体の混合物が生成し、それらを、液体ク
ロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的方法により
、分割することができる。次に、これらのニトロ中間体
を、Ｒ４かニトロである対応する式（１）で示される化
合物に変換しうる。式（Ｉ）で示されるアミン化合物は
、ラネイ（Ｒａｎｅγ）ニッケル触媒の存在下での水素
添加などの標準的な水素添加法により、対応するニトロ
化合物から製造するのが最適である。 種々のＲ５置換基の導入も、また、本分野において既知
の方法で行なうことができる。例えば。 中間体（Ｖ）は、クロロホルムのような非反応性溶媒中
にで、臭素２当ｈ１、で処理することにより。 Ｒ５が臭素である中間体（Ｖｌ）に変換されうる。次い
て、他のＲ５置換基を導入しつる。例えば、ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのようＰ非反応性溶媒
中にで、中間体（ＶＴ）（Ｒ”は臭素である）を、！１
−ブチルリチウムなどの強塩基およびＣ，−Ｃ４アルキ
ルジスルフィドを用いで処理すると、Ｒ５が０ｌ−Ｃ４
アルキルチオである対応する中間体（ＶＩ）を得る。こ
の中間体は、１１１記の反応により、中間体（■）に変
換され得る。同様に、Ｒ５が臭素である中間体（ＶＴ）
を、最初、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し
、次に硫酸ジメチルで処理して、ｋ がメチルである対
応する中間体（ＶＩ）を得る。この中間体を同様にアル
デヒド中間体（■）に変換しうる。 以下に化学的な実施例を挙げ、本発明化合物の製造法を
さらに詳しく説明する。これらの実施例はｌ（なる例示
であり、本発明の範囲を限定するものではない。 実施例１ ４−ベンゾ（ｂ〕チェンー２−イル−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジン Ａ、ベンゾ［ｔ））チオフェン−２−カルボキシアルデ
ヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１，６Ｍ、３１
．２５ｒｎりと無水ジエチルエーテル（１００ｒｎｌ）
との溶液に、−２０℃においで、無水ジエチルエーテル
（１００ｒｎｌ）中の１−ベンゾチオフェン（６，７ｇ
）の溶液を加えた。ジメチルホルムアミド（３，８ｍ／
）と無水ジエチルエーテル（Ｉｏｎ／）との溶液を加え
、この反応物を０℃にまで昇温させた。この反応物を０
℃にでさらに１時間攪拌した後、ＩＮ塩酸（７５ｍ／）
を加えた。１５分間攪拌後、層を分離し、水層をジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸留乾固した。残留した曲を３日間
約０℃に保つと、固形物が生じた。生じた固形物の重い
は８．５ｇであり、質量スペクトルおよびプロトンＮＭ
Ｒのデーターに仄づいて、所望の副題の中間体であるこ
とが同定された。 元素分析値（Ｃ９１−１６Ｏ５として）ＣＩＩ 理論値： ６６．６４ ３．７３実測値：
６６．３９ ３．９５１３．４−ベンゾ〔ｂ
〕チェンー２−イル−１，４−ジ ジヒド口−２，６−シメチルー３．５−ピリジンカル△ ボン酸、ジエチルエステルの製造 ベンゾ（Ｊチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３
，２４ｇ）、アセト酢酸エチル（５，２ｍ１）、水酸化
アンモニウム（２ｍｚ）およびエタノール（４４）の混
合物を、４時間、加熱還流した。この溶液を、減圧下で
０縮すると、黄色い固形物が沈殿した。鎮過してこの固
形物を回収し、所望の標題の生成物（２，６２ｇ、ｍ、
ｐ、１６７−１６９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６５．４３ ６．０１ ３．６３実
測値： ６５．６７ ６．００ ３．５１実施
例２１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（チェ
ノ［３，２−Ｃ］−ピリジン−２−イル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、ジエチルエステル 標題の生成物を、その対応するアルデヒド中間体から実
施例１に記載の方法に従って、製造した（収率６５％、
ｍ、ｐ、＝２０３．５−２０５℃）。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５実
測値： ６２．４２ ５．５２ ６．９５実施
例３４−ベンツ［ｂ：ｌチェシー３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボ
ン酸、ジエチルエステル Ａ、３−ブロモベンゾ［ｂ）チオフェンの製造四塩化炭
素（１００ｒｎｌ）中の１−ベンゾチオフェン（２５ｇ
）の溶液に、１５℃にて、臭素（２９，５ｇ）を６時間
かけで加えた。室温にて、４８時間、攪拌しで反応させ
た後、反応混合物をＩＮチオ硫酸ナトリウム水溶液で２
回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固した。残留した油を２トルにて減圧蒸留した。 約８６−９０℃の間に集めた両分から所望の副題の中間
体（２７，７ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ８Ｈ５ＢｒＳとして） Ｃｔｔ 理論値： ４５．０９ ２．３７実測値：
４５．２６ ２．３６Ｂ、ベン７’（ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキシアルデヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１，６Ｍ。 １７−）と無水ジエチルエーテル（１００ｉ）との溶液
に、ジエチルエーテル（ｅ ５ｍＡり中の３−ブロモベ
ンゾ［ｂ、］チオフェン（５，３ｇ）の溶液を＝７０℃
にて加えた。約３０分間、捜拌した後、無水ジエチルエ
ーテル（２，５ｍ／）中の無水ジメチルホルムアミド（
２，２ｍ１）を加えた。この混合物を、−７０℃にで、
約３．５時間攪拌し、その後、−５℃にまで昇温させた
。ＩＮ塩酸（約１００ｍ１）を加え１反応混合物を０℃
にて１５分間攪拌した。相を分離し、水相をエーテル（
１１）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧蒸留した。残留した浦を１晩、０℃
にで放置すると、橙色の固形物が生成した。この固形物
約４．６ｇを回収し、プロトンＮＭＲで、所望の副題の
カルボキシアルデヒド中間体であることを同定した。こ
のカルボキシアルデヒド中間体はさらに精製せずに使用
した。 ｃ、 ４−ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル−１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカル
ボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の方法で、ベンゾ［ｂＪチオフェン−
３−カルボキシアルデヒド（２，０４ｇ）、アセト酢酸
エチル（３，２ｍ／）および水酸化アンモニウム（１，
５ｒｎｌ）を、エタノール（１５ｍ／）中で反応させで
、所望の標題の生成物（１，４ｇ ｍ、ｐ。 １３９−１４２℃）を得た。 元素分析値（ｃ２□［■２３Ｎｏ４ｓ とシテ）ＣＨ
Ｎ 理論値： ６５．４３ ６．０１ ３．６３実
測値： ６５．１８ ５．９６ ３．６５実施
例３に記載の方法に従って、以下に示す化合物を、適切
な臭化中間体および、対応するβ−ケトエステルから製
造した。収率はアルデヒド中間体からのモル％の収率で
表わされている。 ４．４−（５−クロロベンゾ（ｂＪチェンー３−イル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率８６％、ｍ
、Ｐ、１５４−１５７℃）元素分析値（Ｃ２１１■２□
Ｃ／Ｎｏ４Ｓ としで）ＣＩＩ Ｎ 理論値： ６０．０７ ５．２４ ３．３３実
測値： ６１，６４ ５．３８ ３．１５５、
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェノ（
３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−ピリジンジ
カルボン酸、ジエチルエステル（収率５２％、ｍ、Ｐ、
２２８−２３１℃） 元素分析値（Ｃ２ｏｌＩ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５
実測値： ６２．０５ ５．６４ ７．２４
６、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−メチルチェノ［３，２−Ｃｌピリジン−３−イル）−
３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収
率１８％、ｍ、ｌ）、 ＝ ２５２−２５３℃）元素分
析値（Ｃ２□■１゜４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９９
実測値： ６３．１６ ６．２５ ６．８８
７、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジイソプロピルエステル（収率２ＢＸ
％ｍ、Ｐ、２０５−２０６℃）元素分析値（Ｃ２□ｌＩ
２６Ｎ２０４Ｓとし’（）ＣＩＩ Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７６
実測値： ６４．０３ ６．２４ ６．７８
８、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ビス（２−メトキシエチル）エステル
（収率３５％、ｍ、ｐ、１５５−１５７℃）元素分析値
（Ｃ２□ｌＩ２６Ｎ２０６として）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５９．１９ ５，８３ ６．２８
実測値： ５８．８１ ５．９３ ６．１１
９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ（３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジメチルエステル（収率５９％、ｍ、
ｐ、２３８−２４１℃） 元素分析値（Ｃ，８）１．８Ｎ、、０４Ｓとし′？：）
ＣＩ（Ｎ 理論値： ６０．３２ ５．０６ ７．８２実
測値： ６０．５５ ５．１３ ７．９４１０
、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ／
（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、ジプロピルエステル（収率５３％、ｍ、
ｐ、１７４−１７６℃） 元素分析値（Ｃ２□ＩＫ２６Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７
６実測値： ６３．８１ ６．４８ ６．
６７１１、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−ｂ）ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３６％
、ｍ、Ｐ、１７２．５−１７４℃） 元素分析値（Ｃ２ｏｌ■２□Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６２．３１ ６．０１ ７．
２９１２、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［２，３−Ｃ３ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３７％
、ｍ、Ｐ、１９８−２００℃） 元素分析値（Ｃ２ｏ■−１２□Ｎ２０４Ｓとしで）ＣＩ
−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２
５実測値： ６１．９０ ６．００ ７．
１３１３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（２，３−１） ］］ピリジンー３−イルー３
，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（収率４
０％、ｍ、ｐ、１９０−１９３℃） 元素分析値（Ｃ２ｏ［Ｉ２゜Ｎ２０４ＳとしＣ）ＣＩ−
Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２
５実測値： ６１．９８ ５．７９ ７．
１１１４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（７−メチルチェノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３−イ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステ
ル（収率８％、ｍ、ｐ、１９９−２０２℃）元素分析値
（Ｃ２□［■２４Ｎ２ｏ４ｓトシて）ｃ
ｉｉ Ｎ理論値： ６２．９８
６，０４ ６．９９実測値； ６２．７２
５．９２ ６．７１実施例１５１．４−ジヒ
ドロー２．６−シメチルー４− ［２−（メチルチオ）
−ベンゾ（ｂ、ｌｌチェンー３−イル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、２．３−ジブロモベンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造 クロロホルム（５０ｉ）中の臭素（６４ｇ）（７）溶ｔ
ｉ ヲ、クロロホルム（１５０，ｎｌ）中の１−ベンゾ
チオフェン（２６，８ｇ）の溶液に加えた。約１８時間
攪拌後、その反応混合物を、０．ＩＮ水酸化ナトリウム
、０．ＩＮチオ硫酸ナトリウム水溶液、および水で順次
、洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固した。得られた残留物をメタノールから２回、結晶
化し、所望の副題の中間体（２０゜５４ ｇ、 ｍ、ｐ
、 ５７−５９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ８Ｉ■４Ｂ「２Ｓとしで）ＣＩＩ 理論値： ３２．９１ １．３８実測値：
３２．７２ １．４９Ｂ、３−フロモ
ー２−（メチルチオ）ペンゾ［Ｊチオフェンの製造 ジエチルエーテル（７５ｒｎ！、）中の２．３−ジブロ
モベンゾ〔！〕〕チオフェン（８，７６ｇ）の溶液を０
℃にまで冷却し、ヘキサン中りｎ−ブチルリチウム溶液
（１，６Ｍ、１９．ｎｌ）および、ジエチルエーテル（
Ｉｏｍりを加えた。ピンク色のスラリーが生成し、これ
を１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の
二硫化メチル（２，７ｍ１）の溶液を加え、その反応混
合物を０℃にで、４時間攪拌した。ＩＮ塩酸（約１００
ｍ！、）を加え、その反応物を室温にまで昇温させな。 相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。その
有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
した。 得られた浦を減圧下（１，５１−ル）、蒸留して所望の
副題の中間体（１ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ９）Ｉ７Ｂｒ Ｓ２として）ＣＩｆ
Ｓ 理論値： ４１．７１ ２．７２ ２５．
００実測値＋ ４２．００ ３．０２ ２
４．７４ｃ、２−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ、Ｉチオフ
ェン−３−カルボキシアルデヒドの製造 実施例３ ｔｔに記載の一般的方法により、３−ブロモ
−２−（メチルチオ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３ｇ）
を所望の副題の中間体（１，４ｇ、 ｍ、ｐ。 ５０−５３℃）に変換したつプロトンＮ ｋｌ Ｒスペ
クトルの結果は、所望の中間体の構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ，ｏｔＩ８０Ｓ２．Ｌして）ＣＩＩ 理論値： ５７．６６ ３．８７実測値＋
５５．９９ ３．８９１）、 １．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−〔２−（メチルチオ）
ベンツＣ１）３チェンー３−イルＪ−３．５−ピリンン
ジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の一般的方法により、２−（メチルチ
オ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒ
ド（０，９ｇ）、アセト酢酸エチル（１、１、ｌ／ ）
および水酸化アンモニウム（０，５ｍＡ！ ） 全反応
させて、所望の標題の化合物（０，４８ｇ、ｍ、ｐ、
１７７−１７９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２２ＩＩ２、Ｎ０４Ｓ２として）ＣｒＩ
Ｎ 理論値＋ ６１．２３ ５．８４ ３．２
５実測値： ６１．４５ ５．６８ ３．
３２実施例１６１．４−ジヒドロー２，６−シメチルー
４−（２−メチルベンゾ〔ｂＪチェノ−３−イル）−３
，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、 ２−メチル−３−ブロモベンゾ〔ｌ）１チオフ
エンの製造 無水ジエチルエーテル（１５０ｍ１．）中の２，３−ジ
ブロモベンゾ（ｂ）チオフェン（１５，８８ｇ）の溶液
に、０℃にで、ジエチルエーテル（２０，ｄ）およびヘ
キサン中の１１−ブチルリチウム溶液（１゜６ ｘｉ、
３４ｒｎｌ）乏の溶液を加えた。０℃に″Ｃ１時間攪拌
後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の硫酸ジメチル（
１０，２ｒｎりの溶液を加え、この反応物を０℃にで４
時間攪拌した。この混合物を、室温にまで昇温させた。 ＩＮ塩酸（１２５，、Ｊ）を追加後、反応混合物を１５
分間攪拌（−７だ。相を分離し、水相をジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸７グネシ
ウムで乾ＥＭＬ、減圧下で蒸留しＣ，浦を得た。この浦
を冷却し、固化した。生じた結晶を一過しで回収し、所
゛望の副題の中間体（８，７ｇ、ｍ、ｐ、３９−４０℃
）をＨ５７，た、。 元素分析値（Ｃ９１１７ＢｒＳ 、５して）ＣＩＩ 理論値： ４７．５９ ３．１１実測値：
４８，７７ ２．８０１１．２−メチルベン
ゾ〔１〕〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒドの製
造 実施例３ Ｂに記載の一般的方法ンこより、２−メチル
−３−ブロモベンゾ（１））チオフェン（２ｇ）を所ｍ
の副題の中間体（０，６ｇ、 ｍ、ｐ、 ９５−９６℃
）に変換した。 元素分析値（Ｃ１ｏＩＩ８Ｏ８としで）ＣＩＩ 理論値： ６８．１５ ４．５８実測値：
６９．０７ ４．８□１Ｃ，１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（２−メチルベンゾ〔ｂ
〕チェンー３−イル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
、ジエチルエステルの製造 ２−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（２，２ｇ）、３−アミノクロトン酸エチル（
４，９ｇ）およびエタノール（１０ｍ／）の混合物を約
１８時間加熱還流した。３−アミノクロトン酸エチル（
１，６ｇ）を追加し、反応物をさらに２４時間加熱還流
した。この反応混合物を冷却し、８縮し、得られた固形
物を濾過して回収し、所望の標題の化合物（２，１５ｇ
、 ｍ、ｐ、 １９１−１９３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２゜ＩＩ２５ＮＯ４Ｓとして）ｃ
ｔｉ Ｎ理論値＋ ６
６．１４ ６，３１ ３．５１実？則イ直 二
６５．８７ ６，４９ ３
．６３実施例１７１．４−ジヒドロー２，６−シメチル
ー４−チェノ［３，２−（ｌピリジン−３−イル−３，
５−ピリジンジカルボン酸、３−エチル−５−イソプロ
ビルエステル エタノール（４，ｍＺ ）中の、チェノ［３，２−Ｃ］
ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ｉｇ）、アセト
酢酸イソプロピル（１，０８Ｋ）および３−アミノクロ
トン酸エチル（０，９ｇ）の溶液を、約１８時間加熱還
流した。冷時、形成された固形物を濾過により１回収し
て所望の標題の化合物（０゜７３ ｇｌｍ、ｐ、２１２
−２１５℃ ）を得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７９ ５，７５ ７．
１７実施例１８−２０ 以下に示す化合物を、実施例１７記載の方法に従い、適
切なアルデヒド、３−アミノクロトン酸アルキル、およ
びアセト酢酸エステル誘導体を用いて製造した。 １８．４−ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジンジカルボ
ン酸、３−エチル５−（２−［メチル（フェニルメチル
）アミン〕エチル）エステル（収率０゜２％、浦） 元素分析値（Ｃ２９ＩＩ３゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値＋ ６９．０２ ６．３９ ５．５
５実測値： ６８．８１ ６．４１ ５．
３２１９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ，ｌピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸％３−エチル５−（２−メトキ
シエチル）エステル（収率３％、ＩＴｌ、ｐ、１８０−
１８２℃） 元（４分析値（Ｃ２１■２５Ｎ２０５Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６０．４１ ６，０４ ６．７
１実測値＋ ６０．５６ ５．８４ ６．
６０２０、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、３−メチル５−イソプロピルエ
ステル（収率６％、ｍ、ｐ、２１５−２１８℃）元素分
析値（Ｃ２ｏＩＩ２□Ｎ２０４Ｓとしで）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２，１７ ５．６９ ７．２
５実測値＋ ６１．７８ ５．８８ ７．
０１実施例２１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−チェノ［３，２−Ｃ）−ピリジン−３−イル−３
，５−ピリジンジカルボン酸、３−メチル ５−（２−
メトキシエチル）エステル チェノ（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド（Ｉｇ）、アセト酢酸２−メトキンエチル（１，２
ｇ）、アセト酢酸メチル（ｏ、７ｓｍｚ）および水酸化
アンモニウム（２ｍｌ）の溶液を、約１８時間、加熱速
流した。この溶媒を減圧下で除去し、残留した油を、塩
化メチレン／酢酸エチルの段階グラジェントで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精・持した。適
切−画分を合わせ、その溶媒を蒸発させ、得られた油を
ジエチルエーテルでトリチュレートし、所望の標題の生
成物（０，２ｇ、ｍ、ｐ、１７０−１７３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２ｏ１１゜２Ｎ２０５Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５９，６９ ５．５４ ６．９
６実測値： ５９．５１ ５．４９ ７．
２１実施例２２ ４−（５−ブロモベンゾ［ｂＪチェン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３．５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ペンゾロ）〕
チオフェンの製造 四塩化炭素（２５，＋７）中の５−ブロモ−３−メチル
ベンゾ（＋）Ｊチオフェン（ｘ、４４ｇ）およびＮ−ブ
ロモスクシンイミド（２，５ｇ）の溶液を、１２時間加
熱還流した。反応混合物を洲過し、その沖液を蒸留して
、副題の中間体（油）を得、これをさらに精製せずに使
用した。 ８．４−（５−ブロモベンゾ［ｂ）チェシー３−イル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 エタノール（４ｍ／）中の５−ブロモ−３−（ジブロモ
メチル）ベン７’［Ｉ］Ｊチオフェン（２，３５ｇ）お
よび３−アミノクロトン酸エチル（１，６ｇ）の混合物
を、１４時間加熱還流した。この混合物を減圧下で蒸留
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、所望の標題の化合物（０，８ｇ、ｍ、ｐ、６８−７
０℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２□■Ｉ２□ＢｒＮ０４ＳとしＴ：）Ｃ
ＩＩ Ｎ 理論値： ５４．３２ ４．７８ ３．０
２実測値： ５４．５７ ４．６８ ２．
９０実施例２３−２４ 以下に示す化合物を、実施例２２に記載の方法に従って
、同じ３−アミノクロトン酸エチル法を用いるか、また
は、エタノールまたはトルエン中のアセト酢酸エチルお
よび水酸化アンモニウムを用いるかのどちらかの方法に
より、対応するジブロモメチル中間体から製造した。 ２３．４−（２−ブロモベンゾ（ｂ）チェシー３−イル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率２８％、
”−Ｐ−＝６８−７０℃） 元素分析値（Ｃ２，ｌ−１２□ＢｒＮ０４ＳとしＣ）Ｃ
ＨＮ 理論値： ５４．３１ ４．７４ ３．０
２実測値： ５４．５１ ４．７４ ２．
９０２４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−７−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率１５％
、ｍ、Ｐ、２０５−２１０℃ （分解）〕。生成物のＮ
ＭＲスペクトル、および質量スペクトル分析の結果、所
望の化合物の提案されている構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ
Ｉ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５
実測値： ５８．８５ ５．６５ ７．２１
実施例２５１．４−ジヒドロー２，６−シメチルー４−
（７−ニトロベンゾ〔１〕Ｊチェンー３−イル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、ニトロベンゾ［ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド類の製造 ヘシソ〔ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（
２５ｇ）を、０℃にて、硝酸（７０％、３７５、、＋７
）に加えた。室ｉＭｒ＆でで４８時間攪拌した後、淡黄
色のスラリーを得た。このスラリーを一過し、回収した
固形物をアセトニトリルから結晶化し、６−ニトロベン
ゾ〔ｂ〕ヂオフエン−３−カルボキシアルデヒド（１２
，３６ｇ）を得た。 上記反応から得たｒ液を、水（１１）で処理し、生じた
スラリーを一過しで、５−ニトロおよび７−ニトロ異性
体の混合物（１９ｇ）を得た。こ〔・）混合物（６ｇ）
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−ニ
トロベンゾ〔１〕〕チオフェン−３−カルボキシアルデ
ヒド（２，０８ｇ）および５−ニトロベンゾ（ｂＪチオ
フェン−３−カルボキシアルデヒド（２，０ｇ）を得た
。 Ｂ、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
７−ニトロベンゾ（ｂ）チェシー３−イル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の方法に従って、７−ニトロベンツ〔
ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１，３ｇ
）を所望の標題の化合物（０，７ｇ、ｍ、Ｐ、 ２０５
−２０６℃）に変換した。 元素分析値（Ｃ２，ｌ−１２□Ｎ２０６Ｓとしで）ＣＩ
Ｉ Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実ｆｆ１ｌｌｆｉｒｆ ： ５８．５７
５，０２ ６．３８実施例２６
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−ニト
ロベンゾ（ｂ〕チェ／−３−イル）ジ ー３，５−ピリン李（ルボン酸、ジエチルエステル標題
の化合物は、実施例ＩＢの方法により、５−ニトロベン
７’（Ｊチオフェン−３−カルボキシアルデヒドから、
収率３２（ＩＩＩ）で製造された。この生成物の融点は
２５５−２５９℃であった。 元素分析値（Ｃ２１■−１２２Ｎ２０６ＳとしＣ）ＣＩ
（Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実測値： ５８，６４ ５．０５ ６．
３８実施例２７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（６−ニトロベンゾ〔ｉ）〕−〕チェー−３−イ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、ニトロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド類の製造 無水酢酸（５０ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−カルボキシアルデヒド（９ｇ）の溶液を外部のエタノ
ール／水浴を用いで、０℃まで冷却した。酢酸（４０，
、ｌｌ）および発煙硝酸（２０ｍｌ）の溶液を、反応物
の温度が０−５℃に維持されるような速度で加えた。試
薬を加えた後、反応混合物を１．５時間攪拌した。その
反応混合物を氷（５００、、ｌ／）中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸留した。生じた油をエタノールで
処理した。 固形物か生じ、これを濾過して回収し、６−ニトロベン
ツ［ｂＪチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１，
３ｇ、 ｍ、ｐ、 １８７−１９２℃）を得た。 エタノールのρ液を蒸留して、油を得、これをシクロヘ
キサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。不純な４−ニトロ化合物を含む両分を合わせ
、蒸留して１．５ｇの物質を得、これを、シクロヘキサ
ン：塩化メチレン（９：１）を用いて溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。適当な両分を集め、蒸
留して、所望の４−二トロベンゾ［ｂ〕チオフェン−３
−カルボキシアルデヒド（０，３ｇ）を得た。 ■λ、１，４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−（６
−ニトロベンゾ〔１〕〕チェンー３−イルＪ −３，５
−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例１６Ｃの方〃：に従って、６−ニトロベンゾ［＋
］ Ｊチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（ｏ、ｓ
ｇ）と３−アミノクロトン酸エチル（０，７ｇ）とを反
応させで、所望の標題の化合物（０４ｇ、ｍ、ｐ、１９
１−１９４℃）を得た。 元素分析（Ｃ２己Ｉ２□Ｎ２０６Ｓとし−Ｃ）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５８．５９ ５，１５ ６．５
１実測値： ５８．６５ ５．２２ ６．
７８実施例２８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（４−ニトロベンゾ〔１〕〕チェンー３−イル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル 実施例ＩＢに記・戎の一般的方法に従って、４−ニトロ
ベンツ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（
０，２７ｇ）、アセト酢酸エチル（０，４ｍｔ ）およ
び水酸化アンモニウム（１ｍｌ ’）を反応させ、所望
の標題の化合物（０，１７ｇ、 ｍ、ｐ、 １７８−１
８１℃）を得た。 元素分析値（ｃ、ｉｒ２゜Ｎ２０６Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実測値： ５８．３２ ５，３４ ６．
、＄１実施例２９４−（６−アミノベンゾ〔ｂ〕チニン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ヅメエル−
３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエスチル １，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ニト
ロベンゾ［ｂ〕チェンー３−イル）−３，５−ピリジン
カルボン酸、ジエチルエステル（Ｉｇ）を−夜、室温に
で、エタノ−ル（９８，、ｌ／）中、パラジウム／炭素
触媒（５％、Ｉｇ）の存在下で水素添加した。この混合
物を一過し、ρ液を減圧下で蒸留し、所望の標題の化合
物（０，８ｇ、 ｍ、ｐ。 １７１−１７５℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２□ｌ１２４Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ
ｉ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．９８ ６，０４ ６．９
９実測値： ６２．２４ ６，４２ ６．
８７実施例３０ ４−（７−アミツベ／ゾ［ｂ〕チェン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３．５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル 実施例２９に記載の方法に従って、１，４−ジヒドロ−
２，４−ジメチル−４−（７−ニトロベンゾ〔］）〕］
〕チェンー３−イル３．５−（ピリジンジカルボン酸、
ジエチルエステル（０，７ｇ）を水素６加して、所望の
標題の化合物（０，５５ｇ、 ｍ、Ｐ。 ７５−７８℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２１１Ｉ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７８ ６，２６ ６．
２６実施例３１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−チェノ〔３，２〜Ｃ〕ピリジン〜３−イル−３，
５−ピリジンジカルボン酸、３−メチル ５−（２−［
メチル（フェニルメチル）アミノエチル）エステル 実施例１７に記載の方法に従って、チェノ〔３゜２−Ｃ
〕ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１，６ｇ）、
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエチル）アセ
トアセテート（２，４５ｇ）および３−アミノクロトン
酸メチル（１，１３ｇ）を還流を品度にて反応させた。 生成物をクロマトクラフィーにかけ、ジエチルエーテル
／ヘキサンから結晶化しで、所望の標題の生成物（０，
６７ｇ、 ｍ、ｐ。 １５３−１５４℃）を得た。 元素分、折値（Ｃ２□ｌ■２９Ｎ３０４Ｓとしで）ＣＩ
Ｉ Ｎ 理論値＋ ６５．９７ ５．９５ ８．５
５実測値： ６５．８２ ５，８４ ８．
５４実施例３２ ４−（ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル
＞−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジンジカルボン酸、ビス（２−（メチル（フェニルメ
チル）アミン〕エチルエステル実施例ＩＢに記載の方法
に従って、ベンゾ〔ｂ］チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（１，６２ノエチ／ｌ／、、７セテート（５，
０ｇ）から、標題の化合物（収率３６．９％、１．６２
ｇ、油）を製造した。 質ｆｉｉスペクトル分析は、所望の生成物と一致した。 元素分析値（Ｃ３□）Ｉ４． Ｎ３０． Ｓとしで）ｃ
ｔｉ Ｎ理論値：
７１．２４ ６，６３ ６．７４実測値＋
７２．９９ ７．０３ ６．１１以下に
示す化合物を、実施例１７に記載の方法に従って、適切
なカルボキシアルデヒド中間体。 アミノクロトン酸エステル中間体、およびアセト酢酸エ
ステル中間体から製造した。 ３３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、エチルメチルエステル（収率２４％
、 ｍ、ｐ、 ２１．８−２２０℃）元素分析値（Ｃ１
９１■２ｏＮ２０４Ｓとして）Ｃ１１Ｎ 理論値： ６］、２７ ５．４１ ７．５
２実測値： ６１．１６ ５．２４ ７．
５８３４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−Ｃ：ｌピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸、２−シアンエチルメチルエス
テル〔収率２５９（、ｍ、ｐ、 ２０８−２０９ ℃
（分解）〕 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ、 ９Ｎ３０４Ｓとし？：）Ｃ
ＨＮ 理論値＋ ６０．４４ ４．８２ １０．
５７実測値： ６０．２７ ４．６９ １
０．３８あ、４−ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジンカ
ルボン酸、２−シアノエチルメチルエステル（収率４１
６％、浦） 元素分析値（Ｃ２□■ｌ２ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．６２ ５，０８ ７．０
７実測値： ６１．３１ ５，２３ ７．
８２３６、（Ｓ）−４−ベンゾ［ｂ〕チェンー３−イル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、メチル１−メチルプロピルエステル
〔収率４７，６％、浦？、α、＝−＋４３．９３° （
Ｃ＝１０．０５．メタノール）〕 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２，Ｎｏ４Ｓとして）Ｃ１，Ｉ
Ｎ 理論値： ６６．１４ ６，３１ ３．５
１実測値： ６６．０４ ６．４８ ３．
７６３７、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、２−メトキシエチル１−メチル
エチルエステル（収率４２％、ｍ、ｐ、 １８９−１９
４℃）。 元素分析値（Ｃ２゜■２６Ｎ２０５Ｓ とし′Ｃ）ｃ
ＩＩ Ｎ理論値：
６１．３８ ６，０９ ６．５１実測値：
６１，２２ ５，９３ ６．６５３８４
−ベンゾ〔］〕〕］〕〕チェンー３−イルー１，４−ジ
ヒドロ６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸、
メチルｌ−メチルエチルエステル（収率８０％、ｍ、Ｐ
、１３０−１４２℃） 。質４．Ｈスペクトルは所望の
化合物の構造式上一致した。 ３９．４−ベンゾ［ｂＪチェンー３−イル−１，４−一
ジヒドロー２．６−シメチルー３，５−ピリジンジカル
ボン酸、２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル
（収率５１％、浦） 元素分析値（Ｃ２３１１２□Ｎｏ５Ｓとし−Ｃ）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６４．３１ ６，３４ ３．２
６実ｔ１り値： ６４，６１ ６，１３
３．３９４０゜１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−チェノ［３，２−Ｃ１ピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸、メチル＜ｓ）−ｉ−メチルプ
ロピルエステル〔収率３７．４ Ｊ ｍ、ｐ、 ２０８
−２１０ ℃（分解）〕 元素分析値（Ｃ２１■■２５Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．Ｆｔ２ ６．２８ ６．
９８実測値＋ ６２．５８ ６，１０ ６
．８７■、１．４−ジヒドＤ−２．６−シメチルー４−
チェノ（２，３−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、モノメチルモノ（１−メチルエチ
ル）エステル（収率１％、ｍ、Ｐ、１６６−１６８℃） 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓ 七し−ｃ
）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６１．８９ ５．８７ ７．
４６４２、 （Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−チェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル
−３゜５−ピリジンジカルボン酸、メチル１−メチルプ
ロピルエステル（収率５０ ％、 ｍ、ｐ、 １９６−
１９８℃） 元素分析値（Ｃ２！■■２５Ｎ２０４Ｓ古して）ＣＩＩ
Ｎ 理論（ｉＩＩＩ： ６２．８２ ６．２８
６．９８実測値＋ ６３．０３ ５．９０
６．９５４３、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−チェノ［３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−
３，５−ピリジンジカルボン酸メチル ２−メチルプロ
ピルエステル〔収率６７％、ｍ、ｐ、 １６９−１７１
’ＩＩＪ（分解）〕 元素分析値（Ｃ２，ＩＩ２．Ｎ２０４Ｓ 、Ｊ：Ｌで）
ＣＩ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．８２ ６．２８ ６．９８
実測値： ６２．５８ ６．０５ ７．０８
４４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（２，３−［３ピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチルエス
テル（収率４３％、ｍ、Ｐ、１７９−１８１℃） 元素分析値（Ｃ２１１■２゜Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ１
１Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０３
実測値： ６３．５３ ５．８３ ７．３１
４５、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、メチル １，１−ジメチルエチルエ
ステル（収率１７％、ｍ、Ｐ、 ２２５−２２７℃） 元素分析値（Ｃ２１■Ｉ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値＋ ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７３ ５．８６ ７．
０６４６．１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
チェノ［３，２−ｂ）ピリジン−３−イル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチルエ
ステル（収率４６％、ｍ、Ｐ、 １８１−１８２℃） 元素分析値（Ｃ２１■Ｉ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０
３実測値： ６３．５４ ５．６１ ７．
２０４７、 （Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−チェノ（３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル
−３゜５−ピリジンジカルボン酸、メチル１−フェニル
−エチルエステル（収率２３％、ｍ、ｐ＋１９９−２０
２℃） 元素分析値（Ｃ２５■１２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６６．９４ ５．３９ ６．２
５実測値： ６６．６９ ５．１４ ６．
１３４８、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、メチル ２−プロピルエステル
（収率８％、ｍ、ｐ、２１１−２１４℃）元素分析値（
Ｃ２ｏ馬、Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値：６２゜８１ ４．７４ ７．３３実測
値： ６２，５５ ４．７０ ７．０８４
９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、メチル ２−メチルブチルエステル（
収率１４Ｘ、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃）元素分析値（
Ｃ２□Ｉ■２６Ｎ２０４ＳとしＣ）ＣＦＩ Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７
６実測値： ６３．９９ ６．５０ ６．
９０．５０．１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノＥ３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンカルボン酸、メチル２−プロペニルエステル（
収率１６９ぎ、ｍ、Ｐ、１８２−１８５℃）元素分析値
（Ｃ２ｏＩＩ２ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．４８ ５．２４ ７゜２
９実測値： ６２．０２ ５．２５ ６．
９１５１、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチル
エステル（収率１０％、ｎ’１．Ｐ、１８２−１８３℃
） 元素分析値（Ｃ２，ＩＩ２□Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ）Ｉ
Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０３
実測値： ６３．１２ ５．４２ ７．１４
以下に示す化合物を、実施例ＩＢに記載の方法に従って
、適切なアセト酢酸エステル誘導体および対応するアル
デヒドから製造した。 ５２、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３８％％ｍ
、ｐ、１７２．５−１７４℃） 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６２．３１ ６゜０１ ７．
２９５３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジブチルエステル（収率８９ざ
、ｍ、Ｐ、 １６６−１６８℃） 元素分析値（Ｃ２４Ｉ■３ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＩ−
Ｉ Ｎ 理論値： ６５．１３ ６．８３ ６．３
３実測値： ６４．９２ ６．３２ ６．
６２以下に示す化合物を、実施例２２Ｂに記載の方法に
従って、適切（２ジブロモメチル誘導体および対応する
アセト酢酸エステル試薬から製造した。 ５４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル〔収率１６％、ｍ
、Ｐ、 ２０５−２１．０℃（分解）〕プロトンＮＭＲ
スペクトルは提示された構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２２Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ５８．８５ ５．６５ ７．
２１５５、４− （べ／ゾ〔ｂコチェンー４−イル）−
１゜４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率１２％、ｍ、
Ｐ、１７７−１７９℃） 元素分析値（Ｃ２□■■２２ＮＯ４Ｓ として）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６５．６０ ５．７７ ３．６
４実測値＋ ６５．８３ ５．９９ ３．
５７式（Ｉ）で示される化合物はカルシウム拮抗剤（カ
ルシウム−チャンネル遮断薬）であり、抗高血圧薬（血
圧降下剤）として、特に有用である。また、血管の痙れ
んを防ぐことにより脳卒中、狭心症および片偏頭痛の治
療に有用な、末梢および中枢性血管拡張剤であるこさが
わかった。さらに、また、本化合物は、抗喘息薬として
も有用である。 例古して１本発明化合物の内の、ある特定の化合物の薬
力学的効果を以下に示す試験システムに従って検討した
。 モンゴル（Ｍｏｎｇｒｅ＋ ）犬（雄および雌、体重１
５〜３０に９）を、 ヘ：／ トハルヒタ−／ｌ／（３
５ｍ９７に？）で麻酔した。直ちに右開胸手術を行ない
、迅速に各々の心臓を摘出し、タレブスの小炭酸溶液〔
組成（ｍＭ／Ｌ）： ＮａＣ１，１１８，２： ＫＣ７
，４，６： ＣａＣｚ２−２１１２０．１．６ ； Ｋ
１１２ＰＯ４，１，２：ＭｇＳＯ４−７１１２０，１，
２： ＮｌＩＣＯ３，２４，８：およびデキストロース
、１０．ＯＪ 中に入れた。この媒質を室温に保ち、０
□（９５％）／ＣＯ２（５％）で飽和した。左冠伏動脈
の前方下降枝および回旋枝を分離し、直ちにまたは一夜
、５℃にて保存して使用した。冠動脈を約２〜３ｍｍ幅
の輪に切り。 ２つのＬ型ホックにかけ、１方のホックを固定したガラ
ス棒に接続し、もう１方のホックを力の変位変換器に接
続して、組織沿（１０ｍ／）内に据え付けた。タレブス
重炭酸溶液から成る組織の溶媒を３７℃に保ち、０（９
５％）／ＣＯ２（５％）で通気した。体市伏態の張力（
３ｇ）下にて、冠動脈を１−２時間平衡化した。その後
、組織媒質を、ＫＣｌ （５Ｑ ｍＭ ）およびＮａＣ
Ｊ（７２，８ｍ〜１）を含んでいる以外はタレブス市炭
酸溶液と同じである媒質に変えた。組織か定常状態の収
縮性張力に達した後（１−２時間）、特定の、ｍ験試薬
を各浴に加え、０度一応答曲線を測定した。加えた各製
度に対し、定常状態の弛緩は、約２０分以内にて達成さ
、れた。その後、浴内を新しい媒質に変え、次の製度の
被験試薬を加えた。濃度一応答曲線の最後においては、
組織の媒質を、Ｉ’、 ＧＴ Ａ （２，５＋ｎＭ）を
含み、Ｃａ Ｃ／ ２ ・２１１２０ を含まｆｌイ
ことを除いて、ＫＣｌ緩衝液（５ＱｍＭ）と同じ媒質に
変え、組織を完全に弛緩させた。その後、各々の濃度に
対する弛緩パーセントを決定し、５０％の弛緩を生じさ
せる値（ＩＣ３ｏ）をプロビット（ｐｒｏｂｉｔ ）分
析を用いで、評価した。各々の試薬に対しで、−１ｏｇ
ＩＣ５ｏの平均値を計算した。 その値を表１に示す。 表 １ １３゜９６ ２ ４．９７ ４５．５ ５ ７．５５ ６６．４ ７６．４ ８６．３ ９７．０ 表１ （続き） １２ ７゜３９１３
６、０６１４
５．５１５ ５
、５６１６ ６．３９１７
７、０８１８
５、４６２０
？、８２１
７、２１２２ ４、４２
３ ５、１５２４
７、０８２５
５、７７２６
６、６４２７ ６、６
９２８ ６．８１２９
５、８７表１ （続き） ３１ ６、９３２
４．６７３３
７、５２３４
６、５３５ ６゜６３
６ ５、７３７
６、７８３９
６、０５４ｏ
７．４８４１ ７．
４９４２ ７．０９４３
７．０４４
７、１５４５
６．１９４６
７、０８４７ ７、３１
４８ ７、０４５０
７．３９表１ （続き） ５１ ８、１２ ５２ ６．９４ ５３ ５．９７ ５４ ７、１５５
６．８２ 本発明化合物は、経口、舌ド、皮下、筋肉内。 静脈内、経皮および経直腸の各投（Ｕ、経路を含む種々
の投与経路で投与することかできる。本発明化合物は通
常、医↓５ｆ■成物の形で使用される。このような組成
物は、医込某界２こおいて良く知られている方法で調装
され、上記の式（丁）で示される活性化合物の少なくと
も１種を、約１〜約９５重Ｈ１１％の割合で含んでいる
。 そのような医込組成物は、活性成分上しての一］ユ記の
式で示される化合物を、薬剤掌上許容されうる担体と共
に含有しでなる。本発明に係る組成物を１調製する場合
、通常、活性成分を担体と混合すろか、または担体で希
釈するか、またはカプセル、小袋（サツシェ）、紙また
は他の容器の形状の担体内に封入する。担体か希釈剤と
しで機能する場合、その担体は活性成分に対して、基剤
、賦形剤または溶媒としで作用する固体、半固体または
液体であってよい。従って、本発明に係る組成物は、錠
剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、サツシェ剤、カソエ剤、
エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、＠濁剤、エアゾル剤
（固体としてまたは液体媒質中のものとして）、例えば
本発明の活性化合物を１０重量％まで含んでいる軟合剤
、ゼラチン軟カプセル剤のおよびゼラチン硬カプセル剤
、座剤、滅菌注射用液剤および滅菌包装粉剤であってよ
い。 適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクト
ース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、でん粉、アラビアゴム、す／酸カルシウム、アル
ギナート、珪酸カルシウム塩、ｆａ＆ ’ｆＡ 品セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカ
ントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メ
チル−ヒドロキシベンジェ、−ト類、プロピル−ヒドロ
キシベンゾエート類、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、水および鉱油などがある。本製剤には潤滑剤、湿潤
剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香
料を添加することができる。本発明に係る組成物は。 当業者周知の方法により、患者に投与した後、活性成分
が急速に放出されるように、持続的に放出されるように
、または遅れで放出されるように製剤化することができ
る。 経口投与のためには、本発明化合物は担体および希釈剤
を加えて混合し１錠剤に成型するか、またはゼラチンカ
プセル内に封入することかできる。 または、この混合物をグルコース水溶液（１０％）、等
張の生理食塩水、滅菌水ｔどの液体に溶解しで、静脈内
投与するか、または注射により投与しでもよい。このよ
うな溶液は、所望に応じて、凍結乾燥して滅菌アンプル
中に保存し、滅菌水を加えて再構成すれば、筋肉注射用
に用い得るようすることかできる。 本発明に係る化合物は１投与１．単位の剤型に製剤化す
るのか好ましく、各投与量は活性成分を約１〜約５００
ｍＶ含み、より一般的には活性成分を約５〜約３００
ｍ’ｊ含む。「１投与ｆｆ１１１位製剤」という語句
は、人間および他の呵乳順に対する１単位の投与置きし
て適切な、物理的に分離している単位を示し、１単位の
各々は、望ましい治療効果を得ることができるようにあ
らかじめ決定された計算量の活性物質と、適切な医清用
担体とを合わせて含んでいる。 本発明の活性化合物は広範囲にわたって有効であり、例
えは、１日の投与量は、普通１体屯当り約０．０５〜約
３００ｍ９７に９の範囲内とすることかダてきる。ヒト
成人を治療する場合、約０．１〜約５０Ａ７／に９の範
囲を１回で、または分割して投与するのが好ましい。し
かし、実際には本発明化合物の投与けは、治療される症
状、投与される化合物の選択、個々の患者の年令、体重
および応答、患者の症状の重篤度などの関連事情を考慮
して、医者か決定するということが理解されよう。従っ
て、前記の投与量の範囲は決しＣ本発明の範囲を限定す
るものではない。 本発明の実施方法をより充分に例示するために、以下に
処方例をあける。以下に示す例は単へる例示であって、
本発明の範囲を限定しようとするものではない。以下の
処方は、上記の式で示される医薬用化合物のいずれかを
活性化合物として用いる。 実施例５６ 硬ゼラチンカプセルを以下に示す成分を用いで調製する
。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−チェノ［２，３−Ｃ」ピリジ ン−７−イル−３，５−ピリジンジ カルボン酸、ジエチルエステル ２５０ ’Ｖ
乾燥でん粉 ２００ｍ？ス
テアリン酸マグネシウム １０ｍ７計
４６
０ｍり上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル内に４６
０ｍ９つつ詰める。 実施例５７ 薬物２０ｍ７を含むカプセルを以下のようにＩＢＪする
。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−チェノ［３，２−ｃ）ピリジ ン−３−イル−３，５−ピリジンジ カルボン酸、ビスイソプロピルエ ステル ２０ｍｇでん
粉 ８９ｍ９微結晶セ
ルロース ８９ｍ７ステアリン
酸マグネシウム ２ｍ？計２００ ｍ
？ 活性成分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、ふるい（ｉＦ−４５メツシュＵ、Ｓ
、）にかけ、硬ゼラチンカプセルに２００ｍＬ１つつ詰
める。 実施例５８ 活性成分を１００ｍ９含むカプセルを以下のように１υ
１Ｍ装する。 （カプセル当り） ４−（６−アミノベンゾ（ｂ）チェ シー３−イル）−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー３．５−ピリジ ンジカルボン酸、ジエチルエステ ル
１００１’＋５’ポリオキシエチレンソルビタ
ンモ ノオレエート ５Ｑｍｃｇ
でん粉末 ２５０ｍ”：
ｊ上記成分をよく混合し、空のゼラチンカプセルに詰め
る。 実施例５９ 活性成分を１０η含む錠剤を以下のように調装する。 錠剤当り １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−（６−メチルチェノ〔２，３ −Ｃ）−ピリジン−３−イル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸、メ チルプロピルエステル 】０ｍ９でん
粉 ４５ｍ２微結晶
セルロース ３５ｍ９ポリビニ
ルピロリドン （水溶液（１０％）として） ４ｍｇカ
ルボキシメチルでん粉ナトリウム ４．５ ’？ス
テアリン酸マグネンウム ０．５ｍｇク
ルク １ｍ？計
１０
０”７活性成分、てん扮およびセルロースをふるい（ｊ
ＩＡ４５メツシュＵ、Ｓ、）にかけ、よくｔ保合する。 ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合した後
、ふるい（，１に１４メツシュＵ、Ｓ、）にかけた。 このようにして調製した顆粒を５０−６０℃にで乾燥し
、ふるい（瓜１８メツシュＵ、Ｓ、）にかける。次に、
この顆粒に、ふるい（＆６０メツシュＵ、Ｓ 、 ）
で前処置したカルボキシメチルでん粉ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した
後、打錠機て圧縮し、各々１００”９の爪さの錠剤を調
装する。 実施例６０ 錠剤を以下に示す成分を用いて調製する。 錠剤当り ４−ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル −１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ ルー３，５−ピリジンジカルボン酸、 ３−メチル５−（２−［メチル（ フェニルメチル）アミノコエチル ）エステル ２５０”４微
結晶セルロース ４００ ｍ９二
酸化ケイ素（発煙） １ｏｍｑス
テアリン酸 Ｓｍｑ計
６６５
ｍ９上記成分を混合し、圧縮して、各々の市喰か６６５
ｍ１ｉ’の錠剤を調製する。 実施例６１ 活性成分を２５ｍ！ｉ＋含む原剤を以下のように調製す
る。 原剤当たり １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェノ（２
，３−１））ピリジンー３−イル−３，５−ピリジンジ
ンジ カルボン酸、ジエチルエステル ２５ｍ９飽和
脂肪酸グリセリド類を加えて２，０００”７とする。 活性成分をふるい（＆６０メツシュＵ、Ｓ、）にかけ、
あらかじめ必要に応じて最小限に加熱して溶解しておい
た飽和脂肪酸グリセリド中に懸関する。 次に、この混合物を公称２ｇ容量の原剤の型に注き込み
、放冷する。 実施例６２ 投与ｍ ５ ｍ７当たり、薬物を５ ｍ９含む懸濁剤を
以下のように調製する。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチ ルー４−チェノ（３，２−Ｃ〕ピ リジン−３−イル−３，５−ピリ ジンジカルボン酸、ビス（２− メトキシエチル）エステル ５ ｍ９ナ
トリウムカルボキシメチルセ ルロース ５０ ’
Ｗンロツプ １．２５ｍ
／安息酸溶液 ０．１０ｍ／
香料 適 ｆｉｔ着
色料 適 量精製水
５ｍｌとなるまで薬物を
ふるい（盃４５メツシュＵ、Ｓ 、 ）にかけ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合
しでζめらかなペースト（ｐａｓｔｅ）伏にする。安息
香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水を用いで希
釈し、攪拌しｆＳから加える。 次に、必要な８計とするのに充分な水を加える。。 実施例６３ 以下に示す成分を含むエアゾル溶液を調製する１３重１
．：６％ １．４−ジヒドロ−２，６−ンメチル ー４−（５−ニトロベンゾ（ｂ〕チ ェンー３−イル）−３，５−ピリジ ンジカルボン酸、ジメチルエステ ル
０．２５エタ／−ル
２９．７５プａペラ：／ ト（ＰｒｏｐｅｌＩ
ａｎｔ ）２２ ７０．００（クロロジフルオ
ロメタン） 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の１部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填装
置に移す。次に、必要［■をステンレススチール容器に
入れ、プロペラントの残余ｆｉｌて希釈する。次に、バ
ルブユニットを容器にとりつける。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンフ寸ニー
水素、フェニル、ピリジル、−ＣＮ または−ＮＲ９
ＲＩＯで示される基、ｎは０．１、または２、そしで、
ｋ とｋ とは独立してＣｌ−Ｃ５アルキルまたはベン
ジルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジノ環、ピペリジノ環、またはホモ
ピペリジノ環を形成しでもよい〕 で示される化合物、および、その医薬上許容されうる酸
付加塩が血管拡張薬として有効であるとの発見に基づく
ものである。 血管を拡張する能力によって、上記の式で示される化合
物は、哺乳動物の狭心症および脳π中の治療および予防
に有用である。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またその医
薬上許容されつる塩を、１またはそれ以上の医薬上許容
されうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせでなる
医薬製剤を提供するものである。本発明が提供する医薬
製剤は狭心症または脳卒中であるか、またはその疑いの
ある呻乳動物、のように、血管拡張を必要とする哺乳動
物の治療に特に有用である。 Ａ、Ａ、Ａ およびＡ がすべてＣ１１であり、Ｉζ
１、ｋ４およびＲ５が水素であり、Ｒ２が両方ともメチ
ルであり、艮 が両方ともＣＯ２Ｃ２■１５であり、し
かもＺがＮｉｌまたはＳである式（Ｉ）で示される化合
物以外の式（Ｉ）で示される化合物は、新規であり、本
発明はまた、これらを提供するものである。 本明細書中で用いられる種々の語句を以下に定義する。 「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という語句は１個〜４個の炭素
原子を有する直鎖の、および分枝鎖の脂肪族基（例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
１ｉｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよび【−ブチルな
ど）を指す。「Ｃ１−０４アルキル」という語句は、そ
の定義の中にｌ’−Ｃ１−０３アルキル」という語句を
含んでいる。 １”ａｌｋＪという語句は、Ｃ，−Ｃ６の直鎖の、また
は分枝鎖の脂肪俟炭化水素から導かれる２価の有機ラジ
カル（例えば −ｃＩ−＋ −、−（Ｊ−ｔ（ＣＩＩ３
）−。 −Ｃ（ＣＨ） −、−ＣＨ（Ｃ２１−１，、）−、−
ＣＨ２ＣＨ２−。 −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃｌ１３）ＣｕＩ
２− 。 −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＦ１２Ｃ（Ｃ
）Ｉ３ ）２− 。 −ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２ＣＩ−１２ＣＩ
−Ｉ２−。 −ＣＩ−１（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ１，１２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＣＩ−１２−。 −Ｃｆ（２ＣＨ（Ｃ２Ｉ−１５）ＣＨ２−、−Ｃ１１２
Ｃ１１２ＣＩ−１（Ｃ２Ｈ５） −。 −ＣＩ−１（Ｃｌｌ３） （Ｊ−１２ＣＨ（ＣＨ３）
−、−ＣＩＩ２ＣＩＩ２ＣＩＩ２Ｃ１−（２−９−ＣＩ
−Ｉ２Ｃ（ＣＩ−Ｉ３）２Ｃ１１□Ｃ■−１２−１−Ｃ
Ｉ−■２ＣＩＩ２ＣＦＩ（Ｃ２［Ｉ５）ＣＩＩ２−。 ［Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という語句は、３個〜６
個の炭素原子からなる飽和脂肪族環（例えば、メチルシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルナト）を指ス。 「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という語句は、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イン
ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、および（−ブトキシを示
す。「Ｃ２−Ｃ４アルキルチオ」はメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、インプロピルチオ、ブチルチオ、
５ｅｃ−ブチルチオ。 イ・ツブチルチオ、およびｔ−ブチルチオを指す。 「ハロゲン」という語句は、フッ素、塩素、臭素、およ
び沃素を指す。「ピリジル」という語句は、２−１３−
１および４−ピリジルを指す。 前記の１式（Ｉ）で示される構造式においで、ｋ４基は
、２環式系内の６員環の中の利用できる炭素原子のいず
れと結合しでもよい。同様に、ｌ（置換基は、２環式核
内の５員環中の利用できる炭素原子のいずれと結合して
もよい。ジヒドロピリジン基は、２環式系の両方の環中
の、利用できる炭素原子のいずれと結合しでもよい。 式（Ｉ）で示される化合物は、１つ、また（１それ以上
の不斉炭素原子を有するｂ］能性のあることを、当業者
ならば理解できるであろう。本発明は、いかなる特定の
異性体についても限定されるものではなく、そのラセミ
体と同じく、すべての個々の異性体を含んでいる。 好ましい本発明化合物群には、Ａ１、Ａ２、Ａ３゜およ
びＡ の内０１−っがＮである化合物が含まれる。 さらに好ましい本発明化合物は、以下に示す特徴の内、
１またはそれ以上を持つ化合物である。 （ａ） Ｒ’が水素、 （ｂｉ Ｒ基の各々がメチル、 （ｃｌ Ｒ基の各々が−ＣＯ２１ζ てボされる基。 ｆｄｌ 艮 が水素、 （ｅ） Ｒが水素、そして、 （ｒ） ｚが５０ ジヒドロピリジン基が、２環式系中の５員環の炭素原子
のいずれかと結合することが好ましい。 ／＼ 、Ａ ％Ａ およびＡ の内のいずれかが、Ｎで
ある場合、その位置はＡ２およびＡ３であることが好ま
しい。特に好ましい２環式系は、チェノ［：３．２−（
ｌピリジン−３−イル基（Ａ Ｉ ＝ Ａ３＝Ａ４＝Ｃ
ＩＩ Ａ２＝Ｎ Ｚ ＝Ｓ Ｒ４＝Ｒ５＝ｌＩお
よびジヒドロピリジン環は３位にで結合）である。 式（Ｉ）によって示される塩基の医薬上許容されうる酸
付加塩は、酸付加塩を生成するのに充分な酸性度の酸を
使用して調製することができる。そのような酸には無機
酸および有機酸の両方（例えば、塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、硫酸、リン酸、オキザル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、マ
レイン酸など）が含まれる。塩の形成に好ましいのは無
機酸であり、塩酸が特に好ましい。 本発明化合物は、当該技術分野にで既知の多数の方法の
内のいずれを用いて製造してもよい。例えば、式（Ｉ）
で示される化合物は、式（■）：〔式中、Ｑは−ＣＩ−
１０（またはそのアセタールまたはケタール誘導体）、
または−ｃｔ−ｉｘ２（ここに、Ｘはハロゲンを表す）
、好ましくは−Ｃ１（Ｂ ｒ ２を表わす〕 で示される中間体（ＩＩＩ）を１式（Ｍ）：Ｒｃｏｃ）
ｘ Ｒ３（ｎｔ） 〔式中 Ｒ３は−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、または−５
（０）ｎＲ７で示される基であるＪて示される中間体（
ＩＩＩ）および１式：％式％（２ で示される化合物または、その原料と反応させることに
より、製造することができる。この反応により、どの１
（３も水素で１父い式（Ｉ）の化合物を得る。所望のジ
ヒドロピリジンが対称性を有する場合、すなわち、両方
のＲ２基が同じであり、両方のＲ３基が同じである場合
、その反応は、（ＩＩ）の化合物、１当ｈ１につき、（
ｆｒｆ）の化合物を２モル当量用いて行ｆ、ｆう。ある
いは所望のジヒドロピリジンが非対称性である場合には
、２種類の異なる中間体（ＩＩＩ ）を各々１当情ずつ
用いで、（ｎ）の化合物の１当晴と反応させる。どちら
の反応においても、ＲＩＮＩＩ２は少な（とも１当量用
いる。Ｒ１が水素の場合、アンモニア源は普通、水酸化
アンモニウム溶液である。 この反応は、一般に、アルコールのような非反応性溶媒
中にで行なう。使用するアミンが水酸化アンモニウム水
溶液である場合、その溶媒は、もちろん、水溶液と混和
し得るべきである。一般にこの反応は、約２０℃から、
反応混合物の還流温度までの温度（例えば、約８０℃）
にで行なう。 反応混合物をエタノール中にて、還流温度に加熱すると
いう好ましい条件を用いる場合、反応は一般に、約２−
６時間以内で完了する。ｋ２が水素である場合、中間体
（１）としでは、それのアルデヒド誘導体またはアセタ
ール誘導体のどちらを用いでもよい。 別法としで、中間体（ＩＩ）との反応を、中間体（Ｉ）
１当債と、式（ＩＶ） ： Ｒ２Ｃ（ＮＩＩＲＩ）＝ＣＩＩＲ３（ＩＶ）で示される
中間体（ＩＶ）１当量とを用いで行なってもよい。この
一連の反応を行なう場合、これら３つの反応体、等モル
を、前記と同じ条件下、アミンなしで反応させる。別法
として、中間体（［１１）を使用せず、同じ試薬（ＩＶ
）２当量を用いるか、または２種類の中間体（ＩＶ）の
各々を１当附ずつ用いて反応を行なってもよい。 Ｒ３置換基のどちらか１つ、または両方が水素である式
（Ｉ）で示される化合物は上記の式（式（Ｉ）中、Ｒ３
＝−ｃｏ Ｒ７）に従って製造したカルボン酸誘導体の
カルボン酸エステルの内の１つ、または両方を標準的な
方法を用いで加水分解し、次に、やはり既知の方法によ
り脱カルボキシ反応を行なうことにより、製造できる。 別法としで、−ＣＯ２Ｒ７で示さ、れる基で定義される
エステル類以外のもの、例えば２−シアノエタノールエ
ステル類を用いることができ、これはアルカリ加水分解
や酸加水分解により、より容易に除去できる。他の容易
に除去しうるエステル群は、本分野における専門家には
明白であろう。 その他に、Ｒが水素である場合には、式（Ｉ）で示され
る化合物を、Ｒ１が水素以外の置換基である他の式（Ｉ
）の化合物に変換することもできる。 この反応は、標準的なアルキル化反応またはアリール化
反応であり、化合物（Ｉ） （Ｒ’は水素である）を、
水素原子を除くのに充分な強さの塩基で処理し、その結
果体じるアニオンを、適当なアルキル、アリール、また
はアリールアルキルのハロゲン化物と、本分野でよく知
られでいる方法にて、反応させることからなる。 中間体（ＩＩ）、（■）、および（ＩＶ） は、市販
されでいるか、文献に記載されて既知であるか、または
、文献記載の方法で製造しつる。例えば、アルデヒド中
間体（ＩＩ） （（２＝−Ｃ１ｌＯ） は種々の化学
的変換においで利用できる。ホルミル基かＺ原子に隣接
した炭素原子上にある場合は、ジメチルホルムアミドと
、ジイソプロピルアミドリチウムまたはｎ−ブチルリチ
ウムのような強塩基さを用いで処理すると、そのホルミ
ル基を、直接導入することができる。この反応は、一般
に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのよう
な非反応性溶媒中で、約−４０℃〜０℃の温度にて行な
う。 ホルミル基が、５員環中の、他の炭素原子上にある場合
、そのホルミル基を導入する、好ましい反応経路を以下
の図中に示す。 反応式１ 臭化中間体（■）は、四塩化炭素のような非反応性溶媒
中、約Ｏ〜４０℃の温度にで、非置換中間体（Ｖ）を、
臭素と反応させることにより、製造される。次に、この
臭化中間体を、ジメチルホルムアミド、ｎ−ブチルリチ
ウムなどの強塩基、およびジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのような非反応性溶媒を用いで、前記の
、ホルミル基をＺ原子の隣接部位に導入する方法と同じ
方法と同じ方法で処理し、アルデヒド（■）に変換する
。 ジブロモメチル中間体（式（ＩＩ）中、Ｑ ＝ −ＣＩ
ＩＢ ｒ ２）の製造は特に、Ｑ置換基か６員環内の
１つの炭素原子に結合しでいる中間体（ＩＩ）を製造す
るために用いる。このジブロモメチル中間体は、四塩化
炭素などのような非反応溶媒中、過剰計のＮ−ブロモス
クシンイミドで処理することにより、対応するメチル誘
導体から製造しうる。同様に、ジクロ０化合物を製造で
きる。 その他の、中間体および最終生成物の変換反応は１本分
野の専門家にとって明白である。例えは、ニトロ誘導体
（式（Ｉ）中、に４＝ニトロ）は、一般に、Ｒ４が水素
である、対応する中間体（ＩＩ）から、環のニトロ化に
より製造される。標準的なニトロ化法により、普通、種
々のニトロ異性体の混合物が生成し、それらを、液体ク
ロマトグラフィーまたは結晶化などの標準的方法により
、分割することができる。次に、これらのニトロ中間体
を、Ｒ４かニトロである対応する式（１）で示される化
合物に変換しうる。式（Ｉ）で示されるアミン化合物は
、ラネイ（Ｒａｎｅγ）ニッケル触媒の存在下での水素
添加などの標準的な水素添加法により、対応するニトロ
化合物から製造するのが最適である。 種々のＲ５置換基の導入も、また、本分野において既知
の方法で行なうことができる。例えば。 中間体（Ｖ）は、クロロホルムのような非反応性溶媒中
にで、臭素２当ｈ１、で処理することにより。 Ｒ５が臭素である中間体（Ｖｌ）に変換されうる。次い
て、他のＲ５置換基を導入しつる。例えば、ジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフランのようＰ非反応性溶媒
中にで、中間体（ＶＴ）（Ｒ”は臭素である）を、！１
−ブチルリチウムなどの強塩基およびＣ，−Ｃ４アルキ
ルジスルフィドを用いで処理すると、Ｒ５が０ｌ−Ｃ４
アルキルチオである対応する中間体（ＶＩ）を得る。こ
の中間体は、１１１記の反応により、中間体（■）に変
換され得る。同様に、Ｒ５が臭素である中間体（ＶＴ）
を、最初、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し
、次に硫酸ジメチルで処理して、ｋ がメチルである対
応する中間体（ＶＩ）を得る。この中間体を同様にアル
デヒド中間体（■）に変換しうる。 以下に化学的な実施例を挙げ、本発明化合物の製造法を
さらに詳しく説明する。これらの実施例はｌ（なる例示
であり、本発明の範囲を限定するものではない。 実施例１ ４−ベンゾ（ｂ〕チェンー２−イル−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジン Ａ、ベンゾ［ｔ））チオフェン−２−カルボキシアルデ
ヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１，６Ｍ、３１
．２５ｒｎりと無水ジエチルエーテル（１００ｒｎｌ）
との溶液に、−２０℃においで、無水ジエチルエーテル
（１００ｒｎｌ）中の１−ベンゾチオフェン（６，７ｇ
）の溶液を加えた。ジメチルホルムアミド（３，８ｍ／
）と無水ジエチルエーテル（Ｉｏｎ／）との溶液を加え
、この反応物を０℃にまで昇温させた。この反応物を０
℃にでさらに１時間攪拌した後、ＩＮ塩酸（７５ｍ／）
を加えた。１５分間攪拌後、層を分離し、水層をジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸留乾固した。残留した曲を３日間
約０℃に保つと、固形物が生じた。生じた固形物の重い
は８．５ｇであり、質量スペクトルおよびプロトンＮＭ
Ｒのデーターに仄づいて、所望の副題の中間体であるこ
とが同定された。 元素分析値（Ｃ９１−１６Ｏ５として）ＣＩＩ 理論値： ６６．６４ ３．７３実測値：
６６．３９ ３．９５１３．４−ベンゾ〔ｂ
〕チェンー２−イル−１，４−ジ ジヒド口−２，６−シメチルー３．５−ピリジンカル△ ボン酸、ジエチルエステルの製造 ベンゾ（Ｊチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（３
，２４ｇ）、アセト酢酸エチル（５，２ｍ１）、水酸化
アンモニウム（２ｍｚ）およびエタノール（４４）の混
合物を、４時間、加熱還流した。この溶液を、減圧下で
０縮すると、黄色い固形物が沈殿した。鎮過してこの固
形物を回収し、所望の標題の生成物（２，６２ｇ、ｍ、
ｐ、１６７−１６９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６５．４３ ６．０１ ３．６３実
測値： ６５．６７ ６．００ ３．５１実施
例２１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（チェ
ノ［３，２−Ｃ］−ピリジン−２−イル）−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、ジエチルエステル 標題の生成物を、その対応するアルデヒド中間体から実
施例１に記載の方法に従って、製造した（収率６５％、
ｍ、ｐ、＝２０３．５−２０５℃）。 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５実
測値： ６２．４２ ５．５２ ６．９５実施
例３４−ベンツ［ｂ：ｌチェシー３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボ
ン酸、ジエチルエステル Ａ、３−ブロモベンゾ［ｂ）チオフェンの製造四塩化炭
素（１００ｒｎｌ）中の１−ベンゾチオフェン（２５ｇ
）の溶液に、１５℃にて、臭素（２９，５ｇ）を６時間
かけで加えた。室温にて、４８時間、攪拌しで反応させ
た後、反応混合物をＩＮチオ硫酸ナトリウム水溶液で２
回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾固した。残留した油を２トルにて減圧蒸留した。 約８６−９０℃の間に集めた両分から所望の副題の中間
体（２７，７ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ８Ｈ５ＢｒＳとして） Ｃｔｔ 理論値： ４５．０９ ２．３７実測値：
４５．２６ ２．３６Ｂ、ベン７’（ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキシアルデヒドの製造 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１，６Ｍ。 １７−）と無水ジエチルエーテル（１００ｉ）との溶液
に、ジエチルエーテル（ｅ ５ｍＡり中の３−ブロモベ
ンゾ［ｂ、］チオフェン（５，３ｇ）の溶液を＝７０℃
にて加えた。約３０分間、捜拌した後、無水ジエチルエ
ーテル（２，５ｍ／）中の無水ジメチルホルムアミド（
２，２ｍ１）を加えた。この混合物を、−７０℃にで、
約３．５時間攪拌し、その後、−５℃にまで昇温させた
。ＩＮ塩酸（約１００ｍ１）を加え１反応混合物を０℃
にて１５分間攪拌した。相を分離し、水相をエーテル（
１１）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧蒸留した。残留した浦を１晩、０℃
にで放置すると、橙色の固形物が生成した。この固形物
約４．６ｇを回収し、プロトンＮＭＲで、所望の副題の
カルボキシアルデヒド中間体であることを同定した。こ
のカルボキシアルデヒド中間体はさらに精製せずに使用
した。 ｃ、 ４−ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル−１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカル
ボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の方法で、ベンゾ［ｂＪチオフェン−
３−カルボキシアルデヒド（２，０４ｇ）、アセト酢酸
エチル（３，２ｍ／）および水酸化アンモニウム（１，
５ｒｎｌ）を、エタノール（１５ｍ／）中で反応させで
、所望の標題の生成物（１，４ｇ ｍ、ｐ。 １３９−１４２℃）を得た。 元素分析値（ｃ２□［■２３Ｎｏ４ｓ とシテ）ＣＨ
Ｎ 理論値： ６５．４３ ６．０１ ３．６３実
測値： ６５．１８ ５．９６ ３．６５実施
例３に記載の方法に従って、以下に示す化合物を、適切
な臭化中間体および、対応するβ−ケトエステルから製
造した。収率はアルデヒド中間体からのモル％の収率で
表わされている。 ４．４−（５−クロロベンゾ（ｂＪチェンー３−イル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率８６％、ｍ
、Ｐ、１５４−１５７℃）元素分析値（Ｃ２１１■２□
Ｃ／Ｎｏ４Ｓ としで）ＣＩＩ Ｎ 理論値： ６０．０７ ５．２４ ３．３３実
測値： ６１，６４ ５．３８ ３．１５５、
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェノ（
３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−ピリジンジ
カルボン酸、ジエチルエステル（収率５２％、ｍ、Ｐ、
２２８−２３１℃） 元素分析値（Ｃ２ｏｌＩ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５
実測値： ６２．０５ ５．６４ ７．２４
６、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−メチルチェノ［３，２−Ｃｌピリジン−３−イル）−
３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収
率１８％、ｍ、ｌ）、 ＝ ２５２−２５３℃）元素分
析値（Ｃ２□■１゜４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９９
実測値： ６３．１６ ６．２５ ６．８８
７、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジイソプロピルエステル（収率２ＢＸ
％ｍ、Ｐ、２０５−２０６℃）元素分析値（Ｃ２□ｌＩ
２６Ｎ２０４Ｓとし’（）ＣＩＩ Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７６
実測値： ６４．０３ ６．２４ ６．７８
８、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ビス（２−メトキシエチル）エステル
（収率３５％、ｍ、ｐ、１５５−１５７℃）元素分析値
（Ｃ２□ｌＩ２６Ｎ２０６として）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５９．１９ ５，８３ ６．２８
実測値： ５８．８１ ５．９３ ６．１１
９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ（３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジメチルエステル（収率５９％、ｍ、
ｐ、２３８−２４１℃） 元素分析値（Ｃ，８）１．８Ｎ、、０４Ｓとし′？：）
ＣＩ（Ｎ 理論値： ６０．３２ ５．０６ ７．８２実
測値： ６０．５５ ５．１３ ７．９４１０
、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ／
（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、ジプロピルエステル（収率５３％、ｍ、
ｐ、１７４−１７６℃） 元素分析値（Ｃ２□ＩＫ２６Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７
６実測値： ６３．８１ ６．４８ ６．
６７１１、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−ｂ）ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３６％
、ｍ、Ｐ、１７２．５−１７４℃） 元素分析値（Ｃ２ｏｌ■２□Ｎ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６２．３１ ６．０１ ７．
２９１２、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［２，３−Ｃ３ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３７％
、ｍ、Ｐ、１９８−２００℃） 元素分析値（Ｃ２ｏ■−１２□Ｎ２０４Ｓとしで）ＣＩ
−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２
５実測値： ６１．９０ ６．００ ７．
１３１３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（２，３−１） ］］ピリジンー３−イルー３
，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（収率４
０％、ｍ、ｐ、１９０−１９３℃） 元素分析値（Ｃ２ｏ［Ｉ２゜Ｎ２０４ＳとしＣ）ＣＩ−
Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２
５実測値： ６１．９８ ５．７９ ７．
１１１４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（７−メチルチェノ［２，３−Ｃ］ピリジン−３−イ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステ
ル（収率８％、ｍ、ｐ、１９９−２０２℃）元素分析値
（Ｃ２□［■２４Ｎ２ｏ４ｓトシて）ｃ
ｉｉ Ｎ理論値： ６２．９８
６，０４ ６．９９実測値； ６２．７２
５．９２ ６．７１実施例１５１．４−ジヒ
ドロー２．６−シメチルー４− ［２−（メチルチオ）
−ベンゾ（ｂ、ｌｌチェンー３−イル）−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、２．３−ジブロモベンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造 クロロホルム（５０ｉ）中の臭素（６４ｇ）（７）溶ｔ
ｉ ヲ、クロロホルム（１５０，ｎｌ）中の１−ベンゾ
チオフェン（２６，８ｇ）の溶液に加えた。約１８時間
攪拌後、その反応混合物を、０．ＩＮ水酸化ナトリウム
、０．ＩＮチオ硫酸ナトリウム水溶液、および水で順次
、洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固した。得られた残留物をメタノールから２回、結晶
化し、所望の副題の中間体（２０゜５４ ｇ、 ｍ、ｐ
、 ５７−５９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ８Ｉ■４Ｂ「２Ｓとしで）ＣＩＩ 理論値： ３２．９１ １．３８実測値：
３２．７２ １．４９Ｂ、３−フロモ
ー２−（メチルチオ）ペンゾ［Ｊチオフェンの製造 ジエチルエーテル（７５ｒｎ！、）中の２．３−ジブロ
モベンゾ〔！〕〕チオフェン（８，７６ｇ）の溶液を０
℃にまで冷却し、ヘキサン中りｎ−ブチルリチウム溶液
（１，６Ｍ、１９．ｎｌ）および、ジエチルエーテル（
Ｉｏｍりを加えた。ピンク色のスラリーが生成し、これ
を１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の
二硫化メチル（２，７ｍ１）の溶液を加え、その反応混
合物を０℃にで、４時間攪拌した。ＩＮ塩酸（約１００
ｍ！、）を加え、その反応物を室温にまで昇温させな。 相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。その
有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
した。 得られた浦を減圧下（１，５１−ル）、蒸留して所望の
副題の中間体（１ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ９）Ｉ７Ｂｒ Ｓ２として）ＣＩｆ
Ｓ 理論値： ４１．７１ ２．７２ ２５．
００実測値＋ ４２．００ ３．０２ ２
４．７４ｃ、２−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ、Ｉチオフ
ェン−３−カルボキシアルデヒドの製造 実施例３ ｔｔに記載の一般的方法により、３−ブロモ
−２−（メチルチオ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３ｇ）
を所望の副題の中間体（１，４ｇ、 ｍ、ｐ。 ５０−５３℃）に変換したつプロトンＮ ｋｌ Ｒスペ
クトルの結果は、所望の中間体の構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ，ｏｔＩ８０Ｓ２．Ｌして）ＣＩＩ 理論値： ５７．６６ ３．８７実測値＋
５５．９９ ３．８９１）、 １．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−〔２−（メチルチオ）
ベンツＣ１）３チェンー３−イルＪ−３．５−ピリンン
ジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の一般的方法により、２−（メチルチ
オ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒ
ド（０，９ｇ）、アセト酢酸エチル（１、１、ｌ／ ）
および水酸化アンモニウム（０，５ｍＡ！ ） 全反応
させて、所望の標題の化合物（０，４８ｇ、ｍ、ｐ、
１７７−１７９℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２２ＩＩ２、Ｎ０４Ｓ２として）ＣｒＩ
Ｎ 理論値＋ ６１．２３ ５．８４ ３．２
５実測値： ６１．４５ ５．６８ ３．
３２実施例１６１．４−ジヒドロー２，６−シメチルー
４−（２−メチルベンゾ〔ｂＪチェノ−３−イル）−３
，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、 ２−メチル−３−ブロモベンゾ〔ｌ）１チオフ
エンの製造 無水ジエチルエーテル（１５０ｍ１．）中の２，３−ジ
ブロモベンゾ（ｂ）チオフェン（１５，８８ｇ）の溶液
に、０℃にで、ジエチルエーテル（２０，ｄ）およびヘ
キサン中の１１−ブチルリチウム溶液（１゜６ ｘｉ、
３４ｒｎｌ）乏の溶液を加えた。０℃に″Ｃ１時間攪拌
後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の硫酸ジメチル（
１０，２ｒｎりの溶液を加え、この反応物を０℃にで４
時間攪拌した。この混合物を、室温にまで昇温させた。 ＩＮ塩酸（１２５，、Ｊ）を追加後、反応混合物を１５
分間攪拌（−７だ。相を分離し、水相をジエチルエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、硫酸７グネシ
ウムで乾ＥＭＬ、減圧下で蒸留しＣ，浦を得た。この浦
を冷却し、固化した。生じた結晶を一過しで回収し、所
゛望の副題の中間体（８，７ｇ、ｍ、ｐ、３９−４０℃
）をＨ５７，た、。 元素分析値（Ｃ９１１７ＢｒＳ 、５して）ＣＩＩ 理論値： ４７．５９ ３．１１実測値：
４８，７７ ２．８０１１．２−メチルベン
ゾ〔１〕〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒドの製
造 実施例３ Ｂに記載の一般的方法ンこより、２−メチル
−３−ブロモベンゾ（１））チオフェン（２ｇ）を所ｍ
の副題の中間体（０，６ｇ、 ｍ、ｐ、 ９５−９６℃
）に変換した。 元素分析値（Ｃ１ｏＩＩ８Ｏ８としで）ＣＩＩ 理論値： ６８．１５ ４．５８実測値：
６９．０７ ４．８□１Ｃ，１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（２−メチルベンゾ〔ｂ
〕チェンー３−イル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
、ジエチルエステルの製造 ２−メチルベンゾ［ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（２，２ｇ）、３−アミノクロトン酸エチル（
４，９ｇ）およびエタノール（１０ｍ／）の混合物を約
１８時間加熱還流した。３−アミノクロトン酸エチル（
１，６ｇ）を追加し、反応物をさらに２４時間加熱還流
した。この反応混合物を冷却し、８縮し、得られた固形
物を濾過して回収し、所望の標題の化合物（２，１５ｇ
、 ｍ、ｐ、 １９１−１９３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２゜ＩＩ２５ＮＯ４Ｓとして）ｃ
ｔｉ Ｎ理論値＋ ６
６．１４ ６，３１ ３．５１実？則イ直 二
６５．８７ ６，４９ ３
．６３実施例１７１．４−ジヒドロー２，６−シメチル
ー４−チェノ［３，２−（ｌピリジン−３−イル−３，
５−ピリジンジカルボン酸、３−エチル−５−イソプロ
ビルエステル エタノール（４，ｍＺ ）中の、チェノ［３，２−Ｃ］
ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（Ｉｇ）、アセト
酢酸イソプロピル（１，０８Ｋ）および３−アミノクロ
トン酸エチル（０，９ｇ）の溶液を、約１８時間加熱還
流した。冷時、形成された固形物を濾過により１回収し
て所望の標題の化合物（０゜７３ ｇｌｍ、ｐ、２１２
−２１５℃ ）を得た。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７９ ５，７５ ７．
１７実施例１８−２０ 以下に示す化合物を、実施例１７記載の方法に従い、適
切なアルデヒド、３−アミノクロトン酸アルキル、およ
びアセト酢酸エステル誘導体を用いて製造した。 １８．４−ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジンジカルボ
ン酸、３−エチル５−（２−［メチル（フェニルメチル
）アミン〕エチル）エステル（収率０゜２％、浦） 元素分析値（Ｃ２９ＩＩ３゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値＋ ６９．０２ ６．３９ ５．５
５実測値： ６８．８１ ６．４１ ５．
３２１９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ，ｌピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸％３−エチル５−（２−メトキ
シエチル）エステル（収率３％、ＩＴｌ、ｐ、１８０−
１８２℃） 元（４分析値（Ｃ２１■２５Ｎ２０５Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６０．４１ ６，０４ ６．７
１実測値＋ ６０．５６ ５．８４ ６．
６０２０、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、３−メチル５−イソプロピルエ
ステル（収率６％、ｍ、ｐ、２１５−２１８℃）元素分
析値（Ｃ２ｏＩＩ２□Ｎ２０４Ｓとしで）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２，１７ ５．６９ ７．２
５実測値＋ ６１．７８ ５．８８ ７．
０１実施例２１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−チェノ［３，２−Ｃ）−ピリジン−３−イル−３
，５−ピリジンジカルボン酸、３−メチル ５−（２−
メトキシエチル）エステル チェノ（３，２−Ｃ〕ピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド（Ｉｇ）、アセト酢酸２−メトキンエチル（１，２
ｇ）、アセト酢酸メチル（ｏ、７ｓｍｚ）および水酸化
アンモニウム（２ｍｌ）の溶液を、約１８時間、加熱速
流した。この溶媒を減圧下で除去し、残留した油を、塩
化メチレン／酢酸エチルの段階グラジェントで溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精・持した。適
切−画分を合わせ、その溶媒を蒸発させ、得られた油を
ジエチルエーテルでトリチュレートし、所望の標題の生
成物（０，２ｇ、ｍ、ｐ、１７０−１７３℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２ｏ１１゜２Ｎ２０５Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５９，６９ ５．５４ ６．９
６実測値： ５９．５１ ５．４９ ７．
２１実施例２２ ４−（５−ブロモベンゾ［ｂＪチェン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３．５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、５−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ペンゾロ）〕
チオフェンの製造 四塩化炭素（２５，＋７）中の５−ブロモ−３−メチル
ベンゾ（＋）Ｊチオフェン（ｘ、４４ｇ）およびＮ−ブ
ロモスクシンイミド（２，５ｇ）の溶液を、１２時間加
熱還流した。反応混合物を洲過し、その沖液を蒸留して
、副題の中間体（油）を得、これをさらに精製せずに使
用した。 ８．４−（５−ブロモベンゾ［ｂ）チェシー３−イル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 エタノール（４ｍ／）中の５−ブロモ−３−（ジブロモ
メチル）ベン７’［Ｉ］Ｊチオフェン（２，３５ｇ）お
よび３−アミノクロトン酸エチル（１，６ｇ）の混合物
を、１４時間加熱還流した。この混合物を減圧下で蒸留
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、所望の標題の化合物（０，８ｇ、ｍ、ｐ、６８−７
０℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２□■Ｉ２□ＢｒＮ０４ＳとしＴ：）Ｃ
ＩＩ Ｎ 理論値： ５４．３２ ４．７８ ３．０
２実測値： ５４．５７ ４．６８ ２．
９０実施例２３−２４ 以下に示す化合物を、実施例２２に記載の方法に従って
、同じ３−アミノクロトン酸エチル法を用いるか、また
は、エタノールまたはトルエン中のアセト酢酸エチルお
よび水酸化アンモニウムを用いるかのどちらかの方法に
より、対応するジブロモメチル中間体から製造した。 ２３．４−（２−ブロモベンゾ（ｂ）チェシー３−イル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率２８％、
”−Ｐ−＝６８−７０℃） 元素分析値（Ｃ２，ｌ−１２□ＢｒＮ０４ＳとしＣ）Ｃ
ＨＮ 理論値： ５４．３１ ４．７４ ３．０
２実測値： ５４．５１ ４．７４ ２．
９０２４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（２，３−Ｃ）ピリジン−７−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率１５％
、ｍ、Ｐ、２０５−２１０℃ （分解）〕。生成物のＮ
ＭＲスペクトル、および質量スペクトル分析の結果、所
望の化合物の提案されている構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ
Ｉ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．１６ ５．７４ ７．２５
実測値： ５８．８５ ５．６５ ７．２１
実施例２５１．４−ジヒドロー２，６−シメチルー４−
（７−ニトロベンゾ〔１〕Ｊチェンー３−イル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、ニトロベンゾ［ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド類の製造 ヘシソ〔ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（
２５ｇ）を、０℃にて、硝酸（７０％、３７５、、＋７
）に加えた。室ｉＭｒ＆でで４８時間攪拌した後、淡黄
色のスラリーを得た。このスラリーを一過し、回収した
固形物をアセトニトリルから結晶化し、６−ニトロベン
ゾ〔ｂ〕ヂオフエン−３−カルボキシアルデヒド（１２
，３６ｇ）を得た。 上記反応から得たｒ液を、水（１１）で処理し、生じた
スラリーを一過しで、５−ニトロおよび７−ニトロ異性
体の混合物（１９ｇ）を得た。こ〔・）混合物（６ｇ）
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−ニ
トロベンゾ〔１〕〕チオフェン−３−カルボキシアルデ
ヒド（２，０８ｇ）および５−ニトロベンゾ（ｂＪチオ
フェン−３−カルボキシアルデヒド（２，０ｇ）を得た
。 Ｂ、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
７−ニトロベンゾ（ｂ）チェシー３−イル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例ＩＢに記載の方法に従って、７−ニトロベンツ〔
ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１，３ｇ
）を所望の標題の化合物（０，７ｇ、ｍ、Ｐ、 ２０５
−２０６℃）に変換した。 元素分析値（Ｃ２，ｌ−１２□Ｎ２０６Ｓとしで）ＣＩ
Ｉ Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実ｆｆ１ｌｌｆｉｒｆ ： ５８．５７
５，０２ ６．３８実施例２６
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（５−ニト
ロベンゾ（ｂ〕チェ／−３−イル）ジ ー３，５−ピリン李（ルボン酸、ジエチルエステル標題
の化合物は、実施例ＩＢの方法により、５−ニトロベン
７’（Ｊチオフェン−３−カルボキシアルデヒドから、
収率３２（ＩＩＩ）で製造された。この生成物の融点は
２５５−２５９℃であった。 元素分析値（Ｃ２１■−１２２Ｎ２０６ＳとしＣ）ＣＩ
（Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実測値： ５８，６４ ５．０５ ６．
３８実施例２７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（６−ニトロベンゾ〔ｉ）〕−〕チェー−３−イ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル Ａ、ニトロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド類の製造 無水酢酸（５０ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−カルボキシアルデヒド（９ｇ）の溶液を外部のエタノ
ール／水浴を用いで、０℃まで冷却した。酢酸（４０，
、ｌｌ）および発煙硝酸（２０ｍｌ）の溶液を、反応物
の温度が０−５℃に維持されるような速度で加えた。試
薬を加えた後、反応混合物を１．５時間攪拌した。その
反応混合物を氷（５００、、ｌ／）中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸留した。生じた油をエタノールで
処理した。 固形物か生じ、これを濾過して回収し、６−ニトロベン
ツ［ｂＪチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１，
３ｇ、 ｍ、ｐ、 １８７−１９２℃）を得た。 エタノールのρ液を蒸留して、油を得、これをシクロヘ
キサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。不純な４−ニトロ化合物を含む両分を合わせ
、蒸留して１．５ｇの物質を得、これを、シクロヘキサ
ン：塩化メチレン（９：１）を用いて溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。適当な両分を集め、蒸
留して、所望の４−二トロベンゾ［ｂ〕チオフェン−３
−カルボキシアルデヒド（０，３ｇ）を得た。 ■λ、１，４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−（６
−ニトロベンゾ〔１〕〕チェンー３−イルＪ −３，５
−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルの製造 実施例１６Ｃの方〃：に従って、６−ニトロベンゾ［＋
］ Ｊチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（ｏ、ｓ
ｇ）と３−アミノクロトン酸エチル（０，７ｇ）とを反
応させで、所望の標題の化合物（０４ｇ、ｍ、ｐ、１９
１−１９４℃）を得た。 元素分析（Ｃ２己Ｉ２□Ｎ２０６Ｓとし−Ｃ）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５８．５９ ５，１５ ６．５
１実測値： ５８．６５ ５．２２ ６．
７８実施例２８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（４−ニトロベンゾ〔１〕〕チェンー３−イル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル 実施例ＩＢに記・戎の一般的方法に従って、４−ニトロ
ベンツ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（
０，２７ｇ）、アセト酢酸エチル（０，４ｍｔ ）およ
び水酸化アンモニウム（１ｍｌ ’）を反応させ、所望
の標題の化合物（０，１７ｇ、 ｍ、ｐ、 １７８−１
８１℃）を得た。 元素分析値（ｃ、ｉｒ２゜Ｎ２０６Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ５８．５９ ５．１５ ６．５
１実測値： ５８．３２ ５，３４ ６．
、＄１実施例２９４−（６−アミノベンゾ〔ｂ〕チニン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ヅメエル−
３，５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエスチル １，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（６−ニト
ロベンゾ［ｂ〕チェンー３−イル）−３，５−ピリジン
カルボン酸、ジエチルエステル（Ｉｇ）を−夜、室温に
で、エタノ−ル（９８，、ｌ／）中、パラジウム／炭素
触媒（５％、Ｉｇ）の存在下で水素添加した。この混合
物を一過し、ρ液を減圧下で蒸留し、所望の標題の化合
物（０，８ｇ、 ｍ、ｐ。 １７１−１７５℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２□ｌ１２４Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ
ｉ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．９８ ６，０４ ６．９
９実測値： ６２．２４ ６，４２ ６．
８７実施例３０ ４−（７−アミツベ／ゾ［ｂ〕チェン
ー３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３．５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステル 実施例２９に記載の方法に従って、１，４−ジヒドロ−
２，４−ジメチル−４−（７−ニトロベンゾ〔］）〕］
〕チェンー３−イル３．５−（ピリジンジカルボン酸、
ジエチルエステル（０，７ｇ）を水素６加して、所望の
標題の化合物（０，５５ｇ、 ｍ、Ｐ。 ７５−７８℃）を得た。 元素分析値（Ｃ２１１Ｉ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７８ ６，２６ ６．
２６実施例３１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−チェノ〔３，２〜Ｃ〕ピリジン〜３−イル−３，
５−ピリジンジカルボン酸、３−メチル ５−（２−［
メチル（フェニルメチル）アミノエチル）エステル 実施例１７に記載の方法に従って、チェノ〔３゜２−Ｃ
〕ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１，６ｇ）、
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエチル）アセ
トアセテート（２，４５ｇ）および３−アミノクロトン
酸メチル（１，１３ｇ）を還流を品度にて反応させた。 生成物をクロマトクラフィーにかけ、ジエチルエーテル
／ヘキサンから結晶化しで、所望の標題の生成物（０，
６７ｇ、 ｍ、ｐ。 １５３−１５４℃）を得た。 元素分、折値（Ｃ２□ｌ■２９Ｎ３０４Ｓとしで）ＣＩ
Ｉ Ｎ 理論値＋ ６５．９７ ５．９５ ８．５
５実測値： ６５．８２ ５，８４ ８．
５４実施例３２ ４−（ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル
＞−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジンジカルボン酸、ビス（２−（メチル（フェニルメ
チル）アミン〕エチルエステル実施例ＩＢに記載の方法
に従って、ベンゾ〔ｂ］チオフェン−３−カルボキシア
ルデヒド（１，６２ノエチ／ｌ／、、７セテート（５，
０ｇ）から、標題の化合物（収率３６．９％、１．６２
ｇ、油）を製造した。 質ｆｉｉスペクトル分析は、所望の生成物と一致した。 元素分析値（Ｃ３□）Ｉ４． Ｎ３０． Ｓとしで）ｃ
ｔｉ Ｎ理論値：
７１．２４ ６，６３ ６．７４実測値＋
７２．９９ ７．０３ ６．１１以下に
示す化合物を、実施例１７に記載の方法に従って、適切
なカルボキシアルデヒド中間体。 アミノクロトン酸エステル中間体、およびアセト酢酸エ
ステル中間体から製造した。 ３３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、エチルメチルエステル（収率２４％
、 ｍ、ｐ、 ２１．８−２２０℃）元素分析値（Ｃ１
９１■２ｏＮ２０４Ｓとして）Ｃ１１Ｎ 理論値： ６］、２７ ５．４１ ７．５
２実測値： ６１．１６ ５．２４ ７．
５８３４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−Ｃ：ｌピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸、２−シアンエチルメチルエス
テル〔収率２５９（、ｍ、ｐ、 ２０８−２０９ ℃
（分解）〕 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ、 ９Ｎ３０４Ｓとし？：）Ｃ
ＨＮ 理論値＋ ６０．４４ ４．８２ １０．
５７実測値： ６０．２７ ４．６９ １
０．３８あ、４−ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジンカ
ルボン酸、２−シアノエチルメチルエステル（収率４１
６％、浦） 元素分析値（Ｃ２□■ｌ２ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．６２ ５，０８ ７．０
７実測値： ６１．３１ ５，２３ ７．
８２３６、（Ｓ）−４−ベンゾ［ｂ〕チェンー３−イル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、メチル１−メチルプロピルエステル
〔収率４７，６％、浦？、α、＝−＋４３．９３° （
Ｃ＝１０．０５．メタノール）〕 元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２，Ｎｏ４Ｓとして）Ｃ１，Ｉ
Ｎ 理論値： ６６．１４ ６，３１ ３．５
１実測値： ６６．０４ ６．４８ ３．
７６３７、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、２−メトキシエチル１−メチル
エチルエステル（収率４２％、ｍ、ｐ、 １８９−１９
４℃）。 元素分析値（Ｃ２゜■２６Ｎ２０５Ｓ とし′Ｃ）ｃ
ＩＩ Ｎ理論値：
６１．３８ ６，０９ ６．５１実測値：
６１，２２ ５，９３ ６．６５３８４
−ベンゾ〔］〕〕］〕〕チェンー３−イルー１，４−ジ
ヒドロ６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸、
メチルｌ−メチルエチルエステル（収率８０％、ｍ、Ｐ
、１３０−１４２℃） 。質４．Ｈスペクトルは所望の
化合物の構造式上一致した。 ３９．４−ベンゾ［ｂＪチェンー３−イル−１，４−一
ジヒドロー２．６−シメチルー３，５−ピリジンジカル
ボン酸、２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル
（収率５１％、浦） 元素分析値（Ｃ２３１１２□Ｎｏ５Ｓとし−Ｃ）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６４．３１ ６，３４ ３．２
６実ｔ１り値： ６４，６１ ６，１３
３．３９４０゜１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−チェノ［３，２−Ｃ１ピリジン−３−イル−３，５
−ピリジンジカルボン酸、メチル＜ｓ）−ｉ−メチルプ
ロピルエステル〔収率３７．４ Ｊ ｍ、ｐ、 ２０８
−２１０ ℃（分解）〕 元素分析値（Ｃ２１■■２５Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．Ｆｔ２ ６．２８ ６．
９８実測値＋ ６２．５８ ６，１０ ６
．８７■、１．４−ジヒドＤ−２．６−シメチルー４−
チェノ（２，３−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、モノメチルモノ（１−メチルエチ
ル）エステル（収率１％、ｍ、Ｐ、１６６−１６８℃） 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓ 七し−ｃ
）ＣＨＮ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６１．８９ ５．８７ ７．
４６４２、 （Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−チェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル
−３゜５−ピリジンジカルボン酸、メチル１−メチルプ
ロピルエステル（収率５０ ％、 ｍ、ｐ、 １９６−
１９８℃） 元素分析値（Ｃ２！■■２５Ｎ２０４Ｓ古して）ＣＩＩ
Ｎ 理論（ｉＩＩＩ： ６２．８２ ６．２８
６．９８実測値＋ ６３．０３ ５．９０
６．９５４３、 １．４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−チェノ［３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−
３，５−ピリジンジカルボン酸メチル ２−メチルプロ
ピルエステル〔収率６７％、ｍ、ｐ、 １６９−１７１
’ＩＩＪ（分解）〕 元素分析値（Ｃ２，ＩＩ２．Ｎ２０４Ｓ 、Ｊ：Ｌで）
ＣＩ−Ｉ Ｎ 理論値： ６２．８２ ６．２８ ６．９８
実測値： ６２．５８ ６．０５ ７．０８
４４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（２，３−［３ピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチルエス
テル（収率４３％、ｍ、Ｐ、１７９−１８１℃） 元素分析値（Ｃ２１１■２゜Ｎ２０４Ｓ として）Ｃ１
１Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０３
実測値： ６３．５３ ５．８３ ７．３１
４５、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、メチル １，１−ジメチルエチルエ
ステル（収率１７％、ｍ、Ｐ、 ２２５−２２７℃） 元素分析値（Ｃ２１■Ｉ２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値＋ ６２．９８ ６．０４ ６．９
９実測値： ６２．７３ ５．８６ ７．
０６４６．１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
チェノ［３，２−ｂ）ピリジン−３−イル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチルエ
ステル（収率４６％、ｍ、Ｐ、 １８１−１８２℃） 元素分析値（Ｃ２１■Ｉ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０
３実測値： ６３．５４ ５．６１ ７．
２０４７、 （Ｒ）−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−チェノ（３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル
−３゜５−ピリジンジカルボン酸、メチル１−フェニル
−エチルエステル（収率２３％、ｍ、ｐ＋１９９−２０
２℃） 元素分析値（Ｃ２５■１２４Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６６．９４ ５．３９ ６．２
５実測値： ６６．６９ ５．１４ ６．
１３４８、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、メチル ２−プロピルエステル
（収率８％、ｍ、ｐ、２１１−２１４℃）元素分析値（
Ｃ２ｏ馬、Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値：６２゜８１ ４．７４ ７．３３実測
値： ６２，５５ ４．７０ ７．０８４
９、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェ
ノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、メチル ２−メチルブチルエステル（
収率１４Ｘ、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃）元素分析値（
Ｃ２□Ｉ■２６Ｎ２０４ＳとしＣ）ＣＦＩ Ｎ 理論値： ６３．７５ ６．３２ ６．７
６実測値： ６３．９９ ６．５０ ６．
９０．５０．１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノＥ３，２−Ｃ）ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンカルボン酸、メチル２−プロペニルエステル（
収率１６９ぎ、ｍ、Ｐ、１８２−１８５℃）元素分析値
（Ｃ２ｏＩＩ２ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＨＮ 理論値： ６２．４８ ５．２４ ７゜２
９実測値： ６２．０２ ５．２５ ６．
９１５１、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ（３，２−Ｃｌピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、シクロプロピルメチル メチル
エステル（収率１０％、ｎ’１．Ｐ、１８２−１８３℃
） 元素分析値（Ｃ２，ＩＩ２□Ｎ２０４Ｓとして）Ｃ）Ｉ
Ｎ 理論値： ６３．３０ ５．５７ ７．０３
実測値： ６３．１２ ５．４２ ７．１４
以下に示す化合物を、実施例ＩＢに記載の方法に従って
、適切なアセト酢酸エステル誘導体および対応するアル
デヒドから製造した。 ５２、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率３８％％ｍ
、ｐ、１７２．５−１７４℃） 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２゜Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ６２．３１ ６゜０１ ７．
２９５３、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−チェノ［３，２−Ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−
ピリジンジカルボン酸、ジブチルエステル（収率８９ざ
、ｍ、Ｐ、 １６６−１６８℃） 元素分析値（Ｃ２４Ｉ■３ｏＮ２０４Ｓとして）ＣＩ−
Ｉ Ｎ 理論値： ６５．１３ ６．８３ ６．３
３実測値： ６４．９２ ６．３２ ６．
６２以下に示す化合物を、実施例２２Ｂに記載の方法に
従って、適切（２ジブロモメチル誘導体および対応する
アセト酢酸エステル試薬から製造した。 ５４、 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チ
ェノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸、ジエチルエステル〔収率１６％、ｍ
、Ｐ、 ２０５−２１．０℃（分解）〕プロトンＮＭＲ
スペクトルは提示された構造式と一致した。 元素分析値（Ｃ２ｏＩＩ２２Ｎ２０４Ｓとして）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６２．１６ ５，７４ ７．２
５実測値： ５８．８５ ５．６５ ７．
２１５５、４− （べ／ゾ〔ｂコチェンー４−イル）−
１゜４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジエチルエステル（収率１２％、ｍ、
Ｐ、１７７−１７９℃） 元素分析値（Ｃ２□■■２２ＮＯ４Ｓ として）ＣＩＩ
Ｎ 理論値： ６５．６０ ５．７７ ３．６
４実測値＋ ６５．８３ ５．９９ ３．
５７式（Ｉ）で示される化合物はカルシウム拮抗剤（カ
ルシウム−チャンネル遮断薬）であり、抗高血圧薬（血
圧降下剤）として、特に有用である。また、血管の痙れ
んを防ぐことにより脳卒中、狭心症および片偏頭痛の治
療に有用な、末梢および中枢性血管拡張剤であるこさが
わかった。さらに、また、本化合物は、抗喘息薬として
も有用である。 例古して１本発明化合物の内の、ある特定の化合物の薬
力学的効果を以下に示す試験システムに従って検討した
。 モンゴル（Ｍｏｎｇｒｅ＋ ）犬（雄および雌、体重１
５〜３０に９）を、 ヘ：／ トハルヒタ−／ｌ／（３
５ｍ９７に？）で麻酔した。直ちに右開胸手術を行ない
、迅速に各々の心臓を摘出し、タレブスの小炭酸溶液〔
組成（ｍＭ／Ｌ）： ＮａＣ１，１１８，２： ＫＣ７
，４，６： ＣａＣｚ２−２１１２０．１．６ ； Ｋ
１１２ＰＯ４，１，２：ＭｇＳＯ４−７１１２０，１，
２： ＮｌＩＣＯ３，２４，８：およびデキストロース
、１０．ＯＪ 中に入れた。この媒質を室温に保ち、０
□（９５％）／ＣＯ２（５％）で飽和した。左冠伏動脈
の前方下降枝および回旋枝を分離し、直ちにまたは一夜
、５℃にて保存して使用した。冠動脈を約２〜３ｍｍ幅
の輪に切り。 ２つのＬ型ホックにかけ、１方のホックを固定したガラ
ス棒に接続し、もう１方のホックを力の変位変換器に接
続して、組織沿（１０ｍ／）内に据え付けた。タレブス
重炭酸溶液から成る組織の溶媒を３７℃に保ち、０（９
５％）／ＣＯ２（５％）で通気した。体市伏態の張力（
３ｇ）下にて、冠動脈を１−２時間平衡化した。その後
、組織媒質を、ＫＣｌ （５Ｑ ｍＭ ）およびＮａＣ
Ｊ（７２，８ｍ〜１）を含んでいる以外はタレブス市炭
酸溶液と同じである媒質に変えた。組織か定常状態の収
縮性張力に達した後（１−２時間）、特定の、ｍ験試薬
を各浴に加え、０度一応答曲線を測定した。加えた各製
度に対し、定常状態の弛緩は、約２０分以内にて達成さ
、れた。その後、浴内を新しい媒質に変え、次の製度の
被験試薬を加えた。濃度一応答曲線の最後においては、
組織の媒質を、Ｉ’、 ＧＴ Ａ （２，５＋ｎＭ）を
含み、Ｃａ Ｃ／ ２ ・２１１２０ を含まｆｌイ
ことを除いて、ＫＣｌ緩衝液（５ＱｍＭ）と同じ媒質に
変え、組織を完全に弛緩させた。その後、各々の濃度に
対する弛緩パーセントを決定し、５０％の弛緩を生じさ
せる値（ＩＣ３ｏ）をプロビット（ｐｒｏｂｉｔ ）分
析を用いで、評価した。各々の試薬に対しで、−１ｏｇ
ＩＣ５ｏの平均値を計算した。 その値を表１に示す。 表 １ １３゜９６ ２ ４．９７ ４５．５ ５ ７．５５ ６６．４ ７６．４ ８６．３ ９７．０ 表１ （続き） １２ ７゜３９１３
６、０６１４
５．５１５ ５
、５６１６ ６．３９１７
７、０８１８
５、４６２０
？、８２１
７、２１２２ ４、４２
３ ５、１５２４
７、０８２５
５、７７２６
６、６４２７ ６、６
９２８ ６．８１２９
５、８７表１ （続き） ３１ ６、９３２
４．６７３３
７、５２３４
６、５３５ ６゜６３
６ ５、７３７
６、７８３９
６、０５４ｏ
７．４８４１ ７．
４９４２ ７．０９４３
７．０４４
７、１５４５
６．１９４６
７、０８４７ ７、３１
４８ ７、０４５０
７．３９表１ （続き） ５１ ８、１２ ５２ ６．９４ ５３ ５．９７ ５４ ７、１５５
６．８２ 本発明化合物は、経口、舌ド、皮下、筋肉内。 静脈内、経皮および経直腸の各投（Ｕ、経路を含む種々
の投与経路で投与することかできる。本発明化合物は通
常、医↓５ｆ■成物の形で使用される。このような組成
物は、医込某界２こおいて良く知られている方法で調装
され、上記の式（丁）で示される活性化合物の少なくと
も１種を、約１〜約９５重Ｈ１１％の割合で含んでいる
。 そのような医込組成物は、活性成分上しての一］ユ記の
式で示される化合物を、薬剤掌上許容されうる担体と共
に含有しでなる。本発明に係る組成物を１調製する場合
、通常、活性成分を担体と混合すろか、または担体で希
釈するか、またはカプセル、小袋（サツシェ）、紙また
は他の容器の形状の担体内に封入する。担体か希釈剤と
しで機能する場合、その担体は活性成分に対して、基剤
、賦形剤または溶媒としで作用する固体、半固体または
液体であってよい。従って、本発明に係る組成物は、錠
剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、サツシェ剤、カソエ剤、
エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、＠濁剤、エアゾル剤
（固体としてまたは液体媒質中のものとして）、例えば
本発明の活性化合物を１０重量％まで含んでいる軟合剤
、ゼラチン軟カプセル剤のおよびゼラチン硬カプセル剤
、座剤、滅菌注射用液剤および滅菌包装粉剤であってよ
い。 適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクト
ース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、でん粉、アラビアゴム、す／酸カルシウム、アル
ギナート、珪酸カルシウム塩、ｆａ＆ ’ｆＡ 品セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカ
ントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メ
チル−ヒドロキシベンジェ、−ト類、プロピル−ヒドロ
キシベンゾエート類、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、水および鉱油などがある。本製剤には潤滑剤、湿潤
剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香
料を添加することができる。本発明に係る組成物は。 当業者周知の方法により、患者に投与した後、活性成分
が急速に放出されるように、持続的に放出されるように
、または遅れで放出されるように製剤化することができ
る。 経口投与のためには、本発明化合物は担体および希釈剤
を加えて混合し１錠剤に成型するか、またはゼラチンカ
プセル内に封入することかできる。 または、この混合物をグルコース水溶液（１０％）、等
張の生理食塩水、滅菌水ｔどの液体に溶解しで、静脈内
投与するか、または注射により投与しでもよい。このよ
うな溶液は、所望に応じて、凍結乾燥して滅菌アンプル
中に保存し、滅菌水を加えて再構成すれば、筋肉注射用
に用い得るようすることかできる。 本発明に係る化合物は１投与１．単位の剤型に製剤化す
るのか好ましく、各投与量は活性成分を約１〜約５００
ｍＶ含み、より一般的には活性成分を約５〜約３００
ｍ’ｊ含む。「１投与ｆｆ１１１位製剤」という語句
は、人間および他の呵乳順に対する１単位の投与置きし
て適切な、物理的に分離している単位を示し、１単位の
各々は、望ましい治療効果を得ることができるようにあ
らかじめ決定された計算量の活性物質と、適切な医清用
担体とを合わせて含んでいる。 本発明の活性化合物は広範囲にわたって有効であり、例
えは、１日の投与量は、普通１体屯当り約０．０５〜約
３００ｍ９７に９の範囲内とすることかダてきる。ヒト
成人を治療する場合、約０．１〜約５０Ａ７／に９の範
囲を１回で、または分割して投与するのが好ましい。し
かし、実際には本発明化合物の投与けは、治療される症
状、投与される化合物の選択、個々の患者の年令、体重
および応答、患者の症状の重篤度などの関連事情を考慮
して、医者か決定するということが理解されよう。従っ
て、前記の投与量の範囲は決しＣ本発明の範囲を限定す
るものではない。 本発明の実施方法をより充分に例示するために、以下に
処方例をあける。以下に示す例は単へる例示であって、
本発明の範囲を限定しようとするものではない。以下の
処方は、上記の式で示される医薬用化合物のいずれかを
活性化合物として用いる。 実施例５６ 硬ゼラチンカプセルを以下に示す成分を用いで調製する
。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−チェノ［２，３−Ｃ」ピリジ ン−７−イル−３，５−ピリジンジ カルボン酸、ジエチルエステル ２５０ ’Ｖ
乾燥でん粉 ２００ｍ？ス
テアリン酸マグネシウム １０ｍ７計
４６
０ｍり上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル内に４６
０ｍ９つつ詰める。 実施例５７ 薬物２０ｍ７を含むカプセルを以下のようにＩＢＪする
。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−チェノ［３，２−ｃ）ピリジ ン−３−イル−３，５−ピリジンジ カルボン酸、ビスイソプロピルエ ステル ２０ｍｇでん
粉 ８９ｍ９微結晶セ
ルロース ８９ｍ７ステアリン
酸マグネシウム ２ｍ？計２００ ｍ
？ 活性成分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、ふるい（ｉＦ−４５メツシュＵ、Ｓ
、）にかけ、硬ゼラチンカプセルに２００ｍＬ１つつ詰
める。 実施例５８ 活性成分を１００ｍ９含むカプセルを以下のように１υ
１Ｍ装する。 （カプセル当り） ４−（６−アミノベンゾ（ｂ）チェ シー３−イル）−１，４−ジヒドロ −２，６−シメチルー３．５−ピリジ ンジカルボン酸、ジエチルエステ ル
１００１’＋５’ポリオキシエチレンソルビタ
ンモ ノオレエート ５Ｑｍｃｇ
でん粉末 ２５０ｍ”：
ｊ上記成分をよく混合し、空のゼラチンカプセルに詰め
る。 実施例５９ 活性成分を１０η含む錠剤を以下のように調装する。 錠剤当り １．４−ジヒドロ−２，６−シメチル ー４−（６−メチルチェノ〔２，３ −Ｃ）−ピリジン−３−イル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸、メ チルプロピルエステル 】０ｍ９でん
粉 ４５ｍ２微結晶
セルロース ３５ｍ９ポリビニ
ルピロリドン （水溶液（１０％）として） ４ｍｇカ
ルボキシメチルでん粉ナトリウム ４．５ ’？ス
テアリン酸マグネンウム ０．５ｍｇク
ルク １ｍ？計
１０
０”７活性成分、てん扮およびセルロースをふるい（ｊ
ＩＡ４５メツシュＵ、Ｓ、）にかけ、よくｔ保合する。 ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合した後
、ふるい（，１に１４メツシュＵ、Ｓ、）にかけた。 このようにして調製した顆粒を５０−６０℃にで乾燥し
、ふるい（瓜１８メツシュＵ、Ｓ、）にかける。次に、
この顆粒に、ふるい（＆６０メツシュＵ、Ｓ 、 ）
で前処置したカルボキシメチルでん粉ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した
後、打錠機て圧縮し、各々１００”９の爪さの錠剤を調
装する。 実施例６０ 錠剤を以下に示す成分を用いて調製する。 錠剤当り ４−ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル −１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ ルー３，５−ピリジンジカルボン酸、 ３−メチル５−（２−［メチル（ フェニルメチル）アミノコエチル ）エステル ２５０”４微
結晶セルロース ４００ ｍ９二
酸化ケイ素（発煙） １ｏｍｑス
テアリン酸 Ｓｍｑ計
６６５
ｍ９上記成分を混合し、圧縮して、各々の市喰か６６５
ｍ１ｉ’の錠剤を調製する。 実施例６１ 活性成分を２５ｍ！ｉ＋含む原剤を以下のように調製す
る。 原剤当たり １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−チェノ（２
，３−１））ピリジンー３−イル−３，５−ピリジンジ
ンジ カルボン酸、ジエチルエステル ２５ｍ９飽和
脂肪酸グリセリド類を加えて２，０００”７とする。 活性成分をふるい（＆６０メツシュＵ、Ｓ、）にかけ、
あらかじめ必要に応じて最小限に加熱して溶解しておい
た飽和脂肪酸グリセリド中に懸関する。 次に、この混合物を公称２ｇ容量の原剤の型に注き込み
、放冷する。 実施例６２ 投与ｍ ５ ｍ７当たり、薬物を５ ｍ９含む懸濁剤を
以下のように調製する。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチ ルー４−チェノ（３，２−Ｃ〕ピ リジン−３−イル−３，５−ピリ ジンジカルボン酸、ビス（２− メトキシエチル）エステル ５ ｍ９ナ
トリウムカルボキシメチルセ ルロース ５０ ’
Ｗンロツプ １．２５ｍ
／安息酸溶液 ０．１０ｍ／
香料 適 ｆｉｔ着
色料 適 量精製水
５ｍｌとなるまで薬物を
ふるい（盃４５メツシュＵ、Ｓ 、 ）にかけ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合
しでζめらかなペースト（ｐａｓｔｅ）伏にする。安息
香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水を用いで希
釈し、攪拌しｆＳから加える。 次に、必要な８計とするのに充分な水を加える。。 実施例６３ 以下に示す成分を含むエアゾル溶液を調製する１３重１
．：６％ １．４−ジヒドロ−２，６−ンメチル ー４−（５−ニトロベンゾ（ｂ〕チ ェンー３−イル）−３，５−ピリジ ンジカルボン酸、ジメチルエステ ル
０．２５エタ／−ル
２９．７５プａペラ：／ ト（ＰｒｏｐｅｌＩ
ａｎｔ ）２２ ７０．００（クロロジフルオ
ロメタン） 活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペラ
ント２２の１部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填装
置に移す。次に、必要［■をステンレススチール容器に
入れ、プロペラントの残余ｆｉｌて希釈する。次に、バ
ルブユニットを容器にとりつける。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンフ寸ニー
Claims (1)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、また
は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、各Ｒ＾２は独立して、水素、メチル、ま
たはアミノ、各Ｒ＾３は独立して、水素、−ＣＯＲ＾７
、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、または−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾７で示
される基、Ｒ＾４は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン
、ニトロ、またはアミノ、Ｒ＾５は水素、メチル、メト
キシ、ハロゲン、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、
Ｒ＾６は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはニトロ、ｍは０、１、
２、３、または４、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨ、Ａ＾１、
Ａ＾２、Ａ＾３およびＡ＾４は全てがＣＨであるか、そ
の内３個がＣＨであつて、他がＮ、Ｒ＾７は−ａｌｋ−
（Ｙ−ａｌｋ−）＿ｔ−Ｒ＾８で示される基、アリル、
プロパルギル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、フェニ
ル、または、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルコキシ、ニトロ、またはハロゲンの内から選択され
る１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、各「ａｌ
ｋ」はＣ＿１−Ｃ＿６脂肪族炭化水素から導かれた２価
の有機ラジカル、Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、または単結合
、ｔは０または１、Ｒ＾８は水素、フェニル、ピリジル
、−ＣＮまたは−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０で示される基、ｎ
は０、１、または２、Ｒ＾９とＲ＾１＾０とは独立して
Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはベンジルであるか、また
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつてピロリ
ジノ環、ピペリジノ環またはホモピペリジノ環を形成し
ていてもよい。ただし、Ａ＾１、Ａ＾２、Ａ＾３および
Ａ＾４がすべてＣＨ、Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５がす
べて水素であつて、Ｒ＾２が両方ともメチルであり、さ
らに、ＺがＮＨまたはＳである場合には、Ｒ＾３基が両
方ともＣＯ＿２Ｃ＿２Ｈ＿５であることはない。〕で示
される化合物。 ２、Ａ＾１、Ａ＾２、Ａ＾３またはＡ＾４の内のいずれ
かがＮである第１項に記載の式（ I ）で示される化合
物。 ３、ＺがＳである第２項に記載の化合物。 ４、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、３−メチル−５−（１−メチルエチル）
エステルである第１項に記載の化合物またはその医薬上
許容されうる酸付加塩。 ５、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、メチル（Ｓ）−１−メチルプロピルエス
テルである第１項に記載の化合物またはその医薬上許容
されうる酸付加塩。 ６、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−チエノ
〔３，２−ｃ〕ピリジン−３−イル−３，５−ピリジン
ジカルボン酸、エチルメチルエステルである第１項に記
載の化合物またはその医薬上許容されうる酸付加塩。 ７、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｑは−ＣＨＯまたは−ＣＨＸ＿２（Ｘはハロゲ
ン）を表わす〕 で示される中間体（II）またはそのアセタール誘導体ま
たはケタール誘導体を、 （Ａ）式（III）： Ｒ＾２ＣＯＣＨ＿２Ｒ＾３（III） 〔式中、Ｒ＾３は−ＣＯＲ＾７、−ＣＯ＿２Ｒ＾７また
は−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾７で示される基である〕で示され
る中間体（III）および、式： Ｒ＾１ＮＨ＿２ で示される化合物と反応させるか、または、（Ｂ）式（
III）で示される中間体（III）および式（IV）： Ｒ＾２Ｃ（ＮＨＲ＾１）＝ＣＨＲ＾３（IV）で示される
中間体と反応させ、所望により、（Ｃ）Ｒ＾３の一方、
または両方が−ＣＯ＿２Ｒ＾７である式（ I ）で示さ
れる化合物を加水分解および脱カルボキシ化してＲ＾３
の一方または両方が水素である式（ I ）で示される化
合物を得ることを特徴とする第１項に記載の式（ I ）
で示される化合物を製造する方法。 ８、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、また
は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、各Ｒ＾２は独立して、水素、メチル、ま
たはアミノ、各Ｒ＾３は独立して、水素、−ＣＯＲ＾７
、−ＣＯ＿２Ｒ＾７、または−Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾７で示
される基、Ｒ＾４は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン
、ニトロ、またはアミノ、Ｒ＾５は水素、メチル、メト
キシ、ハロゲン、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、
Ｒ＾６は水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはニトロ、ｍは０、１、
２、３、または４、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＨ、Ａ＾１、
Ａ＾２、Ａ＾３およびＡ＾４は全てがＣＨであるか、そ
の内３個がＣＨであつて、他がＮ、Ｒ＾７は−ａｌｋ−
（Ｙ−ａｌｋ−）＿ｔ−Ｒ＾８で示される基、アリル、
プロパルギル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、フェニ
ル、または、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルコキシ、ニトロ、またはハロゲンの内から選択され
る１個〜３個の置換基で置換されたフェニル、各「ａｌ
ｋ」はＣ＿１−Ｃ＿６脂肪族炭化水素から導かれた２価
の有機ラジカル、Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−、または単結合
、ｔは０または１、Ｒ＾８は水素、フェニル、ピリジル
、−ＣＮまたは−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０で示される基、ｎ
は０、１、または２、Ｒ＾９とＲ＾１＾０とは独立して
Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはベンジルであるか、また
はそれらが結合している窒素原子と一緒になつてピロリ
ジノ環、ピペリジノ環、またはホモピペリジノ環を形成
していてもよい〕で示される化合物またはその医薬上許
容されうる塩を活性成分として含む医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/768,071 US4659717A (en) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke |
| US768071 | 1985-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6245586A true JPS6245586A (ja) | 1987-02-27 |
Family
ID=25081437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61196484A Pending JPS6245586A (ja) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | ジヒドロピリジン類 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659717A (ja) |
| EP (1) | EP0217530B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6245586A (ja) |
| KR (1) | KR870000904B1 (ja) |
| CN (1) | CN86106294A (ja) |
| AT (1) | ATE57930T1 (ja) |
| AU (1) | AU6158486A (ja) |
| CA (1) | CA1265795A (ja) |
| DE (1) | DE3675316D1 (ja) |
| DK (1) | DK393486A (ja) |
| ES (1) | ES2001105A6 (ja) |
| GR (1) | GR862150B (ja) |
| HU (1) | HU195653B (ja) |
| IL (1) | IL79764A0 (ja) |
| PT (1) | PT83218A (ja) |
| ZA (1) | ZA866222B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0630895A1 (de) * | 1993-06-24 | 1994-12-28 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| EP0911768A1 (en) | 1997-09-26 | 1999-04-28 | Asahi Seiko Kabushiki Kaisha | High-capacity apparatus for ejecting circular plate bodies |
| JP2021501760A (ja) * | 2017-11-06 | 2021-01-21 | オンコステラ、ソシエダッド、リミターダＯｎｃｏｓｔｅｌｌａｅ，Ｓ．Ｌ． | アンドロゲン受容体調節因子及びグルココルチコイド受容体調節因子としての新規アナログ |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902694A (en) * | 1988-08-11 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Dihydropyridine calcium channel modulators |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5580871A (en) * | 1992-11-20 | 1996-12-03 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| DE69418789T2 (de) * | 1993-08-05 | 1999-12-02 | Hoechst Marion Roussel Inc | 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren |
| JP4431638B2 (ja) * | 1996-01-29 | 2010-03-17 | アメリカ合衆国 | ジヒドロピリジン―、ピリジン―、ベンゾピラン―オン―およびトリアゾロキナゾリン誘導体、それらの製造およびそれらのアデノシン受容体アンタゴニストとしての用途 |
| AU2603197A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| AU4980999A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor antagonists |
| EP1252160B1 (en) * | 2000-01-14 | 2006-08-16 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
| KR20030045673A (ko) * | 2000-05-18 | 2003-06-11 | 다이이치세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 벤조티오펜 유도체 |
| CA2780977C (en) | 2009-11-18 | 2018-01-16 | Martin Michels | Furopyridinyl-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof |
| WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
| JP7458406B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-03-29 | セルジーン コーポレーション | Ｒｉｐｋ２のチエノピリジン阻害剤 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB2056435A (en) * | 1979-06-26 | 1981-03-18 | Ciba Geigy Ag | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds |
| US4258042A (en) * | 1980-04-11 | 1981-03-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive pyridines and compositions |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| GR75101B (ja) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
| US4442112A (en) * | 1981-09-02 | 1984-04-10 | Sandoz Ltd. | Dihydropyridine derivatives useful in treating vascular headaches |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| US4500532A (en) * | 1983-03-03 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines |
| US4500528A (en) * | 1983-03-03 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions |
| US4472584A (en) * | 1983-03-03 | 1984-09-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-Substituted-1-aminoalkyl-1,4-dihydropyridines |
| WO1985000169A1 (en) * | 1983-06-21 | 1985-01-17 | Sandoz Ag | 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them |
| US4503223A (en) * | 1983-08-11 | 1985-03-05 | Usv Pharmaceutical Corporation | Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines |
| FR2567884B1 (fr) * | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
-
1985
- 1985-08-21 US US06/768,071 patent/US4659717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-18 CA CA000516145A patent/CA1265795A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-18 ZA ZA866222A patent/ZA866222B/xx unknown
- 1986-08-18 GR GR862150A patent/GR862150B/el unknown
- 1986-08-18 IL IL79764A patent/IL79764A0/xx unknown
- 1986-08-19 HU HU863635A patent/HU195653B/hu unknown
- 1986-08-19 AU AU61584/86A patent/AU6158486A/en not_active Abandoned
- 1986-08-19 PT PT83218A patent/PT83218A/pt unknown
- 1986-08-19 DK DK393486A patent/DK393486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 DE DE8686306453T patent/DE3675316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 ES ES8601218A patent/ES2001105A6/es not_active Expired
- 1986-08-20 CN CN198686106294A patent/CN86106294A/zh active Pending
- 1986-08-20 EP EP86306453A patent/EP0217530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 KR KR1019860006866A patent/KR870000904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AT AT86306453T patent/ATE57930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 JP JP61196484A patent/JPS6245586A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0630895A1 (de) * | 1993-06-24 | 1994-12-28 | Bayer Ag | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US5545646A (en) * | 1993-06-24 | 1996-08-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-bicyclically substituted dihydropyridines and their use in medicaments |
| US5721248A (en) * | 1993-06-24 | 1998-02-24 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-bicyclically substituted dihydropyridines, and their use in medicaments |
| EP0911768A1 (en) | 1997-09-26 | 1999-04-28 | Asahi Seiko Kabushiki Kaisha | High-capacity apparatus for ejecting circular plate bodies |
| JP2021501760A (ja) * | 2017-11-06 | 2021-01-21 | オンコステラ、ソシエダッド、リミターダＯｎｃｏｓｔｅｌｌａｅ，Ｓ．Ｌ． | アンドロゲン受容体調節因子及びグルココルチコイド受容体調節因子としての新規アナログ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE57930T1 (de) | 1990-11-15 |
| GR862150B (en) | 1986-12-23 |
| US4659717A (en) | 1987-04-21 |
| HU195653B (en) | 1988-06-28 |
| DK393486A (da) | 1987-02-22 |
| KR870000904B1 (ko) | 1987-05-04 |
| IL79764A0 (en) | 1986-11-30 |
| EP0217530B1 (en) | 1990-10-31 |
| ES2001105A6 (es) | 1988-04-16 |
| CA1265795A (en) | 1990-02-13 |
| DE3675316D1 (en) | 1990-12-06 |
| ZA866222B (en) | 1988-04-27 |
| HUT44538A (en) | 1988-03-28 |
| DK393486D0 (da) | 1986-08-19 |
| KR870002121A (ko) | 1987-03-30 |
| CN86106294A (zh) | 1987-02-25 |
| PT83218A (en) | 1986-09-01 |
| EP0217530A1 (en) | 1987-04-08 |
| AU6158486A (en) | 1987-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6245586A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| JPH05271078A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| HU194871B (en) | Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them | |
| US4808718A (en) | Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers | |
| EP0080220B1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| JPS62161781A (ja) | フラボン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬 | |
| KR101419066B1 (ko) | 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물 | |
| JPS6212214B2 (ja) | ||
| EP0161917B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS62212367A (ja) | ジヒドロピリジン類のアミノエステル | |
| US5116849A (en) | 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS5840544B2 (ja) | １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| NL8004002A (nl) | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. | |
| HUT70155A (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid ester derivative, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof | |
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use |