HU195653B - Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU195653B
HU195653B HU863635A HU363586A HU195653B HU 195653 B HU195653 B HU 195653B HU 863635 A HU863635 A HU 863635A HU 363586 A HU363586 A HU 363586A HU 195653 B HU195653 B HU 195653B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
compound
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
HU863635A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44538A (en
Inventor
James H Wikel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT44538A publication Critical patent/HUT44538A/hu
Publication of HU195653B publication Critical patent/HU195653B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

A találmány a dihidropiridinek olyan csoportjával foglalkozik, melyek értágító hatással rendelkeznek.
A szerves nitrátokat, mint amilyen például a gliceril-trinitrát (nitroglicerin), már évek óta használják értágítóként, különösen az angina pektorísz és hasonló betegségek esetén. Noha az olyan gyógyszerek, mint a nitroglicerin, alkalmasak az anginás fájdalmak kezelésére, néha azonban növelik a szívritmust, és biológiai felezési idejük, valamint aktivitási idejük általában rövid.
A találmány olyan dihidropiridin-számiazékokkal foglalkozik, melyek bradikardiás aktivitással rendelkező környéki és agyi értágítók. A vegyületek ilyen hatásainak kombinációja lehetőséget nyújt az angina és a- hűdés kezelésére, miközben csökkenti a tachikardiás reflexet.
Dihidropiridin-származékokat ír le a 4 393 070, és a 4 442 112 számú USA szabadalmi leírás.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű - ahol
R3 jelentése -CO2R7 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metil-, halogén-, nitro-vagy aminocsoport;
Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy
1—4 szénatomszámú alkil-tio-csoport;
Ai, A2, A3 és A4 közül három vagy négy jelentésfi-ÍH csoport, bármelyik fentmaradó jelentés nitrogénatom ;
R7 jelentése-alk-(Y-alk-)t-Rg általános képletű csopoit, allil- vagy (3-5 szénatomszámú) cikloalkil-metilcsoport, az alk csoportok jelentése 1-4 szénatomszámú nyílt szénláncú telített szénhidrogénekből levezethető kétvegyértékű gyökök;
Y jelentése -0-, vagy vegyértékkötés;
t jelentése 0 vagy 1;
Rg jelentése hidrogénatom, fenil-, -CH vagy -NR9Rl0 általános képletű csoport;
R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport, feltéve, hogy ha At, A2, A3 és A4 mindegyikének jelentése -ÖH csoport és Rg és R5 egyaránt hidrogénatom, akkor a két
R3 csoport jelentése nem lehet azonosan -CO2C2HS képletű csoport vegyületek előállítására.
Értágító hatásuknak köszönhetően, a fenti képletű vegyületek alkalmasak emló'sök szívkoszorúér-betegségének és hűdésének kezelésére és megelőzésére.
E vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagaként (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, valamint egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- vagy kötőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak -az ember és emlősök kezelésére olyan esetben, ahol értágító hatásra van szükség, így például angina pekioriszban vagy hú'désben szenvedők esetében, vagy e betegségekre hajlamos egyedeknél.
Az (I) általános képletű vegyüjetek - kivéve azokat, ahol Ai, A2i A3 és Á4 egyaránt -CH csoport, R4 és Rs egyaránt hidrogénatom, és mindkét R3 jelentése -C02 C2 H5 képletű csoport - újak.
Az alábbiakban meghatározzuk az általunk használt kifejezéseket.
Az „1 4 szénatomszámú alkilcsoport” el-nem-ágazó vagy elágazó alifás gyököt jelent, metil-, etil-, propil-, izopropil-, bírtjl·, izobuttl-, szek-butil- és terc-butil-cso2 ' · ' .
portot. Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” magába foglalja az előnyös „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezést:
Az „alk” kifejezésen az 1-4 szénatomszámú el-nemágazó vagy elágazó nyílt láncú telített szénhidrogénekből levezethető kétvegyértékű szerves gyököket értjük, mint amilyen például a -CI12-, (CH(CH3)-, -C(CH3)2-, CH(C2 Hs)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH (CH3)CH(CI43)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(C2Hs)-,
-CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2vagy -CH2CH2CH2CH2A „(3-5 szénatomszámú) cikloalkil-metilcsoport” kifejezés olyan telített aliciklusos gyűrűkre utal, mint amilyen a ciklopropil-nietil, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metilcsoport.
Az „1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport” met.il-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, izobutil-tio- és terc-butil-tio-csoportot jelent.
A fentebbi (I) általános képlet szerint az R4 csoport a kétgyűrűs szerkezet hattagú gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához hozzákapcsolódhat. Hasonlóan az Rs csoport az említett szerkezet öttagú gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat. A dihidropiridil- csoport a kétgyűrűs szerkezet bármelyik gyűrűjének bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat.
Amint az a szakemberek előtt nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyület egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkezhet. A találmány nem korlátozódik egyik izomerre sem, hanem kiterjed valamennyi izomerre és racemátra.
A találmány vegyületeinek előnyös csoportját képezik azok, amelyeknél az A!, A2, A3 és A4 egyike nitrogénatom.
További előnyös vegyületek azok, melyekben R4 és/vagy Rs hidrogénatom.
Előnyös, ha a dihidropiridincsoport a kétgyűrűs mag öttagú gyűrűjének valamelyik nitrogénatomjához kapcsolódik. Ha az A|, A2, A3 és A4 egyikének jelentése nitrogénatom, előnyös, ha az Aj vagy az Aj az. Különösen előnyös kétgyűrűs szerkezét a tieno [3,2-c] piridin-3-il-csoport (Ai =A3=A4=<jH; A2=N; R4=R5=H és a dihidropiridingyűrű a 3-as helyen kapcsolódik).
A találmány szerinti vegyületek számos ismert eljárással előállíthatok. így például, az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (H) általános képletű vegyületnek — ahol Q jelentése -Cl 10 csoport ( vagy ennek acetál vagy ke tál származéka) vagy -CIIXj csoport (ahol X jelentése halogénatom), előnyösen -CHBrj csoport-, egy (III) általános képletű vegyületnek - altot k3 jelentése -CO2R7 - és ammóniának yagy ezt szolgáltató vegyületnek a reakciójával
Ha a kívánt dihidropiridin szimmetrikus, azaz ha a két R3 csoport azonos, a reakciót a (Π) képletű vegyület ekvivalensére számított két mólekvivalens mennyiségű (IH) képletű vegyülettel hajtjuk végre. Amennyiben a dihidropiridin aszimmetrikus, egy ekvivalens (11) képletű vegyületet reagáltatunk különböző. (Hl) képletű vegyületek egy-egy ekvivalensével. Bármelyik reakciónál egy ekvivalens ammóniát használunk. Az ammónia forrás rendszerint ammóniuin-liidiOxid-oldat.
A reakciót általában valamilyen nem-reaktív oldószerben, például egy alkoholban hajtjuk végre. Ha az alkalmazott amin vizes amméaSmTiidroxid, az oldószer-21
195 653 nek természetesen elegyednie kell a vizes oldattal. A reakciót általában 20 °C és a reakciókeverék refluxálódási hőmérséklete, például 80 °C között végezzük. Etanolos rcakciókeverék refiuxálódó hőmérsékletén végezve előnyösen a reakciót, az 2-6 óra alatt lesz teljes. A (II) képletű vegyületet használhatjuk aldehidként vagy 3cetál-származék formájában is.
Az előbbiektől eltérő módon, a b) eljárás szerint, a (II) képletű vegyületet reagáltathatjuk egy egyenérték mennyiségű (111) képletű vegyülettel és egy egyenérték mennyiségű (IV) általános képletű vegyülettel is. Amennyiben ezt a reakciót részesítjük előnyben, a három reaktáns ckvinroláris mennyiségét az előzőekben ismertetett reakciókörülmények között reagáltatjuk egymással, és más amint nem alkalmazunk. Ettől eltérő módon, a c) eljárás szerint, a reakciót lejátszathatjuk úgy is, hogy két egyenértéksúlynyi (IV) képletű rektánst, vagy különböző (IV) képletű vegyületek egy-egy egyenértéksúlynyi mennyiségét használjuk, a (III) képletű vegyület elhagyásával.
A (II), (III) és (IV) képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, így például, a (II) általános képletű aldehidhez (Q = -CHO) különböző kémiai átalakítások révén hozzájuthatunk. Ha a fonnilcsoportot a kénatommal szomszédos szénatomhoz kívánjuk kapcsolni, azt közvetlenül elvégezhetjük, ha dimetil-formamiddal és egy erős bázissal, például lítium-diizopropii-amiddal, vagy' n-butil-1 hiúmmal reagáltatjuk az alapmulekulát. Ezt a reakciót rendszerint -40 ° és 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, nem-reaktív oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Ha a fonnilcsoportot az öttagú gyűrű más szénatomjára akarjuk felvinni, az előnyös reakciófolyamatot az 1. ábrán mutatjuk be.
A brómozott (VI) képletű vegyületet megkapjuk, ha az (V) képletű szubsztituálatlan vegyületet bróinmal reagáltatjuk 0—40 °C közötti hőmérsékleten, ncm-reaktív oldószerben, például szén-tetrakloridban. Ezt a brómozott köztiterméket azután továbbalakítjuk a (VII) képletű aldehiddé, oly módon, hogy dimetil-formiddai és egy erős bázissal, például n-butH-lítiilmmal reagáltatjuk nem-reaktív oldószerben, mint amilyen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán, hasonlóan ahhoz a fenti eljáráshoz, ahol a fonnilcsoportot a kénatommal szomszédos helyzetbe visszük fe)
Abban az esetben, ha a (lí) képletű vegyületben a Q szubsztituens kívánatosán a hattagú gyűrű valamelyik szénatomjához kapcsolódik, elsősorban olyan (II) képletű vegyületet állítunk elő, ahol a Q jelentése dibróm-metilcsoport (CHBr2). Ezt a dibrőm-metil vegyületet a megfelelő metil-származékból állíthatjuk elő, ha azt nem-reaktív oldószerben, például szén-tetrakloridban Nbróm-szukcinimid feleslegével reagáltatjuk. Hasonló módon előállíthatjuk a diklór-szánnazékot is.
A közti- és végtermékek más átalakításai a szakemberek előtt nyilvávalóak. így pl· a nitro-származékokat [az (I) képletben R4 = nitrocsoport] általában a megfelelő (II) képletű vegyületből - ahol R4 jelentése hidrogénatom - állíthatjuk elő a gyűrű nitrálásával. Λ szokásos nitrálási eljárások rendszerint a különféle nitro-izomerek keverékét eredményezik, amit a szokásos eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás módszerrel vagy kristályosítással választhatunk szét. Ezeket a nitró-származékokat azután átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, ahol R4 jelentése nitrocsoport. Az (I) általános képletű amino-szánnazékokat legelőnyösebben a megfelelő nitro-vegyületek szokásos módon végzett hidrogcnezésével állíthatjuk elő, például Raney-nikkel katalizátor jelenlétében.
Az Rs szubsztituensek felvitelét ugyancsak az is-, mert módszerek szerint végezhetjük cl. így például az (V) képletű vegyületet átalakíthatjuk a (VI) képletűvé, ahol Rj jelentése brómatom, oly módon, hogy nem-reaktív oldószerben, például kloroformban két egyenértéksúlynyi brótnmal reagáltatjuk azt. Ezután bevihetünk más R5 szubsztituenst. Például a (VI) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése brómatom, erős bázissal, például n-butii-lítiuninial és egy 1-4 szénatomszámú alkil-diszulfidéal reagáltatva nem-reaktív oldószerben, mint amilyen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán, olyan (VI) képletű vegyülethez jutunk, ahol Rs jelentése 1-4 szénatojnszámú alkil-tio-csoport. Ezt a köztiterméket az előzőekben leírt reakcióval továbbalakíthatjuk a (VII) képletéi vegyületté. Hasonló módon, a (VI) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése brómaton, először egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal, majd dimctüszulfáttal reagáltathatjuk, olyan (VI) képletű vegyülethez jutva, ahol Rs jelentése metilcsoport. Ezt a köztiterméket ugyancsak továbbalakíthatjuk a (VII) képletű aldehiddé.
Az (I) általános képletű vegyületek kalcium-antagonisták (gátolják a kalcium bejutását a sejtbe), és különösen alkalmasak magas vérnyomás elleni szernek. Ertágítő hatásuk is van, úgy a környéki, mint az agyú vérhálózatbar, azért alkalmasak hűdés, angina és migrén kezelésére, megakadályozva az érgörcsöt. Ezen túlmenően a vegyületek asztmacllenes szerként is alkalmzahatók. A találmány néhány vegyületének farmakodinanükai hatásait például az alábbi vizsgálati rendszer szerint tanulmányozhatjuk.
Kutya koszorúartériás-vizsgálat: 15—30 kg súlyú, bármilyen nemű, korcs kutyákat 35 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, a szívüket jobboldali mellkasi metszésen keresztül gyorsan eltávolítva, a következő összetételű Krebs-féle hidrokarbonátos oldatba helyezzük: literenként 118,2 mM nátrium-klorid, 4,6 mM kálium-klorid, 1,6 mM kalcium-klorid-2-νίζ, 1,2 mM kálium-dihidrogén-szulfát, 1,2 nrM niagnézium-szulfát-7-víz, 24,8 mM nútrium-hidrogén-karbonát és 10,0 mM dextróz. A szervfürdőt szobahőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigén/5% széndioxid gázeleggycl telítjük. A baloldali leszálló artériát, és a szívkoszoniverőér hajlatát kipreparáljuk, és vagy' azonnal felhasználjuk, vagy 5 °C hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. Az artériákat 2—3 mm széles gyűrűkre szeleteljük, két L alakú horgot akasztunk beléjük és 10 ml szervfürdőbe tesszük úgy, hogy az egyik horgot egy mozdulatlan üvegmdhoz, a másikat egy erőátriteli készülékhez rögzítjük. A szervíürdő hőmérsékletét 37 °C-ra állítjuk be, és 95% oxigén/5% széndioxid gázelegyet buborékoltatunk át rajta. 1-2 órán át hagyjuk, hogy az artériagyűrűk 3 g nyugalmi feszültség alatt ekvilibrálódjanak, majd a szövetfürdőí olyan, egyébként az előbbivel azonos Krcbs-féle nátritun-hidrogén-karbonátos oldattal cseréljük ki, ami 30 mM kálium-kloridot és 72,8 mM nátrium-kloridot tartalmaz. Miután a szövetek egy állandósult feszültségi állapotba kerültek (12 óra), a vizsgálati anyagot hozzáadjuk az egyes szerv fürdőkhöz, és meghatározzuk a különböző koncentrációkra adott válaszok görbéjét. Az egyes koncentrációknál 20 perc alatt elérjük az állandósult relaxációs állapotot, a
195 653 majd a fürdőt friss közeggel cseréljük ki, és hozzáadjuk a következő koncentrációnak megfelelő mennyiségű vizsgálati anyagot. A koncentrációsorozat végénél a fürdőt az előbbivel azonos 50 mmólos kálium-kloridos puffénál cseréljük ki, ami azonban nem tartalmaz kalcium-kloridot, viszont tartalmaz 2,5 mM etilén-diamin-tetraccetsavat (EDTA), ekkor elérjük a szövet teljes relaxációs állapotát. Minden egyes koncentrációnál meghatározzuk a százalékos elernyedést, és probit-analízisscl megállapítjuk az 50%-os relaxációt okozó koncentrációértékeket (ICSO). Az egyes hatóanyagokra kapott - lóg IC50 értékeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
I. TÁBLÁZ A T Kutya szívkoszorúér-vizsgálat a vegyület példaszáma -logICs0
1. 3,96
2. 4,97
3. 7,1
4. 5,5
5. 7,55
6. 6,4
7. 6,4
8. 6,3
9. 7,0
10. 6,6
11. 6,9
12. 7,39
13. 6,06
14. 5,5
15. 5,56
16. 6,39
17. 7,08
18. 5,46
19. 7,0
20. 7,8
21. 7,21
22. 4,4
23. 5,15
24. 7,08
25. 5,77
26. 6,64
27. 6,69
28. 6,81
29. 5,87
31. 6,9
32. 4,67
33. 7,52
34. 6,5
35. 6,6
36. 5,7
37. 6,78
38. 6,6
39. 6,05
40. 7,48
41. 7,49
42. 7,09
43. 7,0
44. 7,15
45. 6,19
46. 7,08
47. 7,31
a vegyület példaszáma -lóg IC50
48. 7,04
50. 7,39
51. 8,12
52. 6,94
53. 5,97
54. 7,1
55. 6,82
A találmány vegyületeit különböző módon juttathatjuk be a szervezetbe: szájon át, nyelv alatt, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzáé rmálisan és végbélen keresztül. A vegyületeket rendszerint gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk. E készítményeket a szakterületen ismert módon készítjük el, melyek egy vagy több (I) általános képletű vegyüietet tartalmaznak 1-95% mennyiségben.
Az említett készítmények a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokat tartalmaznak. A készítmény előállításánál a hatóanyagot a vivőanyaggal elkeverjük, vagy abban felhígítjuk vagy a hordozóanyagba zárjuk kapszula, tasak, stb. alakjában. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, az a hatóanyag számára szilárd, felfolyékony vagy folyékony hordozó, kötőanyag vagy közeg lehet. Ezek szerint a készítmény lehet tabletta, pirula, por, lózeng, tasak, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió, aeroszol (mint szilárd anyag vagy folyékony közegben), maximum 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, steril injekciós oldat, sterilen csomagolt por alakjában vagy lágy vagy szilárd zselatin kapszulába zártan.
Alkalmas vivő-, kötő-, hígítóanyag például a íaktóz, dextróz, szukróz, szorbit, mannit, keményítő, akáciamézga, kalcium-foszfát, alginátok, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinfl-pirrolidon, cellulóz, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, magnézium-sztearát, víz és ásványolaj. A készítmények ezen kívül tartalmazhatnak még síkosító anyagokat, tartósítószereket, ízesítő vagy szagosító anyagokat. A készítményeket úgy állítjuk össze, hogy az ismert módon való beadásuk után a hatóanyag gyorsan, késleltetve vagy elnyúltan szabaduljon fel belőle. Szájon keresztül történő beadáshoz a hatóanyagokat a vivővagy hígítóanyagokkal összekeverve tablettákká formázhatjuk, vagy zselatin kapszulába zárhatjuk. A keverékeket feloldhatjuk folyékony közegben, például 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben, stb., és beadhatjuk intravénásán vagy injekció formájában. Az ilyen oldatokat, ha kell fagyasztva száríthatjuk, és steril ampullában tárolhatjuk arra az időre, amikor steril vizet adva hozzá, intramuszkulyris injekció alakjában fel akarjuk használni.
A készítményeket előnyösen egységnyi kiszerelésben állítjuk elő, minden adag 1-500 mg, legtöbbször 5-300 mg hatóanyagot tartalmazva. Az „egységnyi kiszerelés alatt azt értjük, hogy az adagok fizikailag elkülönítettek, alkalmasak emberek vagy emlősök egységnyi dozirozására, minthogy minden egység a hatóanyag olyan előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, mellyel kívánt terápiás hatást érhetünk el, A készítmény a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható, szükséges vivőanyagokat is tartalmaz.
A hatóanyagok széles dtíeisfta tárok között hatéko-41
195 653 nyak. A napi adag például testsúly kilogrammonként 0,05-300 mg közé eshet. I'elnőtt ember kezelésénél 0,1-50 mg/kg előnyös, egyszeri vagy osztott dózisban. Nyilvánvaló azonban, hogy a ténylegesen beadandó hatóanyag mennyiséget a kezelőorvos határozza mega betegség mértéke, a hatóanyag minősége, a beteg kora, súlya, reagálása, a tünetek súlyossága és a bevitel módja függvényében, és ezért a fenti dózisadatok a találmány oltalmi körét semmi tekintetben nem korlátozzák.
Az elmondottakat az alábbiakban példákon keresztül szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatnak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
A 4-(benzo [b] tien-2-il)-1,4-dibidro-2,6-diinetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-cs/terct az alábbi reakeiólépéseken keresztül állítjuk elő:
A) A benzo [b] tiofén-2-karboxaldehid előállításához 31,25 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatát 100 ml száraz dietil-éterrel elegyítjük. A nyert oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtve, hozzáadjuk 6,7 g 1-benzo-tiofén 100 ml száraz dietil-éterben készült oldatát, és —20 °C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. 3,8 ml dimetil-fonnamid és 100 ml száraz dietil-éter elegyét adjuk a reakciókeverékhez, és hagyjuk a hőmérsékletét 0 °C-ra emelkedni. További egy órán keresztül kevertetjük a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten, majd 75 ml In sósavat adunk hozzá. Miután 15 percen keresztül kevertettünk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyert olajat 0 °C hőmérsékleten tartjuk 3 napon keresztül, mely alatt szilárd anyag válik ki. A 8,5 g szilárd anyag a tömegspektruma és prolon-NMR adatai alapján benzo [b] tiofén-2-karboxaldehid.
Elemanalizis a C9iís OS képlet alapján:
számított: C: 66,64, 11:3,73%;
mért: €:66,39, 11:3,95%.
B) A 4-(benzo [b] tiofén-2-il)-l,4-dihidro-2,6- dimetil-3-5-piridindikarbonsav-dietil-észter előállításához 3,24 g benzo [b] tiofén-2-karboxaldehidből, 5,2 ml ctil-accto-acetátbóí, 2 ml ammónium-hidroxidból és 4 ml etanolból álló reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forralunk 4 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, aminek következtében sárga szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot szűréssel kinyerve, 2,62 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 167-169 °C.
Elemanalizis a C2 t H2 3 NO4S képlet alapján: számított: C:65,43, 11:6,01, N:3,63%;
mért: C:65,67, H:6,00. N:3,51%.
2. példa
Az 1. példában leírtak alapján a megfelelő aldehidből l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(tieno[3,2-c ] piridin-2-il) -3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert állítunk elő 65%-os termeléssel.
Op.:203,5-205 °C.
Elemanalízis a C2nH22N2O4S képlet alapján: számított: C:62,16, 11:5,74, N:7,25%;
mért: €:62,42, H:5,52, N:6,95%.
3. példa
A 4-(benzo [b] tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-diniett!-3,5-piridindikarbonsav-diciil-és/ter előállítását az alábbi reakciölépéseken keresztül valósítjuk meg.
Λ) Λ 3-hróm-benzo |bj tiofén előállításához 100 ml szcu-tetrakloridban feloldunk 25 g l-bcnzo-tiolent A 15 °€ hőmérsékleten tartott oldathoz 6 óra alatt hozzáadunk 29,5 g brómot. A reakciókeveréket 48 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd In vizes nátiium-tioszuJfátoldaltál kétszer mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk cs bepároljuk. A nyert olajat vákuum-desztilláljuk 2 torr nyomáson. A 86 90 °€ közölt gyűjtött frakciók 27,7 g 3-bróm-benzo fb] tiofént szolgáltatnak.
Elein: nalíz.is a C81I5 BrS képlet alapján:
számított: €:45,09, 11:2,37%;
mért: €:45,26, 11:2,36%.
B) A benzo | b]tiofcn-3-karboxaldehid előállításánál 1? ml 1,6 M n-bntií-líttinit hexános oldatát és 100 ml száraz dielil-étcrt elegyítünk. A nyert oldatot 70 °€ hőmérsékletre hűtjük, és 5,3 g 3-brómbenzo ]b] tiofén 65 ml dietil-éterben készült oldatát adjuk hozzá. Miután 30 percen keresztül kevertetjük a reakciókeveréket, 2,2 ml száraz dirnetil-formannd cs 2,5 mi száraz dietil-éter elegyét adjuk hozzá......70 °C hőmérsékleten kevertetünk 3 és féi órán keresztül, majd hagyjuk a hőmérsékletet —5 °€-ra emelkedni. Kb. 100 mi In sósavat adunk a reakciókeverékhcz, és 15 percen át kevertetjük 0 °C hőmérsékleten. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist egy liter /Serrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egye sítjük. magnézium-szulfát feleli szárítjuk és csók kvittéit ny on ásón betároljuk. A nyert olajos maradékot egy éjszakán át 0 € hőmérsékleten tartjuk, mely alatt narancssárga szilárd anyag válik ki. 4,6 g szilárd anyagot nyeri nk ki, ami a proton-NMR-adatok alapján a kívánt karboxaldchíd-köztítermékkel azonos. Ezt a köztíterméket tisztítás nélkül használjuk fe! a következő reakciónál. €) A 4-(bcnzo fb] ticn-3-ίΙ)- (,4-dihidro-2,6-dimetiI-3,5-piridindikarbonsav-dietil-cszter előállításához 2,04 g,az előz/ek szerint nyert benzo [bjtiofén-3-karboxaldehidcí, 3,2 t ti etii-aeeto-acetátot és 1,5 ml ammóirium-hidroxidot reagáitatunk egymással 15 ml etanolban. 1,4 g kívánt tcnnékel nyerünk.
Op.: 139-J42°C.
Elemanalizis a C21H2 3NO4S képlet alapján: számított: €:65,43, 11:6,01, N:3,63%;
mért €:65,18, 11:5,96, N :3,65%.
14. példa \ 3. példában ismertetett eljárást követve, a megfelelő bróinozott kö titermékből és a megfelelő /3-keto-cszterból az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A kitermelési adatok az aldehid-köztitermékrc vonatkoztatott százaiékor· moláris kitermelést adják meg.
4. 4-(5-klór-benzo fb] tién-3-i!)-l ,4-dihidro-2,6-dimetiI-3,5-,>jr»dindikarbonsav-dictil-észíer, 86%-os kitermelés. Op.:i 54--157 °C.
Elén analízis a €2 1 Η22€1ΝΟ48 képlet alapján: számítolt: €:60,07, H:5,24, N:3.33%; mert: €.61,64, H:5,38, N:3,15%.
5. 1,4-dihidiO-2,6-riiinetil4-(tieno|3,2-c jptridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dielil-észtcr, 52%-os kitennelés. Op.: 228-231 °€.
Elemanalizis a €20ll22N2O.tS képlel alapján: szállított: €:62,16, 11:5,74, N:7,25%;
méri: €:62,05, H:5,64, N:7,24%.
-5195 653
6. 1,4-dihidro-2,6-diinctiI-4-(2-nietil-tíeno [3,2-c]- piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 18%-os kitennelés.
Op.:252-253 °C.
Elemanalízis a C2) Ι124Ν2θ4 8 képlet alapján:
számított: C:62,98, H:6,04, N:6,99%;
mért: C:63,16, H:6,25, N:6,
7. l,4-dihidro-2,6-dimetii4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-diizopropil-észter, 28%-os kitermelés.
Op.: 205-206 °C,
Elemanalízis a C22H2,sN2O4S képlet alapján:
számított: C: 63,75, 11:6,32, N:6,76%;
mért: 0:64,03, 11:6,24, N:6,78%.
8. l,4-dihidro-2,6-dimctiI-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-bisz(2-metoxi-etil)-észter, 35%os kitermelés.
Op.: 155-157 °C.
Elemanalízis a C22H2 $Ν20$ képlet alapján: számított: C: 59,19, 11:5,83, N:6,28%;
mért: C: 58,81, H: 5,93, N:6,ll%.
9. l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(tieno [3,2-c]piridin- 3- il)-3,5-piridindikarbonsav-dimetil-észter, 59%-os kitermelés. Op.:238-241 °C.
Elemanalízis a C1(tHi 8N2O4S képlet alapján:
számított: C:'60,32, H:5,06, N:7,82%;
mért: C:60,55, 11:5,13, N:7,94%.
10. l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(tíeno [3,2-c] piridin-3- rl)-3,5-p iridindikarbonsav-d ip ropil-észter.
Kitermelés 53%.
Op.: 174-176 °C,
Elemanalízis a C22H24N2O4S képlet alapján: számított: 0:63,75, H:6,32, N:6,76%;
mért: C: 63,81, H:6,48, N:6,67%.
11. 1,4-dihidro-2,6-dimetií-4(ticno [3,2-bj piridin-3 -il)-3,5-piridindikarbonsav-dietiI-észter, 36%-os kitennelés. Op.: 172,5-174 °C.
Elemanalízis a C2OH22N2O4S képlet alapján: számított: C:62,16, H:5,74, N:7,25%;
mért: 0:62,31, 11:6,01, N:7,29%.
12. l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [2,3-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 37%-os kitennelés, Op.: 198-200 °C.
Elemanalízis a C20H22N2O4S képlet alapján: számított: C:62,16, II: 5,74, N:7,25%;
mért: C: 61,90, H: 6,00, N:7,13%.
13. 1,4-dilridro-2,6-dimetil-4-(tieno [2,3-b] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 40%-os kitennelés. Op.: 190-193 °C.
Elemanalízis a C20H22N2O4S képlet alapján:
számított: C:62,16, H:5,74, N:7,25%;
mért: 0:61,98, H: 5,79, N:7,ll%.
14. 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(7-inetil-tieno [2,3-c | piridin-3 -il)-3,5-piridindikarbonsav-dietiI-észter, 8%-os kitermelés.
Op.: 199-202 °C.
Elem analízis a 02)1I24N204S képlet alapján: számított: C:62,98, H:6,04, N:6,99%;
mért: 0:62,72, H: 5,92, N:6,71%.
15. példa
Az l,4-dihidro-2,6-dimctil-4-[2-(metil-tio)-benzo[b]6 tien-3-il [-3,5-piiidintiikarbonsav-dietil-csztcrt az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:
A) A 2,3-dibróm-bcnzo [b] tiofén előállításánál 64 g bróm 50 ml klorofonnban készült oldatához hozzáadjuk a 26,8 g 1-bcnzo-tiofcn 150 ml kloroformban készült oldatát. 18 órán kevertetés után a rcakciókeveréket 0,ln nátrium-hidroxidoldattal, 0,ln nátrium-tioszulfát vizes oldatával és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metanolban kétszer átkristályositva, 20,54 g
2,3-dibróin-benzo [b] tiofént kapunk.
Op.:57-59 °C.
Elemanalízis a C8H4Br2S képlet alapján:
számított: 0:32,91, 11:1,38%-;
mért: 0:32,72,11:1,49%.
B) A 3-bróm-2-(metil-tio)-bcnzo [bj tiolen előállításához 75 ml dietil-éterbcn feloldunk 8,76 g 2,3-dibróm-benzo [b] tiofcnt. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 19 ml 1,6M n-liutil-lítium hexános oldatát és 10 ml dietil-étert adunk hozzá. A keletkezett rózsaszín csapadékos reakciókeveréket egy órán át kevertetjük, 2,7 ml metíl-diszulfid és 10 ml dietil-éter elegyét adjuk hozzá, és 4 órán keresztül keverte tünk 0 °C hőmérsékleten. 100 ml In sósavat adunk a reakciókeverékhez és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyert olajos maradékot 1,5 torr nyomáson vákuumdcsztillációnak vetjük alá, g 3-bróm-2-(uietil-tio)-bcnzo [b] tiofént nyerve. Elemanalízis a C9II7Br S2 képlet alapján:
számított: 0:41,71, H: 2,72, S:25,00%;
mért: 0:42,00, 11:3,02, S: 24,74%.
C) A 2-(rnctil-tío)-benzo [b] tiofén-3-karboxaldehíd-előállításához a 3. példa B) rcakeiólépését követjük. 3 g 3-bróm-2-(metil-tio)-benz.o [b] tiofént 1,4 g 2-(metil-tio)-benzo [b[ tiofén-3-karboxaldehiddé alakítunk.
Op.:50 -53 °C.
Λ proton-NMR-spcktrum megfelel a kívánt köztitermék szerkezetének.
Elemanalízis a 0, oll8OS2 képlet alapján:
számított: 0:57,66, H:3,87%;
mért: 0:55,99, H :3,89%.
D) Az l,4-dihidio-2,6-dimclil-4- [2-(metil-tio)-benzo[bJ tien-3-il ]-3,5-píridindikarbonsav-dietil-észter előállításához az 1. példa B) reakciólépését követve, 0,9 g 2-(metil-tio)-benzo [b] tiofén-3-karboxaldehidet, 1,1 ml etilaceto-acetátot és 0,5 ml amniónium-hídroxidot reagáltatunk egymással. 0,48 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 177 179 °C.
Fleman-jtí/’s a 0,2H25NO4S2 képlet alapján: számított: 0:61,23, 11:5,84, N:3,25%;
mért: 0:61,45, 11:5,68, N:3,32%.
16. példa
Az ] ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-metil-benzo [b]-tien-3-il)-3,5-piiidiridikacbonsav-dietiI-észter előállítását az alábbi rcakeiólépéscken keresztül valósítjuk meg:
A) A 2-metil-3-bióin-benzo [b| tiofén előállításához 15,88 g 2,3-dibróm-benzo [b) tiofént 150 ml száraz dietil-éterbcn oldunk, és a 0 °C hőmérsékletűre hűtött oldathoz hozzáadjuk 20 ml dietil-éter és 34 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatának elegyét. Egy órás 0 C hőmérsékleten történő kevertetés után 10,2 ml dinretil-6195 653 szulfát és 20 ml dietil-éter elegyét adjuk a reakeiókeverékhez, és 4 órán át kevertetíink 0 °C hőmérsékleten. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletűre emelkedni. Miután .125 ml In sósavat adunk a reakciókeverékhez, 15 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. Az olajat lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrve, 8,7 g 2-metiI-3-bróm-benzo [b] tiofént nyerünk.
Op.: 39-40 °C.
Elemanalizis a C9H7BrS képlet alapján:
számított: C:47,59, H:3,ll%:
mért: C:48,77, H:2,80%,
B) A 2-metil-benzo [b] tiofén-3-karboxaIdehid előállításához a 3. példa B) reakciólépését követve, 2 g 2-mctil-3-bióm-benzo (b] tiofént alakítunk át 0,6 g kívánt köztítermékké.
Op.:95-96°C.
Elemanalizis a CloH8OS képlet alapján:
számított: C:68,15, H:4,58%;
mért: C:69,07, H:4,84%.
C) Az l,4-dihidro-2,6-dímetiM-(2-metil-benzo [b] tien-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter előállításához 2,2 g 2-mctil-benzo [b] tiofén 3-karboxaldehidből, 4,9 g ctil-3-amino-krotonátból és 10 ml etanolból álló reakciókeveréket 18 órán át fonalunk visszafolyatós hűtő alatt. További 1,6 g etil-3-amino-krotonátot adun!·; a reakciókeverékhez és újabb 24 órán keresztül refluxálunk. A reakciókeveréket lehűtjük betöményítjük és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 2,15 g kívánt terméket nyerünk. Op.:191 193 °C.
Elemanalízis a C22H25NO4S képlet alapján.
számított: C: 66,14, 11:6,31, N:3,51%;
mért: C: 65,87, 11:6,49, N:3,63%,
17. példa
Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-3-etil-5-izopropil-észter előállításához 1 g ticno[3,2-c]piridin-3-karboxaldehidet, 1,08 g izopropil-aceto-acetátot, 0,9 g etil· 3- amino krotonátot 4 ml etanolban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 18 órán keresztül. Hűtésre szilárd anyag válik ki, amit kiszűrve, 0,73 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 212- 215 °C.
Eieinanalrzis a C2 ,H24N2O4 S képlet alapján: számított: C:62,98, 11:6,04, N:6,99%;
mért: C: 62,79, 11:5,75, N:7,17%.
20. példa
A/, alábbi vegyületeket a 17. példában ismertetett cl járással állítjuk elő a megfelelő aldehidet, alkil-3-aminokrotonátot és aceto-acetát-szánnazékot használva.
18. 4-(bcnzo[b] tien-3-il)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piiidindikarbonsav- 3-etil-5- [2-(N- metil-N-benz.il- ainino)etil )-észter. 0,2%-os kitermelés; olajos tennék. Elemanalizis a C29H32N2O4S képlet alapján: számított: C. 69,02, 11:6,39, N: 5,55%;
mért: C:68,81, 11:6,41, N:5,32%.
19. l,4-dihidro-2,6-dimctil4-(tieno [3,2-c] ptridin-3-il)3,5-piridindikarbonsav-3-etil-5-(2-inetoxi-etil)-cszter, 3%os kitermelés.
Elem analízis a.C> i H^NjOjS képlet alapján: számított: C: 60,41, 11:6,04, N:6,71/í;
mert: 0 : 60,56. 11:5,84. N:6%0%.
20. 1,4-dihidro-2,6-diinetil-4-(tieno]3,2-c ] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-3-inetil-5-izopropil-észterí. 6%-os kitermelés.
Op.: 215 - 218 °C.
Elemanalízis a C2OH22N2()4S képlet alapján: számított: C:62,17, 11:5,69, N :7,25/1:
mért: 0:61,78, 11:5,88, N:7,01%.
21. példa
Az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4(tieno[3,2-c] piridin -3-iI)-3,5-piridindikarbonsav-3-metÍ!-5-(2-metoxi- etilj-észter előállításához 1 g tieno[3,2-e] piridin-3-karboxaldehid, 1,2 g(2-metoxi-etil)-aceto-acetát, 0,75 ml metil-aceto-aeetát és 2 ml ainmónium-hidroxid reakciókeverékét visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 18 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk metilén-kíoríd/eril-acetát lépcsőzetes gradienssel eluálva. A megfelelő fnkciókat egyesítjük, az oldószert elpároljuk, ésa kapott. olajos maradékot dietil-éterben eliiörzsöljük. 0,2 g kívánt termékhez jutunk.
Op.; 170 173 °C.
Elemanalízis a C2OII2 2N2O5S képlet alapján: szán:ított: C: 59,69, 11:5,54. N:6,96%:
mér:: 0:59,51, H: 5/19, N:7,21%.
22. példa
A 4-('5-bróm-benzo[b] ticn-3-ί!) l,4-dihidro-2,6- dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter előállítását az alábbi reakciolcpésekcn keresztül hajijuk végre:
A) Az >-brőni-3-(dibróm-metil t-ben/o [b| tiofén előállításához 1,44 g 5-brónt-3-meiil-benzofb| tiofént és 2,5 g N-bióni-szukcinimidcl 25 ni! szén-tctrakloridbiui forralunk vísszatolyaíós hűtő alatt 12 órán át. A reakciókeveréke í leszűrjük, a sz.ürlelct bcpárolva, olaj alakjában hozzájutunk a kívánt közlitcrinékhez, amit tisztítás nélkül, közvetlenül használunk fel a következő lépésnél.
B) A 4-(5-bröm-benzo [h]licn-3-il)-l ,4-dihidro-2,ő-dimetil-3.5-pirídindikarbonsav-dietil-észtcr előállításakor 2,35 g 5-bróm-3-(dibióm-mclil)-bcnzo [b (tiofént és 1,6 g etil -3-amino-krotonátot 4 ml etanolban forralunk visszafolyatos hűtő alatt 14 órán keresztül. A reakeiókeveréket csökkentett nyomáson bcpároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva 0,8 g tisztított, kívánt terméket kapunk.
Op.· 68-70 °C.
Elemanalizis a C2 |H22BrNO4S képlet alapján: számított: C: 54,32, 11:4,78, N:3,02%;
mért: 0 :54,57, H :4,68, N.2,90%.
23- 24. példa
A/. alábbi vegyületeket a megfelelő dibróm-metii-szubsztitnenst viselő köztitermékből állítjuk elő a 22. példában leírt eljárás szerint, vagy etil-3-amino-krOtonátot vagy ctil-aceto ace látót cs ammónium-hidroxidot has. nálva ctanolos, vagy toluolos oldatban.
23. 4-(2-bróni-benzo {b] tjen-3-il-)-I,4-diliidrí>-3,6-dim<. til-3,5-pjridindikarbonsav dietil-és/.ter, 28í-os kitermelés.
Op.: 68-70 °C.
-7195 (.53
Elemanalízis a C2 iH22BrNO4S képlet alapján: számított: C: 54,31, H:4,74, N:3.02%;
mért: C:54,51, 11:4,74. N:2,90%.
24. 1,4-diliidro-2,6-dimetil-4-tieno[2,3-c]piridin-7 41-3,5-piridindíkarbonsav-dietil-észter, 15%-os kitermelés.
Op.: 205-210 °C (bomlik).
Az NMR és a tömegspektrum megfelel a kívánt termék szerkezetének.
25. példa
Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(7-nitro-benzo[b]tien-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dimetil-észtert az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő:
A) A nitro-bcnzo[b] tiofén-3-karboxaldehid előállításánál 25 g benzo[b]tiofén-3-karboxaldebidet adunk 375 ml 70%-os salétromsavhoz 0 °C hőmérsékleten. 48 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után halvány sárga, csapadékos keveréket kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és acetonitrilből átkristályositva 12,36 g 6-nitro-benzo_[b] tiofén-3-karboxaldehidet kapunk.
Á fenti reakció szűrletéhcz egy liter vizet adunk, a kapott csapadékos folyadékot leszűrve, a 19 g kiszűrt anyag az 5-nitro- és a 7-nitro-izomerek keveréke. 6 g keveréket szilikagélen kromatografálva tisztítunk, 2,08 g 7-nitro-benzo [bl tiofén-3-karboxaldehidhez és 2,0 g 5-nitro-benzo [b] tiofén-3-karboxáldehidhez jutva.
B) Az l,4-dihidro-2,6-dimetiM-(7-nitro-benzo[bltien-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert az 1, példa B) reakciólépése alapján állítjuk elő 1,3 g 7-nitro-benzo[b]tiofén-3-karboxaldehidboJ. 0,7 g kívánt terméket kapunk. Op.: 205- 206 °C.
Elemanalízás a C2 ]H22N2O6S képlet alapján: számított: C: 58,59, 11:5,15, N:6,51%;
mért: C: 58,57, H:5,02, N:6,38%.
26. példa
Az l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(5-nitro-benzo[b]ticn-341)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert 5-nitro-benzo [b] tiofén-3-karboxaledilidből az 1. példa B) rcakciólépése szerint állítjuk elő 32%-os kitermeléssel.
Op.:255 -259°C.
Elemanalízis a C2]H22N2O6S képlet alapján: számított: C: 58,59, 11:5,15, N:6,51%;
mért: C: 58,64, H: 5,05, N:6J8%.
27. példa
Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(6-nitro-benzo[b]tien-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő.
A) A nitro-benzo[b]tiofén-3-karboxaidehídek előállításához 9 g benzofbj tiofén-3-karboxaldehidet 50ml ecetsavanhidridben oldunk és külső etanolos/száfaz jeges hűtőkeverékkel 0 °C hőmérsékletűre hűtünk. Ehhez 40 ml ecetsav és 20 ml füstölgő salétromsav elegyét adjuk olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 0-5 C között maradjon. A reagensek hozzáadását követően 1,5 órán átkevertetünk. A rekciókeveréket 500 ml vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A nyert olajhoz etanolt adunk, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrve, 1,3 g 6-nitro-benzo[b] riofen-3-k;trboxaklebidet kapunk.
Op.: 187-192 °C.
·
Az etanolos szűrlet bepárlásával nyert olajat szilikagélcn kroinatografáljuk, eluensként ciklohexánt használva. A szennyezett, 4-nitro-vegyüIetet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 1,5 g anyagot kapva, amit szilikagélen újra kromatografálunk cíklohcxán/metilén-klorid, 9: 1 elegyét használva eluensként. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és bepárolva 0,3 g kívánt 4-nitro-benzo [b] tiofén-3-karboxaldehidet nyerünk.
B) Az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(6-nitro-benzo)[b]-tien-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-diétil-észtert a 16. példa C) reakciólépése szerint állítjuk elő 0,5 g 6-nitro-benzo [b) tiofén-3-karboxaldehidet és 0,7 g etil-3-amino-krotonátot reagáltatva. 0,4 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 191 —194 °C.
Elemanalízis a C2 ,H22N2O6S képlet alapján: számított: C: 58,59, H: 5,1-5,· N:6,51%;
mért: C: 58,65, H:5,22, N:6,78%.
28. példa
Az ],4-dihidro-2,6-dimetíl-4-(4-nitro-benzo[b]- tien-341)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert az 1. példa B) reakciólépése szerint állítjuk elő 0,27 g 4-nitro-benzo [b] tiofén-3-karboxaldehid, 0,4 ml etil-aceto-acetát és 1 ml ammónium-hidroxid reagáltatásával. 0,17 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 178-181 °C.
Elemanalízis a C2,H22N2O6S képlet alapján: számított: C: 58,59, 11:5,15, N:6,51%;
mért: C: 58,32, H: 5,34, N:6,41%.
29. példa
A 4-(6-aniino-benzo [b]tien-3-il)-l,4-dihidro- 2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert 1 g 1,4- diliidro-2,6-dimetil-4-(6-nitro-benzo [b] tien-3 41)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter hidrogénezésével állítjuk elő. A hidrogénezést 98 ml etanolban végezzük 1 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A keveréket megszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,8 g kívánt terméket nyerve.
Op.: 171-175 °C.
Elemanalízis a C2 !H24N2O4S képlet alapján: számított: C: 62,98, H:6,04, N:6,99%;
mért: Ci 62,24, H:6,42, N; 6,87%.
30. példa
A 4-(7-amino-benzo [b] tien-341)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észtert a 29. példa eljárása szerint készítjük el 0,7 g l,4-dihidro-2,4-dimetil-4-(7-nitro-benzo [b]tien-3-il)-3,5-piridin-dikarbonsav- dietil-észter hidrogénezésével. 0,55 g kívánt terméket nyerünk.
Op.:75—78°C.
Elemanalízis a C2 iH24N2O4S képlet alapján: számított: C:62,98, H:6,04, N:6,99%;
mért: C: 62,78, H:6,26, N:6,26%.
31. példa
Az l,4-dihidro-2,6-dimetfl-4-(tieno [3,2-c] piridin-341)-3,5-piridindikarbonsav-3-metil-5-[2-(N-metil-N-beiizil-amino)-etil ]-észtert a 17. példa eljárása szerint állítjuk elő 1,6 g tieno [3,2-c] piridin-3-karboxaldehidet, 2,45 g (N-benzil-N-metŰ-2-amino-etil)-aceto-acetátot és 1,13 g metil-3-amino-krotonátot reagáltatva reíluxálás közben
195 653 egymással A tennék kromatografálása és dietil-éter hexán elegyből való kristályosítása után 0,67 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 153-154 °C.
Elemanalízis a C27H29N3O4S képlet alapján: számított: C: 65,97, H: 5,95, N:8,55%;
mért: C:65,82, 11:5,84, N:8,54%.
32. példa
A 4-(benzo [b] tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-bisz [2-(N-metil-N-benzil-ainino-etil ]-észtert az 1. példa B) reakciólépése szerint állítjuk elő, 1,62 g benzo [b] tiofén-3-karboxaldehidből és 5,0 g (N-benzil-N-metil-2-amino-etil)-aceto-acetátból, 36,9%-os kitermeléssel a kívánt terméket olaj alakjában kapjuk meg, melynek tömegspektninia megfelel a várt szerkezetnek.
Elemanalízis a C37H41N3O4S képlet alapján: számított: C: 71,24, H:6,63, N:6,74%; mért: C: 72,99, H:7,03, N:6,ll%.
33-51. példa
Az alábbi vegyületeket a 17. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a megfelelő karboxaldehid, amino-krotonát és aceto-acetát köztitermékből.
33. l,4-dihiro-2,6-dimetil-4-(tieno- [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-prridindikarbonsav-etil-metil-észter, 24%-os kitermelés.
Op.: 218-220 °C.
Elemanalízis a C19H20N2O4S képlet alapján: számított: C: 61,27, H:5,41, N:7,52%;
mért: C:61,16, 11:5,24, N: 7,58%,
34. 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-(2-ciano-etil)-metíl-észter, 25%os kitermelés.
Op. :208-209 °C (bomlik).
Elemanalízis a C2OH19N3O4S képlet alapján: számított: C: 60,44, H:4,82, N: 10,57%;
mért: C:60,27, H:4,69, N: 10,38%.
35. 4(benzo [b] tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin-dikarbonsav-(2-ciano-etil)-metil-észter, 41,6%-os kinyerés; olaj.
36. (S)-4-(benzo [b]tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-metil-( 1 -metil-propil)-észter, 47,6%os kitermelés; (olaj).
[a]D=+13,93° (c = 10,05, metanol).
Elemanalízis a C22H25N2O4S képlet alapján: számított: C: 66,14, H:6,31, N:3,51%;
mért: C :66,04, H :6,48, N :3,76%.
37. Í,4-dihidro~2,6-dimetil4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-(2-metoxi-etil)-(l-metil-etil)- észter, 42%-os kitermelés.
Op.: 189-194 °C.
Elemanalízis a C22H26N2OsS képlet alapján: számított: C:61,38, 11:6,09, N:6,51%;
mért: C:61,22, 11:5,93, N:6,65%.
38. 4(benzo [b] tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-pitidindikarbonsav-metil-(l-metil-etil)-észter, 80%-os kitermelés.
Op.: 130-142 °C.
A tömegspektrum megfelel-a kívánt vegyület szerkezetének.
39. 4-fbenzo [b] tien-3-i])-l ,4-dihidro-2.6-dimetil-3,5 pi2 ridindikarbonsav-(2'metoxi-eti1) - (1-metil-etil)- észter, 51%-os kítennelés; olaj.
Elemanalízis a C23II27NO5S képlet alapján: számított: C: 64,31, H:6,34, N:3,26%;
mért C: 64,61, H:6,13, N:3,39%.
40. 1,4-diíridro-2,6-dimetiM-(tieno [3,2 e] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-metil-[(S)-l-me til-propil [-észter, 37,4%-os kitermelés.
Op.: 208-210 °C.
Elemanalízis a C2 jII2 s N2O4S képlet alapján: számított: C: 62,82, H:6,28, N:6,98%; mért C: 62,58, H:6,10, 11:6,87%.
41. l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [2,3-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-metil(l-metil-etil)-észter, 1%-os kitermelés.
Op.: 208-210 °C (bomlik).
Elemanalízis a C20H22N2O4S képlet alapján: számított: C:62,16, H:5,74, N:7,25%;
mért: C:61,89, 11:5,87, N: 7,46%.
42. iR)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c]piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-metil-(l-metiI- propil)- észter, 50% os kítennelés.
Op.: 196-198 °C.
Elén analízis a C2 iH25N2O4S képlet alapján: számított: C: 62,82, H:6,28, N:6,98%;
mért: C:63,03,. H:5,90, N:6,95%.
43. 1,4-dÍ!’idro-2,6-diraetil4-(tien& [3,2-c [ piridin-3-il) -3,5-piridindikarbonsav-metil -(2-metil-propil)-észter,
67% os kitermelés.
Op: 169-171 °C (bomlik).
Elemanalízis a C2 |H25N2O4S képlet alapján: számított: C :62,82, H:6,28, N:6,98%;
méri: C: 62,58, 11:6,05, N:7,08%.
44. l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [2,3-c] piridtn-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-ciklopropilmetil-metil-észter.
43% os kitermelés.
Op: 179-181 °C.
Elemanalízis a C2 j H22N2O4S képlet alapián: számított: C: 63,30, H: 5,57, N:7,03%; mér:: C: 63,53, H:5,83, N:7,31%.
45. 1,4- dihidro-2,6- dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il) -3,5-piridindikarbonsav-metil-(l,l· dimetil-etil) - észter, 17%-os kítennelés.
Op. 225-227 °C.
Elemanalízis a C2 ,II24N2O4S képlet alapján: számított: C: 62,98, H:6,04, N:6,99%;
mér': C:62,73, H:5,86, N:7,06%.
46. l,4-dihÍdro-2,6-dimeiií-4-(t!eno[3,2-b] - piridin-3 11)-3,5 piridindikarbonsav-(ciklopropi!— metíl)-metil-észter, 46%-os kitermelés,
Op. 181-182 °C.
Elemanalízis a C2 ,H22N2O4S képlet alapján, számított: C: 63,30, H:5,57, N:7,03%;
mért: C: 63,54, H:5,ól, N :7,20%.
47. (R)-l,4-diliidro-2,6-dimetil*4-(tieno [3.2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbons3v-inetil-(l-fcnil-etil)-észter, 23%os kítennelés.
Op.. 199-202 °C.
Elemanalízis a C2SH24N2O4S képlet alapján: számított: C: 66,94, 11:5,39, N:6,25%·;
mért: C:66,69, H:5,14, N:6,13%.
48. 1,4dÍ!iidiO'2,fi-dimetil-4-(tieno [3,2-c] niridin-3-ίί)9
-9195 653
-3,5-piridindikarbonsav-metil-(2-propil)-észter, 8%-os kitermelés.
Op.:211-214°C.
Elemanalízis a C20Hl8N2O4S képlet alapján: számított: <2:62,81, H:4,74, N:7,33%;
mért: C: 62,55, H:4,70, N:7,08%.
49. l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-píridindikarbonsav-metiI-(2-metil-butil)-észter, 14%os kitermelés.
Op.: 170-172 °C.
Elemanalízis a C22H26N2O4S képlet alapján: számított: C: 63,75, H:6,32, N:6,76%;
mért: <2:63,99, H:6,50, N:6,90%.
50. l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-metil-(2-propcnil)-észter, 16%-os kitermelés.
Op.: 182-185 °C.
Elemanalízis a C20H20N2O4S képlet alapján: számított: C:62,48, H:5,24, N.7,29%;
mért: C: 62,02, H:5,25, N:6,91%.
51. le,4-diliidro-2,6-dimetil-4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-(ciklopropil-metil)-metÍl-észter; 10%-os kitermelés.
Op.: 182-183 °C.
Elemanalízis a C2 ,H22N2O4S képlet alapján: számított: C: 63,30, H:5,57, N:7,O3%;
mért: C:63,12, H:5,42, N:7,14%.
53. példa
Az alábbi vegyületeket az 1. példa B) reakciólépésénél leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő aceto-acetátszármazékból és a megfelelő aldehidből.
52. l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(tieno [3,2-b] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 38%-os kitermelés. Op. : 172,5—174 °C.
Elemanalízis a C2OH22N2O4S képlet alapján: számított: <2:62,16, H:5,74, N:7,25%;
mért: C: 62,31, H:6,01, N:7,29%.
53. Í,4-dihidror2,6-dúnetil4-(tieno [3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dibutil-észter, 8%-os kitermelés. Op.: 166-168 °C.
54—55. példa
Az alábbi vegyületeket a 22. példa B) rcakciólépésé nél leírt eljárás szerint állítjuk elő a megfelelő dibróm-metil-csoporttal szubsztituált származékból és a megfelelő aceto-acetát-reangensből.
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno [2,3-c]piridin-7-l-il)-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter, 16%-os kitennelés. Op.: 205-210 °C (bomlik).
A proton-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.
55. 4-(benz.o [b] tiofén-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsev-dietH-észter, 12%-os kitennelés.
Op.: 177-179 °C.
Elemanalízis a C2 jH22NO4S képlet alapján: számított: <2:65,60, H: 5,77, N:3,64%;
mért: ’ C: 65,83, H:5,99, N:3,57%.
56. példa
A‘szilárd-zselatin kapszulák az alábbi alkotórészeket tartalmazzák: /
J0 ' l,4-dihidro-2,6-dimctil-4(tieno[2,3-c] piridin-7-il-)3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter 250 mg szárított keményítő 200 mg magnézium-sztearát 10 mg összesen kapszulánként 460 mg
A fenti alkotórészeket összekeveijük, és 460 mg mennyiségben szilárd-zselatin kapszulákba töltjük.
57. példa
A kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó töltet összetétele a következő:
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-bisz-izopropil-észter 20 mg keményítő 89 mg mikrokristályos cellulóz 89 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg
Az alkotórészeket malomban porítjuk, 45 U.S szitaszámú szitán átengedjük, és 200 mg-os adagokban szilárd-zselatin kapszulákba töltjük.
58. példa
A kapszulánként 100 mg hatóanyagot tartalmazó töltet összetétele a következő:
4-(6-amino-benzo [b] tien-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-dietil-észter 100 mg polioxictilén-szorbitán-monooleát 50 mg keményítőpor 250 mg
A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.
59. példa
A 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele a következő:
l,4-dihidro-2,6-dimetil4-(6-metil-tieno [2,3-c] piridin-3-il)-3,5-p iridin dikarbonsav-me til -propil -észter 10 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg magnézum-sztearát 0,5 mg talkum l,mg összesen tablettánként lOO^ng
A hatóanyagot, keményítőt, és cellulózt 45 U.S. szitaszamú szitán engedjük át és alaposan összekeveijük.
A polivinil-pirrolidonoldatot az így nyert porral összekeve/jiik, és ezt 14 U.S. szitaszámú szitán engedjük át. A kapott granulátumot 50-60 °<2 hőmérsékleten szárítjuk és 18 U.S. szitaszámú szitán átengedjük. 60 U.S. szitaszámú szilán átengedjük a nátrium-karboxi-metii-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot, majd hozzáadjuk a granulátumhoz, és összekeverés után 100 mg súlyú tablettákat sajtolunk.
60. példa
Az alábbi összetételű, malomban porított keverékből 665 mg súlyú tablettákat sajtolunk:
4-(benzo[b] tien-3-il)-l,4dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindikarbonsav-3-metil-5-[2-(N-metiI-N-benzil-amino)-etill
-észter 250 mg cellulóz, mikrokristályos 400 mg szilicium-dioxid, kalloidális 10 mg sztearinsav 5 mg összesen tablettánként 665 mg
-101
195 653
67. példa mg hatóanyagot tartalmazó kúpok összetétele:
1.4- dihidro-2,6-dimctil-4-(licno[2,3-b] piridin-3-il)-3,5-piridindikarbonsav-dinictil-észter 25 mg telített zsírsavak gliccridjével kiegészítve 200 mg-ra. 5
A hatóanyagot 60 U.S. szitaszámú szitán engedjük át, és előzőleg a minimálisan szükséges hőfokon felolvasztott gliceridek olvadékában szuszpendáljuk, majd névlegesen 2 g befogadóképességű öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. 10
62. példa
Az 5 milliliterenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele a következő:
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(tieno[3,2-c ] pir i din-341)-3,5- 15 -piridindikarbonsav-bisz-(2-nietoxi-etil)-észter 5 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesavoldat 0,10 ml 20 ízesítő tetszés szerint színezék tetszés szerint tisztított vízzel kiegészítve 5 ml-re.
A hatóanyagot 45 U.S. szitaszámú szitán engedjük át, és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal 25 összekeverve, egyenletes pépet készítünk. A benzoesavoldatot, ízesítő és színező anyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés mellett hozzáadjuk a péphez. Vízzel feltöltünk a kívánt térfogatra.
63. példa
Az aeroszolos oldat összetétele az alábbi:
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(5-nitro-benzo [bj-tien-341)-3,5-piridindikarbonsav-dimetil-észter 0,25 súly% 4[etanol 29,75 súly%
Propellant-22 (klór-difluor-nictán) 70,00 súly
A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a keveréket hozzáadjuk a propcllant-22 egy, -30 °C hőmérsékletre hűtött részéhez, majd átvisszük a töltő berendezésbe. Rozsdamentes acéltartályba kívánt mennyiséget töltünk és a propellant másik részével hígítunk. Ezután felhelyezzük a tartály szelepét.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű -ahol R3 jelentése -CO2R7 általános képletű csoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, nitro vagy aminocsoport;
    Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, vagy
    1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport;
    A,, A2, Aj és A4 közül három vágj' négy jelcnlésc-CH csoport, bármelyik fentmaradó jelentése nitrogénatom;
    R7 jelentése -alk-(Y-alk-)rR8 általános képletű csoport, allil- vagy (3-5 szénatoinszámú) cikioalkil-metilesoport, az „alk” csoportok jelentése 1 4 szénatoinszámú nyíltszénláncú telített szénhidrogénekből levezethető ketvegyértékű gyökök;
    Y jelentése -O-, vágj’ vegyértékkötes;
    t jelentése 0 vagy 1;
    Rs jelentése liidrogcnalont, fenil-, -CN vagy -NRyRl0 általános kcpletű csoport;
    Ry és R1() jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénitomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport, feltéve, hogy ha Aj. A2, Aj és A4 mindegyikének jelentése
    -CH csoport, és R4 és Rs egyaránt hidrogénatom, akkor a kél Rj csoport jelentése nem lehet azonos-CO2C2IIS képletű csoport - vegyületek előállítására, azzal jellemezre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése -CHO vagy -C11X2 csoport, melyen belül X jelentése halogéncsoport, és Aj, A2, A3, A4, R4 és Rs a fent megadott vagy ezek acetál- vagy ketúl-származékát.
    n) egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol
    Rj jelentése a lenti - és ammóniával vagy ammóniát szolgáltató forrással; vagy
    h) egy (1Π) állalános kcpletű vegyülettel és egy (IV) általános képletíí vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R3 jelentése a fenti, vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyülettel rcagáítatjuk, Rj jelentése a fenti, cs kívánt esetben egy a), b). vagy e) eljárással előállított, R4 helyén nitrocsoporlot tártál nazó vegyületet redukálunk,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (!) általános képletű vegyületek, ahol A,, A2, Aj vagy A4 egyikének jelentése nítrogénatom és R3, R4 és Rs az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket alkalmazunk.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás az 1,4-dihidro2,6-di netil-4-(tienol3,2-c| piridin-3-ii)-3,5-piridinríikarbonsa.’-3-metil-5-(l-metil-etil)-és/ter előállítására, azzal jellemezve., hogy megfelelően szubsztituált reagenseket alkalmazunk.
  4. 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1,4-dihidre-2,6-dimetiI-4-(tieno[3,2-c] piridin-3-il)-3,5-piridindikaÍbonsa-metil-[(S)-l-metil-propiI]-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket alkalmazunk.
  5. 5. Az. 1. igénypont szerinti eljárás az. 1,4 -dihidro-2,6-di;netil-4-(tjeno[3,2-cl piridin 341)-3,5-piridin.tikár bonsav-etil-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket alkalmazunk
  6. 6. Az. 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellé,mez ve, hogy ammóniaforrásként vizes ammónium-hidroxldot alkalmazunk.
HU863635A 1985-08-21 1986-08-19 Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives HU195653B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/768,071 US4659717A (en) 1985-08-21 1985-08-21 Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44538A HUT44538A (en) 1988-03-28
HU195653B true HU195653B (en) 1988-06-28

Family

ID=25081437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863635A HU195653B (en) 1985-08-21 1986-08-19 Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4659717A (hu)
EP (1) EP0217530B1 (hu)
JP (1) JPS6245586A (hu)
KR (1) KR870000904B1 (hu)
CN (1) CN86106294A (hu)
AT (1) ATE57930T1 (hu)
AU (1) AU6158486A (hu)
CA (1) CA1265795A (hu)
DE (1) DE3675316D1 (hu)
DK (1) DK393486A (hu)
ES (1) ES2001105A6 (hu)
GR (1) GR862150B (hu)
HU (1) HU195653B (hu)
IL (1) IL79764A0 (hu)
PT (1) PT83218A (hu)
ZA (1) ZA866222B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902694A (en) * 1988-08-11 1990-02-20 Eli Lilly And Company Dihydropyridine calcium channel modulators
DE4011106A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
DE69418789T2 (de) * 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
AU709190B2 (en) * 1996-01-29 1999-08-26 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran- one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists
US6316423B1 (en) 1996-04-10 2001-11-13 The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage
JP3791725B2 (ja) 1997-09-26 2006-06-28 旭精工株式会社 円板体放出装置
WO2000002861A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
AU2001230913B2 (en) * 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
EP1283209A4 (en) * 2000-05-18 2003-07-09 Daiichi Seiyaku Co NEW BENZOTHIOPHENE DERIVATIVES
US8604028B2 (en) * 2009-11-18 2013-12-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Furopyridinyl-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof
US8518957B2 (en) 2009-12-02 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure
EP3480201A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-08 Oncostellae, S.L. New analogs as androgen receptor and glucocorticoid receptor modulators
AR117472A1 (es) 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4258042A (en) * 1980-04-11 1981-03-24 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive pyridines and compositions
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GR75101B (hu) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
US4442112A (en) * 1981-09-02 1984-04-10 Sandoz Ltd. Dihydropyridine derivatives useful in treating vascular headaches
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3209276A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung
US4500532A (en) * 1983-03-03 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
US4472584A (en) * 1983-03-03 1984-09-18 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted-1-aminoalkyl-1,4-dihydropyridines
US4500528A (en) * 1983-03-03 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
US4503223A (en) * 1983-08-11 1985-03-05 Usv Pharmaceutical Corporation Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
DK393486A (da) 1987-02-22
CA1265795A (en) 1990-02-13
ES2001105A6 (es) 1988-04-16
EP0217530A1 (en) 1987-04-08
DK393486D0 (da) 1986-08-19
CN86106294A (zh) 1987-02-25
AU6158486A (en) 1987-02-26
DE3675316D1 (en) 1990-12-06
HUT44538A (en) 1988-03-28
ZA866222B (en) 1988-04-27
IL79764A0 (en) 1986-11-30
ATE57930T1 (de) 1990-11-15
JPS6245586A (ja) 1987-02-27
PT83218A (en) 1986-09-01
EP0217530B1 (en) 1990-10-31
KR870000904B1 (ko) 1987-05-04
KR870002121A (ko) 1987-03-30
GR862150B (en) 1986-12-23
US4659717A (en) 1987-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195653B (en) Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives
AU654178B2 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
NZ208169A (en) N-substituted-4-amino-chromans and-chromenes and pharmaceutical compositions
HU206208B (en) Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6112685A (ja) クロマン類及びクロメン類，それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
WO1987007607A1 (en) PYRANO (3,2-c) PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH0523269B2 (hu)
JPH09512542A (ja) Ｄ▲下４▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体
HU183711B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR880000045B1 (ko) 벤조디아제핀 화합물의 제조 방법
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
HUT74185A (en) Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines
CA1102807A (en) Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins
PL114541B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles
JP2021501760A (ja) アンドロゲン受容体調節因子及びグルココルチコイド受容体調節因子としての新規アナログ
CA2500758A1 (en) 5-cycloalkenyl 5h-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
JPS62289582A (ja) 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類
AU712378B2 (en) Intimal thickening inhibitory agent
HU211234A9 (en) 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4591587A (en) Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬