NO165396B

NO165396B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-5-karboksylsyre-estere.

Info

Publication number: NO165396B
Application number: NO852049A
Authority: NO
Inventors: Dante Nardi; Amedeo Leonardi; Giorgio Bianchi
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1984-05-24
Filing date: 1985-05-22
Publication date: 1990-10-29
Also published as: NO165396C; HUT38314A; HU193763B; NZ212111A; JPS6170A; EP0164213B1; KR890004128B1; KR850008155A; ES543441A0; GR851264B; PT80521A; PT80521B; AU4281185A; SG64488G; EG17343A; ES8703425A1; CA1261338A; US4634712A; AR240803A1; ZA853394B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoksykarbonyl eller alkoksyalkoksykarbonyl)-4-(substituert fenyl)-pyridin-5-karboksylsyre, med den generelle formel I

hvori

Ar står for 3-nitrofenyl eller 2,3-diklorfenyl,

A står for rettkjedet eller forgrenet alkylen med 2-6 karbonatomer,

R står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med

1-6 karbonatomer, eventuelt monosubstituert med en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, og Ri står for alkyl med fra 1-4 karbonatomer, samt

farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,

og det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.

Det etterfølgende reaksjonsskjerna, hvori X representerer et halogenatom og de andre variable er som definert i det foregående, illustrerer syntesen av forbindelsene I.

Således kan esterne I fremstilles ved å kondensere et halogen-alkyl-acetoacetat Illa (III: A^=AX) med et aldehyd II, omsette kondensatet med et alkyl- eller alkoksyalkyl-3-aminokrotonat

Va- (V: A2=R) , og omdanne?-gruppen AX i det resulterende v pyridinderivat Via (VI: A2=R, A1=AX).til en gruppe IV ved

reaksjon med 4-cyano-4\-(3 ,;4-dimetoksyfenyl)-5-metylheksylamin, eller et derivat derav (VII) . "''

Alternativt kan gruppen IV innføres i forbindelsen III før V ringdannelsen. Disse.-syntesemåter starter fra forbindelsen Illb

Denne forbindelse er tilgjengelig fra aminet VII ved konvensjonell alkylering for. innføring av hydroksyalkylgruppen HO-A (forbindelse VIII), og omsetning av det alkylerte amin med diketen. Ved en slik syntesemåte kondenseres forbindelsen Illb med et aldehyd ir og produktet omsettes med et 3-aminokrotonat Va.

Disse metoder inkluderer en syntese av pyridinringen.

Hvis et pyridinderivat Via allerede er tilgjengelig er det bare nødvendig å kondensere det med et amin VII. Når X representerer et kloratom gjennomføres kondenseringen foretrukket i toluen eller xylen under tilbakeløp, mens når X står for et bromatom kan kondenseringen gjennomføres i dimetylformamid ved lavere temperatur.

De oppnådde estere I kan renses ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Deres farmasøytisk tålbare salter kan fremstilles fra basene på konvensjonell måte. Foretrukne farma-søytisk tålbare syreaddisjonssalter er saltene av saltsyre, svovelsyre, maleinsyre:, ravsyre, sitronsyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre. Deres stereoisomerer kan separeres på konvensjonell måte.

Esterne I og deres stereoisomerer og salter har en verdifull antihypertensiv virkning og er også effektive mot koronære hj ertesykdommer.

LD5O av estere I ble bestemt i mus per os, i henhold til metoden beskrevet av C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).

Den antihypertensive virkning av esterne I ble bedømt i hyper-tensive hanrotter (SHR, Wister-Kyotostammen, 15 - 25 uker gamle). Bestemmelsen av blodtrykket ble gjennomført ved hjelp av en indirekte metode (M. Gerald et al., Arzneim, Forsch., 18, 1825, 1968). Dyrene ble forhåndsoppvarmet i et varme-kammer ved en temperatur på fra 3 5 til 37°C i en periode på 15 minutter før trykkbestemmelsen. Forbindelsene testet ved oral tilførsel ble oppløst eller suspendert i 0,5 % metyl-celluloseoppløsning. Kontroller ble bare tilført bæreren. Systolisk blodtrykk og hjerteslagtakten ble målt 1, 3, 5 og 7 timer etter tilførsel av medikamentene ved hjelp av en hale-bandasje og en pulstransduktor.

Koronær dilaterende virkning ble bedømt i bedøvede normoten-sive rotter (som veide omtrent 500 g) som evnen til å anta-gonisere metacholinindusert koronær spasme. Rotter ble instru-mentert for metacholininfusjon i koronær ostium, mens spastisk virkning ble detektert som ST segmentelevasjon i D2 ECG opp-tegning (K. Sakai et al., J. Pharm. Meth., 5, 325, 1981). Forbindelsene testet ved i.v. infusjon ble oppløst i vann:dimetylformamid (volumforhold 9:1). Virkningen ble detektert som normalisering av ECG-funksjonen etter tilførsel av forbindelsene under metacholininfusjonen.

Resultatene av disse tester, gitt i den etterfølgende tabell, viser at esterne har lav giftighet, har verdifulle antihypertensive egenskaper og kan også anses som effektive mot koronære hjertesykdommer.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de etterfølgende eksempler.

. Eksempel 1 f forbindelse 2245)

Metyl 2- r4- cvano- 4-( 3. 4- dimetoksvfenyl)- 5, N- dimetyl- heksvlaminol- etvl 1, 4- dihvdro- 2, 6- dimetvl- 4-( 3- nitrofenyl) pyridin-3. 5- dikarboksvlat

En oppløsning omfattende 3,94 g metyl 2-kloretyl 1,4-dihydro-2.6- dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-5-dikarboksylat og 5,78 g 4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5,N-dimetyl-heksylamin i 12 ml xylen ble kokt under tilbakeløp under omrøring i syv timer. Ved slutten av.reaksjonen ble blandingen fortynnet med etylacetat og oppløsningen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre for å fjerne' ureagert amin. Den organiske oppløsning ble tørket, løsningsmiddelet ble avdampet under vakuum, og resten ble vasket med dietyleter, behandlet med fortynnet vanlig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med dietyleter : etylacetat (volumforhold 4:1). Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlene ble avdampet under vakuum. Råproduktet oppnådd på denne måte ble renset ved hjelp av silikagelkromatografering under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel med økende mengder etylacetat. Rene fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i metanol, filtrert gjennom trekull, behandlet med etanolisk hydrogenklorid og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble vasket med varme dietyleter:acetonblandinger (volumforhold 49:1 og deretter 24:1). 2,32 g av hydrokloridet av den i overskriften nevnte forbindelse (2245) ble oppnådd.

Smeltepunkt 97 - 103°C (Kofler).

Eksempel 2.

A. 2-[4-cyano-4-(3 , 4-dimetoksyfenyl.)-5 , N-dimetyl-heksyl-amino]-1-metyletanol

En oppløsning av 18>9 g 4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5, N-dimetyl^heksylamin og 4,5 propylenoksyd i 40 ml av metanol fikk stå i 24 timer: ved 20°C. Ytterligere 0,7 5 g propylenoksyd ble så tilført, og etter 24 timer ved 20°C ble opp-løsningen kokt under tilbakeløp i en time og deretter inndampet til tørrhet under vakuum. Den således oppnådde olje ble renset ved hjelp av silikagelkromatografering under anvendelse av kloroform inneholdende økende mengde av metanol som elueringsmiddel. De enhetlige tynnsjikt-TLC kromatogra-feringsfraksjoner (volumforhold kloroform:metanol:5N metano-lisk ammoniakk 95:5:0,5) ble inndampet til tørrhet til.å gi 18,7 8 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje.

B. 2-[4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5,N-dimetyl-heksyl-amino]-1-metyletylacetoacetat

2,7 ml diketen ble i løpet av 10 minutter tilsatt til en opp-løsning av 11,36 g av forbindelsen fremstilt i det foregående i 10 ml av toluen ved 80°C. Ved avslutning av den eksoterme reaksjon ble reaksjonsblandingen oppvarmet i to timer ved 80°C og etter avkjøling ble den inndampet til tørrhet under vakuum. Den oljeaktige rest ble så renset ved hjelp av silikagelkromatografering under anvendelse av etylacetat inneholdende

minskende mengder av petroleter som elueringsmiddel. De enhetlige TLC-fraksjoner (volumforhold kloroform: metanol 95:5) ble inndampet til tørrhet under vakuum til å gi 11,61 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje.

Cl. 2-[4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5,N-dimetyl-heksyl-amino]-l-metyletyl-a-acetyl-3-nitrocinnamat-hydroklorid En oppløsning av 7,80 g av forbindelsen fremstilt i det foregående og 3,26 g 3-nitrobenzaldehyd i 25 ml kloroform ble mettet med hydrogenklorid ved 0°C. Etter 24 timer ved 20°C ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum og oljeresten ble bragt til å størkne ved behandling med dietyleter.» Det således oppnådde faststoff ble vasket med dietyleter : etylacetat i volumforhold 95:5 (6 x 30 ml) inntil spor av 3-nitrobenzaldehyd ikke lenger kunne påvises.

8,70 g av den i overskriften nevnte forbindelse, som smeltet ved 70 - 100°C, ble oppnådd som en E-Z isomerblanding som ble anvendt som sådan for ytterligere reaksjoner.

C2. 2-[4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)5,N-dimetylheksylamino]-l-metyletyl-a-acetyl-2,3-diklorcinnamat-hydroklorid

Ved å arbeide som beskrevet under Cl, men under anvendelse av 2,3-diklorbenzaldehyd i stedet for 3-nitrobenzaldehyd ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd som en brun olje. Forbindelsen var en E-Z isomerblanding og ble anvendt som sådan for videre reaksjoner.

Eksempel 3 ( forbindelse 2432)

Isopropvl 2- r4- cvano- 4-( 3. 4- dimetoksvfenvl)- 5. N- dimetvlheksvl-aminol- 1- metvletvl - 1. 4- dihvdro- 2, 6- dimetvl- 4-( 3nitrofenyl)-pyridin- 3. 5- dikarboksvlat

En oppløsning av 1,38 g av forbindelsen fremstilt under eks. 2, Cl og 0,33 g isopropyl-3-aminokrotonat i 4 ml isopropanol ble kokt under tilbakeløp i 2,5 time. Etter avkjøling ble blandingen inndampet til tørrhet under vakuum og resten ble oppløst i diklormetan og vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved hjelp av flash-kromatografering på silikagel under anvendelse av petroleter inneholdende økende mengder aceton som elueringsmiddel. De enhetlige TLC-fraksjoner (petroleter: aceton i volumforhold 7:3) ble inndampet til tørrhet. Resten ble opp-løst i dietyleter og surgjort med hydrogenklorid i dietyleter til å gi et faststoff som ble samlet, vasket med dietyleter og tørket. Det ble. oppnådd 0,87 g av hydrokloridhemihydratet av den i overskriften nevnte forbindelse (2432) om smeltet ved 90 - 105°C.

Eksempel 4 ( forbindelse 2392)

Isobutvl 2- r4- cvano- 4-( 3. 4- dimetoksvfenvl)- 5. N- dimetvl-heksvlaminol- 1- metvletvl 1. 4- dihvdro- 2. 6- dimetvl- 4-( 2, 3-diklorfenvl)- pvridin- 3. 5- dikarboksvlat

Ved å arbeide som beskrevet i Eksempel 3, men ved å gå ut fra isobutyl-3-aminokrotonat og forbindelsen fremstilt i eks. 2, C2, ble hydrokloridhydratet av den i overskriften nevnte forbindelse (2392) som smeltet ved 120 - 123,5°C oppnådd.

Eksempel 5 ( forbindelse 2404)

2- Propoksv- etvl 2- r4- cvano- 4-( 3, 4- dimetoksvfenvl)- 5, N- dimetvl- heksvlaminol- 1- metvletvl 1. 4- dihvdro- 2, 6- dimetvl-4-( 2, 3- diklorfenvl)- pvridin- 3, 5- dikarboksylat

Ved å arbeide som beskrevet i Eksempel 3, men ved å gå ut fra 2-propoksy-etyl 3-aminokrotonat og forbindelsen fremstilt i eks. 2, C2, ble hydrokloridhydratet av den i overskriften nevnte forbindelse (2404) som smeltet ved 102 - 105°C oppnådd.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoksykarbonyl eller alkoksyalkoksykarbonyl)-4-(substituert fenyl)-pyridin- 5-karboksylsyre, med den generelle formel I hvori

Ar står for 3-nitrofenyl eller 2,3-diklorfenyl,

A står for rettkjedet eller forgrenet alkylen med 2-6 karbonatomer,

R står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-6 karbonatomer, eventuelt monosubstituert med

en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, og

Rj_ står for alkyl med fra 1-4 karbonatomer, samt farmasøytisk tålbare syreaddisjons salter derav,karakterisert ved at enten kondenseres en forbindelse med den generelle formel II hvori Ar har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III

hvori A^ stå for en av gruppene enten (a) en gruppe R som definert ovenfor, eller (b) en gruppe med den generelle formel IV

hvori A og R^ har den ovennevnte betydning, eller (c) en gruppe med den generelle formel - AX hvori A har den

ovennevnte betydning og X står for et halogenatom, kondensatet omsettes med en forbindelse med den generelle formel V

hvori A2, hvis A]_ står for gruppen definert under (a), enten står for den ene eller den annen av gruppene definert under (b) og (c), eller hvis A]_ står for den ene eller den

annen av gruppene definert under (b) eller (c), står A2 for gruppen definert under (a), til å gi en forbindelse med den generelle formel VI

hvorj_ Aj-,. A2 og Ar har den ovennevnte betydning, idet hvis en av gruppene A^ og A2 står for en gruppe definert under (c) omsettes den erholdte forbindelse med den generelle formel VI med et 4-cyano-4-(3,4dimetoksyfenyl)-5-metylheksylaminderivat med den generelle formel VII hvori Ri har den tidligere angitte betydning, eller - kondenseres et pyridinderivat med den generelle formel Via hvori Ar, R og A har den tidligere angitte betydning, og X står for et halogenatom med en forbindelse med den generelle form VII som ovenfor angitt, og om ønsket omsettes en erholdt fri base med formel I med farmasøytisk tålbar syre til det tilsvarende syreaddisjonssalt.