FI80678C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80678C FI80678C FI852002A FI852002A FI80678C FI 80678 C FI80678 C FI 80678C FI 852002 A FI852002 A FI 852002A FI 852002 A FI852002 A FI 852002A FI 80678 C FI80678 C FI 80678C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- dimethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical class [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UCWOSFAANAZHKR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical class COC1=CC=C(C(CCCN)(C#N)C(C)C)C=C1OC UCWOSFAANAZHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GJJVJTIWZJRDQT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C(=O)OC)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GJJVJTIWZJRDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOBUUJURNEQCL-UHFFFAOYSA-N D617 Chemical compound CNCCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WLOBUUJURNEQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOFGBRPQRGGDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-methylamino]propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCN(C)CC(C)OC(=O)CC(C)=O)(C#N)C(C)C)C=C1OC BLOFGBRPQRGGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOYRQSYOBXTIG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-hydroxypropyl(methyl)amino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCN(C)CC(C)O)(C#N)C(C)C)C=C1OC XOOYRQSYOBXTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 2-methylpropyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)\C=C(\C)N DFLRRTPSYIFGOC-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKYCBKRNDJLCX-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCCN FBKYCBKRNDJLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDHWMARKIGNBX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(N(C(=CC1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C(CN(C)CCCC(C(C)C)(C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C#N)C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(N(C(=CC1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)C(CN(C)CCCC(C(C)C)(C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C#N)C)C QCDHWMARKIGNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHJHRUZXBWLAJ-UHFFFAOYSA-N C=1(C(C(CCC1)C)C)C(=O)O.N1C=CCC=C1 Chemical class C=1(C(C(CCC1)C)C)C(=O)O.N1C=CCC=C1 SEHJHRUZXBWLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWDOYDPBRAZPZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C(CCCN(C)CC(C)C(=C(C(=O)O)C(C)=O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)(C(C)C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound Cl.C(#N)C(CCCN(C)CC(C)C(=C(C(=O)O)C(C)=O)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)(C(C)C)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC JKWDOYDPBRAZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 80678
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(alkoksikarbonyyli tai alkoksialkoksikarbonyy-li)-4-(substituoitu fenyyli)pyridiini-5-karboksyylihapon esterin valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(alkoksikarbonyyli tai alkoksialkoksikarbonyyli )-4-substituoitu fenyyli )pyri-diini-5-karboksyylihapon esterin, sen stereokemiallisten 10 isomeerien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolla esterillä on yleiskaava I
Ar R CN
I ** 1 /7“Λ 15 ROOC COO-A-N-(CH2) 3 c_ί' - OCH3 | | H3C OCH,(I) CH 3
H J
20 jossa
Ar tarkoittaa 3-nitrofenyyli- tai 2,3-dikloorifenyyliryh-mää; A tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta C2_6-alkyleeniryhmää; R tarkoittaa suoraketjuista tai haaroit-25 tunutta CL_6-alkyyliryhmää, joka on mahdollisesti mono-substituoitu Cj_6-alkoksiryhmällä; ja Rx tarkoittaa CL_4-alkyyliryhmää.
EP-hakemusjulkaisussa 60897 kuvataan 1,4-dihydropy-ridiini-3,5-dihydroksyylihappojohdannaisia, joilla on 30 yleiskaava
Ar1
4 I
R OOC^ I ^ COO-CH- (CH _) -N * i 2 n \r fl I L2 35 J* A.
h R
2 80678 jossa Ar1 ja Ar2 ovat aryyliryhmiä, R1 on alempi alkyyli, R2 ja R3 , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alempaa alkyyliä tai aralkyyliä, R4 on alempi alkyyli ja n on 1 tai 2. Nämä tunnetut yhdisteet 5 ovat käyttökelpoisia hypotensiivisinä aineina sekä terapeuttisina aineina sydämen rytmihäiriöiden ja aivoverenkierron häiriöiden hoidossa.
Myös FI-patenttijulkaisusta 58772 tunnetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden kaltaisia yhdisteitä, joilla on 10 samankaltaisia ominaisuuksia kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen esterin ja sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleiskaava II 15
Ar-CHO (II)
jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava III
20 ch3 C0CH2 COOA, (III)
jossa A on (a) edellä määritelty ryhmä R, (b) ryhmä, jolla on yleiskaava IV
25
j*l CN
—-,c„2,34_<p>_OCH3 (iv) CH(CH )\—\ 30 0CH3 jossa A ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, tai (c) ryhmä, jolla on yleiskaava -AX, jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja kondensaatiotuote saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava V 35 3 80678 ch3-c=chcooa2 (V) nh2
jossa A2 on joko kohdan (b) tai kohdan (c) mukainen ryhmä 5 Αχ :n ollessa kohdan (a) mukainen ryhmä ja Ax :n ollessa kohdan (b) tai kohdan (c) mukainen ryhmä A2 on kohdan (a) mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleiskaava VI
Ar 10 a1ooc cooa2 Λ x H-,C " (VI) o Ph
H
15 jossa A1 , A2 ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, ja jos jompikumpi ryhmistä A2 ja A2 on kohdan (c) mukainen ryhmä, silloin yhdiste, jolla on yleiskaava VI, saatetaan reagoimaan 4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-metyylihek-syyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleiskaava VII
20 h f /=\ HN- (CH^) ^-C —-OCH^ (VII) CH (CH3) ^ 0CH3 25 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä.
On huomattava, että edellä esitettyyn menetelmään sisältyy erilaisia synteesiteitä. Jäljempänä esitetty reaktiokaavio, jossa X tarkoittaa halogeeniatomia ja muil-30 la symboleilla on edellä ilmoitettu merkitys, valaisee erästä niistä.
Estereitä I voidaan esimerkiksi valmistaa konden-soimalla halogeenialkyyliasetoasetaatti Ilia (III; A2 AX) aldehydin II kanssa, saattamalla kondensaatiotuote 35 reagoimaan alkyyli- tai alkoksialkyyli-3-aminokrotonaatin 4 80678
Va (V; A2 = R) kanssa ja muuttamalla tulokseksi saatavan pyridiinijohdannaisen Via (VI; A2 = R, A1 = AX) sisältämä ryhmä AX ryhmäksi IV antamalla yhdisteen Via reagoida 4-syaani-4- (3,4-dimetoksif enyyli) -5-metyyliheksyyliamiinin 5 tai sen johdannaisen (VIII) kanssa.
Vaihtoehtoisesti ryhmä IV voidaan tuoda yhdisteeseen III ennen renkaan muodostamista. Nämä synteesitiet alkavat yhdisteestä Illb 10
Ri CN _v CH3COCH2COO-A-N- (CH2) 3-C —/ ty---0CH3 ch (ch3) 2\ 0ch3 (mb) 15 Tämä voidaan saada amiinista VII alkyloimalla se tavanomaisella tavalla hydroksialkyyliryhmän HO-A liittämiseksi molekyyliin (yhdiste VIII) ja saattamalla alkyloi-20 tu amiini reagoimaan diketeenin kanssa. Eräässä synteesi-tiessä yhdiste IIIb kondensoidaan aldehydin II kanssa, ja tuote saatetaan reagoimaan 3-aminokrotonaatin Va kanssa.
s 80678
CH3COCH2COOAX (Ilia) R CN
HN-(CH2)3-C -L /V-°°Η3 (II) I \1J/ r CH(CH_)0\ ^ 5 '32 och3 (VII)
Ar—CH=C—COOAX
COCH3 r1 CN
I I /=\ HO—A—N—(CHpJo —C —{» //— OCH3 io ch3-c=ch-coor ^ J 1 \\ //
I CH(ChT)A
NH2 (Va) (VIII) 3 3 OCH3
Ar
15 ROOC^A^^COOAX
T| IT diketeeni J* JL (Via) h3c ch3
H
™ R1 CN
20 I I /=\ CH3COCH2COO-A-N-(CH2)3-C —u Λ—och 3 (II lb) °°H3 (VII) (ll)
V
R1 ?N
i _(Xf)_ I I r=\ 30 Ar-CH=C-COO-A-N-(CH2)3-C —L X-OCH 3 COCK, CH(CH,),\ 3 3 2 oCH3 35 6 80678
Edellä esitetty menetelmä sisältää pyridiinirenkaan synteesin. Mikäli pyridiinijohdannaista Via on jo saatavissa, on ainoastaan tarpeen kondensoida se amiinin VII kanssa. Tämä kondensointi itsessään kuuluu keksinnön pii-5 riin. X:n ollessa klooriatomi se on edullista toteuttaa tolueenissa tai ksyleenissä refluksoiden, kun sen sijaan X:n ollessa bromiatomi se voidaan toteuttaa dimetyyliform-amidissa alemmassa lämpötilassa.
Saatavat esterit I voidaan puhdistaa menetelmin, 10 jotka ovat sinänsä tunnettuja. Niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla emäksistä. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat kloorivety-, rikki-, maleii-ni-, meripihka-, sitruuna-, metaanisulfoni- ja tolueeni-15 sulfonihapposuolat. Niiden stereosiomeerit voidaan erottaa toisistaan tavaomaisella tavalla.
Estereillä I ja suoloilla on erinomainen verenpainetta alentava vaikutus, ja ne ovat myös tehokkaita sepelvaltimotauteja vastaan.
20 Estereiden I LD5 0-arvot määritettiin hiirellä oraa lisesti C.S. Weilin [Biometrics 8 (1952) 249] esittämällä menetelmällä.
Estereiden I verenpainetta alentava vaikutus määritettiin urosrotilla (SHR, Wister-Kyoto -kanta, 15 - 25 25 viikon ikäisiä), joiden verenpaine oli korkea. Verenpaine määritettiin epäsuoralla menetelmällä [M. Gerald et ai., Arzneim. Forsch. 18 (1968) 1825], Eläimiä esilämmitettiin kuumennuskammiossa 35 - 37°C:n lämpötilassa 15 minuuttia ennen verenpaineen määrittämistä. Oraalista antotietä 30 käyttäen testatut yhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin 0,5-%:iseen metyyliselluloosaliuokseen. Vertailueläimille annettiin ainoastaan väliainetta. Systolinen paine ja sydämen lyöntitiheys mitattiin 1, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta häntämansetin ja pulssianturin avul-35 la.
7 80678
Sepelvaltimoa laajentava vaikutus määritettiin nukutetuilla rotilla (paino noin 500 g), joiden verenpaine oli normaali, kykynä vaikuttaa metakoliinilla aiheutettua sepelvaltimospasmia vastaan. Rotat instrumentoitiin sepel-5 valtimon aukkoon tapahtuvaa metakoliini-infuusiota varten, ja spastinen vaikutus havaittiin D2-elektrokardiogrammin ST-osan kohoamisena [K. Sakai et ai., J. Pharm. Meth. 5 (1981) 325]. Laskimoinfuusiona käyttäen testatut yhdisteet liuotettiin vesi-dimetyyliformamidiseokseen (tilavuussuhde 10 9:1). Aktiivisuus todettiin EKG-käyrän normalisoitumisena metakoliinin infusoinnin aikana yhdisteiden antamisen jälkeen.
Alla olevassa taulukossa esitetyt testien tulokset osoittavat, että estereiden myrkyllisyys on alhainen, 15 niillä on erinomaisia verenpainetta alentavia vaikutuksia ja niitä voidaan pitää myös tehokkaina sepelvaltimotauteja vastaan.
Taulukko 20 -
Yhdiste L50 mg/kg ED2 5 SHR ED5 0 os os iv 2245 278 6,8 0,301 25 2392 3000 14,9 2404 3000 17,8 ED2 5 = verenpainetta alentava vaikutus (mg/kg) ED50 = sepelvaltimoa laajentava vaikutus (mg/kg) 30 - = ei testattu
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on verrattu verapamiilin [ts. a-[3-[[2-(3,4-dimetoksifenyy-li) etyyli ] metyyliamino] propyyli] -3,4-dimetoksi-a- (1-metyy-35 lietyyli)bentseeniasetonitriilin, ks. The Merck Index, 10.
8 80678 painos, s. 1421, yhdiste no 9747] OCH-.
ch3o v ^ CH _/ 5 CH 0_Z^)_C(CH2)>CH2CH2-(/ \—och3 3 \— / ch(ch3)2 \=z/ 10 ominaisuuksiin em. kokeessa, jonka ovat esittäneet M. Gerald et ai. Verapamiili on tunnettu sepelvaltimoa laajentava aine. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät verapamiilin kaltaisen alkyyliketjun ja 1,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-osan, omaavat paremmat tera-15 peuttiset ominaisuudet kuin verapamiili. Hakemukseen liitetystä kuviosta käy ilmi, että spontaanisti korkean verenpaineen omaavilla rotilla (SHR-rotilla) systolinen paine aleni voimakkaammin kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta kuin verapamiilin vaikutuksesta oraalisen an-20 noksen ollessa 30 mg/kg. Em. kuviosta käy ilmi, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi verenpainetta alentava teho kuin verapamiilillä. Lisäksi tämä vaikutus on pitkäaikainen.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.
25 Esimerkki 1
Metyyli-2-[4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5,N-dimetyyliheksyyliamino] etyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dlkarboksylaatti_
Liuosta, joka sisälsi 3,94 g metyyli-(2-kloorietyy-30 li)1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini- 3,5-dikarboksylaattia ja 5,78 g 4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli )-5,N-dimetyyliheksyyliamiinia 12 ml:ssa ksylee-niä refluksoitiin 7 h sekoittaen samalla. Reaktion päätyttyä seos laimennettiin etyyliasetaatilla, ja liuos uutet-35 tiin laimealla suolahapolla reagoimattoman amiinin pois- 9 80678 tamiseksi. Orgaaninen liuos kuivattiin, liuotin haihdutettiin pois alipaineessa, ja jäännös pestiin dietyylieette-rillä, käsiteltiin natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterin etyyliasetaatin seok-5 sella (tilavuussuhde 4:1). Uuttoliuos kuivattiin, ja liuottimet haihdutettiin pois alipaineessa. Näin saatu epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina kloroformia, johon lisättiin asteittain kasvavia määriä etyyliasetaattia. 10 Puhtaat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin metanoliin, suodatettiin aktiivihiilen läpi, käsiteltiin vetykloridin etanoliliuoksella ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös pestiin lämpimillä dietyylieetterin ja asetonin seoksilla (tilavuussuhde en-15 sin 49:1 ja sitten 24:1). Saatiin 2,32 g otsikon mukaista yhdistettä hydrokloridina (2245). Sp. 97 - 103°C (Kofler).
Esimerkki 2 2-[4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5,N-dimetyyli-heksyyliamino]-1-metyylietanoli 20 Liuoksen, joka sisälsi 18,9 g 4-syaani-4-(3,4-dime toksifenyyli )-5,N-dimetyyliheksyyliamiinia ja 4,5 g pro-pyleenioksidia 40 ml:ssa metanolia, annettiin seisoa 24 h 20°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin vielä 0,75 g propyleeniok-sidia, ja sen jälkeen kun liuosta oli pidetty 24 h 25 20°C:ssa, sitä refluksoitiin 1 h ja sitten se haihdutet tiin kuiviin alipaineessa. Näin saatu öljy puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina kloroformia, joka sisälsi asteittain kasvavia määriä metanolia. TLC:n (kloroformin, metanolin ja ammo-30 niakin 5 N metanoliliuoksen seos tilavuussuhteessa 95:5:0,5) perusteella puhtaat jakeet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 18,78 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
35 ίο 80678
Esimerkki 3 2- [4-syaani-4-( 3,4-dimetoksifenyyli )-5,N-dimetyyli-heksyyliamino]-1-metyylietyyliasetoasetaatti
Liuoksen, joka sisälsi 11,36 g esimerkissä 2 val-5 mistettua yhdistettä 10 ml:ssa tolueenia ja jonka lämpötila oli 80°C, lisättiin 10 minuutin jakson aikana 2,7 ml diketeeniä. Eksotermisen reaktion päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin 2 h 80°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen se haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Öljymäinen jäännös 10 puhdistettiin sitten kromatografisesti silikageelipylvääs-sä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, joka sisälsi asteittain pieneneviä määriä petrolieetteriä. TLC:n (kloroformin ja metanolin seos tilavuussuhteessa 95:5) perusteella puhtaat jakeet haihdutettiin kuiviin alipaineessa, 15 jolloin saatiin 11,61 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä .
Esimerkki 4 2 - [4-syaani-4 -(3,4-dimetoksifenyyli)-5, N-dimetyyli-heksyyliamino]-l-metyylietyyli-a-asetyyli-3-nitrokinna-20 maattihydrokloridi
Liuos, joka sisälsi 7,80 g esimerkissä 3 valmistettua yhdistettä ja 3,26 g 3-nitrobentsaldehydiä 25 ml:ssa kloroformia, kyllästettiin vetykloridilla 0°C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 24 h 20°C:ssa, se 25 haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja öljymäinen jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä, jolloin se muuttui kiinteäksi. Näin saatua kiinteätä ainetta pestiin dietyylieet-terin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 95:5), kunnes jälkeäkään 3-nitrobentsaldehydistä ei ollut todet-30 tavissa (6 x 30 ml). Saatiin 8,70 g otsikon mukaista yhdistettä E- ja Z-isomeerin seoksena, joka suli 75 -100°C:ssa ja jota käytettiin sellaisenaan jatkoreaktioi-hin.
35 n 80678
Esimerkki 5 2- [4-syaani-4-( 3,4-dimetoksifenyyli )-5, N-dimetyyli-heksyyliamino]-l-metyylietyyli-a-asetyyli-2,3-di-kloori-kinnamaattihydroklorldl 5 Toimittaessa esimerkin 4 mukaisesti mutta käytet täessä 3-nitrobentsaldehydin tilalla 2,3-diklooribentsal-dehydiä saatiin otsikon mukaista yhdistettä ruskeana öljynä. Yhdiste oli E- ja Z-isomeerin seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan jatkoreaktioihin.
10 Esimerkki 6
Isopropyyli-2-[4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5, N-dimetyyliheksyyliamino] -1-metyylietyyli-l, 4-dihydro- 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksy-laatti 15 Liuosta, joka sisälsi 1,38 g esimerkissä 4 valmis tettua yhdistettä ja 0,33 g isopropyyli-3-aminokrotonaat-tia 4 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin 2,5 h. Jäähdytyksen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin nat-20 riumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pikakromatografiällä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina petrolieetteriä, joka sisälsi asteittain kasvavia määriä asetonia. TLC:n (petrolieette-25 rin ja asetonin seos tilavuussuhteessa 7:3) perusteella puhtaat jakeet haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuokseen lisättiin vetykloridia di-etyylieetterissä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka otettiin talteen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivat-30 tiin. Saatiin 0,87 g otsikon mukaisen yhdisteen hydroklo-ridihemihydraattia (2432), joka suli 90 - 105°C:ssa.
35 12 80678
Esimerkki 7
Isobutyyli-2- [4-syano-4-(3,4-dimetoksifenyyli )-5, N-dimetyyliheksyyliamino] -1-metyylietyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2,3-dikloorifenyyli )pyridiini-3,5-dikarbok-5 sylaatti
Toimittaessa esimerkin 6 mukaisesti mutta käytettäessä lähtöaineina isobutyyli-3-aminokrotonaattia ja esimerkissä 5 valmistettua yhdistettä saatiin otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridihydraattia (2392), joka suli 120 10 - 123,5°C:ssa.
Esimerkki 8 2-propoksietyyli-2- [4-syaani-4-( 3,4-dimetoksifenyyli ) -5, N-dimetyyliheksyyliamino-] -1-metyylietyyli-l, 4-di-hydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)pyridiini-3,5-15 dikarboksylaatti
Toimittaessa esimerkin 6 mukaisesti mutta käytettäessä lähtöaineina 2-propoksietyyli-(3-aminokrotonaattia) ja esimerkissä 5 valmistettua yhdistettä saatiin otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridihydraattia (2404), joka 20 suli 102 - 105°C:ssa.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3-(alkoksikarbonyyli tai alkoksial-5 koksikarbonyyli)-4-(substituoitu fenyyli)pyridiini-5-kar- boksyylihapon esterin valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I Ar CN _ COO-A-N- (CH2) 3-C-y y-0CH3 Jl || CHICH^fjK N (I) H3C 0CH3 CH~ H J jossa
15 Ar tarkoittaa 3-nitrofenyyli- tai 2,3-dikloorifenyyliryh-mää; A tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta C2,6-alkyleeniryhmää; R tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta Cx_6-alkyyliryhmää, joka on mahdollisesti mono-substituoitu Cj.6-alkoksiryhmällä; ja Rx tarkoittaa Cx.4-20 alkyyliryhmää; ja mainitun esterin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleiskaava II Ar-CHO (II) 25 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava III ch3 coch2 cooax (III) 30 jossa A,on (a) edellä määritelty ryhmä R, (b) ryhmä, jolla on yleiskaava IV 35 14 80678 j*! CN -a-n-(ch2)3-c-/^\_oc„3 (IV) CH(CH h \
5 OCH3 jossa A ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, tai (c) ryhmä, jolla on yleiskaava -AX, jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatorni, ja kondensaatiotuote saate-10 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava V ch3-c=chcooa2 (V) nh2 15 jossa A2 on joko kohdan (b) tai kohdan (c) mukainen ryhmä Aj :n ollessa kohdan (a) mukainen ryhmä ja A2 :n ollessa kohdan (b) tai kohdan (c) mukainen ryhmä A2 on kohdan (a) mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleiskaava VI
20 Ar A100C C00Ä2 ]\ I (VI) H-.C
3. CH3 25 jossa Ax, A2 ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, ja jos jompikumpi ryhmistä A3 ja A2 on kohdan (c) mukainen ryhmä, silloin yhdiste, jolla on yleiskaava VI, saatetaan reagoimaan 4-syaani-4-( 3,4-dimetoksifenyyli )-5-metyylihek-30 syyliamiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleiskaava VII ?1 fN/=\ HN- (CH2) 3-C-^ \-0Ch3 (VII) ch(ch7kSoch3 II 15 80678 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä metyy-li-2-[4-syaani-4-(3,4-dimetoksifenyyli)-5,N-dimetyylihek-syyliamino]etyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-5 nyyli )pyridiini-3, 5-dikarboksylaatin tai sen hydrokloridin valmistamiseksi. ie 80678
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848413385A GB8413385D0 (en) | 1984-05-24 | 1984-05-24 | Carboxylic acid derivatives |
| GB8413385 | 1984-05-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852002A0 FI852002A0 (fi) | 1985-05-20 |
| FI852002L FI852002L (fi) | 1985-11-25 |
| FI80678B FI80678B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80678C true FI80678C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10561493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852002A FI80678C (fi) | 1984-05-24 | 1985-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634712A (fi) |
| EP (1) | EP0164213B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6170A (fi) |
| KR (1) | KR890004128B1 (fi) |
| CN (1) | CN85104268A (fi) |
| AR (1) | AR240803A1 (fi) |
| AT (1) | ATE35258T1 (fi) |
| AU (1) | AU575946B2 (fi) |
| CA (1) | CA1261338A (fi) |
| DE (1) | DE3563439D1 (fi) |
| DK (1) | DK226685A (fi) |
| EG (1) | EG17343A (fi) |
| ES (1) | ES8703425A1 (fi) |
| FI (1) | FI80678C (fi) |
| GB (1) | GB8413385D0 (fi) |
| GR (1) | GR851264B (fi) |
| HU (1) | HU193763B (fi) |
| IL (1) | IL75196A (fi) |
| MX (1) | MX156875A (fi) |
| NO (1) | NO165396C (fi) |
| NZ (1) | NZ212111A (fi) |
| PH (1) | PH21946A (fi) |
| PT (1) | PT80521B (fi) |
| SG (1) | SG64488G (fi) |
| ZA (1) | ZA853394B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58197775A (ja) * | 1982-05-13 | 1983-11-17 | Canon Inc | 薄膜トランジスタ |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS57175165A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt |
| DE3377352D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-08-18 | Pierrel Spa | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-05-24 GB GB848413385A patent/GB8413385D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-30 EP EP85303051A patent/EP0164213B1/en not_active Expired
- 1985-04-30 AT AT85303051T patent/ATE35258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 DE DE8585303051T patent/DE3563439D1/de not_active Expired
- 1985-05-06 ZA ZA853394A patent/ZA853394B/xx unknown
- 1985-05-10 KR KR1019850003193A patent/KR890004128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 US US06/734,024 patent/US4634712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 IL IL75196A patent/IL75196A/xx unknown
- 1985-05-17 AR AR300416A patent/AR240803A1/es active
- 1985-05-17 NZ NZ212111A patent/NZ212111A/xx unknown
- 1985-05-20 EG EG309/85A patent/EG17343A/xx active
- 1985-05-20 FI FI852002A patent/FI80678C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 CA CA000481951A patent/CA1261338A/en not_active Expired
- 1985-05-22 NO NO852049A patent/NO165396C/no unknown
- 1985-05-22 GR GR851264A patent/GR851264B/el unknown
- 1985-05-22 DK DK226685A patent/DK226685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-23 MX MX205379A patent/MX156875A/es unknown
- 1985-05-23 PT PT80521A patent/PT80521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 JP JP60111270A patent/JPS6170A/ja active Granted
- 1985-05-23 AU AU42811/85A patent/AU575946B2/en not_active Ceased
- 1985-05-23 ES ES543441A patent/ES8703425A1/es not_active Expired
- 1985-05-23 PH PH32306A patent/PH21946A/en unknown
- 1985-05-24 HU HU851995A patent/HU193763B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 CN CN198585104268A patent/CN85104268A/zh active Pending
-
1988
- 1988-09-29 SG SG64488A patent/SG64488G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| CH629778A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| CA2381111A1 (en) | Npy antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| JPS6339588B2 (fi) | ||
| US4894460A (en) | Basic esters exhibiting an antagonistic activity to calcium, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| EP0151006B1 (en) | Dihydropyridine compounds, their production, pharmaceutical compositions containing them, and methods of producing these compositions | |
| IE51267B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use | |
| FI80678C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra. | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| WO1987006579A1 (en) | New amines and ethers | |
| FI83957C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar. | |
| FI85491B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| JPS6352031B2 (fi) | ||
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FI63022C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat | |
| KR790001575B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법 | |
| KR800000850B1 (ko) | 1,4-디하이드로 피리딘 카복실산 아르알킬 에스테르의 제조방법 | |
| EP0314038A1 (de) | Neue Pyrrolidine | |
| CS245083B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| WO1988002750A1 (en) | 1,4-dihydropyridine | |
| JPH053850B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RECORDATI S.A. |