Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik trójfluorometyIowy lub alkilowy, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy i R2 oznacza rodnik alkilowy i R3 oznacza podstawiony rodnik arylo- wy, zawierajacy do dwóch takich samych lub róznych podstawników, którymi sa atom chlorow¬ ca, grupa trójfluorometylowa, rodnik alkilowy, al- kenylowy, grupa alkoksylowa lub zawierajacy jed¬ na grupe alkiloaminowa, trójfluorometoksyIowa, nitrowa, cyjanowa, karbonamidowa, sulfonamido- wa lub SOn-alkilowa (n = 0—2), ewentualnie z 1—2 podstawnikami, którymi sa rodnik alkilowy, grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluoro¬ metylowa, przy czym ewentualnie dwa podstaw¬ niki przy rodniku arylowym razem tworza roz¬ galeziony lub nierozgaleziony, nasycony lub nie¬ nasycony 5—7-czlonowy izocykliczny lub hetero¬ cykliczny pierscien, który moze zawierac 1—2 ato¬ my tlenu lub siarki lub oznacza rodnik naftylowy lub rodnik pirydylowy, a R4 oznacza grupe acylo- wa, stosowanych jako srodki diuretyczne, salure- tyczne, antyhipertensyjne i antytromobotyczne.Zwiazki te zawieraja asymetryczny atom wegla.Oczywiscie mozna rozdzielic racematy na antypody i podawac antypody same lub w postaci ich soli.Wiadomo, ze pochodne pirazolu stosuje sie jako antypiretyka, analgetyka i antyflogistyka (S. Ehr- hart i H. Rusching „Arzneimittel", tom 1, strona 2 148, (1972). Stosowanie zwiazków o wzorze 1 jako srodków diuretycznych i antyhipertensyjnych jest nowe.Sposobem wedlug wynalazku pirazole o. wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje pochodnych pirazolo- nu-(5) o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z pochodnymi kwasów karboksylowych lub kwasu weglowego o wzorze 3, w którym X oznacza usuwalny podstawnik taki xo jak atom chlorowca lub piecioczlonowy, hetero¬ cykliczny pierscien azolowy, lub rodnik alkilowy zwiazany poprzez atom tlenu lub siarki z karbo- nylowym atomem wegla lub ewentualnie podsta¬ wiony 1—2 grupami nitrowymi rodnik fenylowy lub grupa acyloksylowa i Y oznacza 5—6-czlonowy nasycony lub nienasycony beterocykliczny piers¬ cien, zawierajacy atom siarki lub tlenu i/lub 1—2 atomy azotu, ewentalnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca, przy czym pier- scien heterocykliczny moze byc zwiazany z kar- bonylowym atomem wegla poprzez atom wegla pierscienia lub równiez azotu pierscienia, lub ozna¬ cza atom wodoru albo prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alkilowy, prosta lub rozgaleziona lub cykliczna grupe alkiloksylowa lub alkilotio, których atomy wodoru moga byc zastapione ewen¬ tualnie atomami chlorowca, lub rodnikiem alkilo¬ wym lub arylowym ewentualnie zwiazanym z lan¬ cuchem weglowym przez atom tlenu, lub siarki lub oznacza grupe dwualkiloaminowa, lub oznacza 93 39893 398 rodnik arylowy, który ewentualnie zawiera jeden, dwa lub trzy takie same lub rózne podstawniki, które stanowia atom chlorowca, rodnik alkilowy, grupa trójfluorometylowa, alkoksylowa, trójfluoro- metyksylowa, SOn-alkilowa (n = 0—2), SOn-alki- 5 Iowa nylowa, karbonamidowa lub sulfonamidowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rodniku arylówym razem tworza rozgaleziony lub nieroz- galeziony, nasycony lub nienasycony 5—7-czlonowy 10 izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawierac 1—2 atomy tlenu lub siarki, ewen¬ tualnie w obecnosci obojetnych rozpuszczalników i zasadowych substancji pomocniczych takich jak wodorotlenki i weglany metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych lub zasady organiczne, jak trójetyloaminy lub pirydyny, w temperaturze od —20 do 150°C.Otrzymywanie optycznych antypodów zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie wedlug metod podanych w literaturze (Houben-Weyl, IV/2 strony 509) przez przemienne oddzialywanie zwiazków wedlug wynalazku z sro¬ dowiskiem optycznie czynnym, np. przekrystalizo- wanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika lub chromatografie na optycznie czynnym nosniku, ^ lub reakcje optycznie czystych pochodnych pira- zolonu-5 o wzorze 2 z odpowiednimi pochodnymi kwasu karboksylowego lub weglowego o wzorze 3.Niespodziewanie nowe pochodne pirazolu otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku maja silne 30 dzialanie diuretyczne, saluretyczne, antytrombo- tyczne i antyhipertensyjne. Dla znanych ze stanu techniki pochodnych pirazolu nieznane jest dzia¬ lanie diuretyczne, saluretyczne, antytrombotyczne i antyhipertensyjne, a zalem zwiazki otrzymywane 35 sposobem wedlug wynalazku ze wzgledu na wy¬ mienione dzialanie farmakologiczne sa nowa klasa zwiazków wzbogacajacych farmacje.W zaleznosci od uzytych zwiazków wyjsciowych synteze zwiazków wedlug wynalazku mozna przed- *o stawic schematem 1, w którym przykladowo uzy¬ to 3-metylo-5-acetoksy-l-«-metylo-4-chlorobenzylo- -pirazolon-(5) i chlorek acetylu.Wedlug podanego sposobu poddaje sie reakcji pochodna pirazolonu-(5) o wzorze 2, z pochodna tt kwasowa o wzorze 3. We wzorze 2, R oznacza ko¬ rzystnie atom wodoru, grupe trójfluorometylowa lub prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza korzystnie atom wo¬ doru, lub prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy 50 o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy, R2 oznacza korzystnie rednik alkilowy q 1—4 ato¬ mach wegla, zwlaszcza metylowy, R8 oznacza ko¬ rzystnie podstawiony rodnik fenylowy, podstawio¬ ny 1—2 prostymi lub rozgalezionymi rodnikami 55 alkilowymi lub alkenylowymi zawierajacymi do' 8 atomów wegla, zwlaszcza 1—2 rodnikami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla lub korzystnie 1—2 grupami alkoksylowymi zawierajacymi do 6 ato¬ mów wegla zwlaszcza do 4 atomów wegla, lub 60 jednym rodnikiem cykloalkilowym lub cykloalke- nylowym o 5—7 atomach wegla lub 1—2 atomami chlorowca, np. atomem fluoru, chloru lub bromu lub 1—2 grupami trójfluorometyIowymi lub jedna grupa trójfluorometoksyllowa, nitrowa, cyjanowa, 65 lub grupa dwualkiloaminowa, karbonamidowa lub sulfonamidowa, której atom azotu moze byc pod¬ stawiony 1 lub 2 prostymi lub rozgaleionymi rod¬ nikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, przy czym wymienione rodniki alkilowe razem z ato¬ mem azotu moga tworzyc 5—7-czlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy atom tle¬ nu lub dodatkowy heteroatom, lub podstawiony grupa S0n-alkilowa, w której n oznacza liczbe 0—2, zwlaszcza 0 lub 2 i prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, przy czym 2 podstawniki przy pierscieniu fenylowym lub naftylowym razem moga tworzyc nierozgaleziony lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony 5—7- -czlonowy, izocykliczny lub heterocykliczny pier¬ scien, który moze zawierac jeden atom siarki lub 1—2 atomów tlenu, lub oznacza rodnik naftylowy lub rodnik pirydylowy, R8 oznacza zwlaszcza rod¬ nik fenylowy, podstawiony jednym lub dwoma takimi samymi lub róznymi, które stanowia atom chloru, fluoru, rodnik metylowy, czterometyleno- wy lub trójfluorometyIowy.Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne pirazolonu-(5) o wzorze 2 sa nowe, mozna je jed¬ nak wytworzyc wedlug metod znanych z litera¬ tury (B. L. Knorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 16, 2597 (1883) przez reakcje hydrazyn o wzorze 5 z po¬ chodnymi kwasów /?-karbonylotluszczowych o wzo¬ rze 6, przedstawione schematem 2.Na przyklad wytwarza sie: 3-metylo-1 -{a-metylo-3-fluorobenzylo)-pirazolon- (5), 3-metylo-l-(a-metylo-4-fluorobenzyloj-pirazolon-(5), 3-metylo-l-(a-metylo-3-chlorobenzyló)-pirazolon-(5), 3-(metylo-l-(a-metylo-4-chlorobenzylo)-pirazo- lon-(5), 3-(metylo-l-(a-metylo-4-bromobenzylo)-pirazo- lon-(5), , ¦ ¦ 3-(metylo-l-(a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)-pira- zolon-(5), 3-etylo-1-(«-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)-pirazo- lon-(5), 3-trójfluorometylo-l-(a-metylo-3,4-dwuchloroben- zylo)-pirazolon-(5X 3-metylo-l-(a-metylo-3-bromo-4-chlorobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-izopropylo-1-(a-metylo-3-bromo-4-chlorobenzy- lo)-pirazolon-(5), 3-metylo-1- (a-metylo-3-trójfluorometylobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-metylo-l-(a-metylo-4-trójfluorometylobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-metylo-l-(a-etylo-4-trójfluorometylobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-metylo-l-v(a-metylo-3-chloro-4-trójfluorometylo- benzylo)-pirazolon-(5), 3-metylo-l-(a-metylo-4-metylobenzylo)-pirazolon- (5), 3-metylo-l-(«-metylo-3-chloro-4-metylobenzylo)- -pirazolon-(5), 3*metylo-l-(a-(naftylo-l(-etylo)-pirazolon-(5), 3-metylo-l-(a-metylo-3,4-czterometylenobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-metylo-1- (a-metylo-3-metylo-4-trójfluorometylo- benzylo)-pirazolon-(^), 3-trójfluorometylo-l-(a-metylo-3-chloro-4-metylo= benzylo)-pirazolon-(5),93 398 3-tr6jfluorometylo-l-(o-(naftylo-2-(etylo)-pirazo- loiM5), 3-trójfluorometylo-l-(a-metylo-3,4-czterometylono- benzylo)-pirazolon-(5), l^(a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)-pirazolon-(5), l-(a-metylo-3-chloro-4-metylobenzylo)-pirazo- lon-(5), 3-metylo-l-(a-pirydylo-3- (etylo)-pirazolon-(5), 3-metylo-l-(«-(pirydylo-4(-etylo)-pirazólon-(5), 4-metylo-1-(a-metylo-3,4-dwuchlorobenzyl®)-pira- zolon-i(5), 3-metylo-l-(«-metylo-3-chloro-4-metylobenzylo- -pirazolon-(5), 4-metyló-l-(a-(naftylo-2-(etylo)-pirazolon-(5), 4-metylo-1-( -pirazolon-(5), 3,4-dwumetylo-1-(«-metylo-3-chlorobenzylo)-pira- zolon-i(5), 3,4-dwumetylo-l-(«-metylo-4-chlorobenzylo)-pira- zolon-(5), 3,4-dwumetylo-l-(«-metylo-4-chlorobenzylo)-pira- zolon-(5), 3,4-dwumetylo-1- (a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)- -pirazolon-(5), 3-etylo-4-metylo-1- («-metylo-3,4-dwuchlorobenzy- lo)-pirazolon-(5), 3-trójfluoro-etylo-4-metylo-1-(a-metylo-3,4-dwu- chlorobenzylo)fpirazolon- (5), 3,4-dwumetylo-l-(a-metylo-4-trójfluorometyloben- zylo)-pirazolon-(5), S,4-dwumetylo-1-(a-metylo-3-chloro-4-metyloben- zylo)-pirazolon-(5), 3-trójfluorometylo-4-metylo-l-(a-metylo-3-chloro- -4-metylobenzylo)-pirazolon-(5), 3,4-dwumetylo-l-(a-naftylo-2(-etylo)-pirazolon-(5), 3,4-dwumetylo-1-(ct-metylo-3,4-czterometylenoben- zylo)-pirazolon-(5), 3-trójfluorometylo-4-metylo-1-(ot-metylo-3,4-czte- rometylenobenzylo)-pirazolon-(5).We wzorze 3, Y oznacza korzystnie, 5-6-czlono- wy, nasycony lub nienasycony heterocykliczny pierscien zawierajacy atom siarki lub tlenu i/lub 1—2 atomy azotu, ewentualnie podstawiony 1—2 rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, ato¬ mami chlorowca, hp. fluoru, chloru lub bromu, zwlaszcza fluoru lub chloru, przy czym pierscien heterocykliczny moze byc zwiazany, pierscieniowym atomem wegla lub tez pierscieniowym atomem azotu z karbonylowym atomem wegla we wzorze 3, korzystnie jednak oznacza rodnik pirylowy-1, N-al- kilopirylowy-2 (lub -3), tienylowy-2 lub -3), fury- lowy-2 (lub -3), pirylidylowy-1, N-alkilopirolidy- lowy, czterowodorotienylowy, czterowodorofurylo- wy, pirazolilowy, imidazolilowy, oksazolilowy, izo- ksazolilowy, tiazolilowy, izotiazolilowy, tiadiazoli- lowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirazynylowy, pi- rydazynylowy, piperydynylowy-(l), N-alkilopipery- dynylowy, N-alkilopieprazynylowy-1, morfolinowy i tiomorfolinylowy, lub korzystnie atom wodoru, lub prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alki¬ lowy, prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe al- kiloksylowa lub alkilotio o 1—8 atomach wegla, zwlaszcza 1—6 atomach wegla, których atomy wo¬ doru moga byc zastapione atomami chlorowca, na przyklad fluoru, chloru lub bromu zwlaszcza fluoru lub chloru, lub rodnikiem R5, który moze 40 45 byc zwiazany z lancuchem weglowym poprzez atom tlenu lub siarki i oznacza prosty lub roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony ato- mem chlorowca, zwlaszcza fluoru lub chloru, gru¬ pa trójfluorometylowa lub nitrowa, lub Y korzyst¬ nie oznacza grupe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla lub korzystnie oznacza rodnik fenylowy, podstawiony 1—2 prostymi lub roz- galezionymi rodnikami alkilowymi o 1—4 ato* mach wegla lub 1—2 grupami trójfluoro- metylowymi lub 1—2 grupami alkoksylowymi za¬ wierajacymi do 4 atomów wegla lub 1—2 atomami chlorowca, np. fluoru, chloru lub bromu, zwlaszcza fluoru lub chloru lub grupa trójfluorometoksylo- wa, nitrowa, lub cyjanowa lub jedna grupa alko- ksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów w^gla, lub grupa korbonamidowa lub sulfonamidowa, któ¬ rej atom azotu moze byc podstawiony 1 lub 2 rod¬ nikami alkilowymi ó 1—4 atomach wegla, przy czym rodniki alkilowe moga tworzyc razem z ato¬ mem azotu 5—7-czlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny, który moze zawierac atom tlenu jako dodat¬ kowy heteroatom, lub grupe SOn-alkilowa, w któ¬ rej n = 0^2 zwlaszcza 0 lub 2 i rodnik alkilowy jest prosty lub rozgaleziony i zawiera 1—4 atomów wegla, lub grupa SOn-trójfluorometylowa, w której n = 0—2, zwlaszcza 1 lub 2, przy czym 2 podstaw¬ niki przy pierscieniu fenylowym moga tworzyc razem rozgaleziony lub nierdzgaleziony nasycony lub nienasycony 5—7-czlonowy pierscien izocyklicz- ny lub heterocykliczny, który moze zawierac jeden atom siarki lub 1—2 atomy tlenu, Y oznacza zwla¬ szcza rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, dwualkiloaminowa o 1—2 ato- 3«i mach wegla w rodnikach alkilowych, grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla w rodniku alkilo¬ wym, tiofen, rodnik fenylowy o 1—2 takich sa¬ mych lub róznych podstawnikach, które stanowi atom chloru, fluoru, grupa nitrowa, rodnik alkilo¬ wy i grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla w rodnikach alkilowych, grupe fenoksymetylowa o 1—2 takich samych lub róznych podstawnikach, które stanowia atom chloru, fluoru, grupa nitrowa, rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla i grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla w rodniku alki¬ lowym, X oznacza rodnik usuwalny potrzebny w reakcjach acylowania, korzystnie atom chlorowca, na przyklad fluoru, chloru lub bromu, zwlaszcza r chloru, lub korzystnie 5-czlonowy heterocykliczny pierscien azolowy taki jak imidazol, pirazoi lub 50 1,3,4-triazol zwlaszcza imidazol, przy czym pierscien heterocykliczny jest zwiazany poprzez atom azotu z atomem wegla grupy karbonylowej o wzorze 3 Lub korzystnie oznacza rodnik R* zwiazany poprzez atom tlenu lub siarki z atomem wegla grupy kar- 55 bonylowej o wzorze 3, który stanowi prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla Lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jed¬ na lub dwoma grupami nitrowymi lub korzystnie oznacza grupe acyloksylowa o wzorze 7, w którym 60 Y' ma wyzej podane znaczenie dla Y, jednak nie musi odpowiadac znaczeniom we* wzorze 3, a za¬ tem moga byc uzyte mieszane bezwodniki.Stosowane zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa w znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug93 398 8 sposobów znanych z literatury (Houben Weyl; Me- thoden der organischem Chemie VIII, strona 101, (1952), Weygand/Hilgetag, Org. Chemischen Expe- rimentierkunst, strona 246, 4 wydanie, 1970, Verlag J. A. Borth,Lipsk). 5 Na przyklad stosuje sie chlorek acetylu, chlorek propionylu, chlorek izopropionylu, bezwodnik kwa¬ su octowego, bezwodnik kwasu trójfluorooctowego, bezwodnik kwasu propionowego, bezwodnik kwasu maslowego, chlorek kwasu /?-metoksypropionowe- 10 go, chlorek kwasu fenylooctowego, chlorek kwasu fenoksyoctowego, chlorek kwasu 4-chlorofenoksy- octowego, octan etoksykarbonylu, octan fenoksy- karbonylq, chlorek benzoilu, bezwodnik kwasu ben¬ zoesowego, ester S-fenylowy kwasu tiobenzoeso- 15 wego, benzoesan etoksykarbonylu, N^benzoiloimi- dazolid, chlorek 4-chlorobenzoilu, chlorek 4-fluoro- benzoilu, chlorek 4-trójfluorometylobenzoilu, chlo¬ rek 4-trójfluorometylo-sulfonylobenzoilu, chlo¬ rek 4-trójfluorometoksybenzoilu, chlorek (4-trójflu- 20 orometylotio)-benzoilu, chlorek 3,4-dwuchloroben- zoilu, chlorek 3-chloro-4-metylobenzoilu, chlorek 4-nitrobezoilu, chlorek 4-metoksybenzoilu, chloro- weglan etylu, chloroweglan izobutylu, chloroweg- lan benzylu, chloroweglan /?-metoksyetylu, chloro- 25 weglan /?-fenoksyetylu, weglan dwuetylowy, weglan dwu-n-butylowy, piroweglan dwuetylowy, chlorek kwasu N,N-dwumetylokarbaminowego, chlorek kwasu N,N-dwuetylokarbaminowego, chlorek kwa¬ su N,N-dwu-n-butylokarbaminowego, chlorek kwa- 30 su pirydyno-(2)- karboksylowego, chlorek kwasu nikotynowego, chlorek kwasu izonikotynowego, chlorek kwasu tiofeno-(2)-karboksylowego, chlorek kwasu tiofeno-(3)-karboksylowego) chlorek^ kwasu furano-(2)-karboksylowego, chlorek kwasu furano- 35 -(3)-karboksylowego, ester 4-nitrofenylowy kwasu pirazolo-(4)-karboksylowego, mieszany bezwodnik kwasu pirazolo-(3)-karboksylowego i 0-etyloweglo- wego, chlorek kwasu 4-metyloimidazolo-(5)-karbo- ksylowego, chlorek kwasu N1-metyloimidazolo-(4)- 40 -karboksylowego, chlorek kwasu izoksazolo-(3)-kar- boksylowego, chlorek kwasu 5-metyloizoksazolo- -(3)-karboksylowego, chlorek kwasu izoksazolo-(4)- -karboksylowego, chlorek kwasu 5-metyloizoksazo- lo-(4)-karboksylowego, chlorek kwasu izoksazolo- -(5)-karboksylowego, chlorek kwasu 3-metyloxizo- ksazolo-(5)-karboksylowego, chlorek kwasu izptia- zolo-(3)-karboksylowego, chlorek kwasu N—mety- lopirolidyno- (4)-karboksylowego, etoksykarbonylo- pirolidyno-(2)-karboksylon, N-chlorokarbonylopipe- rydyna, N-metylo-N'-chlorokarbonylopiperazyna, 50 N-chlorokarbonylomorfolina.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki, korzystnie weglowodory, jak benzen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla 55 i chlorobenzen, etery, jak czterowodorofuran, dio¬ ksan i eter dwumetylowy klikolu, amidy, jak dwu- metyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopi- rolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, jak sulfotlenek dwumetylowy, sulfony, 60 takie jak sulfolan i zasady, jak pirydyna, pikolina, kolidyna, lutydyna i chinolina.Jako zasadowe substancje pomocnicze stosuje sie zasady nieorganiczne i organiczne, korzystnie wo¬ dorotlenki i weglany metali alkalicznych, na przy- 65 45 klad wodorotlenek sodu lub weglan potasu trze¬ ciorzedowe aminy, jak trójetyloamine lub pirydy¬ ne. Temperatura reakcji moze wahac sie w sze¬ rokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10°C do 150°C, korzystnie 0—100°C. Proces prowadzi sie pod cisnieniem nor¬ malnym, chociaz mozna tez pracowac w zamknie¬ tych naczyniach pod zwiekszonym cisnieniem.Przy prowadzeniu sposobu poddaje sie reakcji 1 mol pochodnej pirazolono-(5) z (1—5 molami po¬ chodnej kwasu karboksylowego, weglowego, w o- bojetnym rozcienczalniku ewentualnie wobec mo¬ lowych ilosci zasadowej substancji czynnej, takiej jak trójetyloaminy lub pirydyny. Po usunieciu rozcienczalnika otrzymane, przewaznie w postaci krystalicznej nowe zwiazki mozna otrzymac latwo w postaci czystej przez przekrystalizowanie z od¬ powiedniego rozpuszczalnika.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac jako leki. Po podaniu doustnym lub pozajelitowym wywoluja one zwiek¬ szenie wydzielenia wody i soli, a zatem sluzyc moga do leczenia otylosci i nadcisnienia, usuwa¬ nia substancji toksycznych. Oprócz tego zwiazki te mozna stosowac przy ostrej niedomodze nerek.Nowe substancje czynny o wzorze 1 mozna prze¬ prowadzic w znane preparaty w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, pigulek, granulatów, syropów, emulsji, zawiesin i roztworów, stosujac obojetne nietoksyczne podloza lub rozpuszczalniki uzywane w farmacji. Zwiazek terapeutycznie czynny sta¬ nowi przy tym okolo 0,5—90% wagowych calosci mieszaniny to jest zawiera sie w ilosciach wy¬ starczajacych do uzyskania podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmie¬ szanie substancji czynnych o wzorze 1 z rozpusz¬ czalnikiem i/lub podlozami ewentualnie stosujac dodatek emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym w przypadku stosowania wody jako roz¬ cienczalnika mozna stosowac rozpuszczalniki orga¬ niczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze mozna stosowac: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne ta¬ kie jak: parafiny (na przyklad frakcje ropy nafto¬ wej), oleje roslinne (na przyklad olej arachidowy, sezamowy), alkohole (alkohol etylowy, glice¬ ryne), glikole (na przyklad glikol propyleno¬ wy, poliglikol etylenowy), stale podloza, takie jak naturalne maczki mineralne (na przyklad kaoliny, tlenki glinu, talk, krede), syntetyczne maczki nie¬ organiczne (na przyklad kwas krzemowy o wy¬ sokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany), cukry (na przyklad cukier trzcinowy, mlekowy i grono¬ wy), emulgatory: emulgatory niejonotwórcze i a- nionowe (na przyklad estry tlenku etylenu i kwa¬ sów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alko¬ holi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfo- niany, dyspergatory (na przyklad lignine, metylo- celuloze, skrobie i poliwinylopirolidon) i substan¬ cje takie jak stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurolosiarczan sodu.Stosowanie odbywa sie w znany sposób korzyst¬ nie per os lub pozajelitowo.Tabletki do stosowania doustnego moga oczywi¬ scie zawierac oprócz wymienionych podlozy rów-93 398 9 10 niez dodatki takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia razem z róznymi sub¬ stancjami wiazacymi takimi jak skrobia, korzyst¬ nie ziemniaczana itp. Ponadto przy tabletkowaniu mozna stosowac substancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk.Przy wytwarzaniu wodnych zawiesin ' i/lub eliksi¬ rów do. stosowania doustnego do substancji czyn¬ nych dodaje sie oprócz wymienionych substancji pomocniczych rózne substancje poprawiajace smak lub barwniki.Roztwory substancji czynnych do stosowania po¬ zajelitowego otrzymuje sie stosujac odpowiednie podloza ciekle.Dla osiagniecia skutecznych wyników leczenia korzystnie stosuje sie przy podawaniu pozajelito¬ wym dawki wynoszace okolo 0,01—50 mg/kg ko¬ rzystnie okolo 0,1—10 mg/kg wagi ciala zwierzecia dziennie,a przy podawaniu per os okolo 0,1—500 mg/kg, korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala dzien¬ nie.W pewnych przypadkach potrzebne jest odchy¬ lenie od podanych dawek, które zalezy od wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego, lub drogi poda¬ wania leku, rodzaju zwierzecia i jego indywidual¬ nej reakcji na lek wzglednie leku, czasu i czesto¬ tliwosci podawania. W pewnych przypadkach moz¬ na stosowac dawki mniejsze od podanej dawki minimalnej w innych natomiast trzeba przekro¬ czyc podana górna granice dawki. W przypadku podawania wiekszych dawek zaleca sie ich dzie¬ lenie na kilka dawek jednorazowych w ciagu dnia.Powyzsze uwagi dotycza stosowania zarówno w weterynarii i medycynie. ,.,y Celem wykazania dzialania diuretycznego i sa- luretycznego zwiazku wedlug wynalazku, w funkcji czasu, podawano psom 5-acetoksy-3-metylo-l-(a- -metylo-3,4-dwuchlorabenzylo)-pirazol opisany w przykladzie I. Pozostale zwiazki wykazuja podobne wlasciwosci.Próba diurezy u psów. W próbie diurezy uzyto samice psów Beagle. Zwierzetom podaje sie per os, po odpowiednim wstepnym traktowaniu, 1 ml/kg badanego preparatu w 0,1% zawiesinie tragakan- towej. Nastepnie zbiera sie mocz w odstepach -minutowych. Zmiany szybkosci wydzielania po¬ równuje sie ze zwierzetami kontrolnymi, którym podano 1 m/kg zawiesiny tragakantu bez substan¬ cji badanej. Wydzielanie elektrolitu oblicza sie z objetosci moczu i zmierzonego stezenia elektro¬ litu. Oznaczenie sodu, potasu, chlorku i dwuwegla¬ nu prowadzi sie znanymi metodami chemicznymi . i fizyczno-chemicznymi.Jako przyklad wyjatkowo silnego dzialania sa- luretycznegó i diuretycznego podano w tablicy I próbe z 5-acetoksy-3-metylo-l-(a-metylo^3,4-dwu- chlorobenzylo)-pirazolem, który podawano per os w dawce 3 mg/fcg. Dzialanie w pierwszej godzinie po podaniu jest najbardziej intensywne. W tym czasie wydzielanie Na+ i Cl— w stosunku do zwie¬ rzat kontrolnych wzroslo ponad 20-krotnie. Na¬ stepnie wydzielanie maleje powoli do 3 godzin, szybkosc wydzielania jest jednak wyzsza w koncu próby niz u zwierzat kontrolnych. W czasie calej próby usuwa sie jonu sodowego 7251/^Va/kg/3 go¬ dziny, to jest znacznie wiecej niz w próbie kon¬ trolnej (828iaVal/kg/3 — godziny. Silnie wzrasta równiez wydzielanie Cl^ i wody. Wydzielanie K+ i HC08— natomiast podlega mniejszym zmianom.Tablica 1 Próby kontrolne/wartosci srednie z 14 zwierzat Wydzielanie Na+ Wydzielanie K+ Wydzielanie Cl— Wydzielanie HC08 Wydzielanie H20 Minuty po stosowaniu 1—30 58 79 72 36 ,9 31—60 72 60 110 19 ,3 61—90 78 58 118 3,4 91—120 128 62 152 27 3,0 120—150 222 74 233 43 3,5 150—180 265 67 248 47 2,8 1—180 | 828 390 933 186 24,0 Wydzielanie po 3 mg/»kg per os ca 5-acetoksy-3-metylo-l-(a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)-pirazolu Wartosc srednia z 4 zwierzat :SVVU" Wydzielanie Na+ Wydzielanie K+ Wydzielanie Cl— Wydzielanie HC08 Wydzielanie H20 r: t.T.; 7;¦;.¦!¦ r- 1—30 1594 294 1788 38 18,4 VT 31—60 1943 305 2189 32 18,7 Minuty po stasowaniu 61—90 1338 294 1561 22 11,4 91—120 911 216 1080 39 . 7,5 121—150 931 216 1030 80 7,2 1 151—180 534 182 606 63 4,1 1—180 | 7251 1460 8254 273 67,4 ^Val/.kg/30 minut wzglednie ml/kg/30 minut93 398 11 12 Przyklad I. Rozpuszcza sie 18,9 g 3-metylo- -l-(a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo)-pirazolonu-(5) w 100 ml bezwodnika kwasu octowego. Po doda¬ niu 8 g octanu sodu mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotka.Produkt reakcji (wzór 8) otrzymuje sie w postaci krystalicznej po roztarciu z eterem naftowym.Temperatura topnienia 46—48°C; wydajnosc: 4,7 g (22%).Przyklad II. Wedlug przykladu I otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 9 i 10 zwiazek o wzo¬ rze 11 z wydajnoscia 32%.Przyklad III. 13,5 g 3-metylo-l-(a-metylo- -3,4-dwuchlorobenzylo)-pirazolonu-(5), 8,4 g K2C03, 0,5 g KJ w 100 ml absolutnego benzenu, miesza¬ jac, traktuje sie 5,8 g chlorku kwasu dwumetylo- karbaminowego. Po 15-godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna odsacza sie skladniki nieroz¬ puszczalne. Roztwór reakcyjny zateza sie i trak¬ tuje eterowym roztworem HC1. Otrzymany krysta¬ liczny surowy produkt o wzorze 12 przekrystali¬ zowuje sie z metanolu. Temperatura topnienia 138—140°C, wydajnosc: 8,5 g (45%).Przyklad, IV. Wedlug przykladu III otrzy¬ muje sie ze zwiazków o wzorach 13 i 14 zwiazek o wzorze 15 w postaci oleju z wydajnoscia 30%.Przyklad V. Do 13,5 g 3-metylo-l-(a-mety- lo-3,4-chlorobenzylo)-pirazolonu-{5) i 8,25 ml trój- etyloaminy wkrapla sie, mieszajac, 8,2 g chlorku kwasu 2-tiofenokarboksylowego. Po zakonczeniu reakcji egzetermicznej mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna.Po obróbce otrzymuje sie produkt reakcji o wzo¬ rze 16 w postaci krystalicznej po roztarciu z ete¬ rem. Przekrystalizowuje sie z etanolu; tempera¬ tura topnienia 63—65°C; wydajnosc: 12,7 g (67%).Wedlug przykladu V otrzymuje sie zwiazki w przykladach VI—IX.Przyklad VI. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazku o wzorze 13 i zwiazku o wzo¬ rze 17 zwiazek o wzorze 18 o temperaturze topnie-. nia 109^111°C (z etanolu) z wydajnoscia 73%.Przyklad VII. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazku o wzorze 13.i zwiazku o wzo¬ rze 19 zwiazek o wzorze 29 o temperaturze topnie¬ nia 112—114°C (z etanolu) z wydajnoscia 61%.Przyklad VIII. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazków o wzorach 13 i 21 zwiazek o wzorze 22 o temperaturze topnienia 109—111°C (etanol) z wydajnoscia 82%.Przyklad IX. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazków o wzorach 23 i 24 zwiazek o wzorze 25 (etanol) z wydajnoscia 50%.Przyklad IXa. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazków o Wzorach 13 i 26 zwiazek o wzorze 27 o temperaturze topnienia 77—79°C (metanol) z wydajnoscia 60%.Przyklad IXb. Wedlug przykladu V otrzy¬ muje sie ze zwiazków o wzorach 13 i 4 zwiazek o wzorze 28 o temperaturze topnienia 64—66°C (eter) z wydajnoscia 45%. PL PL