FI57585B - Foerfarande foer framstaellning av enolestrar av 1-substituerade 5-pyrazoloner - Google Patents

Description

ΓβΙ KUULUTUSJULKAISU cnCQC

jjejfA W (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 57585 c(4S) '.· ό ? (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 0? D 231/20 SUOMI — FINLAND (21) P»t*nttlh«k«nu* — Ptuntmakning 3669/71* (22) H»k*mi»pllvt —An*6knlngid»g 18.12.7^ (23) Aikupiivft—Gittlfheadag 18.12.7^ (41) Tullut iulklaakal — Bllvlt offuntllg 21.06.75

PMMttl. ► r“'i*,«Hh*"ilt“ (44) NIWMk.*»» |. IUi.i4ullt.liHB

Patent· och ragiatentyralaan ' Amekan utitgd oeh utUknfwn pubikwad 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikuus —Begird prlorltet 20.12.73

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2363511.2 — (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds- republiken Tyskland(DE) (72) Eike Möller, Wuppertal-Elberfeld, Karl Meng, Wuppertal-Elberfeld,

Egbert Wehinger, Neviges/Rhld., Harald Horstmann, Wuppertal-Elberfeld,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1-substituoitujen 5-pyratsolonien enoliesterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av enolest-rar av 1-substituerade 5-pyrazoloner

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1-substituoitujen 5~pyratsolonien enoliesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

rV

RO N

1 2 HC-R^ l3 jossa R on vety tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai sykloalkyyli, R on 1—hiiliatomia sisältävä alkyyli, R on fenyyliryhmä, jossa on yksi tai kaksi, samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista: halogeeni, 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyli ja tetrametyleeni ja R4 on kaavan 2 57585 Y - C - mukainen karbonyyliryhmä tai kaavan Z - so2 - mukainen sulfonihapporyhmä, joissa Y on vety, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, trifluorimetyyli, amino, dialkyyliamino, jonka alkyyliryhmissä on 1-2 hiiliatomia, furyyli, tienyyli, naftyyli, metyyli-isoksatso-lyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, trifluori-metyylillä, 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai fenyyIillä, ja Z on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2,3-di-kloorikinoksalinyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-1+ hiiliatomia sisältävällä alkyylillä.

Näillä yhdisteillä, jotka ovat uusia yhdisteitä, on käyttöä lääkkeinä, w varsinkin diureetteina ja antihypertensiiveinä.

Ennestään tunnetaan, että pyratsolijohdannaisia käytetään antipyreetteina analgeetteina ja antiflogisteina (vrt. G. Ehrhart ja H. Ruschig, "Arzneimittel", osa 1, sivu lU8 (1972)).

FI-patenttihakemuksesta IIO5/7I+ tunnetaan 1-substituoituja pyratsoloni-( 5 )-johdannaisia, joilla on diureettista, salureettista ja antihypertensiivistä vaikutusta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisen hiiliatomin. Rasemaatit voidaan jakaa antipodeiksi ja ottaa sellaisina tai suolojensa muodossa lääkkeeksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pyratsoloni-(5)-johdannainen, jolla on kaava

0 I

HC-R2 l3 2.3.

jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karbom-happo- tai sulfonihappojohdannaisen kanssa, joilla on kaavat

Y-C III

\

X

Z-S02-X' IV

jossa X on poistuva ryhmä, Y ja Z merkitsee samaa kuin edellä, ja X* on halogeeni, 3 57585 mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen katalysaattorin läsnäollessa lämpö-tilavälillä -20-150°C.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden optisten antipodien valmistus tapahtuu kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, IV/2, sivut 509 ff) antamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden ja kiraalisten aineiden vaikuttaa toisiinsa, kuten esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta tai kromatografoimalla kiraalisella kantoaineella, tai saattamalla reaktioon optisesti puhtaat pyratsoloni-5-johdannaiset vastaavien kaavojen III ja IV mukaisten karboksyylihappo-, hiilihappo- tai sulfonihappojohdannaisten kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet pyratsolijohdannaiset ovat vahvoja diureettisia, salureettisia, antitrombiittisia ja antihypertensiivisiä aineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden diureettinen, salureettinen, antitrombiittinen ja antihypertensiivinen vaikutus on huomattavasti vahvempi kuin tunnettujen 5-asemassa substituoimattomien pyratsolonijohdannaisten, kuten jäljempänä esitetystä farmakologisten kokeiden tuloksista ilmenee.

Riippuen käytetyistä lähtöaineista voidaan keksinnön mukaista synteesiä esittää seuraavalla reaktiokaaviolla, jossa on valittu lähtöaineiksi 3-®etyyli-5-asetoksi-l-(o{-metyyli-4-klooribentsyyli)-pyratsoloni-(5 ) ja asetyylikloridi:

JjT . ^ jn'·' HC-CH- + H-C-C _» J | I XC1 H?-°H3

9 Q

C1 fcl Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset pyratsoloni-(5)-johdannaiset eivät ole ennestään tunnettuja, niitä voidaan kuitenkin valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (vrt. esim. B. L. Khorr, Ber. dtsch. Chem. Ges. 16, 2597 (l883)) saattamalla kaavan V mukaiset hydratsiinit reaktioon kaavan VI mukaisten /3-karbonyylirasvahappoj ohdannai st en kanssa: 57585 u 3 S* J' R^-CH-NH-NH^ + R-C ^ j- l2 XCV<\ch (II> W2H5 I , HC-R^

(V) (VI) I

R"5 2.3·

Kaavoissa II, V ja VI R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, ""

Methoden der organischen Chemie VIII, sivu 101 (1952)) Weygand/Hilgetag, Org.

Chemische Experimentierkunst, sivu 2bS, k. painos 1970, Verlag J. A. Barth,

Leipzig). —

Kaavassa III X on asylointireaktioihin sopiva poistuva tähde, edullisesti halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi, varsinkin kloori, tai edullisesti 5-jäseninen heterosyklinen atsolirengas, kuten imidatsoli, pyratsoli tai 1,3, triatsoli, varsinkin imidatsoli, jolloin heterosykli on liittyneenä kaavan III karbonyylihiiliatomiin typpiatomin välityksellä, tai edullisesti tähde R^, joka on liittyneenä kaavan III karbonyylihiiliatomiin happi- tai rikkiatomin välityksellä, ja joka merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, 1-U hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai mahdollisesti yhdellä tai kahdella nitroryhmällä substi-tuoitua fenyylitähdettä, tai edullisesti kaavan Y’-C^q_ mukainen asyylioksi-tähde, jossa Y' merkitsee samaa kuin edellä Y, mutta Y:n ei kuitenkaan tarvitse merkitä samaa kuin Y kaavassa III| joten voidaan käyttää myös seka-anhydridejä.

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Weygand/Hilgetag, ~

Org. Chemische Experimentierkunst, sivu 70U, sivu 6L5, *+. painos 1970, Verlag J. A. Barth, Leipzig).

Laimennusaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä tulevat kysymykseen w kaikki inertit liuottimet. Näitä ovat edullisesti hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, halogeenihiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi ja klooribentseeni, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja glykolidimetyylieetteri, amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidit, kuten dimetyyli sufoksidi, sulfonit, kuten sulfolaani ja emäkset, kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutidiini ja kinoliini.

Emäksisinä katalysaattoreina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat edullisesti alkalihydroksidit ja -karbonaatit, kuten natrium-hydroksidi tai kaliumkarbonaatti, tert.amiinit, kuten trietyyliamiini tai pyridiini.

5 57585

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään lämpötilavälillä -10 - 150°C, edullisesti 0-100°C. Reaktio suoritetaan normaalipaineessa, voidaan kuitenkin käyttää myös suljettuja astioita korkeammassa paineessa.

Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa saatetaan reaktioon 1 mooli pyratsoloni-(5)-johdannaista 1-5 moolin kanssa karboksyylihappo-, hiilihappo- tai sulfonihappojohdannaista inertissä liuottimessa, mahdollisesti käyttäen mukana molaarisia määriä emäksistä katalysaattoria, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Laimennusaineen poistamisen jälkeen yleensä kiteisinä saadut yhdisteet voidaan helposti saada puhtaina uudelleenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta.

Uudet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat käytettäviksi lääkeaineina. Ne vaikuttavat oraalissa tai parenteraalissa käytössä kohottavasti veden- ja suolanerottumiseen, ja niitä voidaan siten käyttää edeema- ja hypertonia-tilojen käsittelyyn ja myrkyllisten aineiden poistamiseen. Tämän lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää akuutissa munuaistoimintahäiriössä.

Uudet tehoaineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavallisiksi lääkevalmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, drageiksi, pillereiksi, granulaa-teiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttäen inerttejä, myrkyttömiä farmaseuttisesti soveltuvia kantoaineita tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla valmisteessa noin 0,5~90 paino-# koko seoksen painosta, so. määrinä, jotka ovat riittäviä ilmoitetun annostustason saavuttamiseksi .

Koostumuksia valmistetaan esimerkiksi laimentamalla tehoaineita liuottimilla ja/tai kantoaineilla, mahdollisesti käyttäen lisäksi emulsioaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä laimennusaineena voidaan mahdollisesti käyttää lisäliuottimina orgaanisia liuottimia.

Lääkitys tapahtuu tavallisella tavalla, edullisesti oraalisti tai parente-raalisti.

Oraalissa käytössä tabletit voivat tietenkin sisältää mainittujen kanto-aineiden ohella myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten muiden aineiden kanssa, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin tms. Lisäksi voidaan tabletointiin käyttää liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Oraaliin käyttöön tarkoitettujen vesisuspensioiden ja/tai eliksiirien tapauksessa voidaan tehoaineisiin lisätä yllä mainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia maunparantajia tai värejä. Parenteraalin käytön ollessa kysymyksessä voidaan käyttää tehoaineiden liuoksia, joissa on käytetty sopivia nestemäisiä kanto-aineita.

Yleensä on osoittautunut edulliseksi parenteraalissa lääkeannossa ottaa lääkettä noin 0,01-50 mg/kg, edullisesti noin 0,1-10 mg/kg kehonpaino vuorokaudes- 6 57585 sa sopivien tulosten saavuttamiseksi, ja oraalissa lääkeannossa annostus on noin 0,1-500 mg/kg, edullisesti 0,5-100 ng/kg kehonpaino vuorokaudessa.

Tosin voi joskus olla tarpeen poiketa mainituista määristä riippuen koe-eläinten kehonpainosta tai lääkkeenantOtavasta, tai myös riippuen eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta lääkitykseen tai riippuen lääkekoostumuksen laadusta ja ajankohdasta tai aikavälistä, jolla lääkkeen otto tapahtuu. Siten joissakin tapauksissa voidaan tulla toimeen alla edellä mainitun vähimmäismäärän, kun taas toisissa tapauksissa mainittu yläraja on ylitettävä. Otettaessa lääkettä suurempia määriä voi olla suositeltavaa jakaa tämä useammaksi yksittäisannokseksi vuorokaudessa. _ Nämä tiedot pätevät keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käytön suhteen sekä eläin- että ihmislääketieteessä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden diureettisen ja salureettisen vaikutuksen _ osoittamiseksi niiden vaikuttaessa eri aikoja annettiin esimerkissä 1 kuvattua 5-asetoksi-3-metyyli-l-(o(-metyyli-3,i*-diklooribentsyyli )-5~pyratsolia koirille.

Muilla yhdisteillä on vertailukelpoisia ominaisuuksia.

Diureesikoe koirilla

Diureesikokeeseen käytettiin naaraspuolisia Beagle-koiria. Vastaavan esikäsittelyn jälkeen koirat saivat oraalisti koevalmistetta 1 ml/kg 0,1 %:in& tranganttilimana. Virtsa koottiin tämän jälkeen 30 minuutin väliajoin. Erittymis-määrien muutos todettiin vertailussa koe-eläinten kanssa, jotka saivat tragentti-limaa ilman koeyhdistettä 1 ml/kg. Elektrolyyttien erottuminen laskettiin virtsian tilavuudesta ja mitatusta elektrolyyttipitoisuudesta. Natriumin, kaliumin, kloridin ja bikarbonaatin määritys tapahtui tavallisilla kemiallisilla ja fysikaalis-kemiallisilla analyysimenetelmillä.

Esimerkkinä erittäin vahvasta salureettisesta ja diureettisesta vaikutuksesta on taulukossa esitetty 5-asetoksi-3-metyyli-l-(o(-metyyli-3,l+-d.ikloori-bentsyyli)-pyratsolilla tehty koe, jossa annostus oli 3 mg/kg p.o. Vaikutus on voimakkain ensimmäisenä tuntina lääkeannon jälkeen. Tänä aikana kohoaa Na+ - ja -

Cl -erottuminen kontrolliin nähden yli 20-kertaiseksi. Vaikutus laskee sitten hitaasti aina kolmanteen tuntiin asti, erottumismäärät ovat kuitenkin myös kokeen lopussa vielä aina selvästi yli kontrolliarvojen. Koko koeaikana erottuu olennaisesti enemmän natriumioneja (7251 ^ival/kg/3 h) kuin kontrollieläimillä (828 pval/kg/3 h). Vahvasti kohonneita ovat myös Cl - ja vedenerottuminen.

K+ - ja HCO^ -erottumiseen on vaikutus sensijaan vähäisempi.

7 575*5 ·» O O r- o tO C— 0 » ω ia vo ia c— vo co co o to vo «*- t-cv»d-cg<vi c\i o\ ΙΛ co c\j i c- «- co t CO ΙΛ CTi >“ ·—

c cl jS

φ Φ i ® ® o a

u μ O ^ P

3 o co 3 co »

:c3 CO » :ο) *~ O

•ot-mr-coc^cvj ·ο i io co o Φ to _ I VO VO ^ H T- in r- VD N, c r- cm co g m W) Ϊ s - < S · s > _ Co LA C o Cvi •h in ·> τ’ ia * 13

B r- W < KN A ΙΛ «r-T-VOOOC^· S

1 cvj c*- to h* m l ro r- tn CO

r M N -h r- ON CVJ O .

CM H CVJ «- C

r- O T- -H

m n -p 2 ° o tl m to 0 * S o * \ N CO ΛΙ N t- IO | CNJ τ— ιΟ O ON Γ~* h0

T- CM lO in N ^ *- t— r— oo to M

1 t~ «- -Ί i cr» cvj o \

t- H t- t- H

CT» c ON ti «n *5 -P S* . C Nt \ Φ · 0 » >° O CO ON r— CNJ f— ON CO 00 CO IA to Τ’ ON tO ήγ VO CJ *-

1 C— LfN *— r— g I tO CVJ IA

<- «“ 0 r- r- T-

VO i—( NO

• Ai

O *H

to · Ό f- jrt O ** - P* i »

• *j vo cvj o o on ia 1 ^ \ O ro in on cvj CO

φ I Γ'-ΝΟ*-*- SP KV VO "<! O 00 to t—

S»- t- . <. i i ON tn ΤΗ to iap h v— *— CM

:oS a rH to © KN ^ _ ON H "g . .

3 o __ * £ e o h· h- co a; co tO 00 O CVJ VO IA -Pl tOONONOOtOf- o iinc—c^eo ΦΒ liAcvjf- £ " § V " " Λ It rl •h I »rt

Αί H Ή rH

m C 0 C C C H H H 0 0 0 0 G

Φ ΦΦΦΦΦ Ο>>Φ Φ φ Φ Φ Φ M 0 0 C 0 0 >» S 0 0 0 0 0

' ^ *tH Ή "H H H ^ -P H H H H ·Η *H

φ 4» -P -P +> J> f ® ' -P -P -P -P -P

M +3 +> -p -p -p »m +3+343+34^ o 00000 o I ^ 00000 H ,M 0 k N 0 H ® H 0 0 0 0 0 •H ΦΦΦΦΦ 0 00 O φ Φ Φ φ Φ OH H Ai r»

Λ H I a O M

Ai o ,l 3 -p es 0 0 I ItOI -P © H Ιλ*Γκ·\·

H -P + . I o Λ Hi ra Ai j 1 li X

0 C . 1 · , S '-i. o crt ra Il OO

5 O rt Sh H I Φ eJ+ HOCVJ

En M ÄWOWW|pflinM ÄUjoatö 8 57585

Seuraavissa kokeissa verrattiin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja Fl-pa-tenttihakemuksesta n:o 1105/71+ tunnetun yhdisteen salureettista vaikutusta koirilla. Koeaika oli 3 tuntia ja koirat saivat infuusiona 1 ml/min. 0,6-$:ista NaCl-liuosta. Tulokset nähdään taulukossa II.

Taulukko II.

Yhdiste Annos Na+-erottuminen K+ -erottuminen mg/kg Val/kg μ Val/kg _/CH3 | I! 1 p.o. 2230 1000 i N r 3 p.o. 5250 1050 OH-CHj d I ci

Cl (tunnettu) _/CH3 I i| 1 p.o. 1+750 1100 H-C-C-0 JiTN 3 p.o. 7250 1U60 3 ti 1 0 CH-CH_ 0

Cl

_/CH

n .

✓N 1 i.v. 2500 350 HCO-C-O 1 5 * CH-CH- Λ

Vs»

Cl 9 57585

Taulukko II (jatkoa)

Yhdiste Annos Na+-erottuminen K+-erottuminen mg/kg μ Vai/kg μ Vai/kg CH_ ,-/ 3

Il 1 p.o. 3800 1200 n-co^- o CH-CIL, a

T

" Cl 1—frCH3 01/~ν0Λ} \ / M 1 p.o. 2600 300 0 i 5

Cl |H3 /S=yfi33 1 p.o. 3950 720 J S 3 p.o. 5075 980

_ O-C-CH

Il 3 0 CH_ / CH_ I V< 3 ^H~\_ 1 ρ·°· 3.510 1*30

°-T\ . HOI

O CH3

Seuraavassa taulukossa III on esitetty elektrolyytin erottuminen ajan funktiona.

\ ίο 5 7 5 85 n tö 3

-P

•p 3

I—I

Ö 3

0> M

Ui •H Ö 3 ö -p c P 2 o p

Sh <d on tie

^ M O O

ö «J — ro o

•H g H OJ VO

^ ^ CM CM

>> M

rH Ui 3.

O -H Sh oi -P C M O

Φ .¾ w

rH O

H Λί

O

00 Lf\

H nf VO

I H on

rH

LTN

rH

0 -=r

A CU

rH VO Ht

rH

OJ

rH

0

OJ H O

rH OJ VO

! CO LTN

H ON

H

H

H O

ON UN CO

O I CO f—

M r-i LTN

2 VO

H

2 cö o

EH VO 00 CO

1 CO CO

HO IA

CO H _

O

CO

I CO O

HA Hioo H

co —

« H

°v _ O

N*, a O _/ a^—o —/ \— Ö

K

o C 0=0 •H ΓΠ rH ]

<u a u JL

! V f H h 5 0 8 - \=S S i 5 3 NS - § ί ° £ 57585 11

Seuraavassa taulukossa IV on kaavan I mukaisilla yhdisteillä rotilla suoritettuja koetuloksia, jotka osoittavat yhdisteen trombeja ehkäisevän vaikutuksen.

Taulukko IV

Yhdiste esimerkistä n:o Annos p.o. Estovaikutus 13 100 mg/kg 1+9 % 15 " 60 % 17 " 55 % 2k " 60 %

Esimerkki 1

CH

jr\ I 3 /»=f

Cl—^7 CH-N^_

Cl^ o=c l8,9 g 3-metyyli-l-(^-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5 ):tä liuotettiin 100 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Lisättiin 8 g natriumasetaattia ja seosta kuumennettiin 2 tuntia palauttaen. Reaktiotuote saatiin kiteisenä jatkokäsittelyn jälkeen hieromalla petrolieetterissä. Se kiteytettiin 3 kertaa eetteristä.

S.p. l+6-U8°C, saanto: l+,7 g (22 %)

Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin: _Lähtöaineet _Lopputuote_Saanto_ 2)^ /=v fWCH3

Vf)- tH-" H3C\^- iH-\J 32 * C1 c/ 0-C^3 (2) 0 0 0 n tt F3C-C-0-C-CF3

Esimerkki 3 12 57585 /CH3 ,—v ch, C1-P^"AJ ·-

Cl \

C-iT

/ "CIi3 13.5 g:aan 3-metyyli-l-(o(-inetyyli-3,l*-diklooribentsyyli )-pyratsolon-( 5 ) :ta, 8,U g:aan K^CO^a, 0,5 g:aan KJ 100 ml:ssa abs. bentseeniä lisättiin sekoittaen 5,8 g dimetyylikarbamidihappokloridia. 15 tunnin kuumentamisen jälkeen palautus- ~ tislaten liukenematon aines suodatettiin imulla. Reaktioliuos haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin HC1 eetteriliuosta. Tällöin syntynyt kiteinen raakatuote kiteytettiin metanolista. _

Sp. 138-lU0°C, saanto: 8,5 g (45 %).

Analogisesti esimerkin 3 kanssa saatiin: _Lähtöaineet_Lopputuote_Saanto_ \ ?H3 ,N=^CH3 ™3 /lf= 4) Cl-ff CH-N Cl-V XV- CH-N 30 % \=J \- y=/ Öljy ci *00 C1 °\ C=0 s 0

CA

H_C -0-C-C1 5 ^ Il 0 >-Esimerkki 5

Cl-P y-CH-N

• >b o 13.5 g:aan 3-metyyli-l-(o(-metyyli-3,4-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-( 5):tä ja 8,25 ml:aan trietyyliamiinia lisättiin sekoittaen tipoittain 8,2 g 2-tiofeeni-karbonihappokloridia. Eksotermisen reaktion päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin palauttaen 3 tuntia. Reaktiotuote saatiin kiteisenä jatkokäsittelyn jälkeen hieromalla sitä eetterissä. Se kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 63-65°C, saanto 12,7 g (67 %).

Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: Ϊ3 -4, 57585 0 •ρ O S—X Ο ,-ν CQ Ο «Η Ο Ή •Η τ~ ι—I ^ί" r-1 Ρ< τ- Ο Τ— Ο ® ι-S r- Ö •Η ι w ι β 3 ζΐ ~ ΐ H O· w 33 r- n 1-

CO

"Λ o .

+» κ\ τ- 5 r- vo

CO I

<e

CO

K\ w o rl · o o

ΙΛ I K\ I

' YtQ ν,Ρ W\ \A/\

KV I KV I

« W W w w 4? 0—0 0—0 ! 0L ά I O I o

H H

O O

KV KV

W W

- UA i

KV I O KV I I

p W W O KW

0 0—0 O o— O

Cl ό Q, 9 M I O I I o o H H H K\

O O O K

te * t» '14 äJ.

57585 Φ

P O

Φ o -H

•H ^ i-l Ή v

P« T- O H

β _ ö O

ί . Tl g aJ σ> φ +» r-ι o: n Φ 5» i i-

CO

Ο V* ^

C CM O

(β CO ΙΓΝ

eJ

co

JO tO

« Λ O to o «o I W \

Vi o ViP

\λ/\ sA' \zs >cr ό to i

ro I W W

Φ M K O-O

P O-O I

i ά p r-« o o ro ro

« W

O o Υί rl , "A s sA, s

φ ro l O ro i O

® n k o n a o c o—o i o—o i i G P ό /0 I \h O » θ' rH o ro Ph to OH Ph ··

O

¢5 00 O' 15 57585 ® ή ή

£ O <-1 a H

® O O O- « •H fl U> +> p, rj «1 vo +> ® I +» I «

Hit® Φ ai f- s vo ^ jj» f- w 3 \ ·

M

o >Λ * SO ΙΛ d VO ^ w ΙΛ w o U/v.

® ^KN _

+> k\ W_W

0 w—W « O

1 & ho di o o o V v.

2 tlT W M ,Λ rf S o—o 8 «La 8 ' I "il.tf

HO O

O to, n o « rt fe en «° · :· en

Esimerkki 10 ι6 57585

Cl

\_ CH /CH

^ c>= \o2^-ch3 13,5 g:aan 3-metyyli-l-(o(-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5) :ä ^ 100 ml:ssa abs. pyridiiniä lisättiin 9,5 g p-tolueenisulfokloridia. Sitten kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, liuotin tislattiin pois tyhjössä. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen 2 kertaa etanolista.

Sp. 111-113°C, saanto: 15,5 g (7^ % teoreettisesta).

Esimerkki 11

Analogisesti esimerkin 10 kanssa valmistettiin:

CH3 >CH

Vf 3 ♦ ci - so? - ™ -> ci σ CH S® 3 ar\_ η *59 * \ / H ^ I Sp. = 83-85 C (eetteri) °\ so2-ch3

Esimerkki 12

Analogisesti esimerkin 10 kanssa valmistettiin: 17 57585 . cfyYcl _,

cYv h yj kA A

o Cl CH3 tI_/CH3 -/“f Saanto = 50 % \-/ H \_1 Sp. = 139-1^1°C (metanoli) nso2 ~fr^Y^^'y^cl ^ ci

Esimerkki 13 CH3 / CH3 /ΑΛ I /H=rp* CH\ Q1~~\Cj V^CH-N CH3

Cl ^ 5~(^-metyylibentsoyylioksi)-3~isopropyyli-i-(<*-metyy li-3,H-diklooribentsyyli )-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-isopropyyli-l-(0(-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja 4-metyylibentsoyylikloridista.

Sp. 1*3-^5°C. Saanto: 63 % teoreettisesta.

Esimerkki l*t CH3 ✓ CH3 o 5-(l*^metyylibentsoyyli )-3-metyyli-l-(o(-metyyli-3 Atetrametyleenibentsyyli )-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3"metyyli-l-(c<'-metyyli-3,k-tetrametyleenibentsyyli )-pyratsoloni-(5 ):stä ja ^-metyylibentsoyylikloridista.

Sp. 99~101°C. Saanto: Tl % teoreettisesta.

.Esimerkki 15 18 57585 fH3 οοηχ °-°-\/ N )— Cl il \=y o 5~( ^-klooribentsoyyli )-3-metyyli-i-^-metyyli-3,l*-tetrametyleenibentsyyli )- *- pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa S-metyyli-l-fa-metyyli-S,1*-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja U-klooribentsoyylikloridista.

Sp. 8U-86°C. Saanto: 79 % teoreettisesta.

Esimerkki 16 f3 /W/0"3

CH —N

cd h>"= o 5~(k-metoksibentsoyyli )-3^metyyli-l-(<*-metyyli-3,U-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3~metyyli-l-(o(-metyyli-3,U-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja k-metoksibentsoyylikloridista.

Sp. 73~75°C. Saanto: 8l % teoreettisesta.

Esimerkki 17

?H3 N_ CH

OdX

0-C—.-r

»TX

0 19 57585 5~(furyyli(2 )-karbonyylioksi )-3-metyyli-l-(©(-metyyli-3,U_tetrametyleeni-bentsyyli)-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3~metyyli-l-(<X-metyyli-3,^-tetrametyleenibentsyyli )-p>yratsoloni-( 5 ) :stä ja furyyli-(2 )-karbok-syylihappokloridista. Sp. 59-62°C. Saanto: 59 %.

Esimerkki 18 9H3 /CH3 l p - oy ^ 0-C-CH_ it 3 0 5-asetoksi-l-(<¥-metyyli-3,l+-tetrametyleenibentsyyli )-pyratsoli valmistet-tiin analogisesti esimerkin 1 kanssa 3-metyyli-l-(Of-metyyli-3,^-tetrametyleeni-bentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) :stä ja etikkahappoanhydridistä. Sp. !+5-^6°C. Saanto: 62 %.

Esimerkki 19 CH3

CH N—,-CH-CH

f j / 3

CH-N

C@r;^ —ch3 5-( U-metyylibentsoyy 1 ioksi) ~3~i sopropyyli-1-(<X-metyyli -3, U-tetrametyleeni-bentsyyli)-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-isopropyyli-1-fc*-metyyli j-Sjk-tetrametyleenibentsyyli )-pyratsoloni-( 5) :stä ja U-metyylibentso-yylikloridista. Sp. 6h-65°C. Saanto: 65 % teoreettisesta.

Esimerkki 20 ητι I 3 J =._CH-CH3 5~(i-klooribentsoyylioksi )-3~isopropyyli-l-(c<-metyyli-3,1*-tetrametyleeni-bentsyyli)-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-isopropyyli-l-(of-metyyli-3,i-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja 4-klooribentsoyyli- 20 57585 kloridista. Sp. 8l°C. Saanto 55 % teoreettisesta.

Esimerkki 21 ^ 2%=Τ-ΓΛ H3C-YQ \— CH-N \_/

Cl } o 5-( k-klooribent soyylioksi) -3~sykloheksyyli-l-(o(-metyyli-3-kloori-H-inetyyli-bentsyyli )-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-sykloheksyyli-l-(Oi-metyyli-3-kloori-i+-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5) :stä ja h-klooribentsoyyli- w kloridista. Sp. 86°C. Saanto: 68 1 teoreettisesta.

Esimerkki 22 CH /CH3 i 3 f-=r ^y-vl O-C-H^ 3 . HC1

S

5-(dimetyyliaminokarbonyylioksi )-3-metyyli-l-(o£-metyyli-3 ^-tetrametyleeni-bentsyyli)-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 3 menetelmän kanssa 3-metyyli-l-(<y-metyyli-3,^-tetrametyleenibentsyyli )-pyratsoloni-( 5 ) :stä ja dime-tyylikarbamidihappokloridista. Sp. 109~111°C. Saanto: 5^+ % teoreettisesta.

Esimerkki 23

T3 /^rcH

ci—/ Qj V— CH-N 5 “ \ ~ 2i 57585 5~(naftyyli-(2 )-karbonyylioksi)-3-metyyli -l-(<X-metyyli-3,U-dikloori-bentsyyli-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-metyy1i-l-(o(-me-tyyli~3,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5):stä ja 2-naftoehappokloridista.

Sp. 108-109°C. Saanto: 53 % teoreettisesta.

Esimerkki 2k ch3

/—\ I ,BspCH

C1—\0)—CH_N J

" Cl o (o) 5-( U-fenyylibentsoyylioksi )-3-metyyli-l-(o<-metyyli-3,l*-diklooribentsyyli )-pyratsoli valmistettiin analogisesti esimerkin 5 kanssa 3-metyyli-l-(<Y-metyyli-3,l*-diklooribentsyyli)~pyratsoloni-(5):stä ja U-fenyylibentsoyylikloridista. Sp. 110-112°C. Saanto: 60 $ teoreettisesta;

Claims (2)

1. 22 5 7 5 8 5 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1-substituoitujen 5-pyratsolonien enoliesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I HC-R i3 jossa R on vety tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai sykloalkyyli, R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, R on fenyyliryhmä, jossa _ on yksi tai kaksi, samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista: halogeeni, .... . . . U 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja tetrametyleeni, ja R on kaavan / Y - C - mukainen karbonyyliryhmä tai kaavan Z - so2 - mukainen sulfonihapporyhmä, joissa Y on vety, 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-U hiiliatomia sisältävä alkoksi, trifluorimetyyli, amino, dialkyyli amino, jonka alkyyliryhmissä on 1-2 hiiliatomia, furyyli, tienyyli, naftyyli, metyyli-isoksatsolyy-li tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, trifluorimetyylil-lä, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyIillä, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkoksilla tai fenyylillä, ja Z on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2,3-dikloorikinoksali-nyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyy-lillä, tunnettu siitä, että pyratsoloni-(5)-johdannainen, jolla on kaava X S (m CT N I 2 HC-R R3 2 3 .. . jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karbcni- happo- tai sulfonihappojohdannaisen kanssa, joilla on kaavat 23 57585 .0 S Y-C III Z-S02-X' IV jossa X on poistuva ryhmä, Y ja Z merkitsee samaa kuin edellä, ja X' on halogeeni, mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen katalysaattorin läsnäollessa lämpö-tilavälillä -20-150°C. 24 57585 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara enolestrar av 1-substituerade 5-pyrazoloner med den allmänna formeln I xr η“*0^ 1,-* HC-R2 _ R3 väri R är väte eller alkyl eller sykloalkyl med högst 6 kolatomer, R är alkyl O med 1-4 kolatomer, R är en fenylgrupp med en eller tvä lika eller olika substituenter av följande: halogen, alkyl med 1-4 kolatomer och tetrametylen, 4 och R är en karbonylgrupp med formeln Y - C - eller en sulfonsyragrupp med formeln z - so2- vari Y är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer, trifluormetyl, amino, dialkylamino med 1-2 kolatomer i alkylgrupperna, furyl, tienyl, naftyl, metylisoxazolyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med halogen, trifluormetyl, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller fenyl, och Z är alkyl med 1-4 kolatomer, 2,3-diklorkinoxalinyl eller fenyl, som kan vara substituerad med alkyl med 1-4 kolatomer, kännetecknat därav, at.t pyrazolon-( 5 )~ derivatet med formeln Γ~ίΤ n CT N ' 2 HC-tt i3
2. 2 R väri R, R och R har ovan nämnda betydelse, omsattes med ett karbonsyra eller sulfonsyraderivat med formlerna