JPS5851953B2 - ピラゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウホウオヨビドウブツヨウイヤク - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規なピラゾール誘導体、それらの製
造方法並びに薬剤としての（特に利尿剤及び血圧降下剤
としての）それらの使用に関するものである。

ある種のピラゾール誘導体が平熱剤、鎮痛剤及び消炎剤
であることはすでに開示されている〔Ｇ。

エルハート（Ｅｈｒｈａｒｔ ）及びＨ，ルシヒ（Ｒｕ
ｓｃｈｉｇ） 「薬物（Ａｒｚｎｅ １ｍ１ｔｔｅｌ
）Ｊ １巻、１４８頁（１９７２年）参照〕。

しかしながらこのような化合物の利尿剤及び血圧降下剤
としての使用はこれまで開示されていない。

本発明は 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、 Ｒ１は水素であり、 Ｒ２は低級アルキル基であり、 Ｒ３はハロゲン及び低級アルキルの群から選択された１
個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基であり
、そしてＲ４は低級アルキルカルボニル；低級アルコキ
シカルボニル；トリフルオロアセチルニジ低級アルキル
アミノカルボニル；チェニルカルボニル；フリルカルボ
ニル；メチルインキサゾリルカルボニル；ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルの
群から選択された置換基で置換されたフェニルカルボニ
ル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル置換フ
ェニルスルホニル基；又は のピラゾール又はそれの塩である新規化合物を提供する
ものである。

これらの化合物は強力な利尿性、塩分排泄性、血圧降下
性及び抗血栓症性を示す。

好適にはＲは炭素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れした
アルキルであり、Ｒ１は水素でありＲ２は炭素数が１〜
４のアルキル（特にメチル）であり、そしてＲ３は１個
もしくは２個の上記と同様な低級アルキル基又はハロゲ
ン原子（例えば弗素、塩素又は臭素）により、置換され
ているフェニルである。

最も好適にはＲ３は塩素、弗素、メチル、の群から選択
された１個もしくは２個の同−又は異なる置換基により
置換されているフェニルである。

式（Ｉ）の化合６物の好適な小群においては、Ｒはメチ
ルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ
３は塩素、弗素、メチルの群から選択された１個もしく
は２個の同−又は異なる置換基により置換されているフ
ェニルであり、そしてＲ４はアセチル、トリフルオロア
セチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、チ
オフェアカルボニル、ベンゾイルであり、ここでフェニ
ル部分は適宜メチル、トリフルオロメチル、メトキシも
しくはハロゲンにより置換されていてもよく、或はＲ４
はＺ−８Ｏ２（ここで２はメチルもしくはエチル又はメ
チル、エチル、により置換されていてもよいフェニルで
ある）を表わす。

該化合物は非対称性炭素原子を含有している。

もちろんラセミ体を対掌体に分割できそして対掌体をそ
のまま又はそれらの塩の形で投与することもできる。

本発明は 一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有して
いる〕 のピラゾロン−（５）誘導体を対応する酸誘導体と反応
させる、式（Ｉ）のピラゾールの製造方法も提供するも
のである。

酸誘導体は普通カルボン酸もしくは炭酸誘導体又はスル
ホン酸誘導体である。

カルボン酸誘導体又は炭酸誘導体は一般式〔式中、Ｘは
除去される基（例えば〕・ロゲン又は５員の複素環のア
ゾール環、又は酸素原子もしくは硫黄原子を介してカル
ボニル炭素と結合しているアルキル基、又は適宜１個も
しくは２個のニトロ基により置換されていてもよいフェ
ニル基又はアシルオキシ基）であり、そして Ｙは１個の硫黄原子又は酸素原子及び／又は／もしくは
２個の窒素原子を有している適宜アルキル置換又はハロ
ゲ７置換されていてもよい５もしくは６員の飽和又は不
飽和の複素環式環であり（この複素環式環は環炭素原子
を介して又は環窒素原子を介してカルボニル炭素と結合
していてもよく）或はＹは水素又は直鎖の、枝分れした
、もしくは環式のアルキル、アルコキシもしくはアルキ
ルチオ基（これの水素原子は適宜）・ロゲン又はアルキ
ルもしくはアリール基により置換されていてもよく、数
基は適宜酸素原子又は硫黄原子を介して炭素骨格と結合
していてもよい）であり、或はＹはジアルキルアミノ基
であり、或はＹはアリール基であり（これは適宜ハロゲ
ン、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、トリ
フルオロメトキシ、５Ｏｎ−アルキル（ｎ＝０１１又は
２）、５Ｏｎ−トリフルオロメチル（ｎ＝０、■又は２
）、ニトロ、ニトリル、アルコキシカルボニル、カーボ
ンアミド又はスルホンアミドの群から選択された１、２
もしくは３個の同−又は異なる置換基を含有していても
よい）、そして適宜アリール基上の２個の置換基は一緒
になって枝分れしたもしくは枝分れしていない、飽和又
は不飽和の５〜７員の単素環式又は複素環式の環（これ
は１もしくは２個の酸素原子又は硫黄原子を含有してい
てもよい）を形成していてもよい〕 のものである。

スルホン酸誘導体は 一般式 〔式中、２は適宜ハロゲン、アルキル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ニトロもしくはニトリル
により置換されていてもよい直鎖の、枝分れした、又は
環式のアルキル基又はアリール基であり、そして Ｘ′はハロゲンである〕 のものである。

反応は所望により不活性溶媒及び塩基性助剤（例えばア
ルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩又はアルカリ土類金
属水酸化物もしくは炭酸塩、又はトリエチルアミンもし
くはピリジンの如きｉ塩基）の存在下で、−２０〜１５
０℃において実施される。

本発明に従う化合物の光学的対掌体の製造は文献から公
知である方法〔例えばホーベンウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ ） ｒｖ／ ２．５０９頁以下を参照〕
に従って本発明に従う化合物を例えば光学的に活性な溶
媒からの再結晶化もしくは偏光力を有する（ ｃｈｉｒ
ａｌ）担体上でのクロマトグラフィにより偏光力を有す
る媒体と相互反応させるか又は光学的に純粋な式（ＩＩ
Ｉ）のピラゾロン−５誘導体を式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ
）の対応するカルボン酸誘導体、炭酸誘導体もしくはス
ルホン酸誘導体と反応させることにより実施される。

驚ろくべきことに本発明に従う新規なピラシーネル誘導
体は強力な利尿効果、塩分排泄効果、抗血栓症効果及び
血圧降下効果を示す。

これまで公知のピラゾール誘導体に関しては利尿効果、
塩分排泄効果、抗血栓症効果及び血圧降下効果は開示さ
れていなかったためこれらの特別な医薬的効果に関して
は本発明に従う化合物は新規な種類の物質でありそして
医薬界に利益を与えるものと考えられる。

使用する出発物質の性質によるが本発明に従う化合物の
合或は下記の反応式により表わすことができ、ここでは
３−メチル−５−アセトキシル−（α−メチル−４−ク
ロルベンジル）−ピーｙゾロン−（５）及びアセチルク
ロライドを例として選んだ：出発物質として使用される
ピラゾロン−（５）誘導体はこれまで開示されていない
が文献から公知である方法〔例えばり、クノール（Ｋｎ
ｏｒｒ ） Ｂｅｒ。

Ｄｅｕｔｓｃｈ、 Ｃｈｅｍ、 Ｇｅ３ 、１６．２５
９７（１８３３）※※を参照〕に従って下記の式（Ｖ）
のヒドラジンを下記の式（ＶＩ）のβ−カルボニル−脂
肪酸誘導体と反応させることにより製造できる： 式（Ｖ）及び（ＶＩ）においてＲ１ １ Ｒ２及び ３ は式（Ｉ）中と同じ意味を有している。

式（ｎ）の化合物の例を下表■及び■に示す。

表■ ３−メチル−１−（α−メチル−３−フルオロベンジル
）−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−４−フルオロベンジル
）−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−３−クロルベンジル）
−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−４−クロルベンジル）
−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−４−フロムベンジル）
−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ビラソロンー（５）、 ３−エチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ヒラゾロン−（５）、 ３−トリフルオロメチル−１−（α−メチル−３・４−
ジクロルベンジル）−ヒラゾロン−（５）、３−メチル
−１−（α−メチル−３−ブロム４−クロルベンジル）
−ヒラゾロン−（５）、３−イソプロピル−１−（α−
メチル−３−フロム−４−クロルベンジル）−ヒラゾロ
ン−（５）、３−メチル−１−（α−メチル−３−トリ
フルオロメチルベンジル）−ヒラゾロン−（５）、３−
メチル−１−（α−メチル−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−ピラソロンー（５）、３−メチル−１−（α
−エチル−４−トリフルオロメチルベンジル）−ヒラゾ
ロン−（５）、３−メチル−１−（α−メチル−３−ク
ロル４−４！Ｊフルオロベンジル）−ヒラゾロン−（５
）、３−メｆルー１−（α−メチル−４−メチルベンジ
ル）−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−メチル−３−クロル４−メチル
ベンジル）−ヒラゾロン−（５）、３−メチル−１−（
α−（ナフチル−２）−エチル）−ピラゾロン−（５）
、 ３−メチル−１−（α−メチル−３・４−テトラメチレ
ンベンジル）−ピラゾロン−（５）、３−メチル−１−
（α−メチル−３−メチル４−）ＩＪフルオロメチルベ
ンジル）−ヒラゾロン（５）、 ３−トリフルオロメチル−１−（α−メチル３−クロル
−４−メチルベンジル）−ピラゾロン（５）、 ３４１Ｊフルオロメチル−１−（α−（ナフチル−２）
−エチル）−ピラゾロン−（５）、３−トリフルオロメ
チル−１−（α−メチル３・４−テトラメチルベンジル
）−ピラゾロン−（５）、 ■−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）ピラゾ
ロン−（５）、 １−（α−メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）
−ピラゾロン−（５）、 ３−メチル−１−（α−（ピリジル−３）−エチル）−
ピラゾロン−（５）及び ３−メチル−１−（α−（ピリジル−４）−エチル）−
ピラゾロン−（５）。

表■ ４−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ピラゾロン−（５）、 ４−メチル−１−（α−メチル−３−クロル４−メチル
ベンジル）−ピラソロンー（５）、４−メチル−１−（
α−（ナフチル−２）−エチル）−ピラゾロン−（５）
、 ４−ノチルー１−（α−メチル−３・４−テトラメチレ
ンベンジル）−ピラソロンー（５）、３・４−ジメチル
−１−（α−メチル−３−クロルベンジル）−ヒラゾロ
ン−（５）、 ３・４−ジメチル−１−（α−メチル−４−クロルベン
ジル）−ヒラゾロン−（５）、 ３・４−ジメチル−１−（α−メチル−３・４ジクロル
ベンジル）−ヒラゾロン−（５）、３−エチル−４−メ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ビラ”）”ｏ ７−（５）、３−トリフルオロメチ
ル−４−メチル−１＝（α−メチル−３・４−ジクロル
ベンジル）−ヒラゾロン−（５）、 ３・４−ジメチル−１−（α−メチル−４−トリフルオ
ロメチルベンジル） −ヒラゾロン−（５）、３・４−
ジメチル−１−（α−メチル−３−クロル−４−メチル
ベンジル）−ヒラゾロン−（５）、３−トリフルオロメ
チル−４−メチル−１（α−メチル−３−クロル−４−
メチルベンジル）ピラゾロン−（５）、 ３・４−ジメチル−１−（α−（ナフチル−２）エチル
）−ピラゾロン−（５）、 ３・４−ジメチル−１−（α−メチル−３・４７−）ラ
メチレンベンジル）−ピラゾロン−（５）及び３−トリ
フルオロメチル−４−メチル−１−（α−メチル−３・
４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾロン−（５）。

式 において、Ｙは好適には１個の硫黄原子もしくは酸素原
子及び／又は１種もしくは２個の窒素原子を有している
５もしくは６員の飽和又は不飽和の複素環式環であり、
この環は適宜１個もしくは２個の炭素数がそれぞれ１〜
４のアルキル基又はハロゲン（例えば弗素、塩素又は臭
素、特に弗素又は塩素）により置換されていてもよくそ
して環炭素原子を介して又は環窒素原子を介して式（ｍ
）中のカルボニル炭素原子と結合していてもよく、Ｙは
最適にはピリル−１、Ｎ−アルキルピリル２（もしくは
−３）、チェニル−２（もしくは３）、フリル−２（も
しくは−３）、ピロリジル−１、Ｎ−アルキルピロリジ
ル、テトラヒドロチェニル、テトラヒドロフリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インオキサシリ
ル、チアゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリル、ピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペ
リジニル−（１）、Ｎ−アルキル−ピペリジニル、Ｎ−
アルキル−ピペラジニル−１、モルホリニル及びチオモ
ルホリニルであるか、或はＹは好適には水素又は直鎖の
、枝分れしたもしくは環式の炭素数が１〜８の（特に１
〜６の）アルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基であ
り、この水素原子はハロゲン（例えば弗素、塩素もしく
は臭素、特に弗素もしくは塩素）により又は基Ｒ５（こ
れは酸素原子もしくは硫黄原子を介して炭素骨格と結合
していてもよくそしてこれは炭素数が１〜４の直鎖もし
くは枝分れしたアルキル基又は適宜ハロゲン（特に弗素
もしくは塩素）、トリフルオロメチルもしくはニトロに
より置換されていてもよいフェニルである）により置換
されていてもよい、或はＹは好適には各アルキル部分当
りの炭素数が１〜４のジアルキルアミノであるか、或は
Ｙは好適には１もしくは２個の炭素数１〜４の直鎖又は
枝分れしたアルキル基により又は１個もしくは２個のト
リフルオロメチル基により又は１もしくは２個の炭素数
が４までのアルコキシ基により又は１もしくは２個の・
・ロゲン原子（例えば弗素、塩素もしくは臭素、特に弗
素もしくは塩素）により、又は１個のトリフルオロメト
キシ、ニトロもしくはニトリル基により、又は１個の炭
素数が４までのアルコキシカルボニル基により又は１個
のカーボンアミドもしくはスルホンアミド基（この窒素
原子は１もしくは２個のそれぞれの炭素数が１〜４のア
ルキル基により置換されていてもよく、上記のアルキル
基は窒素原子と一緒になって他のへテロ原子として酸素
原子を含有していてもよい５〜７員の複素環式環を形成
していてもよい）により、又はＳｏｎ −アルキル基（
ｎは０、■又は２であり、特にＯ又は２であり、そして
アルキル基は直鎖もしくは枝分れしておりそして炭素数
が１〜４である）により、又はＳＯｎ −トリフルオロ
メチル基（ｎはＯｌｌ又は２であり、特に０又は２であ
る）により置換されているフェニルであり、ここでフェ
ニル環上の２個の置換基は一緒になって枝分れしたもし
くは枝分れしていない、飽和又は不飽和の５〜７員の単
素環式又は複素環式の環（これは１個の硫黄原子又は１
もしくは２個の酸素原子を含有していてもよい）を形成
してもよい。

非常に好適にはＹは炭素数が１もしくは２のアルキル、
トリフルオロメチル、各アルキル部分中の炭素数が１も
しくは２のジアルキルアミノ、炭素数が１〜３のアルコ
キシ、チオフェン：又は１もしくは２個の塩素、弗素、
ニトロ、アルキル及びアルコキシ（後者の三者は炭素数
が１もしくは２である）からの同−又は異なる置換基を
有しているフェニル；１もしくは２個の塩素、弗素、ニ
トロ、アルキル及びアルコキシ（後者の三者は炭素数が
１もしくは２である）からの同−又は異なる置換基を有
するフェノキシメチルである。

上記の如く、Ｘは除去される基でありそしてアシル化反
応用に適するもの、好適にはノ・ロゲン〔例えば弗素、
塩素もしくは臭素、特に塩素〕、又は好適には５員の複
素環式アゾール環〔例えばイミダゾール、ピラゾール又
は１・３・４−トリアゾール（特にイミダゾール）、で
あり、複素環式環は窒素原子を介して式（ＩＩＩ）中の
カルボニル炭素原子に結合している〕又は好適には基Ｒ
５〔これは酸素原子又は硫黄原子を介して式（ＩＩＩ）
中のカルボニル炭素原子と結合しておりそしてこれは炭
素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れしたアルキル基又は
適宜１個もしくは２個のニトロ基により置換されていて
もよいフェニルを示す〕、又は好適には式 〔ここでＹ′は上記のＹの意味を有しているが式（ＩＩ
Ｉ）中のＹと同じ意味である必要はなく、従って混成無
水物も使用できる〕のアシルオキシ基、である。

式（ＩＩＩ）の出発物質は文献から公知であるか又は文
献から公知である方法に従って製造できる〔例えばホー
ベン・ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ ）、有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ）、■、１０１頁（１９５２）、
ウェイガント／ヒルゲタラグ（Ｗｅｙｇａｎｄ ／ Ｈ
ｉ Ｉｇｅｔａｇ ）、有機化学の実験技術（Ｅｘｐｅ
ｒｉ ｍｅｎｔａｌＴｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｎ Ｏｒｇ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２４６頁、４版、１
９７０、Ｊ、Ａ、パース（Ｂａｒｔｈ ）、レイピツヒ
（Ｌｅｉｐｚｉｇ ）出版、を参照〕。

式（ＩＩＩ）の化合物の例として下記のものが挙げられ
るニ アセチルクロライド、プロピオニルクロライド、イソプ
ロピオニルクロライド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、β−メトキシ−プロ
ピオン酸クロライド、フェニル酢酸クロライド、フェノ
キシ酢酸クロライド、４−クロルフェノキシ酢酸クロラ
イド、エトキシカルボニルアセテート、フェノキシカル
ボニルアセテート、ベンゾイルクロライド、無水安息香
酸、チオ安息香酸Ｓ−フェニルエステル、安息香酸エト
キシカルボニル Ｎ／−ベンゾイルイミダゾリド、４−
クロルベンゾイルクロライド、４−フルオロベンゾイル
クロライド、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロラ
イド、４−トリフルオロメチルスルホニルベンゾイルク
ロライド、４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロラ
イド、（４−トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロラ
イド、３・４−ジクロルベンゾイルクロライド、３Ｉ’
ロル４−メチルベンゾイルクロライド、４−ニトロベン
ゾイルクロライド、４−メトキシベンゾイルクロライト
、クロル炭酸エチルエステル、クロル炭酸イソブチルエ
ステル、クロル炭酸ベンジルエステル、クロル炭酸β−
メトキシエチルエステル、クロル炭酸β−フェノキシエ
チルエステル、炭酸ジエチルエステル、炭酸ジ−ｎ−ブ
チルエステル、ピロ炭酸ジエチルエステル、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルカルバミン酸クロライド、Ｎ−Ｎ−ジエチルカル
バミン酸クロライド、Ｎ−Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルバミ
ン酸クロライド、ピリジン−（２）−カルボン酸クロラ
イド、ニコチン酸クロライド、イソニコチン酸クロライ
ド、チオフェン−（２）−カルボン酸クロライド、チオ
フェン−（３）−カルボン酸クロライド、フラン−（２
）−カルボン酸クロライド、フラン（３）−カルボン酸
クロライド、ピラゾール−（４）−カルボン酸４−ニト
ロフェニルエステル、無水ビラソール−（３）−カルボ
ン酸−炭酸モノエチルエステル、４−メチル−イミダゾ
ール−５−カルボン酸クロライド、Ｎ′−メチル−イミ
ダゾール−（４）カルボン酸クロライド、インキサシ−
ルー（３）−カルボン酸クロライド、５−メチル−イソ
キサゾール−（３）−カルボン酸クロライド、インキサ
シ−ルー（４）−カルボン酸クロライド、５−メチル−
イソキサゾール−（４）−カルボン酸クロライド、イン
キサシ−ルー（５）−カルボン酸クロライド、３−メチ
ル−イソキサゾール−（５）−カルボン酸クロライド、
イソチアゾール−（３）−カルボン酸クロライド、Ｎメ
チルピロリジン−（４）−カルボン酸クロライド、エト
キシ−カルボニル−ピロリジン−（２）−カルボキシレ
ート、Ｎ−クロルカルボニル−ピペリジンＮ−メチル−
Ｎ’−１０ルカルボニルーピペラジン及びＮ−クロルカ
ルボニル−モルホリン。

式 ２は好適には炭素数が１〜４の直鎖もしくは枝分れした
アルキル（特にメチルもしくはエチル）又は適宜弗素、
塩素、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル及
びトリフルオロメチルスルホニルの群から選択された１
個もしくは２個の同一もしくは異なる置換基を含有して
いるフェニルであり、そして Ｘ′は・・ロゲン←特に塩素）である。

式（ＩＶ）の出発物質は文献から公知であるか又は文献
から公知の方法に従って製造できる〔例えばウェイガン
ト／ヒルゲタク（Ｗｅｙｇａｎｄ ／Ｈｉ１ｇｅｔａｇ
）、Ｏｒｇ 、 Ｃｈｅｍ ｉ ５ｃｈｅＥ）ｑ）ｅ
ｒｉ ｍｅｎｔｉｅｒｋｕｎｓｔ、６９１頁、７０４頁
及び６４５頁、４版、１９７０、ライプチツヒのＪ。

Ａ、パース（Ｂａｒｔｈ ）発行、を参照〕。

式（■）の化合物の例として下記のものが挙げられ：メ
タンスルホン酸クロライド、エタンスルホン酸クロライ
ド、ブタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸
クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド、４−
クロルベンゼンスルホン酸クロライド、３−クロルベン
ゼンスルホン酸クロライド、４−フルオロベンゼンスル
ホン酸クロライド、３・４−ジクロルベンゼンスルホン
酸クロライド及び３−クロル−４−メチル−ベンゼンス
ルホン酸クロライド。

本発明の方法で希釈剤を使用する場合にはそれは不活性
溶媒であることができる：好適な例には炭化水素（例え
ばベンゼン、トルエン及びキシレン）、ハロゲン化され
た炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素及びクロルベンゼン）、エーテル（例えばテトラ
ヒドロフランジオキサン及びグリコールジメチルエーテ
ル）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン及びヘキサメチ
ルリン酸トリアミド）、スルホキシド（例えばジメチル
スルホキシド）、スルホン（例えばスルホラン）並びに
塩基（例えばピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン
及びキノリン）が含まれる。

塩基性助剤としては無機及び有機塩基を使用できる。

好適な例にはアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭
酸塩（例えば水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム）並び
にターシャリ−アミン（例えばトリエチルアミノ又はピ
リジン）が含まれる。

反応は広い温度範囲内で実施できる。

一般に、反応は一１０〜１５０℃（好適には０〜１００
℃）において実施される。

反応は常圧下で実施されるがより高い圧力において閉鎖
容器中でも実施できる。

本発明に従う方法においては１モルのピラゾロン−（５
）誘導体を不活性希釈剤中で、任意に等モル量の塩基性
助剤（例えばトリエチルアミン又はピリジン）の存在下
で１〜５モルの式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応させること
ができる。

本発明に従う化合物（これは希釈剤の除去後にほとんど
の場合結晶形で得られる）は容易に適当な溶媒からの再
結晶により精製される。

本発明の新規な活性化合物の個々の実施例として表■及
び■の化合物が挙げられる： 表■ ５−アセトキシ−３−トリフルオロメチル−１（α−メ
チル−３・４−ジクロルベンジル）ピラゾール、 ５−アセトキシ−３−メチル−１−（α−メチル−３−
クロル−４−メチル）−ヒラゾール、５−アセトキシ−
３・４−ジメチル−１−（αメチル−３−クロル−４−
メチルベンジル）ピラゾール、 ５−アセトキシ−３・４−ジメチル−１−（αメチル−
３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−アセトキシ−３−メチル−１−（α−ナフチル−（
２）−エチル）−ピラゾール、 ５−アセトキシ−４−メチル−■−（α−メチル−３・
４−ジクロルベンジル）−ヒラゾール、５−アセトキシ
−３−メチル−１−（α−メチル−４−フルオロベンジ
ル）−ヒラゾール、５−アセトキシ−３・４−ジメチル
−１−（αピリジル−（３）−エチルベンジル）−ピラ
ゾール、５−アセトキシ−３・４−ジメチル−１−（α
メチル−３・４−ジフルオロメチルベンジル）ピラゾー
ル、 ５−プロピオニルオキシ−３−メチル−１−（α−プロ
ピル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール・ ５−プロピオニルオキシ−３−メチル−１−（α−メチ
ル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−プロピオニルオキシ−３・４−ジメチル−１−（α
−メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−プロピオニルオキシ−３−イソプロピル１−（α−
メチル−３・４−ジクロルベンジル）ピラゾール、 ５−ｎ−ブチリルオキシ−３−メチル−１（α−メチル
−３・４−ジクロルベンジル）−ヒラゾール、 ５−トリメチルアセトキシ−３−メチル−１（α−メチ
ル−３−クロル−４−メチル−ベンジル）−ピラゾール
、 ５−イソバレリルオキシ−３−メチル−１（α−メチル
−３・４−ジフルオロベンジル）−ピラゾール、 ５−トリフルオロアセトキシ−３−メチル−１（α−メ
チル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−トリフルオロアセトキシ−３・４−ジメチル−１−
（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾー
ル、 ５−トリフルオロアセトキシ−３−メチル−１−（α−
メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）−ピラゾー
ル、 ５−トリフルオロアセトキシ−３・４−ジメチル−１−
（α−メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）−ピ
ラゾール、 ５−トリフルオロアセトキシ−３−メチル−１（α−メ
チル−４−フルオロベンジル）−ピラゾール、 ５−トリフルオロアセトキシ−３−メトキシ１−（α−
メチル−４−）リフルオロメチルベンジル）−ピラゾー
ル、 ５−トリフルオロアセトキシ−３・４−ジメチル−１−
（α−メチル−３・４−ジトリフルオロメチルベンジル
）−ヒラソール、 ５−クロルアセトキシ−３−メチル−１−（αメチル−
３・４−ジクロルベンジル）−ヒラソール、 ５−クロルアセトキシ−３−メチル−１−（αメチル−
３−クロル−４−メチルベンジル）−ピラゾール、 ５−クロルアセトキシ−３−メチル−１−（αメチル−
４−クロル−３−メチルベンジル）−ピラゾール、 ５−ジクロルアセトキシ−３−メチル−１（α−メチル
−３・４−ジクロルベンジル）−ヒラゾール、 ５−ジクロルアセトキシ−３−メチル−１（α−メチル
−３−クロル−４−メチルベンジル）ピラゾール、 ５−ジクロルアセトキシ−３・４−ジメチル１−（α−
メチル−３・４−）クロルベンジル）−ピラゾール、 ５−トリクロルアセトキシ−３−メチル−１−（α−メ
チル−３・４−ジクロルベンジル）−ヒラゾール、 ５−（３−Ｊロルプロピオニルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−（２−メトキシアセトキシ）−３−メチル１−（α
−メチル−３・４−ジクロルベンジル）ピラゾール、 ５−（２−メトキシアセトキシ）−３−メチル１−（α
−メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−（２−エトキシアセトキシ）−３−メチル１−（α
−メチル−３・４−）’７０ルベンジル）ピラゾール、 ５−（２−ジメチルアミノアセトキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３−クロル−４−メチルベンジル）−
ピラン２ル、 ５−（２−フルオロベンゾイルオキシ）−３・４−ジメ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−３メチル−１
−（α−エチル−３・４−ジフルオロベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（４−フルオロベンゾイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−４−フルオロベンジル）−ピラゾール
、 ５−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−３−メチル−１
−（α−メチル−４−クロルベンジル）ピラゾール、 ５−（４−ニトロベンゾイルオキシ） −３−メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（３・４−ジニトロベンゾイルオキシ）３−メチル
−１−（α−メチル−３−クロル−４＝メチルベンジル
）−ヒラソール、 ５−（３−メチルベンゾイルオキシ）−３−メチル−１
−（α−メチル−３−クロルベンジル）ピラゾール、 ５−（３・４−ジメチルベンゾイルオキシ）３−メチル
−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピ
ラゾール、 ５−（３−クロルベンソイルオキシ）−３−メチル−１
−（α−メチル−３−トリフルオロメチルベンジル）−
ピラゾール、 ５−（３・４−ジクロルベンゾイルオキシ）−３・４−
ジメチル−１−（α−メチル−３・４−ジメチルベンジ
ル）−ピーｙゾール、 ５−（３−５−ジフルオロベンゾイルオキシ）３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−
ピラゾール、 ５−（３・５−ジニトロベンツイルオキシ）−３−メチ
ル−１−（α−メチル−３−メチル−４クロルベンジル
）−ヒラソール、 ５−（３・４−ジフルオロメチルベンゾイルオキシ）−
３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ヒラソール、 ５−（４−）ＩＪフルオロメチルスルホニルベンゾイル
オキシ）−３−メチル−１−（α−ナフチル−（２）−
エチル）−ピラゾール、 ５−（４−）リフルオロメトキシベンゾイルオキシ）−
３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ヒラソール、 ５−（ピリル−（２）−カルボニルオキシ）−３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−
ピラゾール、 ５−（ピリル−（３）−カルボニルオキシ）−３・４−
ジメチル−１−（α−メチル−３−クロル−４−メチル
ベンジル）−ヒラソール、 ５−（チェニル−（２）−カルボニルオキシ）−３メチ
ル−１−（α−ピリジル−（２）−エチル）−ピラゾー
ル、 ５−（チェニル−（３）−カルボニルオキシ）−３メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−ジフルオロベンジル）
−ピラゾール、 ５−（３−フルオロチェニル＝（２）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−ナフチル−（２）エチル
）−ピラゾール、 ５−（４−フルオロチェニル−（２）−カルボニルオキ
シ）−３・４−ジメチル−１−（α−メチル−４−クロ
ルベンジル） −ヒラソール、５−（５−フルオロチェ
ニル−（２）−カルボニルオキシ）−３−メチル−１−
（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ヒラソー
／Ｌ／、５−（フリル−（２）−カルボニルオキシ）−
３メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジ
ル）−ピラゾール、 ５−（フリル−（３）−力ルボニルオキシ）−３メチル
−１−（α−メチル−４−フルオロベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−（４−フルオロフリル−（２）−カルボニルオキシ
）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロル
ベンジル）−ヒラソール、 ５−（ピラゾリル−（３）−力ルボニルオキシ）３−メ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（ピラゾリル−（４）−力ルボニルオキシ）−３・
４−ジメチル−１−（α−メチル−４−クロルベンジル
）−ピラゾール、 ５−（４−メチルピラゾリル−（３）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−ピリジル−（３）−エチ
ル）−ピラゾール、 ５−（５−メチルピラソリルー（３）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロ
ルベンジル）−ヒラソール、 ５−（４−メチルイミダゾリル−（２）−カルボニルオ
キシ）−３−エチル−１−（α−メチル−３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、 ５−（４−メチルイミダゾリル−（３）−カルボニルオ
キシ）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、 ５−（２−メチル−イミダゾリル−（４）−カルボニル
オキシ）−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジフ
ルオロメチルベンジル）−ヒラソール、 ５−（イミダゾリル−（２）−力ルボニルオキシ）４−
メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル
）−ピラゾール、 ５−（イミダゾリル−（４）−力ルボニルオキシ）−４
−エチル−１−（α−メチル−３・４−ジメチルベンジ
ル）−ピラゾール、 ５−（チアゾリル−（２）−力ルボニルオキシ）３−メ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（チアゾリル−（４）−カルボニルオキシ）３・４
−ジメチル−１−（α−メチル−３−クロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（チアゾリル−（５）−力ルボニルオキシ）３−メ
チル−１−（α−ピリジル−（３）−エチル）ピラゾー
ル、 ５−（５−ニトロチアソリルー（２）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−ナフチル−（２）エチル
）−ピラゾール、 ５−（オキサシリル−（２）−力ルボニルオキシ）−３
−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジ
ル）−ピラゾール、 ５−（オキサシリル−（４）−カルボニルオキシ）３・
４−ジメチル−１−（α−メチル−３・４ジクロルベン
ジル）−ヒラゾール、 ５−（オキサシリル−（５）−力ルボニルオキシ）３−
メチル−１−（α−メチル−４−フルオロベンジル）−
ピラゾール、 ５−（イソオキサシリル−（３）−カルボニルオキシ）
−３−メチル−１−（α−メチル−３・４ジクロルベン
ジル）−ピラゾール、 ５−（インキサゾリル−（４）−力ルボニルオキシ）３
・４−ジメチル−１−（α−メチル−４−クロルベンジ
ル）−ピラゾール、 ５−（イソキサゾリル−（５）−カルボニルオキシ）３
−メチル−１−（α−メチル−３−クロルベンジル）−
ピラゾール、 ５−（５−メチルイソキサゾリル−（３）−カルボニル
オキシ）−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、５−（５−メチルインキ
サゾリル−（３）−カルボニルオキシ）−３−メチル−
１−（α−メチル−３クロル−４−メチルベンジル）−
ピラゾール、５−（４−メチルインキサゾリル−（３）
−カルボニルオキシ）−３−メチル−１−（α−メチル
３・４−ジクロルベンジル）−ヒラゾール、５−（３−
フルオロピコリノイルオキシ）−３メチル−１−（α−
メチル−３，４−ジクユ、。

ベンゼン）−ピラゾール、 ５−（４−フルオロピコリノイルオキシ）−３・４−ジ
メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル
）−ピラゾール、 ５−（５−フルオロピコリノイルオキシ）−３メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジフルオロベンジル）−ピ
ラゾール、 ５−（６−フルオロニコチノイルオキシ）−３メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（ピコリノイルオキシ）−４−メチル−１（α−メ
チル−３・４−ジクロルベンジル）ピラゾール、 ５−にコチノイルオキシ）−３−メチル−１（α−メチ
ル−３°４−ジフルオロベンジル）ピラゾール、 ５−（２−フルオロニコチノイルオキシ）−３メチル−
１−（α−エチル−４−クロルベンジル）−ピラゾール
、 ５−（４−フルオロニコチノイルオキシ）−３・４−ジ
メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル
）−ピラゾール、 ５−（５−フルオロニコチノイルオキシ）−３メチル−
１−（α−メチル−４−クロルベンジル）−ピラゾール
、 ５−（６−フルオロニコチノイルオキシ）−３メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（２−クロルニコチノイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−（４−クロルニコチノイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾ
ール、 ５−（４−クロルニコチノイルオキシ）−３・４−ジメ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（４−クロルニコチノイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−ジフルオロベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（５−クロルニコチノイルオキシ）−３−メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラ
ゾール、 ５−（６−クロルニコチノイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−シ’；’ロルベンジル）−ピ
ラゾール、 ５−（インニコチノイルオキシ）−３−メチル１−（α
−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−（２・６−ジクロルインニコチノイルオキシ）−３
−メチル−１−（α−メチル−３・４ジクロルベンジル
）−ヒラゾール、 ５−（２・６−ジクロルイソニコチノイルオキシ）−３
・４−ジメチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロル
ベンジル）−ヒラゾール、 ５−（ヒ’）り、；’ニルー（３）−カルボニルオキシ
）３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベ
ンジル）−ピラゾール、 ５−（ピリダジニル−（４）−力ルボニルオキシ）３−
メチル−１−（α−メチル−４−フルオロベンジル）−
ピラゾール、 ５−（ピリミジニル−（２）−力ルボニルオキシ）３−
メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル
）−ピラゾール、 ５−（ピリミジニル−（４）−カルボニルオキシ）＝３
−メチル−１−（α−メチル−４−フルオロベンジル）
−ピラゾール、 ５−（ピリミジニル−（５）−カルボニルオキシ）３−
メチル−１−（α−メチル−４−クロルベンジル）−ピ
ラゾール、 ５−（ピラジニル−（２）−カルボニルオキシ）３−メ
チル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）
−ピラゾール、 ５−（４−メチル−ピペラジニル−（１）−力ルボニル
オキシ）−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、５−（ジヒドロフリル−
（２）−カルボニルオキシ）３−メチル−１−（α−メ
チル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−（テトラヒドロフリル−（２）−カルボニルオキシ
）−３・４−ジメチル−１−（α−メチル３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラゾール、５−（テトラヒドロフリ
ル−（３）−カルボニルオキシ）−３−メチル−１−（
α−メチル−４−フルオロベンジル）−ヒラゾール、 ５−（１−メチル−１・４・５・６−チトラヒドロピリ
ジルー（３）−カルボニルオキシ）−３−メチル−１−
（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−ピラゾー
ル、 ５−（１−メチルーヒヘリシル−（２）−カルボニルオ
キシ）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、 ５−（１−メチルヒヘリシル−（３）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−メチル−４−クロルベン
ジル）−ピラゾール、 ５−（１−メチルヒヘリシル−（４）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−メチル−４フルオロベン
ジル）−ピラゾール ５−（１−エチルピペリジン−（２）−カルボニルオキ
シ）−３・４−ジメチル−１−（α−メチル３・４−ジ
クロルベンジル）−ヒラゾール、５−（１−エチルピペ
リジル−（３）−カルボニルオキシ）−３−メチル−１
−（α−メチル−４クロルベンジル）−ヒラゾール、 ５−（１−エチルピペリジル−（４）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロ
ルベンジル）−ヒラソール、 ５−（テトラヒドロピラニル−（２）−カルボニルオキ
シ）−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−＃ロル
ベンジル）−ヒラゾール、 ５−（テトラヒドロチオピラニル−（２）−カルボニル
オキシ）−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジク
ロルベンジル）−ヒラソール、５〜（テトラヒドロチオ
ピラニル−（３）−カルボニルオキシ）−３−メチル−
１−（α−メチル−３・４−ジフルオロベンジル）−ピ
ラゾール、５−（テトラヒドロチオピラニル−（４）−
力ルボニルオキシ）−３−メチル−１−（α−メチル−
３−クロル−４−メチルベンジル）−ピラゾール、５−
（１・２・３−チアジアゾリル−（４）−カルボニルオ
キシ）−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジクロ
ルベンジル）−ヒラソール、５−（モルホリノカルボニ
ルオキシ）−３−ｖチル−１−（α−メチル−３・４−
ジクロルベンジル）−ピラゾール、 ５−（２−フルオロフェニルスルホニルオキシ）３・４
−ジメチル−１−（α−メチル−３・４ジクロルベンジ
ル） −ヒ−ｙ ７”−ル、５−（４−フルオロフェニ
ルスルホニルオキシ）３−メチル−１−（α−メチル−
４−フルオロベンジル）−ピラゾール、 ５−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−
ピラゾール、 ５−（３・４−ジニトロフェニルスルホニルオキシ）−
３−メチル−１−（α−メチル−３−クロル−４−メチ
ルベンジル）−ヒラゾール、５−（３−メチルフェニル
スルホニルオキシ）３−メチル−１−（α−メチル−３
−クロルベンジル）−ピラゾール、 ５−（３・４−ジメチルフェニルスルホニルオキシ）−
３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベン
ジル）−ヒラゾール、 ５−（３−１０ルフエニルスルホニルオキシ）３−メチ
ル−１−（α−メチル−３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−ヒラソール、 ５−（４−ト’Ｊフルオロメチルスルホニルフェニル−
スルホニルオキシ）−３−メチル−１（α−ナフチル−
（２）−エチル）−ピラゾール及び５−（エトキシカル
ボニルオキシ）−３−メチル−１−（ピリジル−（３）
−エチル）−ピラゾール。

表■ ５−アセトキシ−３−メチル−１−（α−メチル−３・
４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾール ５−アセトキシ−３・４−ジメチル−１−（αメチル−
３・４−テトラメチレンベンジル）ピラゾール、 ５−プロピオニルオキシ−３〜メチル−１−（α〜メチ
ルー３・４−テトラメチレンベンジル）ピラゾール、 ５−プロピオニルオキシ−３・４−ジメチル１−（α−
メチル−３・４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾー
ル、 ５−クロルアセトキシ−３−メチル−１−（αメチル−
３・４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾール ５−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジル）−
ピラゾール、 ５−（３・４−ジクロルベンゾイルオキシ）３−メチル
−１−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジル
）−ヒラソール、 ５−（３・４−ジクロルベンゾイルオキシ）３・４−ジ
メチル−１−（α−メチル−３・４テトラメチレンベン
ジル）−ピラゾール、５−クロルアセトキシ−３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジ
ル）ピラゾール、 ５−（３−フルオロベンゾイルオキシ）−３メチル−１
−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジル）−
ピラゾール、 ５−（３・４−シクロベンゾイルオキシ）−３−メチル
−１−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジル
） −ヒ−ｙ ソー／Ｌ／、５−（３・４−ジクロルベ
ンゾイルオキシ）３・４−ジメチル−１−（α〜メチル
ー３・４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾール、５
−（３−フルオロフェニルスルホニルオキシ）３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−テトラメチレンベンジ
ル）−ピラゾール、及び５−（４−フルオロフェニルス
ルホニルオキシ）３−メチル−■−（α−メチル−３・
４−テトラメチレンベンジル）−ピラゾールである。

本発明に従う新規な化合物は医薬的に使用できる物質で
ある。

経口的又は非経口的に使用するときにそれらは水及び食
塩の排泄を増大させ、従って浮腫及び高血圧症状の治療
並びに毒性物質の洗浄用に使用できる。

さらに該化合物は急性腎不全の場合にも使用できる。

一般にそれらは血栓症などの症状及び水−電解質バラン
スの変化により好都合に影響された症状において使用さ
れる。

従って本発明は本発明の化合物の人間及び動物用医薬中
での使用にも関するものである。

本発明によれば活性成分として本発明の化合物を固体も
しくは液化された気体の希釈剤と混合して或は表面活性
剤の存在下で２００より少ない（好適には３５０より少
ない）分子量の溶媒以外の液体の希釈剤と混合して含有
している医薬組成物が提供される。

本発明によればさらに活性成分として本発明の化合物を
殺菌されたもしくは等優性の水溶液の形で含有している
医薬組成物も提供される。

本発明は本発明の化合物を単独で又は希釈剤と混合して
含有している投与単位形の薬剤も提供するものである。

本発明はまた本発明の化合物を単独で又は希釈剤と混合
して含有している錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、糖
衣丸、カプセル、丸薬、アンプル又は生薬の形の薬剤も
提供するものである。

この明細書で使用されている「薬剤」とは医薬投与用に
適している有形の、個々の製剤部分を意味している。

この明細書で使用されている「投与単位形の薬剤」とは
それぞれ１日の薬用量又は１日の薬用量の倍量（４倍量
まで）もしくは分数量（十量まで）の本発明の化合物を
含有している医薬投与用に適している有形の、個々の製
剤部分を意味している。

薬剤が１日の薬用量又は１日の薬用量の例えば士、＋も
しくは＋を含有しているかどうかは薬剤をそれぞれ１日
に■回又は例えば２．３もしくは４回投与するかどうか
による。

本発明に従う薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、ペースト
、クリーム、スプレー（エーロゾルヲ含んでいる）、ロ
ーション：活性成分の水性もしくは非水性の希釈剤中懸
濁液、溶液及び乳化液：シロップ、顆粒又は粉末の形を
とることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル及び丸薬を形成するのに適して
いる薬剤組成物（例えば粒状物）中で使用されて希釈剤
には下記のものが含まれる：（ａ） 充てん剤及び増
量剤、例えばでんぷん、砂とう、マンニトール及びケイ
酸、（ｂ） 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース及び他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチ
ン及びポリビニルピロリドン、（Ｃ） 湿潤剤、例え
ばグリセロール、（ｄ） 潮解剤、例えば寒天、炭酸
カルシウム及び炭酸水素す） ＩＪウム、（ｅ） 溶
解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ） 吸収促進剤、
例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ） 表面活性
剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステア
−）、（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナイ
ト、（ｉ）滑沢剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウ
ム及びマグネシウム並びに固体ポリエチレングリコール
。

本発明の薬剤組成物から製造される錠剤、糖衣丸、カプ
セル及び丸薬は乳白剤を含有していてもよい一般的な被
覆物、エンベロープ及び保護用物質を有していてもよい
。

それらは活性成分だけを又はそれを好適には腸管の特定
部分に、できれば一定時間にわたって、放出するように
構成することもできる。

被覆物、エンベロープ及び保護用物質は例えば重合体物
質又はワックスから製造できる。

活性成分を１種もしくは数種の上記の希釈剤と一緒にし
てマイクロカプセル形に製造することもできる。

生薬を製造するのに適する薬剤組成物中で使用される希
釈剤は例えば普通の水溶性もしくは水不溶性の希釈剤、
例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア
油及び高級エステル〔例えばＣ１４−アルコールとＣ１
６−脂肪酸とのもの〕）又はこれらの希釈剤の混合物、
であってもよい。

軟膏、ペースト、クリーム及びゲルである薬剤組成物に
は例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、
ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セル
ロース誘導体、ポリエチレンクリコール、シリコーン、
ベントナイト、ケイ酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの
物質の混合物を含有させることができる。

粉末及びスプレーである゛薬剤組成物には例えば普通の
希釈剤、例えばラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこ
れらの物質の混合物を含有させることができる。

エーロゾルスプレーには例えば普通の希釈剤（もちろん
表面活性剤の存在下を除いて２００より少ない分子量を
有する溶媒は除く）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
を含有させることができ、そのような希釈剤の個々の例
は水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、フロピレンクリコール、ｌ・３ブチレングリ
コール、ジメチルホルムアミド、油〔例えば南京豆油〕
、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、
ポリエチレンクリコール及びソルビトールの脂肪酸エス
テル又はこれらの混合物である。

非経口的投与用には溶液及び乳化液は殺菌されておりそ
して適宜血液等優性であるべきである。

懸濁液である薬剤組成物は普通の希釈剤、例えば液体希
釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化されたインステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルバイト及び
ソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント
又はそれらの混合物、を含有させることができる。

本発明に従う全ての薬剤組成物には着色剤及び防腐剤並
びに香料及び香味用添加物（例えばハツカ油及びユーカ
リ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）も含有させるこ
とができる。

本発明に従う薬剤組成物は好適には全組成物の重量の０
．１〜９９．５（より好適には０．５〜９０）％の活性
成分を含有している。

本発明に従う薬剤組成物及び薬剤には本発明の化合物の
他に他の医薬的に活性な化合物も含有させることができ
る。

それらには複数個の本発明の化合物も含有させることが
できる。

本発明の薬剤中の希釈剤は本発明の薬剤組成物に関して
上記されているもののいずれであってもよい。

そのような薬剤には２００より少ない分子量の溶媒を単
一希釈剤として含有させることもできる。

本発明に従う薬剤を構成している有形の、個々の製剤部
分（これは投与単位形であっても又はそうでなくてもよ
い）は例えば下記のもののいずれであってもよい：錠剤
（ロゼンジ及び顆粒を含む）丸薬、糖衣丸、カプセル、
生薬及びアンプル。

これらの形のあるものは活性成分を遅延放出させるよう
に製造することができる。

例えばカプセルの如きあるものは薬剤を有形の、個々の
ものとする保護用エンベロープを含有している。

上記の薬剤組成物及び薬剤の製造は当業界で公知である
方法により、例えば活性成分を希釈剤と混合して薬剤組
成物（例えば粒状物）を製造しそして該組成物を薬剤（
例えば錠剤）に形成することにより、実施される。

本発明によればさらに人間及び人間以外の動物に本発明
の化合物を単独で又は希釈剤と混合して又は本発明に従
う薬剤の形で投与することからなる人間及び人間以外の
動物の上記の病気の撲滅（予防、軽減及び治りようを含
む）方法も提供される。

これらの活性化合物を経口的、非経口的（例え 、・ば
筋肉内、腹腔内又は静脈内）、直腸に又は局部的に投与
することが推奨される。

従って好適な薬剤組成物及び薬剤はこのような投与用に
適するものである。

一般に非経口的投与の場合には効果的な結果を得るため
には１日当り０．０１〜５０■／ｋｇ体重（好適には０
．１〜１０ｍ９／に９体重）の量を投与すること及び経
口的投与の場合には１日当り０．１〜５００ｒｎ９／ｋ
ｇ体重（好適には０．５〜１００■／ｋｙ体重）の量を
投与することが有利であると証されている。

それにもかかわらず、ときには上記の投与量割合を逸脱
する必要があり、そして特に治療をうける人間又は動物
対象物の性質及び体重、この対象物の治療に対する個々
の反応、活性成分を投与する際の製剤の型及び投与の実
施形態、及び病気の進行時点又は投与間隔によりそうす
る必要がある。

従って希望する結果を得るためにはある場合には上記の
最少薬用量割合より少量を使用することで充分であり、
他の場合には上記の上限を越えなければならないことも
ある。

比較的多量を投与する場合にはこれらを１日にわたって
５〜６回の個別投与に分割することが推奨される。

上記の記載は動物用医薬及び人間用医薬の両者中での本
発明に従う化合物の使用に適用される。

下記の調合例が挙げられる： ２００Ｐの５−アセトキシ−３−メチル−１−（α−メ
チル−３・４−ジクロル−ベンジル）−ピラゾールを粉
砕して粉末としそして３０（Ｎｉ’のラクトース及び２
０１’の馬れいしよでんぷんと混合しそしてゼラチン水
溶液で湿らせた後に混合物をふるい中に通すことにより
顆粒化した。

乾燥後に、６０Ｐの滑石及び５１のラウリル硫酸ナトリ
ウムを加えた。

この混合物からそれぞれが２０Ｔ１９の活性化合物を含
有している約１００００個の錠剤を圧縮成形した。

本発明に従う化合物の利尿効果及び塩分排泄効果並びに
時間につれてのそれの過程を示すために、５−アセトキ
シ−３−メチル−１−（α−メチル３・４−ジクロルベ
ンジル）−５−ピラゾール（これの製造は実施例１に記
載されている）を以下に記載されている如くして犬に適
用した。

（比較用の性質は本発明の他の化合物により示されてい
る。

）犬を用いての利尿実験 利尿実験用に雌のピーグル大を使用した。

適当に予備処理した後に動物に試験調合物を経口的に１
ｒｒＬｌ／ｋｇの０．１％強度トラガカント粘漿剤を投
与した。

次に３０分毎に尿を集めた。対照用動物（これは１ｍｌ
／ｋｇの試験物質を含んでいないトラガカント粘漿剤を
与えられている）と比較することにより排泄速度の変化
を測定した。

電解質の排泄は尿素の容積及び測定された電解質濃度か
ら計算された。

一般的な化学的及び物理化学的分析方法に従ってナトリ
ウム、カリウム、塩化物及び炭酸水素塩を測定した。

非常に強い塩分排泄及び利尿効果の例として表Ａは３ｒ
ｎ９／ｋｇの薬用量で経口的に投与された５−アセトキ
シ−３−メチル−１−（α−メチル−３・４−ジクロル
ベンジル）−ピラゾールを用いての実験を示している。

効果は投与後１時間内が最も強かった。

この時間内ではＮａ十及びＣＩ−の排泄量は対照用と比
べて２０倍以上多くなった。

次に効果は３時間目までゆっくり下がるが実験の終了時
においてさえも排泄速度は依然として対照用の値よりは
るかに高かった。

実験の全期間にわたって排泄されたナトリウムイオン（
７２５１μ当量／ｋｇ／３時間）は実質的に対照用動物
（８２８μ当量／ｋｇ／３時間）の場合により多かった
。

Ｃ１−及び水の排泄量も犬ぎ（増加した。

Ｋ十及びＨＣＯ３−の排泄量に対する影響はあまり強（
なかった。

Ｎａ十、Ｋ十、ＣＩ−及びＨＣＯ３−の排泄量に関する
表Ａ中の値は最後の項以外はμ当量／ｋｇ／３０分間と
して表わされており、そして最後の項はμ当量／ｋｇ／
３時間として表わされている。

Ｈ２Ｏの排泄量に関しては、それらはμ当量ではなくｍ
ｌを意味している。

１８．９ ｆノ３−．７’ ｆルー１−（ａ−メチル−
３゜４−ジクロルベンジル）−ヒラゾロン−（５）を１
００ｍ１の無水酢酸中に溶解した。

３ｚの酢酸ナトリウムを加えた後に反応混合物を還流下
で２時間加熱した。

処理後に石油エーテルを用いての粉砕により反応生成物
が結晶形で得られた。

それをエーテルから再結晶化させた。

融点 ４６〜４８℃、収率４．７′？（２２％）実施例
２ 実施例１と同様にして下記の化合物を製造した。

３．５１の３ メチル−１−（α メチル−３・ ４−ジクロルベンジル）−ヒラゾロン−（５）、８．４
ｔのに２ＣＯ３及び０．５ ＰのＫＩを１００ｒ／Ｌｌ
の無水ベンゼン中で攪拌しながら５．９２のジメチルカ
ルバミン酸クロライドと混合した。

還流下で１５時間加熱した後に不溶性物質を沢別した。

反応溶液を濃縮しそしてＨＣＩ のエーテル中溶液を
加えた。

このようにして得られた結晶性粗製生成物をメタノール
から再結晶化させた。

融点 １３８〜１４０℃、収率 ８５グ（４５％）実施
例 ４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。

８．２１の２−チオフェンカルボン酸クロライド を１３．５Ｐの３−メチル−１−（α−メチル−３・４
−ジクロルベンジル）−ヒラゾロン→５）及ヒ８、２５
ｒｎｌのトリエチルアミンに攪拌しながら滴下した。

発熱反応が終了した後に反応混合物を還流下で３時間加
熱した。

処理後にエーテルを用いての粉砕により反応生成物が結
晶形で得られた。

それをエタノールから再結晶化させた。

融点 ６３〜６５℃、収率 １２．７グ（６７％）実施
例 ６〜１１ 実施例５と同様にして下記の化合物を製造した。

９．５ｆ？のｐ トルエンスルホクロライトラ ※１００ｍ１の無水ピリジン中の１３．５ｆの３−メチ
ル−１−（α−メチル−３・４−ジクロルベンジル）−
ピラゾロンハ５）に加えた。

次に混合物を還流下で２時間加熱しそして溶媒を真空下
で蒸留除去した。

生成した粗製生成物をエタノールから２回再結晶化させ
た。

融点 １１１−１１３℃、収率 １５．５Ｐ（理論値の
７４％） 実施例 １３．１４ 実施例１２と同様にして下記の化合物を得た。

本発明の実施態様並びに関連事項を以下に記載する。

〔式中、Ｒは水素、トリフルオロメチル又はアルキルで
あり、 Ｒ１は水素又はアルキルであり、 Ｒ２はアルキルであり、 Ｒ３はハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アル
ケニル又はアルコキシの群から選択された１個もしくは
２個の同−又は異なる置換基を含有しているか、或は１
個のアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、
ニトリル、カーボンアミド、スルホンアミド、又は５Ｏ
ｎ−アルキル基（ｎ−０，１又は２）を適宜アルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオ
ロメチルの群から選択された１個もしくは２個の置換基
と一緒に含有している置換アリールであり、そして適宜
アリーノ嘩上の２個の置換基は一緒になって枝分れした
もしくは枝分れしていない、飽和又は不飽和の５〜７員
の単素環式又は複素環式の環（これは１もしくは２個の
塩素又は硫黄原子を含有していてもよい）を形成してい
てもよく、或は Ｒ３はナフチル又はピリジルであり、そして Ｒ４はアシル又はスルホニル基である〕 のピラゾール又はそれの塩である新規化合物。

２、 Ｒがメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ
１カ水素又はメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３
が塩素、弗素、メチル、テトラメチレン及びトリフルオ
ロメチルの群からの１個もしくは２個の同−又は異なる
置換基により置換されているフェニルであり、Ｒ４がア
セチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、メトキ
シカルボニル エトキシカルボニル、チオフェンカルボ
ニル、ベンゾイルであり、ここでフェニル部分は適宜メ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロもしくは
ハロゲン又はジアルキルアミノ（ここで各アルキル部分
はメチル又はエチルである）により置換されていてもよ
く、或はＲ４はＺ−８Ｏ２を表わし、ここでＺはメチル
もしくはエチル又はフェニル（これは適宜ハロゲン、ニ
トロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はトリフ
ルオロメチルスルホニルにより置換されていてもよい）
を表わす、上記１に従う化合物。

３、式 ４、実施例２〜９及び１２のいずれかにおいて特に同定
されている、上記１に従う各化合物。

５、上記３及び４に記載されているもの以外の表組中で
特に同定されている、上記１に従う各化合物。

６、一般式 〔式中、Ｒは水素、トリフルオロメチル又はアルキルで
あり、 Ｒ１は水素又はアルキルであり、 Ｒ２はアルキルであり、そして Ｒ３はハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アル
ケニル又はアルコキシの群から選択された１個もしくは
２個の同−又は異なる置換基を含有しているか或は１個
のアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニ
トリル、カーボンアミド、スルホンアミド又は５ｏｎ−
アルキル基（ｎ＝ｏ、１又は２）を適宜アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメ
チルの群から選択された１個もしくは２個の置換基と一
緒に含有している置換アリール基であり、そして適宜ア
リール基上の２個の置換基は一緒になって枝分れしたも
しくは枝分れしていない、飽和又は不飽和の５〜７員の
単素環式又は複素環式の環（これは１もしくは２個の酸
素又は硫黄原子を含有していてもよい）を形成していて
もよく、或は Ｒ３はナフチル又はピリジルである〕 のピラゾロン−（５）誘導体を対応する酸誘導体と反応
させることを特徴とする、 一般式 〔式中、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味であり
、そして Ｒ４はアシル又はスルホニル基である〕 のピラゾール又はその塩である化合物の製造方法。

７、酸誘導体が 一般式 〔式中、Ｘは反応過程中に除去される基であり、そして Ｙは硫黄原子又は酸素原子及び／又はＩもしくは２個の
窒素原子を有している適宜アルキル置換又はハロゲン置
換されていてもよい５もしくは６員の飽和又は不飽和の
複素環式環であり、との複素環式環は環炭素原子を介し
て又は環窒素原子を介してカルボニル炭素と結合してい
てもよく、或はＹは水素又は直鎖の、枝分れしたもしく
は環式のアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基
（これの水素原子は適宜ハロゲン又はアルキルもしくは
アリール基により置換されていてもよく、数基は適宜酸
素原子又は硫黄原子を介して炭素骨格と結合している）
であり、或はＹはジアルキルアミノ基であり、或はＹは
アリール基（これは適宜ハロゲン、アルキル、トリフル
オロメチル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、５Ｏ
ｎ−アルキル（ｎ＝ｏ、１又は２）、５Ｏｎ−）リフル
オロメチル（ｎ−〇、１又は２）、ニトロ、ニトリル、
アルコキシカルボニル、カーボンアミド又はスルホンア
ミドの群から選択された１、２もしくは３個の同−又は
異なる置換基を含有していてもよく、そして適宜アリー
ル基上の２個の置換基は一緒になって枝分れしたもしく
は枝分れしていない、飽和又は不飽和の５〜７員の単素
環式又は複素環式の環（これは１もしくは２個の酸素原
子又は硫黄原子を含有していてもよい）を形成していて
もよい〕 のカルボン酸誘導体又は炭酸誘導体である、上記６に従
う方法。

８、式（ＩＩＩ）の化合物が明細書中のリスト中で特に
同定されているもののいずれかである、上記７に従う方
法。

９、酸誘導体が 一般式 〔式中、Ｚは直鎖の、枝分れしたもしくは環式のアルキ
ル基又はアリール基であり、これは適宜ハロゲン、アル
キル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニ
トロ又はニトリルにより置換されていてもよく、そして
Ｘ′はハロゲンである〕 のスルホン酸誘導体である、上記６に従う方法。

１０、式（ＩＶ）の化合物が明細書中のリスト中で特に
同定されているもののいずれかである、上記９に従う方
法。

１１、反応を不活性溶媒の存在下で実施する、上記６〜
１０のいずれかに従う方法。

１２、反応を塩基の存在下で実施する、上記６〜１１の
いずれかに従５方法。

１３、反応を一２０〜１５０℃において実施する、上記
６〜１２のいずれかに従う方法。

１４、式（ｎ）の化合物が表■中に特に同定されている
もののいずれかである。

上記６〜１３のいずれかに従う方法。

１５、実質的に実施例１〜９及び１２のいずれかに記載
されている如き、上記６に従う方法。

１６、上記６〜１５のいずれかに従う方法により製造さ
れた、上記１に従う化合物。

１７、活性成分として上記１〜５又は１６のいずれかに
従う化合物を固体もしくは液化された気体の希釈剤と混
合して或は液体の希釈剤（表面活性剤が存在する場合を
除いて２００より少ない分子量の溶媒以外のもの）と混
合して含有している薬剤組成物。

１８、活性成分として上記１〜５又は１６のいずれかに
従う化合物を殺菌され又は等優性水溶液の形で含有して
いる薬剤組成物。

１９、 ０．５〜９０重量％の活性成分を含有している
、上記１７又は１８に従う薬剤組成物。

２０、上記１〜５又は１６のいずれかに従う化合物を単
独で又は希釈剤と混合して含有している、投与単位形の
薬剤。

２１、上記１〜５又は１６のいずれかに従う化合物を単
独で又は希釈剤と混合して含有している、錠剤、丸薬、
糖衣丸、カプセル、アンプル又は生薬の形の薬剤。

２２、人間及び人間以外の動物に上記１〜５又は１６の
いずれかに従う活性化合物を単独で又は希釈剤と混合し
て又は上記２０又は２１に従う薬剤の形で投与すること
からなる、人間及び人間以外の動物における血栓症又は
水−電解質平衡を変えることに、より好影響を受ける症
状の治療方法。

２３、活性化合物を０．０１〜５０■／ｋｐ体重／日の
量で非経口的に投与する、上記２２に従う方法。

２４、活性化合物を０．１〜５００■／ｋｇ体重／日の
量で経口的に投与する、上記２２に従う方法。

２５、特に実施例１０１１１．１３及び１４のいずれか
に同定されている、上記１に従う各化合物。

２６、上記３〜５及び２５中に記載されているもの以外
の表■中で特に同定されている、上記１に従う各化合物
。

２７、式（ＩＩ）の化合物が表中中に特に同定されてい
るもののいずれかである、上記６〜１３のいずれかに従
う方法。

２８、実質的に実施例１０．１１．１３及び１４のいず
れかに記載されている、上記６に従う方法。

２９、上記２７又は２８に従う方法により製造された、
上記１に従う化合物。

３０、活性化合物が上記２５．２６又は２９に従うもの
である、上記１７〜１９のいずれかに従う薬剤組成物。

３１、活性化合物が上記２５．２６又は２９に従うもの
である、上記２０又は２１に従う薬剤。

３２、活性化合物が上記２５．２６又は２９に従うもの
である、上記２２〜２４のいずれかに従う薬剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、 Ｒ１は水素であり、 Ｒ２は低級アルキル基であり、そして Ｒ３はハロゲン及び低級アルキルの群から選択された１
   個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基である
   、〕 のピラゾロン−（５）誘導体を対応する酸誘導体と反応
   させることを特徴とする、一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味であり、
   そして Ｒ４は低級アルキルカルボニル；低級アルコキシカルボ
   ニル；トリフルオロアセチル；ジ低級アルキルアミノカ
   ルボニル；チェニルカルボニル：フリルカルボニル；メ
   チルインキサゾリルカルボニル：ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルの群から選
   択された置換基で置換されたフェニルカルボニル基；低
   級アルキルスルホニル基；低級アルキル置換フェニルス
   ルホニル基；又は のピラゾール又はその塩である化合物の製造方法。