JPS61267559A - 硫黄を含む新規な５位置換ベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、弐■の新規な５−置換の硫黄を含むベンズイ
ミダゾール誘導体とそれらの酸付加吉 塩と、それらの調製方法に関する。本発明の他の目的は
、高リポたん白質血症に対して有用な式Ｉの化合物とそ
れらの酸付加塩から成る薬学的物質の形成にある。本発
明の更に他の目的は、本発明の化合物とともに、高リポ
たん白質血症を処理するための方法を提供することにあ
る。

式ｌにおいて、 Ｒは、炭素数が１から４までのアルキル基、アルキル基
の炭素数が１から４までのフェニルアルキル基、ベンゾ
イル基又はフェニルスルフィニル基、を示し、かつ Ｄは、置換基Ａ、Ｂ又はＥとともに、炭素原子とへテロ
原子の間に形成される他の結合を示し、Ａは、炭素数３
又は４のアルケニル基又はアルキニル基、オキソ基、炭
素数が２から５までのｌ又はそれ以上のカルボアルコキ
シ基で置換されたプロピル基、又はＲ１及びＲ１がそれ
ぞれ独立して水素又は炭素数が１から４までのアルキル
基であるか、Ｒ１及びＲ２がともに、酸素で中断されて
いてもよい炭素数４又は５のα、ω−アルキレン鎖であ
る、式−ＮＲ’Ｒ１基で置換されたアルキル基を示し、 もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基を示す場合
には、Ａは、上記したものと同様のもののほか、ｌ又は
２以上のハロゲン原子、Ｒ１及びＲ８が上記に定義した
通りの−ＮＲ’Ｒ”基、オキソ基、カルボキシ基、ヒド
ロキシ基、ヒドロキシイミノ基、フェニル基、ハロゲン
化フェニル、炭素数２から５までのカルボアルコキシ基
、カルバモイル基、又はニトリル基を示し、ヘテロ原子
を通して分子の他の部分に結合している置換基は、硫黄
原子に結合している以外の炭素原子に結合していて、 もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基でない場合
には、ＢとＥのうちの１つはＤとともに炭素原子とへテ
ロ原子との間の他の結合を示し、他のものは、水素又は
Ａとともに炭素数２又は３のα、ω−アルキレン鎖を示
すか、又はＢとＥは、それぞれ独立して、水素、又は１
位がオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換された炭素
数４から６のアルキル基（ただし２つのうち１つは水素
ではない）を示す。

本発明の範囲は、更にアテロール性動脈硬化とトロンバ
ス形成に対して有用である式Ｉの化合物又はそれらの酸
付加塩の有効量から成るリポたん白質降下用薬学的組成
物も含む、アテロール性動脈硬化を処理するためのその
活性に対し異議が生じないとは思われない僅かな薬剤が
発見されたのみである。この治療剤の限定された重要性
は、病理学上の変化の進行と発生が好適に選択された栄
養により抑制されるという事実により示される。

これらの薬剤の第１の例は、クロフィブレート（２−（
４−クロロフェノキシ）−イソブタン酸エチルエステル
〕で、この化合物の薬剤中における構造的要素は後に市
場に出された。

〔背景技術〕

先行技術において、いくつかの記事が、イオウ原子上で
置換されたベンズイミダシリン−２−チオール誘導体に
言及している。（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、＋３３１
１〜３３１５（１９４９）　、　Ｊ　、　Ｐｈａｒ＋ｗ
、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ＋７４　。

１３６５〜９（１９５４）　　、ＣＡ廿、　１５８７６
ｂ　、薬学雑誌、皿。

１３７８−８２（１９５８）　　、　ＣＡ　、　５３　
、８１２４ｈ　　、　Ｎａｕｃｈ　ＤｏｋｌａｄｙＶｙ
ｓｓｈｅｉ　５ｈｋｏｌｙ　＊　Ｋｈｉｓ＋、　ｉ　Ｋ
ｈｉｍ、　Ｔｅｋｈｎｏｌ　　、　３３３−３３７（１
９５９）　　、ＣＡ、旦、　５１０ｂ　、日本国特許出
願昭和３６年第１０９７８号Ｉ　ＣＡ　ｌ　ｊ溪、　１
３９６４ｈ）、チアジノ（３，２−ａ）ベンズイミダゾ
ールは、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｓｃｉ。

（インド）井、４５４−５（１９６３）　　、ＣＡ豊坦
、　１５２７５ｈ及びＤｏｐｏｖ　Ａｋａｄ、　Ｎａｕ
ｋ　Ｒ２ＨＳｅｒ、　Ｂ、　８００１９７５）に記載さ
れ、一方、日本特許出願公開昭和５０年第５２０６５号
とＣＡ、　８３　、２０６２６８ｒは、２位がベンズイ
ミダゾール−２−イル−チオ誘導体により置換されたコ
ハク酸に関連している。

上記記事は、合成の可能性に言及するものであるが、式
Ｉの新規化合物の薬学的用途に言及するものではない。

〔発明の詳細な説明〕

本発明によると、式Ｉの新規な５位−置換ベンズイミダ
ゾール誘導体が次のような方法で調製される。

（ａ）Ｅが水素で、ＢとＤが一緒に他の炭素−窒素結合
を形成し、ＲとＡが上記に定義した通りである式■の化
合物を調製するには、式■の５位−置換ペンズイミダゾ
リン−２−チオン（Ｒ以下余白 は上記に定義した通り）を式■の化合物（Ｘは）１０ゲ
ン、 Ｘ−Ａ　　　　　　　　　　ｆｉｒ メシロキシ又はトシロキシ基）と反応させるか、（ｂ）
Ｅが水素、ＢとＤがともに他の炭素−窒素結合を形成し
、Ｒが上記に定義した通りであり、Ａが炭素数２から５
までのカルボアルコキシ基で置換されたエチル基である
式１の化合物を調製するためには、Ｒが上記で定義した
通りである式■の５位置換ベンズイミダシリン−チオン
を弐■のアク Ｈｚ　Ｃ−ＣＨ−Ａ　’　　　　　　■リルＭ誘導体（
ここでＡＩは炭素数２から５のアルコキシ基を示す）と
酸性媒体中で反応させるか（ｃ）Ｅが水素で、ＢとＤが
一諸に他の炭素窒素結合を形成し、Ｒが上記で定義した
通りであり、Ａが硫黄原子から数えて２番目の炭素原子
上でヒドロキシ置換された、炭素数３又は４のアルキル
基である式ｌの５位置換ベンズイミダゾール誘導体を調
製するためには式■の５位置換ベンズイミダシリン−２
−チオン（Ｒは上記に定義した通りである）を式Ｖのオ
キシラン誘導体（Ａ　Ｍはメチル基又はエチル基を示す
）を塩基性媒体中で、反応させるか、 （ｄ）Ｂが水素で、Ｒが上記に定義した通りでミＡとＤ
が他の炭素−炭素結合を示し、Ｅが、オキソ基で置換さ
れた炭素数４から６のアルキル基である式Ｉの５位置換
ベンズイミダシリン−２−チオン誘導体を調製するため
には、Ｒが上記に定義した通りである式■の５位置換ベ
ンズイミダシリン−２−チオンをトレース量の触媒の存
在下あるいは、触媒の存在しない状態で、式ＶＩのビニ
ルアルキルケトン誘導体（Ｅ’は１位がオキソ基で置換
された炭素数２から４までのアルキル基をＨ，Ｃ＝Ｃ）
（−Ｅ’　　　　　　　　ＶＩ示す）と反応させるか、 （ｅ）ＢとＥがオキソ基で置換されたＣ４−４のアルキ
ル基で、Ｒが上記で定義した遺りで、ＤとＡが他の炭素
−炭素結合を示すものである式ｌの５位置換ベンズイミ
ダゾール−２−チオン誘導体を調製するためには、Ｒが
上記に定義した通りである式■の５位置換ベンズイミダ
シリン−２−チオンを、ＥＩが上記に定義した通りであ
る式ＶＩのビニルアルキルケトンと四級アンモニウム塩
基と反応させるか、 ＜ｒ）Ｅが水素で、Ｒが上記に定義した遺りで、ＢとＤ
が他の炭素−窒素結合を示し、ｌ＜１．２−ジカルボキ
シルエチル基である式ｌの５位置換ベンズイミダゾール
誘導体を調製するためには、Ｒが上記で定義した通りで
ある５位置換ベンズイミダシリン−２−チオンを無水マ
レイン酸と反応させ、その後代■及び■の縮合 以下余白 生成物を酸性媒体中で加水分解するか、（ｇ）ＢとＤが
一緒に他の炭素−窒素結合を形成し、ＡとＥがともに炭
素数２又は３のα、ω−アルキレン饅である式ｌの５位
置換ベンズイミダゾール誘導体を調製するためには、Ｒ
が上記に定義した通りである５位置換ベンズイミダシリ
ン−２−チオンを、式■ Ｘ”　　−Ａ”　　−Ｘ冨　　　　　　　　　　■のα
、ω−ジハロゲン化アシアルキレン″とＸ雪はハロゲン
を示し、Ａ３は炭素数２又は３のα。

ω−アルキレン鎖を示す）と、酸結合剤の存在下反応さ
せ、そして望むならばこのようにして得られる式Ｉの５
位置換ベンズイミダゾール誘導体（式■において、Ｒ，
Ａ、Ｂ、、Ｅ及びＤは上記に定義した通りである）をエ
ステル化、イミド化、塩形成又は塩の形態で得られた化
合物を塩基で処理することにより式■の他の化合物に変
換できる。

出発物質として使用される弐…の５位置換ベンズイミダ
シリン−２−オン誘導体は、それ自身公知である好適な
４位置換−１，２−ジアミノベンゼン誘導体をキサント
ゲン酸のアルカリ金属塩との反応により調製できる（例
えばＯｒｇ、　５ｙｎｔｈ。

Ｃｏ１１．、Ｖｏｌ、　　４．５６９＜１９６３））、
この方法で使用される他の試薬は、周知の市販の化合物
である。

上記（ａ）法は、好ましくは、室温から１５０℃までで
、例えば炭素数１から４のアルカノールのようなを機溶
媒中で行われる。遊離した酸を結合させるために、反応
の異なった酸結合剤、例えば水酸化アルカリ、アルカリ
金属のアルコラート、アルカリ金属の炭素塩又はアルカ
リ金属の重炭酸塩を使用することができる。酸は補助的
な酸結合荊と結合させるよりも式■の化合物と結合させ
ることが好ましい。これにより、式Ｏの化合物が酸付加
塩の形態で得られ、塩基の助けによりフリーの塩基が遊
離し、それは、水と混合しない有機溶媒により、水溶液
から抽出される。好ましくは、０．１から０．２規定の
水酸化アルカリ水溶液が塩基として使用できる。水と混
合しない有機溶媒としては、好ましくは塩素化された炭
化水素例えばジクロルメタン又はクロロホルムを使用す
ることができる。従来技術（Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌ、　Ｃｈｅｗ、　１７　＋１２５５　（１９８０）
の教示と異なり、脱水とともに起こる環化の副反応が、
式■の５位置換ベンズイミダシリン−２−千オンと４−
ハロゲン化アセト酢酸エステルを本発明に従って反応さ
せたときには起こらず、Ｓ−アルキル化反応のみがハロ
ゲン化水素の発生とともに起こることは驚くべきことで
あった。

（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）及び＜ｒ＞の全での方法は、求
核付加の観点により好適に活性化された炭素−炭素二重
結合を存する試薬によるアルキル化である。このような
炭素−炭素二重結合を有する好適に活性化された試薬と
しては、（ｂ）法の弐■のアクリル酸誘導体（エステル
、アミド及びニトリル）、（ｄ）法の式ＶＩのビニルア
ルキルケトン及び（ｆ）法の無水マレイン酸を使用する
ことができる。上記酸誘導体を炭素−炭素二重結合を有
する化合物として使用すると、硫黄原子が置換され、一
方、アルキルビニルケトンを使用すると、反応条件によ
り式■の５位置換ベンズイミダシリン−２−チオン誘導
体の１つ又は両方の窒素原子アルキル化される。無水マ
レイン酸を使用すると、第１にＳ−アルキル化が起きる
が、続いて５位置換−２−ベンズイミダシリン−２−チ
オー無水コハク酸が環にある窒素原子の１つをアシル化
する。このように、５位にある両置換基に間して、又２
つのカルボキシ基に関して２つの生成物が得られる。４
つの３環式生成物ば式■及び■を有している。大きな角
括弧は、置換基Ｒが環の異なった炭素原子に結合するこ
とができ、異性体の混合物が得られることを意味する。

しかし、式ｌの所望の最終生成物の調製という観点から
すると、このことは重要なことではない、それば、４つ
の化合物を加水分解すると同じ最終生成物が得られるか
らである。

先行技術（ＵＫｒ、　Ｋｈｆｍ、　Ｚｓ、、　４１．　
、７５９（１９７５）　　。

ＣＡ　、　ｉ　、　１４７４２６）　ニヨルｇＩＩｍ　
テは、ビニルアルキルケトンが窒素原子をアルキル化す
ることを期待することはできなかった。単独又は２つの
アルキル化のうちどちらが起きるかは、反応が触媒なし
で起きるか、（ｄ）法に従ってトレース量の触媒の存在
下で起きるかあるいは、（ａ）法に従って四級アンモニ
ウム塩基の存在下で起きるかという事実に依存する。前
者では、単独のアルキル化が、後者では２つのアルキル
化が起きる。四級アンモニウム塩基としては好ましくは
、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリ
トンＢ）を使用することができる。

（Ｃ）法によると、アルキル化は塩基性媒体中成Ｖのオ
キシラン誘導体の助けにより起こる。接法の好ましい実
施例によると、式■の５置換ベンズイミダシリン−２−
チオン誘導体は塩基性媒体であることを確実にするため
まず、例えばアルコラートと反応し、このアニオン性化
合物は対応する式Ｖのオキシラン誘導体と反応する。ア
ルコラートは当量用いることが好ましい。

アルキル化の他の実施例ば、（ｇ）法に示されている。

接法によると炭素数２又は３のα、ω−ジハロゲン佃ア
シアルカンルキル化用として使用される。硫黄原子及び
窒素原子がともにアルキル化され、これにより式Ｉの３
環式化合物が得られる。該反応は、第２段階において、
窒素原子のアルキル化用として少な（とも１当量の塩基
が必要とされる以外は（ａ）法と同様に行われる。

本発明方法により調製される式０の化合物は、それ自身
公知である方法により他の式■の化合物に変換すること
ができる。たとえばオキソ基を有する化合物をヒドロキ
シルアミンと反応させると、ヒドロキシイミノ基を有す
るオキシム誘導体が調製される。ヒドロキシ基を有する
化合物を、ハロゲン化試薬やハロゲン化された誘−導体
と反応させ、エステル化されたカルボキシを有する化合
物や遊離のカルボキシ基を有する化合物をけん化し、塩
や遊離の塩基の形態にある化合物、とくに後者の化合物
を酸で処理すると塩を得ることができる。

遊離のカルボキシ基を有する式Ｉの化合物は塩基で処理
することにより塩に変換することができる。

塩を調製するためには、分離と精製又は目的化合物の薬
学的用途の開発を容易にするような全ての酸及び塩基を
使用することができる。塩の形成のために、例えば塩酸
のようなハロゲン化水素や、無機のオキシ酸（硫酸やリ
ン酸）、有機酸（酢酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸
、メタンスルホン酸）、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等の無機塩
基及びジシクロヘキシルアミン及びその類似化合物のよ
うな育機及び無機の酸と塩基を使用することができる。

活性成分としての新規な硫黄を含む５位置換ベンズイミ
ダゾール誘導体及びそれらの薬学的に使用できる塩は、
希釈剤、充填剤、安定化剤、望むならば浸透圧、ｐＨ調
製剤、味及び臭いに影響を及ぼすエクシビーント、溶媒
、表面活性剤及びその他のエクシピーントを用いること
によりフォーミレートすることができる。これらは液状
でも半液状でもよい、固体の処方化の例としては、錠剤
、トラフジ−（ｄｒａｇｅｅ）、ビル、粉末及びカプセ
ルとすることができる。液体のフォーミニレート化とし
ては、例えば飲めるか注射できる組成（溶液、懸濁液、
乳化液）とすることができる。クリーム、軟こうやゼリ
ーを半液体のフォーミニレートの例として挙げることが
できる。

該薬学的組成は、好ましくはこのような服用の形！ａ（
錠剤、トラフジー、カプセル、注射用カプセル等）にフ
ォーミニレートでき、これらは、活性成分の全量を１回
服用として与えることができ又、全量の数倍、Ｉ／２．
１／３．１／４を同様に服用させることができる。

服用の回数や量は、より多くのファクター、例えば、年
令、患者の儂康や体重、徴候の状態や大きさ、処理の頻
度等によって異なる。通常活性成分の１０の服用量は、
１日のより多くの予知された服用において約１から１０
００■／贈とすることができる。投与量、投与経路、投
与の頻度は医師の経験に基づいて決定される。

高リポたん白質血症に有用な式Ｉの５位置換ベンズイミ
ダゾール誘導体の化学構造は、この医療分野で使用され
る化合物と非常に異なっている。

従って、式Ｉの５位置換ベンズイミダゾール誘導体の用
途はこの医療分野において絶対的に新規なものである。

薬学上のデータから成る表では、クロフィブレートは、
その化学構造が本発明の化合物とかけ離れているにもか
かわらず、本発明の化合物の活性を例示するための比較
用の化合物として使用されている。

実施例に従って調製される化合物に属するコード番号は
、下表により示される。

以下余白 コード番号　実施例　　　　コード番号　実施例０２０
２３６７　　１９　　　　　　０２Ｇ２３７７　１８ア
テローム性動脈硬化は、たとえばコレステロールエステ
ル等の血しょう脂質成分が静脈壁に障害あるときに増加
することにより主として特徴づけられる徐々に進行する
過程である。この過程は、静脈壁の内層が損傷すること
により誘発される。

損傷した部位には血小板が付着し、異なった住物学的活
性物質が血小板から遊離し、これが静脈壁の筋肉細胞を
増加させる。損傷により静脈壁の通常の障壁としての機
能が停止し、たとえばリポたん白質やコレステロールエ
ーテル等の血しょう成分が、血小板から誘導される活性
剤とともに静脈壁の低層部へと流れ始める（Ａｒｔｅｒ
ｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ。

１．２２９から３１１（１９８１））。

低粘度のアテローム性リポたん白質（ＬＤＬ）と高粘変
リポたん白質は、疫学的データにより防御活性を有し、
コレステロールの主要成分を運ぶものであり、リポたん
白質にとって非常に重要である（Ｌａｎｃｅｔ　、工、
　１６−１９（１９７５））。

まとめると、一方ではトロンバス様の成分が、又他方で
は、脂質やリン脂質が過程中である役割りを果たす。従
って、たとえばアテローム性ＬＤＬの量を減少させ、防
御的ＨＤＬのコレステロール含量を増加させ、同時に顕
著な非集合性を示すように、リポたん白質のレベルに好
影響を及ぼすような化合物を探し出すことが調査の目的
であった。

重さ１４０−１６０　ｇのウイスターハノーバー雄ラッ
トに、１．５％のコレステロールと０．５％の塩素酸ナ
トリウムと５％の固定脂肪を補ったラット用飼料を７日
間与えた（Ｐ、Ｅ、シェアー。

Ｊ、Ｒ，シュルツ・ジュニア、Ｄ、Ｅ、ディ。

Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｌｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃ
ｏｖｅｒｙ　（アテローム性動脈硬化剤の発見）Ｅｄ、
Ｃ，Ｅ、ディ、　ＰＩｅｎｕ＋ｗ＋Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
２１５（１９７６）及びＡｃｔａ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｈ
ｕｎｇ、＋４９＋１８２　（１９７９）　”）。この時
間中、リンパ液中の全コレステロールレベルは通常のレ
ベルと比較して２００−２５０％に増加し、ＨＤＬコレ
ステロールの量は、４５〜５０％に減少した。６つの動
物から成るグループを形成した。本発明の化合物は、コ
レステロール飼料追加の日から４Ｅ目に経口投与しはし
め、実験の最後の日である７日月まで１回又は２回服用
させた。１８時間飢えさせた後、エーテル麻酔下８日月
に出血して死亡した。血液サンプルは遠心分離し、リン
パ液の全コレステロールとＨＤＬコレステロールは、バ
ックマンの酵素法により決定され、一方、リンパ液のト
リグリセリド濃度はファンハンゲルの方法（Ｊ　、　Ｌ
ａｂ、　：　Ｃ１１ｎ。

Ｍｅｄ、４１　、４８６（１９５３））で決定した。Ｌ
ＤＬとＶＬＤＬの量は、マンガン沈澱法により濁度測定
（Ｐ。

Ｅ、シュア−、Ｊ、Ｒ，シュルツ、Ｃ，Ｅ、ディ：Ａｔ
ｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ
ｅｒｙ　（アテローム性動脈硬化剤の発見）Ｅｄ、、Ｃ
，Ｅ、ディ＊　ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ、２１５（１９７６））により決定した。非集合
活性を、クロノーロッグアグリゲーターを用い、トロポ
サイト（ｔｒｏｂｏｃｉｔｅｓ）が豊富である人間の血
しょう上インビトロで測定した。集合は、ＡＤＰ、アド
レナリン、コラーゲン及びアラキドン酸により誘発され
た。脂質の過酸化の阻害の決定は、洗浄した人間のトロ
ムボサイトの懸濁物を用いて、チオバルビッール酸法に
より行った。脂質の過酸化は、Ｎ−メチル−アレニック
イミドにより誘発される（Ａｒｚｎｅｆｍｆｔｔｅｌ−
Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　　２９　＋９８１　（１９７９）
　）。

インビボ実験の結果を表１及び表２にまとめた。

より多くの５位置換ベンズイミダゾール誘導体（式りが
コレステロールを与えられたラットの血液リンパ液のリ
ポたん白質組成物により影響を与えるものであることが
発見された。この事実は、リンパ液の脂質含量が減少し
、防御用ＨＤＬのレベルが増加することにより示される
。

以下余白 表　　　工 りａフィ７レーＦ　　１００．０　　　　−２４．７　
　　　−２０．０　　　　　−１１．２　　　　−２０
．０表　　　２ ０２０２４７９　　　１０．０　　　−７．８　　　　
−３．１　　　　　−２０．８　　　　　　＋４７．７
本３０．０　　　−４１．５ｍ　　　　−４’１．７宰
＊　　　　−４８，５ｍ本　　　＋４０．１１００．０
　　　−６６．３１本　　−５５，８ネ＊　　　　−８
０，５＊＊　　　　＋５６．１＊＊Ｃ１ｏｆｉｂ−１０
０，０−２３，０−２４，５−３７，９−７，４ａ　ｔ
ｅ ＊　　Ｏ，ＯＩ　　　　　　　Ｐ　　Ｏ，０５：　　　
　傘車Ｐ　　Ｏ，０１そのような化合物はたとえば化合
物第０２０００５８号（表１参照）で、１００ｍｇ　／
ｋｇで投与されたときに、ＨＤＬを４５％増加させ、リ
ンパ液の全コレステロールのレベルをわずかに減少させ
る。化合物第０２００１３１号は類似の活性を有する。

化合物第０２０２３７７号が１００■／眩で服用される
と、リンパ液の全コレステロールレベルが５２．４％Ｍ
少Ｌ、一方、ＨＤＬ−コレステロール含量は６１．２％
増加するというより顕著な変化が観察できた。ＬＤＶと
ＶＬＤＬレベルの減少は小さいものである。特別に優秀
な活性を示した化合物第０２０２６４７号は、その服用
が１００■／ｋｇで、リンパ液の全コレステロールレベ
ルの減少は３４．５％であった。ＬＤＬとＶＬＤＬの減
少は４１．５％で、ＨＤＬは４９％である。

特に化合物第０２００４２７号は、−服用量１００■／
贈であるとすると、大きなリンパ液脂質減少活性を示し
、これはリンパ液の全コレステロール量を５１．７％減
少させ、リンパ液のトリグリセリドを６７．２％減少さ
せ、ＬＤＬとＶＬＤＬのＬ／　ヘＪＬｔを５４．４％減
少させる。該化合物は同様に程度は小さいが、ＨＤＬレ
ベルでも減少させる。化合物第０２０２１５４号も１０
０■／ｋｇの服用で非常に効果的である。該化合物は、
全コレステロール量を４９．３減少させ、トリグリセリ
ドのレベルを２５．３％減少させ、ＬＤＬとＶＬＤＬの
量を５７．５％減少させる。

ＨＤＬコレステロールのレベルは７１．３％増加した。

上記化合物の塩酸塩である化合物第０２０２４７９号も
顕著に効果的である。この化合物を用いて得られた結果
を表２と表３にまとめる。

以下余日 表　　　３ Ｉｏｏｏ　６６７３　３９　− クロフィブレートの非集合活性データは次の通りである
（媒体抑制濃度ｕ　Ｍ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ。

皿、　１４　、２０１３（１９８１））。

Ａ　Ｄ　Ｐ　　　　　　　　１００μＭアドレナリン　
　　　７００μＭ コラーゲン　　　　１７００μＭ アラキドン酸　　　５０００μＭ 表３は、化合物の血小板集合抑制活性を例示した。ＡＤ
Ｐとアドレナリンにより生ずる集合は、化合物第０２０
２４７９号及びつぎにクロフィブレートの場合の小さい
服用量の場合にこの効果が観察されるような第２のフエ
−に中でクロフィブレートに類似する化合物により抑制
された。アラキドン酸により誘発される集合は、クロフ
ィブレートが有効でない２５０μＭの濃度で使用される
化合物により１００％抑制された。これらの結果は、ト
ロンビサイド中でシクロオキシゲナーゼを通るプロスタ
グランジンの生合成を化合物が阻害するという事実に当
てはまる。この事実は脂質の過酸化の抑制により確認さ
れ、媒体抑制濃度は本実験では、２４μＭであった。

この化合物の鋭い毒性は雌雄のマウスとラットに経口投
与して検査した。これらの動物は１４日間観察された。

鋭いＬＤｓ。値はマウスの場合９６０■／　ｋｇで、一
方ラットの場合は２０００■／　ｋｇを越えていた。

これらの結果をまとめると、式■の５位置換ベンズイミ
ダゾール誘導体は新しいタイプの化合物で、病原のリポ
たん白質レベルに好影響を与え、アテローム性リポたん
白質の濃度を減少させ、心臓病の発作の観点からして重
要である防御的ＨＤＬコレステロールの量を増加させる
。更にこれらの性質のほか、該化合物は血小板の集合と
脂質の過酸化を抑制する。その活性は、全ての面におい
て、比較の化合物として使用したクロフィブレートより
優っている。

本発明を、以下の本発明を限定することを意図しない実
施例により説明する。

実施例で示されたＩＲスペクトルは、臭化カリウムを用
いてパーキン−エルマー２５７型分光測光器により測定
した。最大吸収の位置は波数（ａｍ−’）で与えられ、
それらが属する基につき常に言及する。与えられたデー
タの精度は５−５−８ａ’である。

磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、パリアンＥＮ−３６
０の装置を用い、６０Ｍ）ｌｚの周波数で測定した。使
用した溶媒と溶媒混合物はｒＮＭＲＪの文字の前に表示
し、以後各値はｐｐｍで与えられる。

Ｄ？’ｆＳＯｄ＆とは、重水素化されたジメチルスルフ
ナキシドである。

実施例１ ２−　（２−／１−ピペリジル／−エチルチオ）−５−
メチル−ベンズイミダゾール−ジヒドロクロライド ４．８７ｇ　（３０ミリモル）の５−メチル−ベンズイ
ミダシリン−２千オン、６．５４ｇ　（３５，５ミリモ
ル）の２−／１−ピペルジル／−エチルクロライドの塩
酸塩及び２．７８ｇ　（３３ミリモル）の炭酸水素ナト
リウムを６０ｎｌのメタノールに溶かし、この混合物を
６時間還流する。無機塩を濾°別し、濾液を蒸発させ、
酢酸エチルと塩酸性酢酸エチルを加えると表記の化合物
が沈澱する。収量：　９．３２　ｇ（９０％）。融点：
２２９〜２３０℃で、エタノールから再結晶化させても
変化しない。

元素分析：Ｃ１ｓＨｚｓＣＩ　ＪｓＳ　、　　分子量３
４８．３３計算値（％）　　：　Ｎ　１２．０６．　Ｓ
　９．２１　、　　Ｃｊ！　２０．３６実測値（％）　
　：　Ｎ　１２．３１　、　Ｓ　９．１１　、　ＣＩ！
２０．５１スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ１ υ：　３６００〜３３００（ＯＨ＋ＮＨによる）　、　
３１５０〜２１００（ＮＨによる）、１６１０　（Ｃ−
Ｎ）による）、７９０（芳香族水素による単位（Ｃ１１
−’）ｏｚｏによるＮＭＲ。

δ：２．０ｂ（Ｃ−Ｃ旦２へＣによる）３．８ｍ（Ｎ　
−ＣＨ，による）　、２．５ｓ　　（Ａｒ　−ＣＨｓに
よる）　７．４ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）３．１ｂ（Ｓ　
　ＣＨｔによる）単位（ｐｐａ＋）実施例２ ５−メチル−２−２／２．３，５．６−テトラヒドロ−
１，４−オキサジン−４−イル／−エチルチオーベンズ
イミダゾール２塩酸塩 ４．１１ｇ（２５ミリモル）の５−メチル−ベンズイミ
ダシリン−２千オン、５．５８ｇ　（３０，３ミリモル
）の炭酸水素ナトリウムをエタノール中で６時間還流さ
せ、反応混合物を蒸発させる。１０ｍｌ１の水に溶かし
た１、１ｇの水酸化ナトリウムと’ｌＱｍｌのジクロロ
メタンを加えると相が分かれ、この抽出を２度繰り返す
、ジクロロメタン溶液を集め、濃縮し、次に、塩酸性酢
酸エチルを加えて塩を形成させる。エタノールから結晶
化させることのできる表記化合物を８．２８ｇ　（９４
，５％）得ることができる。

融点：２５０〜２５１℃。

元素分析：　Ｃ＋ａＨ＊ＩＣ１ｔＮｓＯ５、分子量３５
０．３Ｉ計算値（％）　　：　Ｃ４８，００，Ｈ＆、０
４　　、　Ｎ　１２．００５　９．１５ 実測値（％）　　：　Ｃ４８，２５，Ｈ６，１７、Ｎ　
１２．２８Ｓ　　９．１１ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

＋ υ：　３２００〜２１００（Ｎ−）（による）、１６１
０（Ｃ＝Ｎによる）　１０８０　（Ｃ−０−Ｃによる）
。

Ｄ、ＯによるＮＭＲ。

δ：　２．５　ｓ　　（Ａｒ　　ＣＨ３による）、３．
５−４．２ｍ　（ＣＩ（ｚ　−Ｋによる）、７．４ｍＡ
ｒ−Ｈによる）単位（ｐｐｍ）。

実施例３ ２−３−アミノプロピルチオ−５−ベンジル−ベンズイ
ミダゾール２塩酸塩 ６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシ
リン−２−チオン、３．９ｇ（３０ミリモル）の３−ク
ロロプロピルアミン塩酸塩及び２．５５ｇ　（３０，３
ミリモル）を実施例２と同様に反応させた。無機塩を濾
別した後に、出発のベンズイミダゾール−チオン２．８
５　ｇがエタール系溶液から結晶化する。濾液の濃縮に
より得られる物質に水酸化ナトリウム水溶液とジクロル
メタンを実施例２の方法に従って加える。抽出を繰り返
した後、ジクロメタン相が濃縮され、表記の２塩酸塩が
、塩酸性イソプロパツールを加えることにより沈澱する
。

最終生成物の融点は２１２〜２１６℃である。

スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００〜２１００（Ｎ−Ｈによる”）　、　１
６１０　（Ｃ＝Ｎによる）　１５９５　（芳香族骨格に
よる）７７８．７３０，６９５（芳香族水素による）単
位　ｅｌｌ　”　’ ＣＤＣｌ　、　＋　ＤＭＳＯｄｉによるＮＭＲ。

δ：　２．２　ｔ　　（Ｃ−ＣＨｔ　−Ｃによる）、３
．Ｉｂ（Ｓ　　ＣＨｔによる”）　、　　３．８　ｔ　
　（Ｎ−ＣＨ２による）　＋　４．　Ｉ　Ｓ　　（Ａ　
ｒ　　ＣＨｚ−Ａｒによる）　７．２〜７．６　ｍ　（
Ａ　ｒ　−Ｈによる）、８．４ｂ”　　（ＣＮによる）
単位ｐｐｒａ 以下余白 実施例４ ５−ベンジル−２−（２−／１−ピペリジル／−エチル
チオ）−ベンズイミダゾール及びその２塩酸塩 ６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシ
リン−２−千オン、５．５２ｇ　（３０ミリモル）の２
−／１−ピペリジル／−エチルクロライド塩酸塩及び２
．５５　ｇ　　（３０，３ミリモル）の炭酸水素ナトリ
ウムを実験２のよ、うに反応させる。反応混合物を濃縮
し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを
用い、実施例２に従って抽出する。ジクロロメタン相を
濃縮し、残渣に３０ｍ１の酢酸エチルを加える。沈澱す
る５−ベンジル−２−２−／１．ピペリジル／−エチル
チオーベンズイミダゾール塩基４．６　ｇ　（５２，３
％）を濾別し、アセトニトリルから再結晶させる。融点
：１０７℃元素分析：　ＣｔｒＨ□Ｎ、Ｓ　、分子量３
５１．４９計算値（％）　　：　Ｎ　１１．９５．　Ｓ
　９．１２実測値（％）　　：　Ｎ　１２．１６．　Ｓ
　９．６４２塩酸塩は、塩酸性イソプロパツールで調製
する。

元素分析：　Ｃｔ、ＨｔｒＣＩ　ＪｓＳ　、分子１４２
４．４２計算値（％）　　：　Ｃ５９，４２、Ｈ６，４
１、ＣＩ！１６．７Ｎ　　９．９．Ｓ　　７．５５ 実測値（％）　　：　Ｃ５９，６２，Ｈ６，１０、ＣＩ
！１６．４３Ｎ　　９．７５　　、　　Ｓ　　７．１８
スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

＋ υ：　３２００〜２３００　（Ｎ　−Ｈによる５　、　
１６１０　（Ｃ＝Ｎによる）　１５９２　（芳香族骨格
による）。

＋２７０　（ｓ　−ｃ　Ｈｔによる）　、　２７７０　
（Ｎ−ＣＨ，による）、７７８，７３６．７００（芳香
族水素による）単位　０１ｍ　−’ＣＤＣｌ　３による
ＮＭＲ。

δ：　１．７ｂｔ　　（Ｃ−ＣＨ１八−〇による）、２
．５−３．５ｍ　（Ｓ　　Ｃ）ｌｘ、Ｎ　　ＣＨｚによ
る）４、Ｉ　Ｓ　（Ａｒ−ＣＨｚ　−Ａｒによる）６．
８−７．４ｍ　（Ａｒ　−Ｈによる）単位　ｐｐｍ 実施例５ ５−ベンジル−２−（２−／２，３．５．６−テトラヒ
ドロ−１，４−オキサジン−４−イル／エチル−チオ）
−ベンズイミダゾールおよびその２塩酸塩 ６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダプ
リン−２−チオン、５．５８ｇ（３０ミリモルンの２−
クロロエチル−モルフォリン塩酸ｓ及び２．５５ｇの炭
酸水素ナトリウムを４Ｑｍｌのエタノール中沸点下５時
間反応させる。無機塩を濾別し、混合物を濃縮した後、
残渣を３０ｍｌ１の酢酸エチルで処理する。得られるベ
ンズイミダゾール塩基（７，３１ｇ、融点１５０℃）を
濾別する。

元素分析：Ｃ２゜ＨｚｓＮｓＯ５、分子量３５３．４６
計算値（％）　　：　Ｃ６７，９５，Ｈ＆、５５　、　
Ｎ　１１．８８Ｓ　９．０７ 実測ｔｒ　（％）　　：　Ｃ６７，７１，Ｈ６，９，Ｎ
　１２．０６Ｓ　８．９７ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

ｏ：３ｚｏｏ〜２３００　（Ｎ　−Ｈによる）、１６１
０　（Ｃ＝Ｎによる”）　１１００　（Ｃ−０−Ｃによ
る）。

１５９２　（芳香族骨格による）　２８００　（Ｎ　−
ＣＨ２による）、１２７０　（Ｓ　−ＣＨ！による）。

７９５．７４０．７０４　（芳香族水素による）単位　
Ｏｌ−費 該塩基の２塩酸塩の融点は２２４〜２２５℃で、ｎ−ブ
タノールから再結晶することができる。

元素分析：Ｃ２゜Ｈ□ＣＩＮ！Ｏ５、分子量４２６．３
８計算値（％）　　：　Ｃ５６，３３、Ｈ５，９１，Ｃ
ｌ１１６．６３実測値（％）　　：　Ｃ５６，７９，Ｈ
６，１，ＣＩｔ１５．９８実施例６ ２−／２−ジイソプロピルアミノ−エチルチオ／−５−
ベンジル−ベンズイミダゾールリン酸塩６ｇ（２５ミリ
モル）の５−ペンジルーベンズイミダゾリンーセーチオ
ン、６ｇ（３０ミリモル）の２−／ジイソプロピルアミ
ノ／−エチルクロライド塩酸塩及び２．５５　ｇの炭酸
水素ナトリウムを４０ｍ１のエタノール中５時間沸騰さ
せる。無機塩を濾別し、濾液を実施例２に従って蒸発さ
せる。

水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、濾液をジクロロメ
タンで抽出し、ジクロロメタン相を濃縮し、残渣にエタ
ノール性リン酸溶液を加えて、表記の塩を沈澱させる。

９５％エタノールから再結晶する生成物は１９４〜１９
５℃で溶融し、メタノールを溶出液として使用して、ク
ロマトグラフィーにかけたときに単一であると証明され
た。

スペクトルのデータ ＫＢｒのＩＲ。

＋ υ：　３７００〜２０００　（Ｎ　−Ｈ”、　ＯＨによ
る）　１６１５（Ｃ＝Ｎによる）　ｌ０８５　（ｐ　ｏ
、による）１５９５　（芳香族骨格による’）　７９７
，７３２．７００（芳香族水素による）単位　ｃＩｍ　
−’ＣＤＣｌ　ｓ　＋ＤＭＳＯｄａによるＮＭＲ：δ：
　１．４ｄ　（Ｃ−ＣＨ３による）、３．５ｂ（Ｓ−Ｃ
Ｈ２、Ｎ−ＣＨによる）４．０５（Ａｒ−ＣＨｔ　　Ａ
ｒによる）、６．８−７．４ｍ（Ａｒ−Ｈによる）単位
ｐｐｍ 実施例７ ２−７２−ジエチルアミノ−エチルチオ１５−ベンジル
−ベンズイミダゾール２塩酸塩６ｇ（２５ミリモル）の
５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−チオン、５．
１６ｇ（３０ミリモル）の２−／ジエチルアミノ／−エ
チルクロライド塩酸塩及び２．５５ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを４０ｍＡのエタノール中で反応させる。無機塩を
濾別し、溶液を濃縮した後、塩酸性エタノールにより表
記生成物が沈澱する。

融点：　　１５２−１５４℃、収量　６．８５　ｇ　（
６６，４４％）元素分析：　ＣｚＪｈ、Ｃｌ　ｔＮｓｓ
　、　、　　分子量４１２．４１計算値（％）　　：　
Ｃ５８，２４，Ｈ６，６，Ｎ　１０．１８実測値（％）
　　：　Ｃ５８，９７，Ｈ６，２８，Ｎ　１０．３スペ
クトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３１００〜２１００　（Ｎ　−Ｈによる）　１６
１０　（Ｃ＝Ｎによる’）　１５９２　（芳香族骨格に
よる）７９３．７３４．７００　（芳香族水素による）
単位　Ｃａｍ−’ ＣＤＣ２，によるＮＭＲ： δ：　１．５　ｔ　（ＣＨ−ＣＨｓによる）、３．４．
。

（ＣＨ３：！　　ＣＨｚによる）３．８ｂ（Ｓ−ＣＨｌ
による）　、　　４．２　ｂ　（Ｎ−ＣＩ（ｚによる）
４．０ｓ　　（Ａｒ　ＣＨｔ　　Ａｒによる）、７．２
−７．７ｍ（芳香族水素による）単位ｐｐｍ ンズイミダゾールー５−イル）−メタノン塩酸塩６．５
５　ｇ　（２５，フロミリモル）の５−ベンゾイル−ベ
ンズイミダゾール−２−チオ′／、２．４５ｍｊ＋の塩
化アリル及び４０ｍ１のエタノールを２０時間還流し、
引き続き更に２．４５ｍ　Ｉｔの塩化アリルを加え、そ
の混合物を更に５時間還流をする。冷却すると生成物が
沈澱する。イソプロパツールから再結晶した後の収率は
８６．７％、融点は１８２−１８３℃。

元素分析”　Ｃ＋Ｊ＋５ＣｆＮｔＯＳ　　、分子量３３
０．８２計算値（％）　　：　Ｃ６１，７１，Ｈ４，５
７、ＣＩ！１０．７１３９．６９ 実測値（％）　　：　Ｃ６１，５３、Ｈ４，５７、ＣＩ
！１０．７Ｎ　９．８７ スペクトルのデータ 以下余白 ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００〜２０００（Ｎ−Ｈによる’）　１６５
２　（Ｃ−０による）１６２２（Ｃ−Ｃによる）、１５
９０（芳香族骨格による）　８２８，７５０．６９０　
　（芳香族水素による）単位　３−１ ＣＤＣＪ　！によるＮＭＲ。

δ：　４．４　ｄ　（Ｓ−ＣＨ，による）、５．２−６
．３ｍｍ（ビニル基による）　７．３−８．３ｍ　（Ａ
ｒ−Ｈによる）、ＩＪ５ｂｆ　　（ＮＨ／、：よ４）単
位ｐｐｍ 実施例９ ５−フェニルスルフィニル−２−／２−プロペニルチオ
／−ベンズイミダゾール塩酸塩６．８６ｇＣ２５ミリモ
ル）の５−フェニルスルフィニル−ベンズイミダシリン
−２−チオン及び４９ｍｊ！　（６０ミリモル）の塩化
アリルを５０ｍ１のエタノール中で２４時間還流する６
次に反応混合物をＳ縮し、残渣をアクリロニトリルから
結晶化させる。濾別された最終生成物の収量は７．６８
ｇ　（８７，５５％）である、エタノールからの再結晶
後の融点は、１６８℃である。

元素分析：　ＣいＨ＋　ｓＣＩ　ＮｔＯＳｚ　　、分子
量３５０．８８計算値（％）　　：　Ｃ５４，７６、Ｈ
４，３、Ｓ　１８．２７実測値（％）　　：　Ｃ５４，
５２，Ｈ４，１８，５１８，０１スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

＋ １７　：　３１００−２０００　（Ｎ　−Ｈによる）、
１６３０　（Ｃ−Ｃによる）　１１８３　（Ｓ冨０によ
る”）　、　１６００（芳香族骨格による）　８１６，
７５０，６９０　　（芳香族水素による）単位ｅ１ｍ　
−’ ＤＭＳＯｄｉ　ニよるＮＭＲ。

δ：４．２ｄ　（Ｓ−（、Ｈｚによる）、５．０−５．
６ｍ　／　ｘ　（ＣＨｚによる）、５．６−６．２＋ｍ
八（ＣＨｚによる）、７．５−８．２ｍ　（Ａ　ｒ　−
Ｈによる）単位ｐｐｍ 実施例１０ ２−７２−ジイソプロピルアミノ−エチルチオ／−５−
メチル−ベンズイミダゾール ６、１６　ｇ　（３７，５ミリモル）の５−メチル−ベ
ンズイミダシリン−２−チオン、９ｇ（４５ミリモル）
の２−／ジイソプロピルアミノ／−エチルクロライド塩
酸塩及び３．５２　ｇ　（４１，９ミリモル）を６０ｍ
Ｉｔのエタノール中で６時間還流させる。塩を濾別し、
濾液を濃縮した後、残渣を実施例２で述べた通り、ジク
ロロメタンと水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。水相
を更にジクロロメタンで抽出し、有機相を集めて濃縮し
、残渣を４７ｍ１の酢酸エチルから再結晶させる。得ら
れる表記化合物の収量は６．６５ｇ　（６１％）、融点
は１０９−１１０℃である。

元素分Ｆｒ：　ＣｒＪｔｓＮｓＳ　　、分子量２９１．
４５計算値（％）　　：　Ｃ６５，９３、Ｈ８，６５、
Ｎ　１４．４２Ｓ　１１．００ 実測値（％）　　：　Ｃ６５，７３，Ｈ＆、２６　、　
Ｎ　１４．４３Ｓ　１０．７５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３３００−２１００　（Ｎ　−Ｈによる）１６１
ｇ（Ｃ−Ｎによる）　１５９９　、１５８０　（芳香族
骨格による）　８００（Ａ　ｒによる）単位　ａｍ−’
ＣＤＣｌ　３によるＮＭＲ。

δ：　１．１　ｄ　（ＣＨ−ＣＨ３による）、２．４ｓ
（Ａｒ　　ＣＨｓによる）１〜３．１ｍ　（Ｃ）ｌ。

ＣＨ２−Ｋによる）　６．８−７．４ｍ　（Ａｒ−Ｈに
よる）単位ｐｐｍ 実施例１１ ２−７２−ジメチルアミノ−エチルチオ／−５−ベンジ
ル−ベンズイミダゾール２塩酸塩実施例２に記載の方法
に従い、６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズ
イミダシリン−２−チオン、４．３２ｇ（３０ミリモル
）の２−／ジメチルアミノ／−エチルクロライド塩酸塩
及び２．５５ｇの炭酸水素ナトリウムをメタノール中で
還流させる。塩を濾別し、濾液を濃縮し、水酸化ナトリ
ウム水溶液で処理する。有機相を分離し、濃縮し、塩酸
性エーテルを加えると塩が沈澱する。イソプロパツール
から再結晶させると２０４℃の融点を有する８、１５　
ｇ　（８４，８％）の２−７２−ジメチルアミノ−エチ
ルチオ／−５−ベンジル−ベンズイミダゾール２塩酸塩
が得られる。

元素分析：　Ｃｒ＊ＨｔｓＣＩＩＪｓＳ　　、分子量３
８４．３６計算値（％）　　：　（Ｊ　１８．４５　、
　Ｎ　１０゜９３．　Ｓ　８．３４実測値（％）　　：
（１１８，２７、Ｎ　１１．０７．　Ｓ　８．１２スペ
クトルのデータ ＫＢｆによるＩＲ６ υ：　３２００−２０００　（Ｎ　−）１による）　１
６１３　（Ｃ−Ｎによる）　１５９６　（芳香族骨格に
よる）１４４８　（Ｎ　−ＣＨ３による’）　７９５，
７３２．６９８（芳香族水素による）単位　ｃｓ−” 上記ジクロロメタン溶液を濃縮した後に得られる残渣を
アクリルニトリルから再結晶させると、遊離の塩基が結
晶性物質として得られる。

実施例１２ ５−メチル−２−７２−プロピニルチオ／−ベンズイミ
ダゾール ４．１１ｇの５−メチル−ベンズイミダシリン−２−チ
オン、２．３　ｍ　ｌの臭化プロパギルを４０　ｍ　Ａ
！のエタノール中で２時間還流させる。沸騰している間
に生成物の臭化水素塩が沈澱する０反応混合物を？！縮
し、実施例２の方法に従って処理する。

ジクロロメタン溶液を処理した後、残渣を１６０ｍ１の
四塩化炭素から再結晶させる。４．２４ｇ（８４％）の
融点が１２５℃である表記性成物が得られる。

元素分析：　Ｃ＋＋ＨｔｏＮｚＳ　９分子量２０２．２
８計算値（％）　　：　Ｃ６５，３１、Ｈ４，９８、Ｎ
　１３．８５Ｓ　１５．８５ 実測値（％）　　：　Ｃ６５，１２，Ｈ４，６８、Ｎ　
１３．７５３１５．９７ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、３２
９０（Ｃ−Ｈによる）　１６１８　（Ｃ−Ｈによる”）
　、　１６０３（芳香族骨格による）　７９７（芳香族
水素による）単位　ａｌｌ−’ ｃｏｃ　Ｉｌ、によるＮＭＲ。

δ：２．２ｔ（Ｃ−Ｈによる）、２．４ｓ　　（Ａｒ　
−ＣＨ３による）４．Ｏｄ　（Ｓ　　ＣＨｔによる）、
６．９−７．５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）９．８ｓ”（Ｎ
−Ｈによる）単位ｐｐ伽実施例１３ ５−ベンジル−２−／２−プロピニルチオ／−ベンズイ
ミダゾール ６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシ
リン−２−チオン、２．ａｌｌの臭化プロパギル及び４
０ｍｉ＋のエタノールを３時間還流する。反応混合物を
濃縮し、得られる結晶物質を実施例２の方法に従って処
理する。ジクロロメタン抽出液を濃縮し、残渣を２０　
ｍ　ＩＩのトリエンから結晶化させる。融点が１０９℃
である４、５３ｇ　（６５，２％）の表記生成物が得ら
れる。

元素分析：　Ｃ１ｑＨ＋ＪｔＳ　　、分子量２７８．３
７計算値（％）　　：　Ｃ７３，３４，Ｈ５，０７、Ｎ
　１０．０７Ｓ　１１．５２ 実測値（％）　　：　Ｃ７３，２１、Ｈ５，４０、Ｎ　
９．９２３１１．７２ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、３２
７０（Ｃ−Ｈによる）２１２０（Ｃ＝Ｃによる）　、　
１６１３（Ｃ＝Ｎによる）、１５９３　（芳香族骨格に
よる）、７９０，７２５．６９５　　（芳香族水素によ
る）単位　ｃａｔ−電 Ｃｆ１（Ｊ３によるＮＭＲ。

δ：２．２ｔ（Ｃ−Ｈによる）、３．９ｄ（Ｓ−ＣＨ２
による）　４．Ｏｓ　（Ａｒ　　ＣＨｔ　−Ａｒによる
）　？、２　ｓ　　（ＣＪｓ−による）。

６．９−７．５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）、１１．８ｓ”
（Ｎ−）（による）単位ｐｐｍ 実施例１４ ２−／２−ジメチルアミノ−エチルチオ／−５−メチル
−ベンズイミダゾール ４．１１ｇ（２５ミリモル）の５−メチル−ベンズイミ
ダシリン−２−チオン、４．３２ｇ（３０ミリモル）の
２−／ジメチルアミノ／−エチルクロライド塩酸塩と２
．５５　ｇ炭酸水素ナトリウムをエタノール９６時間還
流させる０反応混合物を濾別し、濃縮し、残渣を実施例
２の方法に従って処理する。

ジクロロメタン抽出液を濃縮し、残渣を石油エーテルか
ら結晶化させる。３．８１　ｇの２−７２−ジメチルア
ミノ−エチルチオ／−５−メチル−ベンズイミダゾール
が得られ、その融点は、アセトニトリルからの再結晶後
も変化がなく１０３℃である。

元素分析：　Ｃ，ＪＩＪ３Ｓ　　、分子１２３５．３５
計算値（％）　　：　Ｃ６１，２４、Ｈ７，２８、Ｎ　
１７．８５Ｓ　１３．６３ 実測値（％）　　：　Ｃ６１，１５，Ｈ７，０６、Ｎ　
１７．７４３１３．４３ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

ｖ　、　３３００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１
４３５　（Ｎ−ＣＨ，による）、１６００　（芳香族骨
格による）１６１８（Ｃ＝Ｎ＆：よる）、　８００　（
Ａ　ｒ　−Ｈによる）単位　ａｌ−’ ＣＤＣＩｔ３によるＮＭＲ。

δ：　２．４　Ｓ　　（Ｎ　　ＣＨｓによる）、２．５
ｓ（Ａ　ｒ　−ＣＨｓによる）　、　２．８　ｍ　（Ｓ
　−ＣＨｚによる）、３．２ｒｎ　（Ｎ−ＣＨ２による
）。

６．８−７．５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）、１２ｂ”（Ｎ
−Ｈによる）単位ｐｐ＋ｍ 実施例１５ ５−メチル−２−７２−プロペニルチオ／−ベンズイミ
ダゾール ４．１１ｇ（２５ミリモル）の５−メチル−ベンズイミ
ダシリン−２−千オン、と２．４５’ｆｆ１ｆｆｉの塩
化アリルをエタノール中で還流し、次に反応混合物を蒸
発させる。残渣を実施例２の方法に従って処理する。ジ
クロロメタン抽出で得られる残渣を７ｍｊ＋のアセトニ
トリルから再結晶する。融点が１２８℃である５−メチ
ル−２−７２−プロペニル−チオ／ベンズイミダゾール
３．２９　ｇ　（６４，６６％）が得られる。

元素分析：　ＣｒｒＩＬＪｚＳ　　２分子量２０４．３
計算値（％）　　：　Ｃ６４，６６、Ｈ５，９２、Ｎ　
１３．７２実測値（％）　　：　Ｃ６４，２７，Ｈ５，
９５、Ｎ　１３．９１スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１６
２０　（Ｃ＝Ｃ＋とＣ＝Ｎによる）、９８２．９２０（
−ＣＨ−ＣＨｔによる）、１５８０　（芳香族骨格によ
るン８００（芳香族水素による）単位　Ｃ１ｌ　−’Ｃ
ＤＣｌ５と開Ｓｏｄ＆によるＮＭＲ。

δ：　２，５　ｓ　　（Ａｒ　　ＣＨ３による）、３．
９ｄ（Ｓ　−ＣＨｔによる）、　〜５．２ｍ　Ｃ＝ＣＨ
ｔによる）＋〜５ｍ（−ＣＨによる）６．９−７．５ｍ
（Ａｒ−Ｈによる）　、　１１．７　ｂ　”（ｆｉ−Ｈ
１＝Ｊわ単位ｐｐｍ 実施例１６ ５−メチル−２−７２−プロペニルチオ／−ベンズイミ
ダゾール ６ｇ（２５ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシ
リン−２−チオン、及び１．８８ｍ　ｆｆｉのヨウ化メ
タルを５０ｍｌのエタノール中で還流させる。

反応混合物を蒸発させ、残渣を実施例２に記載の方法に
従って処理する。育機相を集めて蒸発させ、残渣をアセ
トニトリルから結晶化させる。融点が１３９℃である５
、２３　ｇ　（８２，３６％）の表記生成物が得られる
。

元素分析：　Ｃｌ５Ｈ＋ａＮｚＳ　　、分子ｉ！　２５
４．３５ＫＢｒによるＩＲ。

ｅ）　：　３２００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、
１６２０（Ｃ−Ｎ）　　、　１６００　（芳香族骨格に
よる）、８２０゜７３４．７００（芳香族水素による）
単位　ｃｌｌ−’ｃｏｃ　ｚ　３によるＮＭＲ。

δ：　２．７　Ｓ　　（Ｓ−ＣＨ，による）＋４．１ｓ
（Ａ　ｒ−ＣＨｔ　−Ａ　ｒによる）７．３ｓ（Ｃ，Ｈ
ｓ−による）、７．０〜７．６ｍ　（Ａｒ　−Ｈ“によ
る）、１０．５ｂ”　　（Ｎ−Ｈによる）単位ｐｐｍ 実施例１７ ５−ベンジル−２−／２−ヒドロキシ−１−プロピルチ
オ／−ベンズイミダゾール ４．８ｇ（２０ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミ
ダシリン−２−チオン及びエチルアルコールに溶解させ
た０、４６ｇのナトリウム及び２ｍｌの１．２−プロピ
レンオキシドを５時間還流する。

反応混合物を蒸発させ、５９ｍｊｔのベンゼンと’ｌ　
Ｑ　ｍ　ｌの１規定の水酸化ナトリウム溶液を加える。

水相を２度１０ｍＪ！のベンゼンで抽出し、べンゼン相
を集めて蒸発させ、残渣をニトロメタンから結晶化させ
る。このようにして得られる表記生成物の融点は１１５
℃である。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋５ＮｚＯ５、分子量２９８．４計
算値（％）　　：　Ｃ６Ｂ、４２．　Ｈ６，０Ｂ　　、
　Ｎ　９．３９実測値（９／６）　　：　Ｃ６８，３６
、Ｈ５，８０、Ｎ　９．１４スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３３００−２２００　（Ｎ　−Ｈ＋　Ｏ−による
”）　、　１６２７（Ｃ−Ｎによる）　１６０２　、１
５８０　（芳香族骨格による）、８２２，７３８．７０
０　　（芳香族水素による）、１２８０　（Ｓ　−ＣＨ
ｔによる）単位　国−１ ＣＤＣＩｓとＤＦｆＳＯｄ＆によるＮＭＲ。

δ：１．４ｄ　　（Ｃ−ＣＨｓによる）、３．３ｔ（Ｓ
　−ＣＨｚによる）１４．０１　　（Ａｔ−Ｃ１（！−
Ａｒによる）、４．２ｍ（−ＣＢ−による）。

６．８−７．２ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）、ｇｂＭ（０−
Ｈ＋Ｎ−Ｈによる）、単位ｐｐｍ以下余白 実施例１８ ５−ベンジル−２−／２−ヒドロキシエチルチオ／−ベ
ンズイミダゾール ５．７５ｇ（２４ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイ
ミダシリン−２−千オン、１ｇの水酸化ナトリウムと８
　ｍ　ｌの水の溶液、２ｍｌ　（３０ミリモル）の２−
クロロエタノール及び３０ｍｊ！のエタノールを１時間
還流させる。反応混合物を蒸発させ、水とジクロロメタ
ンで抽出し、次に水相をジクロロメタンで抽出する。集
めた有機相の残渣をエーテルで凝固させる。濾別し、酢
酸エチルから結晶化させると、融点が１０８〜１０９℃
である４、６３ｇ　（６８，１％）の表記生成物が得ら
れる。

元素分析：　Ｃ＋ＪｔｉＮｚＯ５、分子ｊ１２８４．３
８計算値（％’）　　：　Ｎ　９．８５ 実測値（％）：Ｎ９．７２ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

ｔＪ　ｒ　３３００−２１００　（Ｎ　−Ｈ、Ｏ−Ｈに
よる）。

１６２２（Ｃ−Ｎによる）、１２２７　（Ｓ−ＣＨｔに
よる）　、　１６００　、１５８２　（芳香族骨格によ
る）。

７７’７，７３１．６９８（芳香族水素による）単位＜
ｆｉ−’ＤＭＳＯｄｉによるＮＭＲ。

δ：　３，４　ｔ　　（Ｓ　　ＣＨｚによる）、３．８
ｔ（ＯＣＨｔによる）、３．２−４．Ｏｂ”　　（０−
Ｈ＋Ｎ−）（による）、４．１ｇ（γ−ＣＨｌＡｒによ
る）、６．９−７．６ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）　、　７
．４　ｓ　　（Ｃ，Ｈ，−による）実施例１９ ５−ベンジル−２−／３−ヒドロキシプロピルチオ／−
ベンズイミダゾール １２．０２ｇ　（５０ミリモル）の５−ベンジル−ベン
ズイミダシリン−２−チオン、４．７２ｍ　ｌの３−ク
ロロ−１−プロパツール、２．０ｇ（５０ミリモル）の
水に溶解させた水酸化ナトリウムを上記実施例記載のよ
うに反応させる。生成物の回収は同様にして行う、融点
が１０３〜１０５℃である９、７６ｇ（６５，４％）の
表記化合物が得られる。

元素分析：　Ｃ＋ｙＨ＋５ＴｏＯ５、分子量２９８．４
計算値（％）　　：　Ｎ　９．３９　、　Ｓ　１０．７
５実測値（％）　　：　Ｎ　９．６１　　、　Ｓ　１０
．５２スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ６ υ：　３３００−２０００　（０−Ｈ、Ｎ　−Ｈによる
）。

１６２６（Ｃ−Ｎによる）、１２７０　（Ｓ−（ｊ（ｚ
による）　、　１６０３　、１５８２　（芳香族骨格に
よる）。

８０３．７８５，７４０．９００（芳香族水素による）
単位　（至）−１ ＣＤＣｌ　ｘによるＮＭＲ。

δ：　１．９　ｍ　（ＣＣＨｚ−Ｃ；による）＋３．５
ｔ（Ｓ−ＣＨｔによる）、３．８　ｔ　（０−ＣＨｚに
よるＣ４．１．ｓ　　（Ａ　ｒ−ＣＨｌ　−Ａ　ｒによ
る）、７．８−７．５ｍ　（Ａｒ　−Ｈによる）。

７、３５　（Ｃａｎｓ−による）、８．４ｇ”　　（Ｏ
Ｈ＋Ｎ−Ｈによる）単位ｐｐｍ 実施例２０ ３．４−ジヒドロ−８−ベンジル−２Ｈ−１゜３−チア
ジノ／３．２−ａ／ベンズイミダゾール１２．０２　ｇ
　（５０ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリ
ン−２−チオン、５．３２ｆｆｌ・（６０ミリモル）の
１−ブロモ−３−クロロプロパン及び５　ｍ　ｌの、水
に溶解させた２ｇの水酸化ナトリウムをエタノール中で
沸騰させる。混合物のｐＨが酸性になったら（ブロモチ
オモールブルーで検出）、更に酸結合荊として４．２ｇ
（５０ミリモル）の炭酸水酸ナトリウムを加える。出発
物質のベンズイミダゾールの全部を変換するためには、
約３時間が必要である。無機塩を濾別し、濾液を蒸発さ
せる。残渣をエタノールと酢酸エチルのＩ　：　ｔ？Ｒ
合物で処理し、分離された塩を再度濾別し、濾液を濃縮
する。結晶状残渣は酢酸エチルと一緒にして濾過する。

１４．２ｇの表記の粗生成物をブタノールから再結晶さ
せる。　１２．８ｇの純粋な表記生成物が得られる。収
率９２％、融点１４５〜１４７℃。

元素分析：　ＣＩ？ＨＩｂＮｚＳ　　９分子量２８０．
４１計算値（％）　　：　Ｃ７２，８１、Ｈ５，７５、
Ｎ　９．９９実測値（％）　　：　Ｃ７３，１８、Ｈ５
，３４、Ｎ　１０．４５スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：１６２０（Ｃ−Ｎによる）、１２６５　（Ｓ　−Ｃ
Ｈ。

による）　、　１６０２　、１５０８　（芳香族骨格に
よる）。

７９５．７５０，７０２（Ａ　ｒ　−Ｈによる）単位Ｃ
ｆｆ１−　”ＣＤＣｌ５によるＮＭＲ。

δ：２．５ｍ（ＣＣＨｚ　　ＣによるＬ３．２ｔ（Ｓ　
−ＣＨｘによる）　４．１　ｍ　（Ｎ　　ＣＨｚによる
）＋４．２ｓ　　（Ａｒ−ＣＨｚによる）６．９〜７．
５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）単位ｐｐ曽 実施Ｎ２１ ２−ブチルチオ−５−ベンジル−ベンズイミダゾール臭
化水素塩 １２．０２　ｇ　（５０ミリモル）の５−フェニル−ベ
ンズイミダシリン−２−チオンと６．３　ｍ　Ｉｔの臭
化ブチルを出発物質であるベンズイミダゾール誘導体が
消失するまでエタノール中で沸騰させる。次に溶媒を蒸
発させ、残渣として得られる表記生成物をエタノールと
エーテルの混合液から結晶化させる。融点が１４４〜１
４５℃である１４．５６　ｇ　（７７，２％）の表記生
成物が得られる。

元素分析：　Ｃ＋ｓＨｚ＋ＢｒＮｚ５　　＋分子量３７
７．３７計算値〈％）　　：　Ｃ５７，２９、Ｈ５，６
２、Ｎ　７．４２実測値（％）　　：　Ｃ５７，２５、
Ｈ５，６４、Ｎ　７．２７スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ６ υ：　３２００〜２２００　（Ｎ　−Ｆ（による）、１
６１８（Ｃ−Ｎによる）、１６０３　（芳香族骨格によ
る）。

７９６．７３２．６９８（Ａ　ｒ　−Ｈによる）単位ｃ
１１−　’ＣＤＣｌ　ｓによるＮＭＲ。

δ：　０．９　ｔ　　（ｃ−ＣＨＩによる）、１．６ｂ
（Ｃ−ＣＨ２−Ｃによる）、３．６　ｔ　（Ｓ−ＣＨｔ
によるＬ　４．　Ｉ　Ｓ　（Ａ　ｒ　　ＣＨｚ　　Ａ　
ｒによる）、７．２−７．９ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）。

１３ｂ”　　ＣＮ−Ｈによる）単位ｐｐ＋ｗ実施例２２ ５−ベンジル−２−／２−プロペニルチオ／−ペンズイ
ミダゾール臭化水索塩、塩酸塩及び塩基１２ｇ（５０ミ
リモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−チ
オン及び４．５ｍｌ　（６０ミリモル）の臭化アリルを
、出発物質であるベンズイミダゾール化合物が消失する
まで沸騰させる（１〜２時間）。溶液を蒸発させ、３０
　ｍ　ｌの酢酸エチルを加え、次に３０ｍｊ！の酢酸エ
チルを蒸留して除去する＊　３０　ｍ　ｊ！の酢酸エチ
ルを加えると、物質は結晶となる。粗生成物の重量は１
５．１　ｇ（８３，２％）、であり、ブタノールから再
結晶させる。融点が１４１〜１４２℃である１３．５　
ｇ　＜７４，３％）の表記生成物の臭化水素塩が得られ
る。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋ＪｒＮｚＳ　、分子量３６１．３
２計算値（％）　　：　Ｃ５６，５２，Ｈ４，７５、Ｎ
　７．７５Ｓ　８．８Ｂ 実測［（％）　　：　Ｃ５６，２Ｂ、　Ｈ４，６２、Ｎ
　７．７９３８．４５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

＋７　：３３５０　（Ｎ−Ｈによる）、３２００−２０
００　（Ｎ−Ｈによる）　１６２０　（Ｃ＝　Ｃ・十〇
−Ｎによる）。

１６００　、１５８２　（芳香族骨格による）、　９２
８（−ＣＨ−ＣＨｔによる）、７８５，７２６．７００
（芳香族水素による）単位　０１＋−’ＣＤＣｊ！２と
聞Ｓｏｄ＆によるＮＭＲ。

δ：　４．Ｉ　Ｓ　　（Ａｒ−ＣＨｔ　−Ａｒによる）
。

４．３ｄ　（Ｓ−ＣＨｔによる）、５．１−６．２ｍ　
（−（ｊ（ｘｃＩ（ｚによる）、７．２ｓ（ＣＪｓ−に
よる）、７．７ｄ　（Ａｒ−Ｈによる）、１１ｂ翼　（
Ｎ−）Ｉによる）単位ｐｐｍ塩酸塩は、塩化アリルを用
いて同様の方法で調製することができる。融点１２０−
１２２℃。

塩から塩基を遊離させることが好ましい、　５．６６ｇ
（１５ミリモル）の上記臭化水素塩を、５０ｍ１のジク
ロロメタン及び０．６２ｇの水酸化ナトリウムと１５ｍ
Ａ！の水の溶液と振とうする。相が分離し、水相を’１
Ｑｒｎｌのジクロロメタンで２度抽出する。有機相の蒸
留残渣を酢酸エチルから結晶化させる。融点が１２６−
１２７℃である３　ｇ　（７１，５％）の表記の塩基を
得ることができる。

元素分析：　ＣＩＪ＋ｈＮｔＳ　　、分子量２８０．３
９計算値（％）　　：　Ｓ　１１．４３ 実測値（％）　　：　３１１．１８ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ６ υ：　３２００〜２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１６
３０（Ｃ−Ｃ＋Ｃ＝Ｎによる）　、　１６００　、１５
８６　（芳香族骨格）、　８００，７３５，７００　（
芳香族骨格による）単位　ｃｓｉ　−’ ＣＩ）Ｃ１１ｓ　とＤＩ’１ＳＯｄｂニよるＮＭＲ。

δ：　３．９　ｄ　（Ｓ−ＣＨｚによる）、４，０ｓ（
Ａｔ−ＣＨｚ　　Ａｒによる）、５．０〜５．１ｍ　（
−ＣＨ−ＣＨｔによる）、７．１ｓ（ＣＪｓ−による）
、６．８〜７．４ｍ　（Ａｒ　−Ｈによる）、単位ｐｐ
ｍ 実施例２３ ５−ベンジル−２−／２−クロロエチルチオ／−ベンズ
イミダゾール塩酸塩 １２．１ｇ（４０ミリモル）の５−ベンジル−２−／２
−ヒドロキシエチルチオ／−ベンズイミダゾールを５．
１５ｍｊ！の塩化チオニルと、１００ｍＩｌのベンゼン
とｌＱｍｊ！のアセトニトリルの混合物中で反応させる
。ガスの発生が止まったら反応混合物を蒸発させ、３０
ｍＡのエチルアルコールを残渣に加え再度溶液で蒸発さ
せる。このようにして得られた生成物はクロマトグラフ
ィーで生成する。

生成物を酢酸エチルに溶解させ、カラムの上に導入し、
引き続き酢酸エチル次にエタノールで溶出させる。目的
とする化合物は第３のフラクシッンに現われ、収量は８
．２６　ｇ　、融点は、１４０〜１４５℃である。

元素分析：　　ＣｒＪｒｂＣｌｔＮｔＳ、分子量３３９
．２８計算値（％）　　：　Ｃ５６，６４、Ｆ（４，７
５、Ｃｔ？　２０．９０実測値（％）　　：　Ｃ５６，
１７、１（４，５８、０ｊ２２１．０７スペクトルのデ
ータ ＫＢｒによるＩＲ。

１７　：　３２００〜２０００　（Ｎ　−Ｈによる）、
１６２０　（Ｃ−Ｎによる）、１５９８　（芳香族骨格
による）。

７９０．７４７，７０４．　（Ａ　ｒ　−Ｈによる）単
位　（ｎ−” ｃＤｃｆ３によるＮＭＲ。

δ：　３．９　ｔ　　（Ｓ−ＣＨｔ　＋ＣＩｔ−ＣＨｔ
によるＬ　４−１　ａ　　（Ａ　ｒ　　ＣＨ！　−Ａ　
ｒによる）。

？、　３　ｓ　（Ｃ６１１Ｓ−による）、７．０〜７．
９（Ａｒ−Ｈによる）、単位ｐｐｍ 実施例２４ Ｓ−５−ベンジル−２−ベンズイミダシルイル／−チオ
酢酸エチルエステル ０．４６ｇ（２０ミリモル）の金属ナトリウムを４０ｍ
１のエタノールに溶解させる。このエチラートに４．８
ｇ（２０ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリ
ン−２−チオンを加え、そして、２、４　ｍ　ｌのブロ
モ酢酸エチルエステルを室温で滴下する。４時間沸騰さ
せた後、塩を濾別し、母液を蒸発させ、蒸留残渣に６０
ｍ１ｌの石油エーテルを加える。これにより７．２３ｇ
の表記の粗生成物を得ることができる。メタノールから
結晶化させると、融点が１０３℃である６、３３　ｇ　
（９７，１％）の表記生成物を得るこができる。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋ｓＮｚＯｇＳ　２分子量３２５．
４１計算値（％）　　：　Ｃ６６，２３，Ｈ５，５６、
Ｎ　８．５８Ｓ　９．８３ 実測値（％）　　：　Ｃ６５，９５、Ｈ５，３４、Ｎ　
８．７６Ｓ　９．６５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１７
２７（Ｃ＝Ｏによる）、１６２５　（Ｃ＝Ｎによる）、
１２００＜Ｃ−０−Ｃによる）、１６０４　、１５８３
　（芳香族骨格による）　、８２６，７３４．６９７　
（芳香族水素による）単位　ｃＩｍ−屋 ＤＭＳＯｄｉによるＮＭＲ。

δ：　１．１　ｔ　　（Ｃ−ＣＨｓによる）、４．Ｏｓ
（Ａ　ｒ　−ＣＨｔ　　Ａ　ｒによる）、４．１ｑａ（
ＯＣＨｚによる）、４．２ｓ　　（Ｓ　　ＣＨｔによる
）、７．０〜７．４ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）。

１２ｂ”　（Ｎ−Ｈによる）単位ｐｐｙａ実施例２５ ２−（１５−ベンジル−２−ベンズイミダゾイル／チオ
）−１−／４−クロロフェニル／−エタノン ０．２３ｇ　（１０ｇ原子）の金属ナトリウムをエタノ
ールに溶解し、次にこの溶液に、２．４ｇ（１０ミリモ
ル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−千オン
及び２．４　ｇ　（１０，２ミリモル）の臭化４−クロ
ロ−フェナシルを加える。３時間沸騰させた後、反応生
成物を冷却した反応混合物から濾別し、次に水で洗浄し
て臭素を除く。このように融点が１７５℃である３、７
３　ｇの表記の化合物を得ることができる。これは、約
５０倍量のメタノールから再結晶することができる。

元素分析：　ＣｚｚＨ＋ｙＣｆｆｉＮｚＯ５，分子量３
９２．９１計算値（％）　　：（１９，０２，Ｈ７，１
３、Ｓ　８．１６実測値（％）　　：　ＣＪ　８．７６
、　Ｈ７，０４、Ｓ　７．９３スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００〜２２００　（Ｎ　−）（による）、１
６７２（Ｃ−０による）、１０９０　（Ａ　ｒ　−Ｃｊ
！による）。

１５９０　（芳香族骨格による）、８２３，７３５．７
００（芳香族水素）、単位　ｅｌｍ−’。

ＣＤＣＪ　２　とＤ？’１ＳＯｄ＆ＣよるＮＭＲ。

δ：　４．Ｏｓ　　（Ａｒ−ＣＨｔ　−Ａｒによる）。

４、９　ｓ　　（Ｓ　−ＣＨｔによる）、６．６ｂ”（
Ｎ−Ｈによる）、　７．２３　　＜ＣｈＨＳ−による）
。

７．７ｍ（Ａｒ−Ｈによる）、単位ｐｐｍ実施例２６ １−（１５−ベンジル−２−ペンズイミダゾリノ鴎轡−
２−プロパノン ０．４６ｇの金属メタルをエタノールに溶かし、次に２
．４ｇ（１０ミリモル）の５−ベンジル−ベンに加える
０次に、２．４ｍｌ１　（３０ミリモル）のクロロアセ
トンを滴下する０反応混合物を１時間沸騰させ、蒸発さ
せ、次に４ＱｙｎＩｌのベンゼンと２９ｍ１の１規定水
酸化ナトリウム水溶液を加える。相と分離し、ベンゼン
溶液の蒸留残渣をエーテルで結晶化させる。その後、こ
のようにして得られる表記生成物をイソプロパツールか
ら再結晶する。融点１０２℃。

元素分析：　（＋？Ｈ＋ＪｇＯ５、分子１２９６．３Ｂ
計算値（％）　　！　Ｃ６８，８８，Ｈ５，４４、Ｎ　
９．４５Ｓ　１０．８１ 実測値（％）　　：　Ｃ６９，２１、Ｈ５，４２、Ｎ　
９．４５３１０．８１ 質量スペクトルのデータ 分子イオン：２９６ 基準ビーク：２５３ 主要フラグメント：　２８１，２７９，２７８，２２１
，１８０゜１５２．９１゜ 実施ｇｆＩ２７ Ｓ−１５−ベンゾイル−８２−ベンズイミダゾイル／−
３−チオプロピオニル酸エチルエステル塩酸塩 １２．７ｇ　（５０ミｒＪモル）の５−ベンゾイル−ベ
ンズイミダシリン−２−チオンを５．４ｍＪ！（５０ミ
リモル）の酢酸エチル及び１０ｍｊ！の氷酢酸及び塩酸
とともに攪拌する。一時的な溶解の後、大量の沈澱が分
離する。　１７．５９　ｇ　（９０，２％）の表記の生
成物を得ることができ、これは、ジオキサンから再結晶
しても融点の変化はない。融点１５８−１５９℃。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋ｗＣｊ！Ｎｚ０ｓＳ　、分子量３
９０．８９計算値（％）　　：　Ｃ５８，３８，Ｈ４，
９０、Ｎ　７．１７Ｓ　８．２０　、　Ｃ＃−９，０７ 実測値（％ン　：　Ｃ５Ｂ、５３　、　Ｈ４，８３、Ｎ
　７，１８Ｓ　　８．１６　　、　Ｃｆ−９，５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　１７２０　（エステルのＣ＝０による）、１６４
５（ＡｒＣ＝Ｏによる）、１６１５　（Ｃ＝Ｎによる）
、１５９５　（芳香族骨格による）、１１５０　（Ｃ−
〇−Ｃによる）、３２００−２０００　（Ｎ　−Ｈによ
る’）　、７９５，７４９．７０５（芳香族水素による
）単位　値−１゜ ポリソールによるＮＭＲ。

δ：　１．２　ｔ　（Ｃ−ＣＨｚによる）、３．０ｔ（
Ｃｏ−ＣＨｚ　　ＣＨｚ　による）、３．９ｔ（Ｓ　−
ＣＨ，による）、４．１ｑａ　（０−ＣＨｔによる）、
７．２−８．３ｍ（芳香族水素による）、１　ｌ　ｂ”
　　（Ｎ−Ｈによる）単位ｐｐｓ＋実施例２８ Ｓ−７５−ベンジル−２−ベンズイミダゾリル／−８３
−チオプロピオン酸エチルエステル塩酸塩１２ｇ（５０
ミリモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−
チオンと５．４ｍＪ！（５Ｑミリモル）のアクリル酸エ
チルを氷酢酸と塩酸の混合物に溶解させ、次に反応混合
物を出発物質であるベンズイミダゾール誘導体が消失す
るまで攪拌する（約６時間）。次に反応混合物を蒸発さ
せ、エーテルの存在下、結晶化して、これにより、１７
．４４　ｇの表記の生成物が得られる。収量９２．５　
ｇ　。

融点１２７−１２８℃。

元素分析：　ＣＩＪｔ、ＣＩＦｉｔＯｔＳ　、分子量３
７６．９１計算値（％）　　：　Ｃ６０，５４、Ｈ５，
６２、ｃ　ｔ−９，４１Ｎ　７．４３　、　Ｓ　８．５
１ 実測値（％）　　：　Ｃ６０，６３，Ｈ５，６０、Ｃｆ
−９，７４Ｎ　７．７２　、３８．８５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ６ ｒ　：　３２００−２１００　（Ｎ　−Ｈによる）、１
７２０（Ｃ−一〇による）、１１９３　（Ｃ−０−Ｃに
よる）。

１６１７（Ｃ−Ｎによる）、１６００　（芳香族骨格に
よる）、７８３，７２９．６９８（芳香族水素による）
単位　ａｍ−”。

ＣＤＣ１２によるＮＭＲ。

δ：　１−Ｏｔ　　（Ｃ−ＣＨｓによる）、２．９ｔ（
Ｃｏ−Ｃｌ（、による）、３．９　ｔ　　（Ｓ−ＣＨｚ
による）＋　４．　Ｏｓ　　（Ａ　ｒ−ＣＨｌＡｒによ
る）。

４．１ｑａ（０−ＣＨｔによる）、７．２ｓ（ＣａＨｓ
−による）、７．１〜７．８ｍ（芳香族水素による）、
単位ｐｐｓ 実施例２９ １−１５−ベンジル−２−チオキシ−１−ベンズイミダ
ゾリル／−３−ブタノン １６　ｇ　（６６，７ミリモル）の５−ベンジル−ベン
ズイミダシリン−２−チオンを３Ｑｍｊ！のメチルビニ
ルケトン中で２５時間攪拌する。過剰のケトンは、０．
１から０．２バールの減圧下で蒸留して除き、５０ｍｊ
！のイソプロパツールを残渣上に注ぎ、次に、溶媒を蒸
留で除く。エーテルを残渣に注ぐと結晶が得られる。こ
れらを濾別して、アセトニトリルから次いでエタノール
から再結晶させる。

このようにして得られる表記化合物の融点は１４Ｉ〜１
４２℃である。

元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｔＯ５、分子１３１０．４
１計算値（％）　　：　Ｃ６９，６４、Ｈ５，８４、Ｎ
　９．０３Ｓ　　１０．３３ 実測値（％−’）　　：　Ｃ６９，７９、Ｈ６，０５、
Ｎ　８．９１３　１０．０８ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３３００−２３００　（Ｎ　−Ｈによる）、１６
９５（Ｃ−一〇による）、１６２７　（Ｃ＝Ｎによる）
、１５９Ｂ（芳香族骨格による）、７８８，７４１．６
９４（芳香族水素による）単位　（ｎ−’。

ＣＤＣｊ！、とＤＭＳＯｄ＆によるＮＭＲ。

δ：　２．　Ｉ　Ｓ　　（ＣＯＣＨ＊による）、２．９
ｔ（Ｃｏ−Ｃ１（！による）、４．Ｏｓ　　（Ａｒ　−
ＣＨｚ−Ａｒによる）、４．３　ｔ　　（Ｎ−ＣＨｚに
よる）、６．８−７．５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）単位ｐ
ｐｍ 実施例３０ （１，３−ビス／３オキソ−ブチル／−２−チオキソ−
ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニルメチノン １２．７ｇ　（５０ミリモル）の５−ベンゾイル−ベン
ズイミダシリン−２−千オン、７５ｍｊ！のメチルビニ
ルケトンと２滴の４０％のメタノール化したトリトンＢ
溶液（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、米国フ
ィラデルフィアのロームアンドハース社の製品）、を２
時間沸騰させる。冷却すると、１２．７　ｇの表記生成
物が結晶化する。この生成物のメタノールから再結晶し
た後の融点は１２６−１２７℃である。原母液からは更
に２．２ｇの粗住成物を分離することができる。

元素分析：　Ｃｔ＊ＨｔｚＮｔＯｓＳ　、分子量３９４
．４９計算値（％）　　：　Ｃ６６，９＆、　Ｈ５，６
２、Ｎ　７．１Ｏ３８，１３ 実測値Ｃ％）　　：　Ｃ６６，９４，Ｈ５，６４、Ｎ　
７．１４Ｓ　７．９５ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

＋７　：　１７１０　（脂肪族ケトンによる）、１６４
０　（芳香族ケトンによる）　、　１５９７　、１５７
５　（芳香族骨格による）　、７８９，７５０，７０５
（芳香族水素による）単位　ロー皇。

ＣＤＣｌ　ｓによるＮＭＲ。

δ：　２．２　ｓ　（Ｃｏ　　ＣＨ３による）、３．１
ｔ（Ｃｏ−ＣＨ２による）、４．５ｔ　　（Ｎ−Ｃ）Ｉ
ｇによる）、７．３−７．９ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）単
位ｐｐｍ 実施例３１ １．３−ビス／３−オキソ−ブチル／−５−ベンジル−
２−チオキソ−ベンズイミダゾール１４．４ｇ（６０ミ
リモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−チ
オン及び４５ｍｊ！のメチルビニルケトンを２滴の４０
％のメタノール化したトリトンＢの存在下、４時間沸騰
させた。次に反応混合物を蒸発させる。貯蔵しておく間
に蒸留残渣は結晶化する。これは、２００ｍｊｌのエタ
ノールから再結晶され、融点が９８〜１００℃である１
９．８６ｇ　（８７％）の表記の生成物を得ることがで
きる。

元素分析：　ＣｚｔＨｚａＮｚｌｚＳ、分子量３８０．
５計算値（％）　　：　Ｃ６９，４４，Ｈ６，３６、Ｎ
・７．３６Ｓ　　８．４３ 実測値（％）　　：　Ｃ６９，７６、Ｈ＆、６８　、　
Ｎ　７．１８Ｓ　　８．５４ スペクトルのデータ ＫＢｒ又よるＩＲ。

び：　１７０４　（Ｃ−０による）、１６００　（芳香
族骨格による）、７９８，７３０．７０１（芳香族水素
による）単位　ロー■。

ＣＤＣＩｔ　ｓ　と１Ｓｏｄ　＆によるＮＭＲ。

δ：　２．１３　　（ＣＨ３−Ｃ＝Ｏによる）、３．１
ｔ（Ｃｏ−ＣＨｚによるＬ　４−１　ｓ　　（Ａ　ｒ−
ＣＨ２−Ａｒによる）、４．５　ｔ　（Ｎ−ＣＨ２によ
る）、７．１−７．４ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）単位ｐｐ
ｍ 実施例３２ １．３−ビス／３−ヒドロキシイミノ−ブチル／−５−
ベンジル−２−チオキソ−ベンズイミダゾール ３．８ｇ（１０ミリモル）の実施例３１で調製した生成
物を、３．５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに、
５９ｍＪ！のエタノールと３０ｍｊ！の水の混合物中で
６．８ｇの酢酸ナトリウム三水塩の存在下、２時間沸騰
させる。冷却後表記の生成物を濾別し、水で洗浄したす
ぐ後に、５０％エタノールから結晶化させる。融点が１
１７−１１９℃である３、７３ｇの純粋な表記生成物を
得ることができる。

元素分析：　ＣｔｔＨｔｈＮａＯｔ　　、分子量４１０
．５３計算値（％）　　：　Ｃ６４，３６，Ｈ６，３８
、Ｎ　１３．６５Ｓ　７．８２ 実測値（％）　　：　Ｃ６４，１０，Ｈ６，３０、Ｎ　
１３．４８Ｓ　８．１１ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

１７　：　３６００−２２００　（０−Ｈによる）、１
６５５（Ｃ−Ｎによる）、９６５（Ｃ＝Ｓによる）、１
６００゜１５８５　（芳香族骨格による）、７８８．７
２８．７００（芳香族水素による）単位　ａｌｌ−’。

ＣＤＣ１２と聞Ｓｏｄ、によるＮＭＲ。

δ：　１．９　ｓ　（−ＣＮ　　ＣＨｓによる）、２．
５〜３．０ｍ　（−ＣＮ　　ＧＨｚによる）１４．１Ｓ
（Ａ　ｒ−ＣＨ，−Ａ　ｒによる）、４．５ｔ（Ｎ　−
ＣＨｔによる）、６．９−７．３ｍ　（Ａｒ−Ｈによる
）、１０１．ｂ”　　（Ｎ−ＯＨに、よる）単位ｐｐｍ 実施例３３ Ｓ−１５−ベンゾイル−２−ベンズイミダゾリル／−２
−チオ−コハク酸 ２５．４　ｇ　（１００ミリモル）の５−ベンゾイル−
ベンズイミダシリン−２−チオン及び９．８ｇの無水マ
レイン酸を４００ｍｊｌのジオキサン中で３６時間沸騰
させる。反応混合物を蒸発させ、残渣をエーテルととも
にフィルター上へ取り出す。３１．４１　ｇの生成物が
得られ、これは対応する３−オキソ−２Ｈ−チアゾロ／
３．２−ａ／ベンズイミダゾール−２−イル−酢酸と２
，３−ジヒドロ−４−オキソ−チアジノ／３．２−ａ／
ベンズイミダゾール２−イルカルボン酸のほぼ当量同士
から成っている。上記混合物の１７．３２　ｇを８ｇの
水酸化ナトリウムと３００ｍＪの水とから成る溶液に注
ぎ、室温で溶解するまで撹拌する。この混合物を酸性に
すると１５．６２　ｇ（８５，８％）のＳ−１５−ベン
ゾイル−２−ベンズイミダゾリル／−２−チオコハク酸
が分離し、これは、５０％エタノールから再結晶すると
、融点が１９５〜１９６℃である。

元素分析：　ｃ、ｓｔｒ□ＮｔＯｓＳ　、分子量３’７
０．３７計算値（％’）　　：　Ｃ５８，３７、Ｈ３，
８１’、　Ｓ　８．６６実測値（％）　　：　Ｃ５８，
７５、Ｈ３，７４、Ｓ　Ｂ、９７スペクトルのデータ ＫＢＩ−によるＩＲ。

Ｕ　：　３４００〜２０００　（ＯＨニよる）、１６９
０（Ｓ＝０酸による）、１６５０　（Ｃ＝Ｏケトンによ
る）１６１５（Ｃ−Ｎによる）、１５９５　（芳香族骨
格による）、７８４，７５３，７２０　　（Ａ　ｒ　−
Ｈによる）単位　０１１−’。

ＤＭＳＤｄ、によるＮＭＲ。

δ：　３．Ｏｄ　（ＣＨｚによる）、４．８ｔ（−ＣＨ
−による）、７．４　７．８ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）単
位ｐｐｍ 実施例３４ Ｓ−１５−ベンジル−２−ベンズイミダゾイル／２−チ
オ−コハク酸 ３９．３９　ｇ　（１４ミリモル）の５−ベンジル−ベ
ンズイミダシリン−２−チオンを３００ｍＪのジオキサ
ンに溶解させ、次に、１６．０８　ｇ（１６４ミリモル
）の無水マレイン酸を該溶液に加えて４２時間、沸騰さ
せる。ジオキサンを蒸発させ、残渣をエーテルでつぶし
て粉にする。対応する３−オキソ−２Ｈ−チアゾロ／３
　、２　、　ａ／ベンズイミダゾール−２−イル酢酸と
、２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−チアシノー／３
．２−ａ／ベンズイミダゾール−２−イル−カルボン酸
のほぼ当量同士の混合物。１９．９９　ｇの上記混合物
を、９．４ｇの水酸化ナトリウムと２００ｍ１の水の溶
液中に放置する。

酸性にすると、１７．２５　ｇの表記の生成物が分離し
、これら７５０ｍＪの５０％エタノールから再結晶され
る。融点、２０６−２０８℃。

元素分析：　Ｃ＋＠Ｈ＋ＪｈＯ４Ｓ　、分子量３５６．
４計算値（％）　　：　Ｃ６０，６６、Ｈ４，５３、Ｎ
　７．８６３９．００ 実測値（％）　　：　Ｃ６１，４３，Ｈ５，２３、Ｎ　
７．９８Ｓ　　９．２３ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＴＲ。

υ：　３７００〜２１００　（０−Ｈ、Ｎ−Ｈによる）
。

１７２５（Ｃ−０ニよる）、１２２２　（Ｃ−ＣＨニよ
る）、１５９５　（芳香族骨格による）、８６０．　　
　’７９９．７３４．７０２（芳香族水素による）単位
　ａｌｌ”　’ ＣｌＩＣｊ！　：Ｉ　ＤＭＳＯｄｉによるＮＭＲ。

δ：　２．８−３．１ｍ　（Ｃｏ　　ＣＨｔによる）。

４．１　ｓ　　（Ａｒ−ＣＨｌ−Ａｒによる）。

４．６ｍ（Ｇｏ−ＣＨ−によるＬ７．１−７．７ｍ（Ａ
ｒ−Ｈによる）、８．Ｏｂ”（ＯＨ＋］’ＪＨによる）
単位ｐｐｓ＋実施例３５ ４−［（５−メチル−２−ベンズイミダゾリル）チオ］
−酢酸エチルエステル塩酸塩 ４．９２ｇ（３０ミリモル）の５−メチル−ベンズイミ
ダシリン−２−チオンと４．０５ｍ　ｌの４−クロロ−
アセト酢酸エステルを５０ｍｌのエタノール中で６時間
沸謄させた。冷却により沈澱する物質を濾別し、５　Ｑ
　ｍ　ｌのアセトニトリルから再結晶させる。融点が１
７２℃である３、８３ｇ　（３９％）の表記の生成物が
得られる。

元素分析：　ＣｔＪｔｔＣｆｌｌＪｚＯｓ　　６分子量
３２８．８３計算値（％）　　：　ＣＩｔ−１０，７Ｂ
　　Ｓ　９．７５実測値（％）　　：　ＣＩＩ−１０，
９２Ｓ　９．５１スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ１ υ：　３３００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１７
４０　（Ｃ−Ｏエステルによる）、１７１７　（Ｃ−０
ケトンによる）、１６２５（Ｃ＝Ｎによる）、１１９５
　（Ｃ−Ｏ−Ｃによる）、１５８５　（芳香族骨格によ
る）　、　８０３　（芳香族水素による）単位　ＣＨｔ
−’ＣＤＣＩｔ　ｓによるＮＭＲ。

δ：　１．２　ｔ　　ＣＣＨｔ　　ＣＨｚによる）、２
．４８（Ａ　ｒ　−ＣＨ３による）、３．５ｂ”　　（
Ｃ０−〇Ｈ，−Ｃｏによる）、４．１ｑａ（０−ＣＨｔ
による）４．７ｂ　（Ｓ−Ｃ）（！による）、６．９−
７．５ｍ　（Ａ　ｒ−Ｈによる）１１ｂ”（Ｎ−Ｈに よる）単位ｐｐｒｓ このようにして得られた塩酸塩から塩基が遊離し１．当
量の炭酸水素ナトリウムを有する水溶液となる。塩基の
四塩化炭素からの再結晶後の融点は９７〜９８℃である
。

元素分析：　Ｃ＋４Ｎ＋６ＮｔＯｓＳ　　、分子量２９
２．３６計算値（％）　　：　Ｃ５７，５１Ｈ５，５２
、Ｎ　９．５＆実測値（％）　　：　Ｃ５７，２７Ｈ５
，３６、Ｎ　９．７０スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３３００−２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１７
２３（Ｃ＝０による）、１１７０　（Ｃ−０−Ｃによる
）。

１５７８　（芳香族骨格による）　、　８０２　（芳香
族水素による）単位　ｅｌｍ　−’ 質量スペクトルのデータ 分子イオン：２９２ 基準ビーク：１７７ 主要なフラグメント：　　２４６．２１８，２０４，１
６３．１４５以下余白 実施例３６ ４−［（５−ベンジル−２−ペンズイミタソリル）千オ
］アセト酢酸エチルエステル塩酸塩、？−２ｇ（３０ミ
リモル）の５−ベンジル−ベンズイミダシリン−２−千
オン及び４．０５ｍ　Ｉｔの４−クロロ−アセト酢酸エ
ステルを５０ｍｌのエタノール中７時間沸騰させる。溶
液を冷蔵庫に入れ、結晶を濾別する０表記の粗生成物７
．６１ｇを３５ｍ１のイソプロパツールから再結晶し、
６．５１　ｇ（５３，６％）の純粋な生成物を得、その
融点ば１５０−１５３℃である。

元素分析：　ＣｚｏＨｔｔＣＩＩ　Ｎｚ０ｓＳ　、分子
量４０４．９２計算値、（％）　　：　Ｃ５９，３２，
Ｈ５，２３、Ｎ　６．９２ＣＩｌ−８，７６ 実測値（％）　　：　Ｃ５９，６５，Ｈ５，１０、Ｎ　
７．１６Ｃｍ！−８．６４ スペクトルのデータ ＫＢｒによるＩＲ。

υ：　３２００〜２２００　（Ｎ　−Ｈによる）、１７
３０（Ｃ−〇エステルによる）、１７１０　（Ｃ＝Ｏケ
トンによる）、１６２５　（Ｃ＝Ｎによる）、１１８５
　（Ｃ−〇−Ｃによる）、１５９２　（芳香族骨格によ
る）、８１２，７２０．６９６（Ａ　ｒ　−Ｈによる）
単位　ｃｌｌ−’ ＣＤＣＩｔ　ｘによるＮＭＲ。

δ：　１．１　ｔ　　（ＣＨ２ＣＨｓによる）、３．５
ｂ”　　（Ｃ０−Ｃ１，−Ｃｏによる）、３．９ｓ　　
（Ａｒ　−ＣＨｔ　　Ａｒによる）　＋　４．Ｏｑａ　
（ＯＣ：　Ｈｚによる）、４．８ｂ　（Ｓ　　ＣＨｔに
よる）。

６．９−７．５ｍ　（Ａｒ−Ｈによる）、１１ｂ冨（Ｎ
−）（による）単位ｐｐｍ 以下宏日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされ、 Ｒは、炭素数が１から４までのアルキル基、アルキル基
   の炭素数が１から４までのフェニルアルキル基、ベンゾ
   イル基又はフェニルスルフィニル基を示し、かつ Ｄは、置換基Ａ、Ｂ又はＥとともに、炭素原子とヘテロ
   原子の間に形成される他の結合を示し、Ａは炭素数３又
   は４のアルケニル基又はアルキニル基、オキソ基、炭素
   数が２から５までの１又はそれ以上のカルボアルコキシ
   基で置換されたプロピル基、又はＲ＾１及びＲ＾２がそ
   れぞれ独立して水素又は炭素数が１から４までのアルキ
   ル基であるか、Ｒ＾１及びＲ＾２がともに、酸素で中断
   されていてもよい炭素数４又は５のα，ω−アルキレン
   鎖である、式−ＮＲ＾１Ｒ＾２基で置換されたアルキル
   基を示し、もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基
   を示す場合には、Ａは、上記したものと同様のもののほ
   か、１又は２以上のハロゲン原子、Ｒ＾１及びＲ＾２が
   上記に定義した通りの−ＮＲ＾１Ｒ＾２基、オキソ基、
   カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシイミノ基、フ
   ェニル基、ハロゲン化フェニル、炭素数２から５までの
   カルボアルコキシ基、カルバモイル基、又はニトリル基
   を示し、ヘテロ原子を通して分子の他の部分に結合して
   いる置換基は、硫黄原子に結合している以外の炭素原子
   に結合していて、 もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基でない場合
   には、ＢとＥのうちの１つはＤとともに炭素原子とヘテ
   ロ原子との間の他の結合を示し、他のものは、水素又は
   Ａとともに炭素数２又は３のα，ω−アルキレン鎖を示
   すか、又はＢとＥは、それぞれ独立して水素、又はγ位
   がオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換された炭素数
   ４から６のアルキル基（ただし２つのうち１つは水素で
   はない）を示すものである、 硫黄を含有する５位置換ベンズイミダゾール誘導体及び
   その酸付加塩。 ２、固体希釈剤及び／又はエクシピーント （ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）の１又は２以上の好適な液体の
   混合物中で、少なくとも式 I の化合物及び／又は薬学
   的に受け入れることのできるその酸付加塩の有用服用量
   を活性成分として具備するリポたん白質降下用（ａｎｔ
   ｉｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ）薬学的
   フォーミュレーション（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）。 ３、少なくとも式 I の化合物及び／又は薬学的に受け
   入れることのできるその酸付加塩の有用服用量を投与す
   ることからなるリポたん白質降下病の処理方法。 ４、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされ Ｒは、炭素数が１から４までのアルキル基、アルキル基
   の炭素数が１から４までのフェニルアルキル基、ベンゾ
   イル基又はフェニルスルフィニル基を示し、かつ Ｄは、置換基Ａ、Ｂ又はＥとともに、炭素原子とヘテロ
   原子の間に形成される他の結合を示し、Ａは炭素数３又
   は４のアルケニル基又はアルキニル基、オキソ基、炭素
   数が、２から５までの１又はそれ以上のカルボアルコキ
   シ基で置換されたプロピル基、又はＲ＾１及びＲ＾２が
   それぞれ独立して水素又は炭素数が１から４までのアル
   キル基であるか、Ｒ＾１及びＲ＾２がともに、酸素で中
   断されていてもよい炭素数４又は５のα，ω−アルキレ
   ン鎖である、式−ＮＲ＾１Ｒ＾２基で置換されたアルキ
   ル基を示し、 もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基を示す場合
   には、Ａは、上記したものと同様のもののほか、１又は
   ２以上のハロゲン原子、Ｒ＾１及びＲ＾２が上記に定義
   した通りの−ＮＲ＾１Ｒ＾２基、オキソ基、カルボキシ
   基、ヒドロキシ基、ヒドロキシイミノ基、フェニル基、
   ハロゲン化フェニル、炭素数２から５までのカルボアル
   コキシ基、カルバモイル基、又はニトリル基を示し、ヘ
   テロ原子を通して分子の他の部分に結合している置換基
   は、硫黄原子に結合している以外の炭素原子に結合して
   いて、 もし、Ｒが炭素数１から４までのアルキル基でない場合
   には、ＢとＥのうちの１つはＤとともに炭素原子とヘテ
   ロ原子との間の他の結合を示し、他のものは、水素又は
   Ａとともに炭素数２又は３のα，ω−アルキレン鎖を示
   すか、又はＢとＥは、それぞれ独立して水素、又はγ位
   がオキソ基又はヒドロキシイミノ基で置換された炭素数
   ４から６のアルキル基（ただし２つのうち１つは水素で
   はない）を示すものである、 硫黄を含有する５位置換ベンズイミダゾール誘導体及び
   その酸付加塩の調製方法であって、（ａ）Ｅが水素で、
   ＢとＤが一緒に他の炭素−窒素結合を形成し、ＲとＡが
   上記に定義した通りである式 I の化合物を調整するに
   は、式IIの５位−置換ベンズイミダゾリン−２−チオン
   （Ｒ ▲数式、化学式、表等があります▼II は上記に定義した通り）を式IIIの化合物（Ｘはハロゲ
   ン、 Ｘ−ＡIII メシロキシ又はトシロキシ基）と反応させるか、（ｂ）
   Ｅが水素、ＢとＤがともに他の炭素−窒素結合を形成し
   、Ｒが上記に定義した通りであり、Ａが炭素数２から５
   までのカルボアルコキシ基で置換されたエチル基である
   式 I の化合物を調製するためには、Ｒが上記で定義し
   た通りである式IIの５位置換ベンズイミダゾリン−チオ
   ンを式IVのアク Ｈ＿２Ｏ＝ＣＨ−Ａ＾１IV リル酸誘導体（ここでＡ＾１は炭素数２から５のアルコ
   キシ基を示す）と酸性媒体中で反応させるか（ｃ）Ｅが
   水素で、ＢとＤが一緒に他の炭素窒素結合を形成し、Ｒ
   が上記で定義した通りであり、Ａが硫黄原子から数えて
   ２番目の炭素原子上でヒドロキシ置換された、炭素数３
   又は４のアルキル基である式 I の５位置換ベンズイミ
   ダゾール誘導体を調製するためには式IIの５位置換ベン
   ズイミダゾリン−２−チオン（Ｒは上記に定義した通り
   である）を式Ｖのオキシラン誘導体（Ａ＾２▲数式、化
   学式、表等があります▼Ｖ はメチル基又はエチル基を示す）を塩基性媒体中で、反
   応させるか、 （ｄ）Ｂが水素で、Ｒが上記に定義した通りで、ＡとＤ
   が他の炭素−炭素結合を示し、Ｅが、オキソ基で置換さ
   れた炭素数４から６のアルキル曇である式 I の５位置
   換ベンズイミダゾリン−２−チオン誘導体を調製するた
   めには、Ｒが上記に定義した通りである式IIの５位置換
   ベンズイミダゾリン−２−チオンをトレース量の触媒の
   存在下あるいは、触媒の存在しない状態で、式VIのビニ
   ルアルキルケトン誘導体（Ｅ＾１は１位がオキソ基で置
   換された炭素数２から４までのアルキル基をＨ＿３Ｃ＝
   ＣＨ−Ｅ＾１VI 示す）と反応させるか、 （ｅ）ＢとＥがオキソ基で置換されたＣ＿４＿−＿６の
   アルキル基で、Ｒが上記で定義した通りで、ＤとＡが他
   の炭素−炭素結合を示すものである式 I の５位置換ベ
   ンズイミダゾール−２−チオン誘導体を調製するために
   は、Ｒが上記に定義した通りである式IIの５位置換ベン
   ズイミダゾリン−２−チオンを、Ｅ＾１が上記に定義し
   た通りである式VIのビニルアルキルケトンと四級アンモ
   ニウム塩基と反応させるか、 （ｆ）Ｅが水素で、Ｒが上記に定義した通りで、ＢとＤ
   が他の炭素−窒素結合を示し、Ａが１、２−ジカルボキ
   シルエチル基である式 I の５位置換ベンズイミダゾー
   ル誘導体を調製するためには、Ｒが上記で定義した通り
   である５位置換ベンズイミダゾリン−２−チオンを無水
   マレイン酸と反応させ、その後式VII及びVIIIの縮合 ▲数式、化学式、表等があります▼VII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 生成物を酸性媒体中で加水分解するか、 （ｇ）ＢとＤが一緒に他の炭素−窒素結合を形成し、Ａ
   とＥがともに炭素数２又は３のα，ω−アルキレン鎖で
   ある式 I の５位置換ベンズイミダゾール誘導体を調製
   するためには、Ｒが上記に定義した通りである５位置換
   ベンズイミダゾリン−２−チオンを、式IX Ｘ＾１−Ａ＾３−Ｘ＾２IX のα，ω−ジハロゲン化アルキレン（Ｘ＾１とＸ＾２は
   ハロゲンを示し、Ａ＾３は炭素数２又は３のα，ω−ア
   ルキレン鎖を示す）と、酸結合剤の存在下反応させ、そ
   して望むならばこのようにして得られる式 I の５位置
   換ベンズイミダゾール誘導体（ここで、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｅ
   及びＤは上記に定義した通りである）をエステル化、イ
   ミド化、塩形成又は塩の形態で得られた化合物を塩基で
   処理することにより式 I の他の化合物に変換するか、
   のいずれかから成る方法。 ５、Ｘがハロゲンで、Ａが上記に定義した通りである式
   IIIの化合物を出発物質として用いる特許請求の範囲第
   ４（ａ）項に記載の方法。 ６、炭素数１から４までのアルカノールを有機溶媒とし
   て使用する特許請求の範囲第４（ａ）項又は第２項に記
   載の方法。 ７、エタノール又はメタノールを溶媒として使用する特
   許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、アルカリ金属の炭酸水素塩を酸結合剤として使用す
   る特許請求の範囲第４（ａ）項又は第５項から第７項に
   記載の方法。 ９、過剰の酸結合剤を使用することなく反応を行うよう
   にした特許請求の範囲第４（ａ）項又は第５項から第７
   項に記載の方法。 １０、反応を室温と１５０℃の間で行うようにした特許
   請求の範囲第４（ａ）項又は第５項から第９項に記載の
   方法。 １１、炭素数１から４のアルカン酸及び無機の強酸の存
   在下で反応を行うようにした特許請求の範囲第４（ｂ）
   項に記載の方法。 １２、酢酸を炭素数１から４のアルカン酸としてかつ塩
   酸を無機の強酸として使用する特許請求の範囲第１１項
   に記載の方法。 １３、反応をアルカリ金属のアルコラートの存在下、炭
   素数１から４のアルカノール中で行うようにした特許請
   求の範囲第４（ｃ）項に記載の方法。 １４、反応を、溶媒である式VIのビニルアルキルケトン
   過剰の状態で行うようにした特許請求の範囲第４（ｄ）
   項に記載の方法。 １５、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを四級ア
   ンモニウム塩基として使用する特許請求の範囲第４（ｅ
   ）項に記載の方法。 １６、反応を有機溶媒の存在下で行うようにした特許請
   求の範囲第４（ｆ）項に記載の方法。 １７、ジオキサンを有機溶媒として使用する特許請求の
   範囲第１６項に記載の方法。 １８、Ｂ、Ｅ及び／又はＡがオキソ基で置換されたアル
   キル基で、Ｒが特許請求の範囲第４項で定義したものと
   同じである式 I の化合物をヒドロキシルアミンと反応
   させるようにした、Ｂ、Ｅ及び／又はＡがヒドロキシル
   イミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒが上記に定義し
   た通りである式 I の化合物を調製するためのものであ
   る特許請求の範囲第４項から第１７項のいずれかに記載
   の方法。 １９、式 I の化合物又はその酸付加塩を、薬学的に受
   け入れられる固体又は液体の希釈剤及び／又はシクシピ
   ーントの１又は２以上と混合し、薬学的フォーミュレー
   ションを形成するようにした、アテローム性動脈硬化と
   トロムバス（ｔｒｏｍｂｕｓ）形成を阻害するために有
   用で、リポたん白質降下性を有する薬学的フォーミュレ
   ーションの調製方法。