JPH07149733A - 治療活性を有するアシル酵素−ａ−コレステロール−ｏ−アシル−トランスフエラーゼの阻害剤化合物、その利用及びそれを含む製薬学的組成物 - Google Patents
治療活性を有するアシル酵素−ａ−コレステロール−ｏ−アシル−トランスフエラーゼの阻害剤化合物、その利用及びそれを含む製薬学的組成物Info
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- JPH07149733A JPH07149733A JP6204436A JP20443694A JPH07149733A JP H07149733 A JPH07149733 A JP H07149733A JP 6204436 A JP6204436 A JP 6204436A JP 20443694 A JP20443694 A JP 20443694A JP H07149733 A JPH07149733 A JP H07149733A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（ＩＩ）
Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ）
［式中、Ｈｅｔ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イル、Ｙ＝−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−、ここで０＜ｎ
＜１０、−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2、ここでＲ2＝ＯＨ、アルコキシ
Ｃ1−Ｃ10、オメガヒドロキシアルコキシＣ1−Ｃ10、−
ＮＨＣＯＮＨ2、Ｒ＝パラ位がカルボキシ又はアルコキ
シカルボニルＣ1−Ｃ20で置換され、アルコキシが直鎖
状もしくは分枝鎖状であることができるフェニル］を有
する化合物は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、従って低脂
血、抗アテローム性動脈硬化及び抗アテロームプラーク
作用を有する。 【効果】 狭心症、心筋梗塞、心不全、血栓症、脳虚
血、腎不全及びネフローゼ症候群の治療に用いることが
できる。
−イル、Ｙ＝−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−、ここで０＜ｎ
＜１０、−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2、ここでＲ2＝ＯＨ、アルコキシ
Ｃ1−Ｃ10、オメガヒドロキシアルコキシＣ1−Ｃ10、−
ＮＨＣＯＮＨ2、Ｒ＝パラ位がカルボキシ又はアルコキ
シカルボニルＣ1−Ｃ20で置換され、アルコキシが直鎖
状もしくは分枝鎖状であることができるフェニル］を有
する化合物は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、従って低脂
血、抗アテローム性動脈硬化及び抗アテロームプラーク
作用を有する。 【効果】 狭心症、心筋梗塞、心不全、血栓症、脳虚
血、腎不全及びネフローゼ症候群の治療に用いることが
できる。
Description
【０００１】本発明は酵素であるアシル酵素−Ａ−コレ
ステロール−Ｏ−アシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）に対する阻害活性を有する複素芳香族チオエーテ
ル、それらの製造及びその治療的利用、ならびにそれら
を含む製薬学的組成物に関する。同一出願人の欧州特許
出願第５２０５５２号明細書に以下の一般式Ｉ （ＨＥＴ）Ａｒ−Ｘ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （Ｉ） ［式中、（ＨＥＴ）Ａｒは置換されていることができる
アリール又は単環、二環もしくは三環式複素アリール核
を示し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｙは−ＣＯ−、
炭素数が０〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、−
ＣＨＯＲ1（ここでＲ1は水素あるいは脂肪族、芳香族又
は複素環状カルボン酸から誘導されたアシル基である
が、但し（ＨＥＴ）Ａｒがグアニン又はアデノシン基を
示す場合Ｒ1は水素でない）、または−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（こ
こでＲ2は水素又は炭素数が１〜１０の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ＯＨ、炭素数が１〜１０のアルコ
キシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、又は−ＮＨＣＳＮＨである］で
あり、そしてＲはパラ位がカルボキシル基又は（Ｃ1−
Ｃ20）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニルを
示し、ここでアルコキシル基は直鎖状もしくは分枝鎖状
であることができる］により示される化合物が記載さ
れ、特許請求されている。
ステロール−Ｏ−アシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）に対する阻害活性を有する複素芳香族チオエーテ
ル、それらの製造及びその治療的利用、ならびにそれら
を含む製薬学的組成物に関する。同一出願人の欧州特許
出願第５２０５５２号明細書に以下の一般式Ｉ （ＨＥＴ）Ａｒ−Ｘ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （Ｉ） ［式中、（ＨＥＴ）Ａｒは置換されていることができる
アリール又は単環、二環もしくは三環式複素アリール核
を示し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｙは−ＣＯ−、
炭素数が０〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、−
ＣＨＯＲ1（ここでＲ1は水素あるいは脂肪族、芳香族又
は複素環状カルボン酸から誘導されたアシル基である
が、但し（ＨＥＴ）Ａｒがグアニン又はアデノシン基を
示す場合Ｒ1は水素でない）、または−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（こ
こでＲ2は水素又は炭素数が１〜１０の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ＯＨ、炭素数が１〜１０のアルコ
キシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、又は−ＮＨＣＳＮＨである］で
あり、そしてＲはパラ位がカルボキシル基又は（Ｃ1−
Ｃ20）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニルを
示し、ここでアルコキシル基は直鎖状もしくは分枝鎖状
であることができる］により示される化合物が記載さ
れ、特許請求されている。
【０００２】これらの化合物に関し、血清のＨＤＬ量を
増加させ、トリグリセリド及びＬＤＬコレステロール量
を低下させることができる低脂血作用（ｈｙｐｏｌｉｐ
ｉｄａｅｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ）が記載されている。
増加させ、トリグリセリド及びＬＤＬコレステロール量
を低下させることができる低脂血作用（ｈｙｐｏｌｉｐ
ｉｄａｅｍｉｃ ａｃｔｉｏｎ）が記載されている。
【０００３】ここで、続いて同定され、特定される芳香
族チオエーテルの群がＡＣＡＴ阻害活性を有し、それに
より抗アテローム性動脈硬化作用を伴う低脂血作用を呈
し、かくしてコレステロールエステルの堆積及びアテロ
ームプラークの出現を妨害することが見いだされた。
族チオエーテルの群がＡＣＡＴ阻害活性を有し、それに
より抗アテローム性動脈硬化作用を伴う低脂血作用を呈
し、かくしてコレステロールエステルの堆積及びアテロ
ームプラークの出現を妨害することが見いだされた。
【０００４】補酵素Ａからコレステロールへの脂肪酸の
転移を触媒するＡＣＡＴ酵素はコレステロールの細胞内
エステル化を調節することができる。
転移を触媒するＡＣＡＴ酵素はコレステロールの細胞内
エステル化を調節することができる。
【０００５】この作用はこの酵素が存在する種々の組
織、腸、肝臓、動脈壁及びマクロファージで示される。
腸でＡＣＡＴはコレステロールの吸収において基本的な
役割を果し、この場合外因性コレステロールは吸収され
てキロミクロン中に分泌されるために腸壁でエステル化
されなければならない。肝臓の場合、ＡＣＡＴによる肝
臓中のコレステロールのエステルはＶＨＤＬの分泌過程
のために必要である。
織、腸、肝臓、動脈壁及びマクロファージで示される。
腸でＡＣＡＴはコレステロールの吸収において基本的な
役割を果し、この場合外因性コレステロールは吸収され
てキロミクロン中に分泌されるために腸壁でエステル化
されなければならない。肝臓の場合、ＡＣＡＴによる肝
臓中のコレステロールのエステルはＶＨＤＬの分泌過程
のために必要である。
【０００６】結局ＡＣＡＴの作用を有効に阻害すること
ができる治療薬は低脂血作用を発揮し、腸におけるコレ
ステロールの吸収ならびに肝臓によるその全身的分泌を
妨害する。
ができる治療薬は低脂血作用を発揮し、腸におけるコレ
ステロールの吸収ならびに肝臓によるその全身的分泌を
妨害する。
【０００７】アテローム性動脈硬化過程でこの酵素の活
性が顕著に向上し、動脈壁及びそこにあるマクロファー
ジでコレステロールが堆積すること示された。
性が顕著に向上し、動脈壁及びそこにあるマクロファー
ジでコレステロールが堆積すること示された。
【０００８】従ってＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物の
重要性は明らかである。
重要性は明らかである。
【０００９】本発明の目的である化合物は一般に構造Ｉ
Ｉ Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここで
０＜ｎ＜１０である）、ラセミ混合物ならびに２つのキ
ラル形態の各々を意味する−ＣＨＯＨ−、又は−Ｃ＝Ｎ
−Ｒ2（ここでＲ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ10オメガヒドロキシアルコキシもしくは−ＮＨＣＯＮ
Ｈ2である）であり、Ｒはパラ位がカルボキシル又はＣ1
−Ｃ20アルコキシカルボニルで置換され、アルコキシが
直鎖状もしくは分枝鎖状であることができるフェニルで
ある］により示される。
Ｉ Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここで
０＜ｎ＜１０である）、ラセミ混合物ならびに２つのキ
ラル形態の各々を意味する−ＣＨＯＨ−、又は−Ｃ＝Ｎ
−Ｒ2（ここでＲ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−
Ｃ10オメガヒドロキシアルコキシもしくは−ＮＨＣＯＮ
Ｈ2である）であり、Ｒはパラ位がカルボキシル又はＣ1
−Ｃ20アルコキシカルボニルで置換され、アルコキシが
直鎖状もしくは分枝鎖状であることができるフェニルで
ある］により示される。
【００１０】式ＩＩの化合物は、上記の欧州特許第５２
０５５２号に例示されているＹが−ＣＨＯＨである場合
を除いて文献に記載されておらず、新規化合物であり、
ＹがＣＨＯＨである場合の化合物について本発明はＡＣ
ＡＴ阻害剤としての利用を含む。
０５５２号に例示されているＹが−ＣＨＯＨである場合
を除いて文献に記載されておらず、新規化合物であり、
ＹがＣＨＯＨである場合の化合物について本発明はＡＣ
ＡＴ阻害剤としての利用を含む。
【００１１】予備的な薬理学的実験の結果でわかる通り
式ＩＩの新規化合物が、上記の欧州特許出願番号５２０
５５２に記載の類似化合物の性質に含まれない非常な低
脂血活性を特徴とすることは注意する価値がある。
式ＩＩの新規化合物が、上記の欧州特許出願番号５２０
５５２に記載の類似化合物の性質に含まれない非常な低
脂血活性を特徴とすることは注意する価値がある。
【００１２】従って本発明の第１の主題はＹが−ＣＨＯ
Ｈ以外である前式ＩＩを有する化合物にある。
Ｈ以外である前式ＩＩを有する化合物にある。
【００１３】本発明の第２の主題はＹが−ＣＨＯＨ以外
である式ＩＩの化合物を活性成分として含む製薬学的組
成物により構成される。
である式ＩＩの化合物を活性成分として含む製薬学的組
成物により構成される。
【００１４】本発明の他の主題は、多様な置換基により
示される意味に関する制限のない式ＩＩの化合物の、Ａ
ＣＡＴ阻害剤及び抗アテローム性動脈硬化薬としての利
用にある。
示される意味に関する制限のない式ＩＩの化合物の、Ａ
ＣＡＴ阻害剤及び抗アテローム性動脈硬化薬としての利
用にある。
【００１５】下記の実施例は本発明の化合物の製造を、
制限としてではなく、例示するものである。
制限としてではなく、例示するものである。
【００１６】本発明の化合物の製造のための一般的方法
は、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール
の、式
は、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール
の、式
【００１７】
【化１】
【００１８】を有するエポキシド、又は式 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ を有するハロゲンケトン、又は式 Ｘ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ のハライドとの反応を含み、ここでＲは前記と同義であ
り、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ｎは０より大きく１
０より小さい。
り、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ｎは０より大きく１
０より小さい。
【００１９】実施例１〜４の場合の生成物の合成には特
にラセミ体又は場合により活性なエポキシドが用いられ
る。
にラセミ体又は場合により活性なエポキシドが用いられ
る。
【００２０】ハロケトンは実施例５における合成に用い
られ、ハライドは実施例１１〜２０で用いられる。
られ、ハライドは実施例１１〜２０で用いられる。
【００２１】実施例６〜１０の生成物は実施例５の化合
物を適切なヒドロキシルアミン又はセミカルバジドと反
応させることにより得られる。
物を適切なヒドロキシルアミン又はセミカルバジドと反
応させることにより得られる。
【００２２】反応はプロトン性又は非プロトン性極性有
機溶媒、例えばアルコール、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの存在下で、好ましくは実質的
に立体障害のある第３アミンの種類から選ばれた塩基性
触媒、例えばトリアルキルアミン、２，６−ルチジン、
ピリジンなどの存在下で行う。
機溶媒、例えばアルコール、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの存在下で、好ましくは実質的
に立体障害のある第３アミンの種類から選ばれた塩基性
触媒、例えばトリアルキルアミン、２，６−ルチジン、
ピリジンなどの存在下で行う。
【００２３】反応は室温で行うのが好ましいが、反応を
促進するために室温と１００℃の間の温度、好ましくは
エタノール又はイソプロパノールなどの低級アルコール
の還流温度に穏やかに加熱するのが好都合なこともあ
る。
促進するために室温と１００℃の間の温度、好ましくは
エタノール又はイソプロパノールなどの低級アルコール
の還流温度に穏やかに加熱するのが好都合なこともあ
る。
【００２４】反応は一般に、用いられる基質及び触媒に
依存して１〜２４時間まで変わる一定の時間の後に完了
する。
依存して１〜２４時間まで変わる一定の時間の後に完了
する。
【００２５】反応の最後に結晶生成物を濾過するか、あ
るいは溶媒を除去し、残留物を適した溶媒による古典的
結晶化法を用いて、又はクロマトグラフィーにより混合
物より精製する。
るいは溶媒を除去し、残留物を適した溶媒による古典的
結晶化法を用いて、又はクロマトグラフィーにより混合
物より精製する。
【００２６】以下の実施例は本発明の化合物に関する詳
細を示す。
細を示す。
【００２７】
実施例１ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−４，５
−ジフェニルイミダゾール 無水エタノール（５０ｍｌ）中のｐ−（２，３−エポキ
シ）−プロピルオキシ安息香酸イソブチル（９．９ｇ、
３９．６ｍＭ）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら９
０℃において無水エタノール（１００ｍｌ）及び２，６
−ルチジン（１ｍｌ）中の４，５−ジフェニルイミダゾ
ール−２−チオール（１０ｇ、３９．６ｍＭ）の懸濁液
に滴下する。反応を２時間後に停止する。
ェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−４，５
−ジフェニルイミダゾール 無水エタノール（５０ｍｌ）中のｐ−（２，３−エポキ
シ）−プロピルオキシ安息香酸イソブチル（９．９ｇ、
３９．６ｍＭ）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら９
０℃において無水エタノール（１００ｍｌ）及び２，６
−ルチジン（１ｍｌ）中の４，５−ジフェニルイミダゾ
ール−２−チオール（１０ｇ、３９．６ｍＭ）の懸濁液
に滴下する。反応を２時間後に停止する。
【００２８】透明な溶液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル
を用いて集め、続いて有機相を重炭酸ナトリウム及び塩
化ナトリウムを飽和させた水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて脱水し、真空下で濃縮して乾燥物質と
する。粗材料（２０ｇ）を少量のエタノールを加えるこ
とにより煮沸ｎ−ヘプタンから結晶化する。１７．２ｇ
（３４．３ｍＭ）の結晶生成物が得られる。収率８６
％、融点１３５〜１３８℃。
を用いて集め、続いて有機相を重炭酸ナトリウム及び塩
化ナトリウムを飽和させた水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて脱水し、真空下で濃縮して乾燥物質と
する。粗材料（２０ｇ）を少量のエタノールを加えるこ
とにより煮沸ｎ−ヘプタンから結晶化する。１７．２ｇ
（３４．３ｍＭ）の結晶生成物が得られる。収率８６
％、融点１３５〜１３８℃。
【００２９】以下の誘導体を同一の方法を用いて製造す
る。
る。
【００３０】実施例２ ２−｛３−［（Ｏ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−［２（Ｓ），３，エポキシ］−プロピルオキシ安息
香酸イソブチルから、収率５０％、融点１００〜１０１
℃、αD（アセトン中０．５％）＝−２６．８９。
ェノキシ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−［２（Ｓ），３，エポキシ］−プロピルオキシ安息
香酸イソブチルから、収率５０％、融点１００〜１０１
℃、αD（アセトン中０．５％）＝−２６．８９。
【００３１】実施例３ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−［２（Ｒ），３−エポキシ］−プロピルオキシ安息
香酸イソブチルから、収率５６％、融点６８〜６９℃、
αD（アセトン中０．５％）＝＋２６．８９。
ェノキシ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−［２（Ｒ），３−エポキシ］−プロピルオキシ安息
香酸イソブチルから、収率５６％、融点６８〜６９℃、
αD（アセトン中０．５％）＝＋２６．８９。
【００３２】実施例４ ２−｛３−［（ｐ−カルボキシ）−フェノキシ］−２−
ヒドロキシプロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（２，３−エポキシ）−プロピルオキシ安息香酸か
ら、収率５８％、融点２１９〜２２１℃。
ヒドロキシプロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（２，３−エポキシ）−プロピルオキシ安息香酸か
ら、収率５８％、融点２１９〜２２１℃。
【００３３】実施例５ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−オキソ−プロピルチオ｝−４，５−ジ
フェニルイミダゾール 無水エタノール（５０ｍｌ）及び２，６−ルチジン
（２，８ｍｌ、２３．８ｍＭ）中の４，５−ジフェニル
イミダゾール−２−チオール（５ｇ、１９．８ｍＭ）の
溶液に、無水エタノール（１００ｍｌ）中のｐ−（３−
ブロモ−２−オキソ）−プロピルオキシ安息香酸イソブ
チル（６．５ｇ、１９．８ｍＭ）の溶液を滴下する。反
応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残
留物を酢酸エチルを用いて集め、重炭酸ナトリウムを飽
和させた水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水
する。
ェノキシ］−２−オキソ−プロピルチオ｝−４，５−ジ
フェニルイミダゾール 無水エタノール（５０ｍｌ）及び２，６−ルチジン
（２，８ｍｌ、２３．８ｍＭ）中の４，５−ジフェニル
イミダゾール−２−チオール（５ｇ、１９．８ｍＭ）の
溶液に、無水エタノール（１００ｍｌ）中のｐ−（３−
ブロモ−２−オキソ）−プロピルオキシ安息香酸イソブ
チル（６．５ｇ、１９．８ｍＭ）の溶液を滴下する。反
応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残
留物を酢酸エチルを用いて集め、重炭酸ナトリウムを飽
和させた水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水
する。
【００３４】溶媒の蒸発後に得られた固体を石油エーテ
ルにより結晶化し、濾過し、乾燥する。８．８ｇ（１
７．５６ｍＭ）の生成物が得られる。収率８８％、融点
１４９〜１５０℃。
ルにより結晶化し、濾過し、乾燥する。８．８ｇ（１
７．５６ｍＭ）の生成物が得られる。収率８８％、融点
１４９〜１５０℃。
【００３５】実施例６ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシミノ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール イソブタノール（２５０ｍｌ）中に２−｛３−［（ｐ−
イソブチルオキシカルボニル）−フェノキシ］−２−オ
キソ−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル（８ｇ、１６ｍＭ）、イミダゾール（６．５ｇ、９６
ｍＭ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６ｇ、８０
ｍＭ）を含む混合物を１５時間加熱還流する。溶媒をほ
とんど完全に蒸発させ、ｎ−ヘプタンを用いて吸収し、
残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて集め、重炭
酸ナトリウムを飽和させた水溶液を用いてイミダゾール
が消失するまで、続いて水及び塩化ナトリウムを飽和さ
せた水溶液で洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で脱水
し、ジエチルエーテルを加える。結晶化すると３．５ｇ
（６．８ｍＭ）の白色固体を与える。収率４２．５％、
融点１５７〜１５８℃。
ェノキシ］−２−ヒドロキシミノ−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール イソブタノール（２５０ｍｌ）中に２−｛３−［（ｐ−
イソブチルオキシカルボニル）−フェノキシ］−２−オ
キソ−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル（８ｇ、１６ｍＭ）、イミダゾール（６．５ｇ、９６
ｍＭ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６ｇ、８０
ｍＭ）を含む混合物を１５時間加熱還流する。溶媒をほ
とんど完全に蒸発させ、ｎ−ヘプタンを用いて吸収し、
残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて集め、重炭
酸ナトリウムを飽和させた水溶液を用いてイミダゾール
が消失するまで、続いて水及び塩化ナトリウムを飽和さ
せた水溶液で洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で脱水
し、ジエチルエーテルを加える。結晶化すると３．５ｇ
（６．８ｍＭ）の白色固体を与える。収率４２．５％、
融点１５７〜１５８℃。
【００３６】以下の誘導体を同様な方法で製造する。
【００３７】実施例７ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−メトキシイミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から合成し、ＣＨ
2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ５０：１で溶離するシリカクロマト
グラフィーにより精製。収率７３％、融点４９〜５２
℃。
ェノキシ］−２−メトキシイミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から合成し、ＣＨ
2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ５０：１で溶離するシリカクロマト
グラフィーにより精製。収率７３％、融点４９〜５２
℃。
【００３８】実施例８ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）フェ
ノキシ］−２−ｎ−デシルオキシイミン−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール 室温で無水エタノール中のＯ−デシル−ヒドロキシルア
ミン塩酸塩から。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １００：１で
溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製。収率６
３％、油状。
ノキシ］−２−ｎ−デシルオキシイミン−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール 室温で無水エタノール中のＯ−デシル−ヒドロキシルア
ミン塩酸塩から。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １００：１で
溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製。収率６
３％、油状。
【００３９】実施例９ ２−｛２−［Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−オキシ
イミン］−３−［（４−イソブチルオキシカルボニル）
フェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール 室温で無水エタノール中のＯ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩から。ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル ７：３で溶離するシリカクロマトグラフィ
ーにより精製。収率５３％、融点６８℃。
イミン］−３−［（４−イソブチルオキシカルボニル）
フェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール 室温で無水エタノール中のＯ−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩から。ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル ７：３で溶離するシリカクロマトグラフィ
ーにより精製。収率５３％、融点６８℃。
【００４０】実施例１０ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドラゾンカルボキシアミド−プロピ
ルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ９５％エタノール／水中のセミカルバジド塩酸塩から。
収率２５％、融点１７２〜１７４℃。
ェノキシ］−２−ヒドラゾンカルボキシアミド−プロピ
ルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ９５％エタノール／水中のセミカルバジド塩酸塩から。
収率２５％、融点１７２〜１７４℃。
【００４１】実施例１１ ２−｛５−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール 無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４，５−ジ
フェニルイミダゾール−２−チオール（２．６ｇ、１０
ｍＭ）、ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸
イソブチル（３．５ｇ、１０ｍＭ）及び２，６−ルチジ
ン（２．４ｍｌ、２１ｍＭ）の溶液を窒素下で撹拌しな
がら７０℃に２４時間加熱する。溶液を冷却し、撹拌し
ながら炭酸ナトリウムを飽和させた水溶液に注ぐ。沈澱
を濾過し、石油エーテルで洗浄し、無水エタノールから
結晶化し、１．８４ｇ（３．５ｍＭ）の白色結晶性固体
を得る。収率３６％、融点１２３〜１２３℃。
ェノキシ］−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール 無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４，５−ジ
フェニルイミダゾール−２−チオール（２．６ｇ、１０
ｍＭ）、ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸
イソブチル（３．５ｇ、１０ｍＭ）及び２，６−ルチジ
ン（２．４ｍｌ、２１ｍＭ）の溶液を窒素下で撹拌しな
がら７０℃に２４時間加熱する。溶液を冷却し、撹拌し
ながら炭酸ナトリウムを飽和させた水溶液に注ぐ。沈澱
を濾過し、石油エーテルで洗浄し、無水エタノールから
結晶化し、１．８４ｇ（３．５ｍＭ）の白色結晶性固体
を得る。収率３６％、融点１２３〜１２３℃。
【００４２】以下の誘導体を同一の方法を用いて製造す
る。
る。
【００４３】実施例１２ ２−｛２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−エチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（２−クロロ）−エトキシ安息香酸イソブチルか
ら。収率４２％。融点１６３〜１６４℃。
ェノキシ］−エチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（２−クロロ）−エトキシ安息香酸イソブチルか
ら。収率４２％。融点１６３〜１６４℃。
【００４４】実施例１３ ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール ｐ−（３−ブロモ）−プロピルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率６０％。融点１５４〜１５５℃。
ェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール ｐ−（３−ブロモ）−プロピルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率６０％。融点１５４〜１５５℃。
【００４５】実施例１４ ２−｛４−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ブチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（４−クロロ）−ブチルオキシ安息香酸イソブチル
から。収率４０％。融点１５２〜１５５℃。
ェノキシ］−ブチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ｐ−（４−クロロ）−ブチルオキシ安息香酸イソブチル
から。収率４０％。融点１５２〜１５５℃。
【００４６】実施例１５ ２−｛６−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−エシルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ｐ−（６−ブロモ）−エシルオキシ安息香酸イソブチル
から。収率６２％。融点１３５〜１３６℃。
ェノキシ］−ｎ−エシルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ｐ−（６−ブロモ）−エシルオキシ安息香酸イソブチル
から。収率６２％。融点１３５〜１３６℃。
【００４７】実施例１６ ２−｛８−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−オクチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ｐ−（８−ブロモ）−オクチルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率３５％。融点１１３〜１１５℃。
ェノキシ］−ｎ−オクチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ｐ−（８−ブロモ）−オクチルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率３５％。融点１１３〜１１５℃。
【００４８】実施例１７ ２−｛１０−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−デシルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ｐ−（１０−ブロモ）−デシルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率５７％。融点１０８〜１０９℃。
フェノキシ］−ｎ−デシルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ｐ−（１０−ブロモ）−デシルオキシ安息香酸イソブチ
ルから。収率５７％。融点１０８〜１０９℃。
【００４９】実施例１８ ２−｛１２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−ドデシルチオ｝−４，５−ジフェニ
ルイミダゾール ｐ−（１２−ブロモ）−ドデシルオキシ安息香酸イソブ
チルから。収率２８％。融点９０℃。
フェノキシ］−ｎ−ドデシルチオ｝−４，５−ジフェニ
ルイミダゾール ｐ−（１２−ブロモ）−ドデシルオキシ安息香酸イソブ
チルから。収率２８％。融点９０℃。
【００５０】実施例１９ ２−｛５−［（ｐ−エトキシカルボニル）フェノキシ］
−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸エチルか
ら。収率４８％。融点１３０℃。
−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸エチルか
ら。収率４８％。融点１３０℃。
【００５１】実施例２０ ２−｛５−［（ｐ−カルボキシ）フェノキシ］−ｎ−ペ
ンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸から。収
率７４％。融点１８７〜１９０℃。
ンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ｐ−（５−ブロモ）−ペンチルオキシ安息香酸から。収
率７４％。融点１８７〜１９０℃。
【００５２】本発明が言及する化合物につき特別な薬理
学的スクリーニングを行った。
学的スクリーニングを行った。
【００５３】試験管内のＡＣＡＴ阻害活性 コレステロールオレートの形成過程における補酵素Ａか
らコレステロールへのオレイン酸の転移を評価し、ＡＣ
ＡＴ酵素の活性を試験管内で測定する。ミクロソーム画
分からの内在コレステロール及び［１４−Ｃ］−オレイ
ル−ＣｏＡを基質として用いた。
らコレステロールへのオレイン酸の転移を評価し、ＡＣ
ＡＴ酵素の活性を試験管内で測定する。ミクロソーム画
分からの内在コレステロール及び［１４−Ｃ］−オレイ
ル−ＣｏＡを基質として用いた。
【００５４】ミクロソーム画分は、通常の標準的飼料を
随意に与えた体重が１５０〜３００ｇの雄のＳＤラット
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の肝臓から調製する。
随意に与えた体重が１５０〜３００ｇの雄のＳＤラット
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の肝臓から調製する。
【００５５】骨頭切除術により犠牲にした後、動物の肝
臓を取り出し、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む２．５８体積の
０．２５Ｍ スクロース緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモ
ジナイズする。
臓を取り出し、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む２．５８体積の
０．２５Ｍ スクロース緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモ
ジナイズする。
【００５６】続いて分画遠心法によりミクロソームを得
る。１００００ｒｐｍで２０分間（４℃）の最初の遠心
の上澄み液を続いて０．１Ｍ リン酸塩緩衝液（ｐＨ
７．４）中の１０５０００ｒｐｍで１時間再遠心し、所
望の画分を沈降させる。かくして得られたミクロソーム
を続いて同緩衝液中に懸濁し、もう１度遠心し、その後
使用するまで−８０℃に保つ。
る。１００００ｒｐｍで２０分間（４℃）の最初の遠心
の上澄み液を続いて０．１Ｍ リン酸塩緩衝液（ｐＨ
７．４）中の１０５０００ｒｐｍで１時間再遠心し、所
望の画分を沈降させる。かくして得られたミクロソーム
を続いて同緩衝液中に懸濁し、もう１度遠心し、その後
使用するまで−８０℃に保つ。
【００５７】試験は、２００μｌの最終インキュベーシ
ョン体積を用いて試験管で行う。
ョン体積を用いて試験管で行う。
【００５８】各試験管に１００μｌの緩衝液及び１５０
ｍｇのミクロソームタンパク質を加える。
ｍｇのミクロソームタンパク質を加える。
【００５９】試験中の化合物（無水エタノールに溶解）
及びビヒクル（無水エタノール）を１μｌを越えない体
積で加える。
及びビヒクル（無水エタノール）を１μｌを越えない体
積で加える。
【００６０】続いて試験管を３７℃で１０分間予備イン
キュベートし、続いて１００μｌの［１４−Ｃ］オレイ
ル−ＣｏＡ（０．１μＣｉ、最終濃度５０μＭ）を加え
る。メタノール クロロホルム（２：１ ｖ／ｖ）の混
合物（４ｍｌ）を加えることによりインキュベーション
を１０分後に停止する。
キュベートし、続いて１００μｌの［１４−Ｃ］オレイ
ル−ＣｏＡ（０．１μＣｉ、最終濃度５０μＭ）を加え
る。メタノール クロロホルム（２：１ ｖ／ｖ）の混
合物（４ｍｌ）を加えることによりインキュベーション
を１０分後に停止する。
【００６１】続いて試料に２００００ｄｐｍの［３−
Ｈ］コレステリル−オレートを内部標準として加える。
Ｈ］コレステリル−オレートを内部標準として加える。
【００６２】試料を４℃に１８時間保持した後に脂質を
含む有機相を分離する。試料を窒素流下で乾燥し、１０
０μｌの酢酸エチルに再懸濁する。続いて５０μｌをシ
リカゲル板（ＨＰＴＬＣ、Ｍｅｒｃｋ）に適用し、ヘキ
サン：ジエチルエーテル：酢酸（８０：２０：１）から
成る可動相を用いて溶離する。板をヨウ素蒸気に暴露す
ることによりコレステロール−オレートに対応するスポ
ットを視覚化する。
含む有機相を分離する。試料を窒素流下で乾燥し、１０
０μｌの酢酸エチルに再懸濁する。続いて５０μｌをシ
リカゲル板（ＨＰＴＬＣ、Ｍｅｒｃｋ）に適用し、ヘキ
サン：ジエチルエーテル：酢酸（８０：２０：１）から
成る可動相を用いて溶離する。板をヨウ素蒸気に暴露す
ることによりコレステロール−オレートに対応するスポ
ットを視覚化する。
【００６３】かくして同定されたスポットを板からこす
り取り、バイアルに入れ、それにシンチレーション液を
加え、液体シンチレーター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて
放射性の合計を求める。
り取り、バイアルに入れ、それにシンチレーション液を
加え、液体シンチレーター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて
放射性の合計を求める。
【００６４】１０分間煮沸した対照標準試料を用いて基
礎カウントを求める。
礎カウントを求める。
【００６５】問題の化合物の存在下で得られたＡＣＡＴ
酵素活性のパーセント阻害を、対照標準値と比較したパ
ーセントとして算出する。
酵素活性のパーセント阻害を、対照標準値と比較したパ
ーセントとして算出する。
【００６６】可溶化ビヒクルの存在下で測定された対照
標準値は、平均５０ｎＭの［１４−Ｃ］コレステロール
／時／ｍｇミクロソームタンパク質の形成に対応する。
標準値は、平均５０ｎＭの［１４−Ｃ］コレステロール
／時／ｍｇミクロソームタンパク質の形成に対応する。
【００６７】本発明の化合物及び参照標準化合物（Ｃｉ
−９７６及びＲＰ−７０６７６）に関するＡＣＡＴ酵素
の阻害活性を表１に示し、ＡＣＡＴ活性が５０％阻害さ
れる濃度（ＩＣ５０）として表す。
−９７６及びＲＰ−７０６７６）に関するＡＣＡＴ酵素
の阻害活性を表１に示し、ＡＣＡＴ活性が５０％阻害さ
れる濃度（ＩＣ５０）として表す。
【００６８】ラット肝臓ミクロソームへの“試験管内”
ＡＣＡＴ阻害活性 表１ 実施例番号 ＩＣ５０（μＭ） １ ４．２ ２ ６．１ ３ ２．７ ４ １４．２ ５ １８．３ ６ ０．４ ７ １１．４ ８ ＞＞１０ ９ １．８ １０ ２．０ １１ １．３ １２ １２０．０ １３ ８．２ １４ １．９ １５ ９．２ １６ ２９．７ １７ ４２２．０ １８ ３３０．０ １９ ０．３ ２０ ３．４ ＣＩ−９７６ ２．６ ＲＰ−７０６７６ ２．０ 生体内における低脂血活性 温度が２１±１℃、相対湿度が６０％、及び１２時間の
明／暗サイクルの制御された条件下で飼い、初期の体重
が１３０〜１５０ｇの雄のＳＤ動物（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ）を用い、低脂血活性を生体内で評価する。
ＡＣＡＴ阻害活性 表１ 実施例番号 ＩＣ５０（μＭ） １ ４．２ ２ ６．１ ３ ２．７ ４ １４．２ ５ １８．３ ６ ０．４ ７ １１．４ ８ ＞＞１０ ９ １．８ １０ ２．０ １１ １．３ １２ １２０．０ １３ ８．２ １４ １．９ １５ ９．２ １６ ２９．７ １７ ４２２．０ １８ ３３０．０ １９ ０．３ ２０ ３．４ ＣＩ−９７６ ２．６ ＲＰ−７０６７６ ２．０ 生体内における低脂血活性 温度が２１±１℃、相対湿度が６０％、及び１２時間の
明／暗サイクルの制御された条件下で飼い、初期の体重
が１３０〜１５０ｇの雄のＳＤ動物（Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ）を用い、低脂血活性を生体内で評価する。
【００６９】用いられた実験モデルは以下の組成： 水素化ココナツ油 ２４％ コレステロール ０．５％ コリン酸 ０．５％ カゼイン及びビタミン ２１％ 無機塩 ４％ トウモロコシ油 １％ スクロース ４８％ を有する修正Ｎａｔｈ飼料（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ
ｓｉｓ，３０，１９７８，ｐ．４５）を“随意に”与え
た動物の使用を含む。
ｓｉｓ，３０，１９７８，ｐ．４５）を“随意に”与え
た動物の使用を含む。
【００７０】動物にこの飼料を連続１５日間与え、その
間に経口的経路により１日に１度問題の化合物を与え
る。最後の投与の２４時間後に動物を骨頭切除術により
犠牲にし、血清脂質の測定のためにその血液を取り出
し、肝臓における脂質の評価のために肝臓を取り出す。
間に経口的経路により１日に１度問題の化合物を与え
る。最後の投与の２４時間後に動物を骨頭切除術により
犠牲にし、血清脂質の測定のためにその血液を取り出
し、肝臓における脂質の評価のために肝臓を取り出す。
【００７１】この実験モデルは“試験管内”で最も活性
な、及び化学的種類の最も代表的な化合物の、高脂血症
の硬変モデルへの効果を評価し、肝臓における化合物の
効力及び安全性を同時に抑制する目的を有する。
な、及び化学的種類の最も代表的な化合物の、高脂血症
の硬変モデルへの効果を評価し、肝臓における化合物の
効力及び安全性を同時に抑制する目的を有する。
【００７２】トリグリセリド、全コレステロール、ＨＤ
Ｌに会合したコレステロール及び遊離のコレステロール
の測定は、商業的に入手可能な酵素キットを用いて行
う。
Ｌに会合したコレステロール及び遊離のコレステロール
の測定は、商業的に入手可能な酵素キットを用いて行
う。
【００７３】コレステロールＶＬＤＬ＋ＬＤＬの濃度は
全コレステロール及びＨＤＬの間の差に基づいて決定す
る。
全コレステロール及びＨＤＬの間の差に基づいて決定す
る。
【００７４】肝臓でエステル化されたコレステロールの
濃度は全コレステロール及び遊離のコレステロールの間
の差に基づいて評価する。脂質はホモジネーションの後
にクロロホルム：メタノール（２：１）を用い、Ｐｏｌ
ｃｈの方法に従って抽出する。続いて有機相に含まれる
脂質を窒素流下で乾燥し、イソプロパノールに再溶解
し、市販のキットを用いて評価する。本発明の最も興味
深く、代表的な化合物のいくつかに関する生体内の実験
モデルで得た結果を表２に報告する。同表で２つの参照
標準化合物（ＣＩ−９７６及びＲＰ−７０６７６）に関
するデータも報告する。
濃度は全コレステロール及び遊離のコレステロールの間
の差に基づいて評価する。脂質はホモジネーションの後
にクロロホルム：メタノール（２：１）を用い、Ｐｏｌ
ｃｈの方法に従って抽出する。続いて有機相に含まれる
脂質を窒素流下で乾燥し、イソプロパノールに再溶解
し、市販のキットを用いて評価する。本発明の最も興味
深く、代表的な化合物のいくつかに関する生体内の実験
モデルで得た結果を表２に報告する。同表で２つの参照
標準化合物（ＣＩ−９７６及びＲＰ−７０６７６）に関
するデータも報告する。
【００７５】値は、水中０．５％のカルボキシメチル−
セルロース（ＣＭＣ）を経口的経路で１０ｍｌ／ｋｇ／
日の投薬量において与えられた高脂血対照標準と比較し
たパーセント変化として表す。これと同一のビヒクルを
問題の化合物の懸濁液で用い、経口的経路において１０
及び５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で試験する。
セルロース（ＣＭＣ）を経口的経路で１０ｍｌ／ｋｇ／
日の投薬量において与えられた高脂血対照標準と比較し
たパーセント変化として表す。これと同一のビヒクルを
問題の化合物の懸濁液で用い、経口的経路において１０
及び５０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で試験する。
【００７６】 表２ 血清 肝臓 実施例 投薬量 トリグリ コレステロール コレステロール 番号 ｍｇ／ｋｇ セリド ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ ＨＤＬ 遊離 エステル化 ─────────────────────────────────── １ １０ −１３ −２９ ＋２１ −１８ −５９ ５０ −１３ −４４ ＋１６ ５ １０ −１５ −６ ＋６ −３３ ＋４ ５０ ＋２ −２２ ＋７ ９ １０ −１８ −３０ ＋２１ −２６ −４９ ５０ −１３ −３５ ＋２５ １０ １０ ＋３０ −４８ ＋４３ −４１ −７７ ５０ −１１ −４２ ＋２９ ＣＩ− １０ −６ ＋１ ＋６ −１４ −１９ ９７６ ５０ −２０ −２０ ＋１０ ＲＰ−７ １０ −１３ ＋３ ＋１５ −３ −１６ ０６７６ ５０ −２６ −３４ ＋３７ 本発明の化合物は試験管内で非常に有力なＡＣＡＴ阻害
活性を有し、生体内でコレステロール及び血清トリグリ
セリドを含む非常に興味深い低脂血活性を有する。
活性を有し、生体内でコレステロール及び血清トリグリ
セリドを含む非常に興味深い低脂血活性を有する。
【００７７】コレステロールへの活性に関し、これらの
化合物は実際にＶＬＤＬ及びＬＤＬリポタンパク質に会
合した画分を有意に減少させることができ、一方でＨＤ
Ｌに結合した画分を増加させる。
化合物は実際にＶＬＤＬ及びＬＤＬリポタンパク質に会
合した画分を有意に減少させることができ、一方でＨＤ
Ｌに結合した画分を増加させる。
【００７８】循環トリグリセリドも、程度は低いが減少
する。
する。
【００７９】低脂血剤として用いる場合、本発明の化合
物は経口的経路により投与するのが好ましい。従って新
規化合物はカプセル、錠剤、フィルム被覆錠剤、粉末、
経口用溶液又は懸濁液の形態で存在することができる。
物は経口的経路により投与するのが好ましい。従って新
規化合物はカプセル、錠剤、フィルム被覆錠剤、粉末、
経口用溶液又は懸濁液の形態で存在することができる。
【００８０】上記の組成物はすべて従来の添加剤及び賦
形剤を含むことができる。
形剤を含むことができる。
【００８１】低脂血治療のために投与するべき化合物の
投薬量は用いる化合物の種類、患者の体重、年令、性
別、処置するべき特定の病気及びこの特定の種類の化合
物に対して望まれる治療効果に依存する。
投薬量は用いる化合物の種類、患者の体重、年令、性
別、処置するべき特定の病気及びこの特定の種類の化合
物に対して望まれる治療効果に依存する。
【００８２】一般に１日の投薬量は、１〜３回の投与に
分けられた１０〜１０００ｍｇの活性成分で変化するこ
とができる。組成物は一般に投薬単位当たり約５〜５０
０ｍｇの活性成分を含む。
分けられた１０〜１０００ｍｇの活性成分で変化するこ
とができる。組成物は一般に投薬単位当たり約５〜５０
０ｍｇの活性成分を含む。
【００８３】結局本明細書に報告されていることに基づ
き、本発明の化合物は酵素アシル−ＣｏＡ：コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）へのその阻
害活性の故に、低脂血性であることができ、腸によるコ
レステロールの吸収及び肝臓によるＶＬＤＬリポタンパ
ク質の分泌を減少させることができる。
き、本発明の化合物は酵素アシル−ＣｏＡ：コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）へのその阻
害活性の故に、低脂血性であることができ、腸によるコ
レステロールの吸収及び肝臓によるＶＬＤＬリポタンパ
ク質の分泌を減少させることができる。
【００８４】さらにこれらは血管壁で酵素に直接作用
し、コレステロールエステルの堆積機構を妨害し、結局
アテローム性動脈硬化プラークの出現に含まれる過程を
遅くし、阻害し、又は消失させることができる。
し、コレステロールエステルの堆積機構を妨害し、結局
アテローム性動脈硬化プラークの出現に含まれる過程を
遅くし、阻害し、又は消失させることができる。
【００８５】従ってこれらの化合物はアテローム性動脈
硬化現象の存在から誘導されるすべての疾患、例えば安
定及び不安定狭心症（ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｕｎｓｔ
ａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗
塞、心不全、血栓症、脳虚血、腎不全及びネフローゼ症
候群において用いることができる。
硬化現象の存在から誘導されるすべての疾患、例えば安
定及び不安定狭心症（ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｕｎｓｔ
ａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗
塞、心不全、血栓症、脳虚血、腎不全及びネフローゼ症
候群において用いることができる。
【００８６】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００８７】１．一般式（ＩＩ） Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここ
で、０＜ｎ＜１０である）、または−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（こ
こで、Ｒ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10オ
メガヒドロキシアルコキシ、もしくは−ＮＨＣＯＮＨ2
である）であり、そしてＲはパラ位がカルボキシル又は
Ｃ1−Ｃ20アルコキシカルボニルで置換され、アルコキ
シが直鎖状もしくは分枝鎖状であることができるフェニ
ルである］を有する化合物。
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここ
で、０＜ｎ＜１０である）、または−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（こ
こで、Ｒ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10オ
メガヒドロキシアルコキシ、もしくは−ＮＨＣＯＮＨ2
である）であり、そしてＲはパラ位がカルボキシル又は
Ｃ1−Ｃ20アルコキシカルボニルで置換され、アルコキ
シが直鎖状もしくは分枝鎖状であることができるフェニ
ルである］を有する化合物。
【００８８】２．２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシ
カルボニル）−フェノキシ］−２−オキソ−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−メトキシイミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ｎ−デシルオキシイミン−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛２−［Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−オキシ
イミン］−３−［（４−イソブチルオキシカルボニル）
フェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドラゾンカルボキシアミド−プロピ
ルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛５−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−エチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール ２−｛４−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ブチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ２−｛６−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−エシルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ２−｛８−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−オクチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛１０−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−デシルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛１２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−ドデシルチオ｝−４，５−ジフェニ
ルイミダゾール ２−｛５−［（ｐ−エトキシカルボニル）フェノキシ］
−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル ２−｛５−［（ｐ−カルボキシ）フェノキシ］−ｎ−ペ
ンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール であることを特徴とする上記１項に記載の化合物。
カルボニル）−フェノキシ］−２−オキソ−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−メトキシイミン−プロピルチオ｝−
４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ｎ−デシルオキシイミン−プロピルチ
オ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛２−［Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−オキシ
イミン］−３−［（４−イソブチルオキシカルボニル）
フェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−２−ヒドラゾンカルボキシアミド−プロピ
ルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール ２−｛５−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−エチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ２−｛３−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール ２−｛４−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ブチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール ２−｛６−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−エシルチオ｝−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール ２−｛８−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−フ
ェノキシ］−ｎ−オクチルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛１０−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−デシルチオ｝−４，５−ジフェニル
イミダゾール ２−｛１２−［（ｐ−イソブチルオキシカルボニル）−
フェノキシ］−ｎ−ドデシルチオ｝−４，５−ジフェニ
ルイミダゾール ２−｛５−［（ｐ−エトキシカルボニル）フェノキシ］
−ｎ−ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾー
ル ２−｛５−［（ｐ−カルボキシ）フェノキシ］−ｎ−ペ
ンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール であることを特徴とする上記１項に記載の化合物。
【００８９】３．通常の賦形剤及びビヒクルと共に活性
成分として上記１項に記載の化合物を含むことを特徴と
する製薬学的組成物。
成分として上記１項に記載の化合物を含むことを特徴と
する製薬学的組成物。
【００９０】４．該化合物が上記２項の化合物から選ば
れることを特徴とする上記３項に記載の製薬学的組成
物。
れることを特徴とする上記３項に記載の製薬学的組成
物。
【００９１】５．ＡＣＡＴ阻害剤として用いるための一
般式（ＩＩ） Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここ
で、０＜ｎ＜１０である）、またはラセミ混合物ならび
に２つのキラル形態の各々を意味する−ＣＨＯＨ−、又
は−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（ここで、Ｒ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ10オメガヒドロキシアルコキシもしく
は−ＮＨＣＯＮＨ2である）、であり、そしてＲはパラ
位がカルボキシル又はＣ1−Ｃ20アルコキシカルボニル
で置換され、アルコキシが直鎖状もしくは分枝鎖状であ
ることができるフェニル］を有する化合物の利用。
般式（ＩＩ） Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−（ここ
で、０＜ｎ＜１０である）、またはラセミ混合物ならび
に２つのキラル形態の各々を意味する−ＣＨＯＨ−、又
は−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（ここで、Ｒ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ10オメガヒドロキシアルコキシもしく
は−ＮＨＣＯＮＨ2である）、であり、そしてＲはパラ
位がカルボキシル又はＣ1−Ｃ20アルコキシカルボニル
で置換され、アルコキシが直鎖状もしくは分枝鎖状であ
ることができるフェニル］を有する化合物の利用。
【００９２】６．アテローム性動脈硬化症の処置、特に
コレステロールの堆積及びアテロームプラークの出現に
関連する処置を目的としていることを特徴とする上記５
項に記載の利用。
コレステロールの堆積及びアテロームプラークの出現に
関連する処置を目的としていることを特徴とする上記５
項に記載の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＮ 9454−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 マヌエラ・ビラ イタリア・コモ22040ルラゴデルバ・ビア サンベルナルデイノ（番地なし) (72)発明者 マツシモ・ラニ イタリア20100ミラノ・ビアハイエズ８ (72)発明者 リタ・ボルメツテイ イタリア20124ミラノ・ビアフアビオフイ ルツイ45 (72)発明者 ビンチエンツオ・オルギアテイ イタリア・ミラノ20010カソレツツオ・ビ アセツテムブリニ16
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ） Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、 −（ＣＨ2）n−（ここで、０＜ｎ＜１０である）、また
は−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（ここで、Ｒ2はＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ10オメガヒドロキシアルコキシ、もし
くは−ＮＨＣＯＮＨ2である）であり、そしてＲはパラ
位がカルボキシル又はＣ1−Ｃ20アルコキシカルボニル
で置換され、アルコキシが直鎖状もしくは分枝鎖状であ
ることができるフェニルである］を有する化合物。 - 【請求項２】 通常の賦形剤及びビヒクルと共に活性成
分として請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とす
る製薬学的組成物。 - 【請求項３】 ＡＣＡＴ阻害剤として用いるための一般
式（ＩＩ） Ｈｅｔ−Ｓ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ （ＩＩ） ［式中、Ｈｅｔは４，５−ジフェニルイミダゾール−２
−イルであり、Ｙは−ＣＯ−、 −（ＣＨ2）n−（ここで、０＜ｎ＜１０である）、また
はラセミ混合物ならびに２つのキラル形態の各々を意味
する−ＣＨＯＨ−、又は−Ｃ＝Ｎ−Ｒ2（ここで、Ｒ2は
ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10オメガヒドロキ
シアルコキシもしくは−ＮＨＣＯＮＨ2である）、であ
り、そしてＲはパラ位がカルボキシル又はＣ1−Ｃ20ア
ルコキシカルボニルで置換され、アルコキシが直鎖状も
しくは分枝鎖状であることができるフェニル］を有する
化合物の利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI931806A IT1270976B (it) | 1993-08-06 | 1993-08-06 | Composti inibitpri di acil enzima-a-colesterolo-o-acil transferasi ad attivita' terapeutica, loro uso e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT93A001806 | 1993-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149733A true JPH07149733A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=11366803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6204436A Pending JPH07149733A (ja) | 1993-08-06 | 1994-08-05 | 治療活性を有するアシル酵素−ａ−コレステロール−ｏ−アシル−トランスフエラーゼの阻害剤化合物、その利用及びそれを含む製薬学的組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149733A (ja) |
| DE (1) | DE4428025A1 (ja) |
| GB (1) | GB2280675A (ja) |
| IT (1) | IT1270976B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005020996A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2007-11-01 | 興和株式会社 | リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL149145A0 (en) * | 1999-11-05 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Prevention of plaque rupture by acat inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1248528B (it) * | 1991-06-21 | 1995-01-19 | Pierrel Spa | Derivati di eteri e tioeteri (etero) aromatici aventi attivita` antiiperlipidemica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1993
- 1993-08-06 IT ITMI931806A patent/IT1270976B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-08-05 JP JP6204436A patent/JPH07149733A/ja active Pending
- 1994-08-05 GB GB9415873A patent/GB2280675A/en not_active Withdrawn
- 1994-08-08 DE DE4428025A patent/DE4428025A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005020996A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2007-11-01 | 興和株式会社 | リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI931806A0 (it) | 1993-08-06 |
| ITMI931806A1 (it) | 1995-02-06 |
| DE4428025A1 (de) | 1995-02-09 |
| GB9415873D0 (en) | 1994-09-28 |
| IT1270976B (it) | 1997-05-26 |
| GB2280675A (en) | 1995-02-08 |
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