JPH08506122A

JPH08506122A - 異常脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び心臓疾患の治療に有効な新規ジフェニルイミダゾール、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH08506122A
Application number: JP7514784A
Authority: JP
Inventors: ゴベツテイ，マリーノ; パラデイーノ，マツシミリアーノ; バノツテイ，エルメス; ビラ，マヌエーラ; バニ，マツシモ; ボルメツテイ，リタ; オルジアテイ，ビンセンツオ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-09
Publication date: 1996-07-02
Also published as: IT1265209B1; CA2154475A1; WO1995014673A1; ITMI932468A1; ITMI932468A0; EP0680472A1; AU8061894A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＡＣＡＴ阻害活性を有する一般式（Ｉ）：〔式中、条件に従い、Ｐｈはフェニルであり；ｐはゼロまたは１であり：Ｙは結合または必要によってはカルボニル基が介在しているアルキレン鎖もしくはその誘導体であり；Ｚは４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ；未置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ置換アリールオキシ基；２−ピリジルオキシ；トリ置換アリールチオ基；任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル；チ基（ここでＲ₁は本明細書に定義する通りである）である〕の新規のジフェニルイミダゾール及びその医薬上容認可能な塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】異常脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び心臓疾患の治療に有効な新規ジフェニルイミダゾール、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物本発明は、ＡＣＡＴ阻害活性を有する新規のジフェニルイミダゾール、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物に係わる。高レベルの血漿コレステロールは、動脈壁損傷の発生及びアテローム性動脈硬化症の誘発の第一の危険要因であることは良く知られている。食事や膵液または胆汁に含まれ吸収されるべく腸内に存在するコレステロールは、まず真先に腸壁に輸送され、コレステリルエステルとしてそこに蓄積されるはずである。蓄積過程にはアシル補酵素Ａが関与するが、補酵素Ａからコレステロールへの脂肪酸の移送を触媒するコレステロール−Ｏ−アシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；ＥＣ２．３．１．２．６）は、コレステロール自体の細胞内エステル化を調節し得る。この酵素は、まだ完全には精製及び特性分析されてはいないが、分子量約１８０ｋＤａを有し、腸内だけでなく他の組織中でも外来コレステロールの吸収に重要な役割を果たす。肝臓では、ＡＣＡＴ酵素によるコレステロールのエステル化が、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の分泌過程に不可欠である。マクロファージにおいては、ＡＣＡＴがコレステロールエステルの細胞内配置を調節し、泡沫細胞への形質転換を決定する。最後に、筋肉細胞においては、高活性のこの酵素は脂質吸収（engulfment）を惹起し得る。従って、ＡＣＡＴの作用を効果的に阻害し得る治療薬は血中脂肪減退（hypolipidemic）作用を発揮し、腸内に存在するコレステロールの吸収及び肝によるその分泌が予防され得る。更に、アテローム性動脈硬化過程でこの酵素の活性は著しく増強され、コレステロールエステルが腸壁に蓄積する。従って、この酵素の阻害物質をアテローム性動脈硬化症に積極的に使用し得る。即ち、血中脂肪減退活性を有する上にＡＣＡＴ阻害活性を備えた化合物は、コレステロールエステルの蓄積及びアテローム性プラークの発生を予防することを目的とする抗アテローム性動脈硬化剤でもある。このような薬剤は、心筋梗塞及びアンギナのごとき種々の心臓及び血管疾患の予防に有用であることが判る。数種のジフェニルイミダゾールが当分野において公知である。例えば欧州特許出願公開第３９１７９６号明細書及び国際特許出願公開第９１１０６６２号明細書は、抗高脂肪血症及び／または抗アテローム性動脈硬化活性を有するジフェニルイミダゾールを開示している。米国特許第４，１９０，６６６号明細書によって開示されている２−置換−４，５−ジフェニルイミダゾール誘導体は抗炎症、免疫調節及び鎮痛剤として有用である。同様に、特許ＢＥ −８７１１６８号明細書によって特許請求されている化合物においても鎮痛活性が記載されている。本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｐｈはフェニルであり；ｐはゼロまたは１であり；Ｙは、結合、または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍとｎは同じであって１または２であり、Ｘは−（ＣＨＡ）_t−基（ここでＡは水素またはヒドロキシであり、ｔはゼロまたは１〜１０の整数である）である｝、意にω−ヒドロキシ置換されたＣ_1-10アルキル鎖である）、から選択される基であり；Ｚは、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ；未置換または、Ｃ_1- 6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ及びニトロから独立に選択された置換基でモノ置換されたアリールオキシ基；Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ −Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたアリールオキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたアリールオキシまたはアリールチオ基；２−ピリジルオキシ；任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル；チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；及び但しここで、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4 アルコキシである）から選択される基であるが、但し、Ａ）Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオである場合、ｐはゼロであり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ａ）ｍとｎは同じであって１またである）であるか、またはｂ）ｍ及びｎは２であり、Ｘは、（ここでｑは１または２である）である｝であり；またはＢ）Ｚが、未置換または、Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノから選択された置換基で置換されたアリールオキシ基；Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから選択された２個の置換基で置換されたアリールオキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたアリールオキシもしくはアリールチオ基；または、２−ピリジルオキシ、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基、２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イ（但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記定義の通りである）である）から選択された基である場合、ｐはゼロまたは１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n −基｛ここで、ｍ及びｎは１であり、Ｘは、−（ＣＨＡ）_t−基（ここでＡ及びｔは前記定義の通りである）または、る）から選択された基である｝であり；またはＣ）Ｚがチアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基である場合、ｐはゼロであり、Ｙは結合または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは１であり、Ｘは−（ＣＨ₂）_t−基（ここでｔは前記定義の通りである）である｝である〕の化合物及びその医薬上容認可能な塩を提供する。本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の考え得る全ての異性体、立体異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前駆体または生物前駆体（bio-precursor）を含むものとする。アルキル、アルコキシ、ジ−アルキルアミノ及びハロアルキル、ヒドロキシ− ルキル、ウレイド−アルキル並びにアルコキシ−カルボニル基は分枝鎖または直鎖基であり得る。 −（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_n−、（ＣＨＡ）_t−または−（ＣＨ₂）_t−基は、ｍ、ｎまたはｔがそれぞれ１より大きい整数である場合、分枝状または線状アルキレン鎖を独立に与え得る。Ｃ_1-10アルキル鎖はＣ_1-6アルキル鎖であるのが好ましく、一般的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ_1-6アルキル基は例えばＣ_1-4アルキル基、特にメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。Ｃ_1-4アルキルは一般的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。ハロ−Ｃ_1-6アルキル基は例えばハロ−、ジハロ−またはトリハロ−アルキルであって、ここでハロゲン原子は例えば塩素、臭素またはフッ素であり、好ましいのはハロ− Ｃ_1-4アルキル、一般的にはトリフルオロメチルである。Ｃ_1-6アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、特にメトキシまたはエトキシであるのが好ましい。Ｃ_1-4アルコキシは一般的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。ハロゲン原子は例えば塩素、臭素またはフッ素、特に塩素またはフッ素であるが、一般的にはフッ素である。アリールオキシ基は例えばナフチル−オキシまたはフェノキシ基、好ましくはフェノキシ基である。アリールチオは例えばナフチル−チオまたはフェニルチオ基、好ましくはフェニル−チオ基である。イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基は、置換されている場合、一般的には１または２個の置換基で２、３位及び／または６位が置換されているが、置換基はフェニル基であるのが好ましい。Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基は、Ｃ_1-4アルコキシ部分が一般的に前記定義の通りであるＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基であるのが好ましい。ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基はジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ基、特にジメチルアミノ及びジエチルアミノ基であるのが好ましい。本発明化合物の医薬上容認可能な塩は、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸といった無機酸、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸といった有機酸との酸付加塩を含む。上述したように更に本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の医薬上容認可能な（プロドラッグとしても公知の）生物前駆体、即ち式（Ｉ）とは異なる式を有するが、in ｖivoで式（Ｉ）の化合物に直接または間接的に変換される化合物を含む。好ましい本発明化合物は、上記条件に従って、Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロまたは１であり；Ｙが、結合、または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは各々１または２であり、Ｘは基−（ＣＨＡ）_t−（ここでＡは前記定義の通りであり、ｔはゼロまたは１〜４の整数である）である｝、または基Ｚが、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ；未置換または、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロから独立に選択された置換基で置換されたフェノキシ基；ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル及び−ＮＨＣＯＮＨ −Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたフェノキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたフェノキシまたはフェニルチオ基２−ピリジルオキシ；未置換または１もしくは２個のフェニル基で置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１ −イル；チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；及びある）から選択された基である式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩である。より好ましい本発明化合物は、Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロであり；Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオであり；Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びＲは水素またはＣ_1-6アルキルである）、である｝である式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩である。より好ましい本発明化合物は更に、Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロまたは１であり；Ｚが、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル及びニトロから選択された置換基で置換されたフェノキシ基；ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたフェノキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたフェノキシまたはフェニルチオ基イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基；及び但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4 アルコキシである）から選択された基であり；Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは前記定義の通りであり、Ｘは−（ＣＨＡ）_t−（ここでｔはゼロまたは１〜４の整数であり、Ａは前記定義の通りである）である｝である式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩である。より好ましい本発明化合物は更に、Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロであり；Ｚがチアゾリジン−２，４−ジオン−５−イルであり；Ｙが結合または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは前記定義の通りであり、Ｘは−（ＣＨ₂）_t−（ここでｔは１〜４の整数である）である｝である式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩である。本発明の好ましい化合物の例を以下に挙げるが、ここで番号は関連する実験製造例に対応している：それぞれ単一異性体または異性体混合物としての、１）２−オキシイミノ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；２）３−オキシイミノ−１，５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２− イルチオ）ペンタン；３）２−ヒドラゾンカルボキシアミド−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；５）２−（Ｏ−ペンチルオキシイミノ）−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；６）２−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−オキシイミノ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；７）２−｛３−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；８）２−｛５−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；９）２−｛５−［ｐ−（２，４，６−トリメトキシフェニルカルボキサミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；１０）２−［３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；１１）２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；１３）２−［３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；１４）２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピルチオ］−４，５− ジフェニルイミダゾール；１５）２−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５− ジフェニルイミダゾール；１６）２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；１８）２−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；１９）２−［３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２０）２−［５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２１）２−［５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２２）２−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２３）２−［５−（３−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２５）２−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２６）２−［５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２７）２−［５−（４−テルブチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２８）２−［５−（４−ニトロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２９）２−｛５−［（２−メトキシ，４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；３０）２−［５−（２−ピリドキシ）ペンチルチオ］−４，５ −ジフェニルイミダゾール；３１）２−［５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；３２）２−［５−（２−ブチルウレイド，３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；３３）２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；３４）５−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）−チアゾリジン −２，４−ジオン；３５）５−［３−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロピル］−チアゾリジン−２，４−ジオン；３６）５−｛４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン；３７）５−｛４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン；３８）２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルスルフィニル］−４，５−ジフェニルイミダゾール；及び３９）３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，５−ビス−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタン並びにこれらの医薬上容認可能な塩。本発明化合物及びその塩は下記の方法により得られる：ａ）式（II）：〔式中、Ｐｈはフェニルである〕の４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール化合物を式（III）：Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ（III）〔式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは前記定義の通りである〕の化合物と反応させ、ｐがゼロである本発明化合物を得るか；ｂ）式（IV）：〔式中、Ｐｈ、ｍ、ｎ、ｐ及びＺは前記定義の通りである〕の化合物を、Ｈ₂Ｎ−ＯＲＨ₂Ｎ−ＮＨＣＯＮＨ₂ （Ｖ）Ｈ₂Ｎ−ＮＨＣＳＮＨ₂ 〔式中、Ｒは前記定義の通りである〕からなる群（Ｖ）から選択される化合物と反応させ、Ｙが基−（ＣＨ₂）_n−Ｘ− （ＣＨ₂）_m−（ここでＸはそれぞれＳＮＨ₂であり、ｍ、ｎ及びＲは前記定義の通りである）である式（Ｉ）の化合物を得るか；ｃ）前述の式（II）の化合物を式（VI）：〔式中、Ｚは前記定義の通りである〕のエポキシドと反応させ、ｐがゼロであり、Ｙが基ｄ）前述の式（II）の化合物を式（VII）：Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｗ（VII）〔式中、Ｗはヒドロキシ基の活性化誘導体であり、ｍ、ｎ及びＸは前記定義の通りである〕の化合物と反応させ、Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオである本発明化合物を得るか；またはｅ）式（VIII）：〔式中、Ｐｈ、Ｙ及びＺは前記定義の通りである〕の化合物を酸化し、ｐが１である式（Ｉ）の化合物を得、所望であれば式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分割し、及び／または式（Ｉ）の化合物をその医薬上容認可能な塩に変換する。式（III）の化合物におけるＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは臭素原子である。式（II）の化合物と式（III）または式（VI）の化合物との反応は、極性、有機、プロトン性または非プロトン性溶剤、例えばＣ_1-4アルカノール、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド中で、好ましくは実質的に立体障害第三級アミン類に属する塩基性触媒、例えばトリアルキルアミン、２，６−ルチジン及びピリジンの存在下で実施し得る。該反応は好ましくは室温で実施されるが、場合によっては反応を加速するために、室温〜１００℃、好ましくはエタノール及びイソプロパノールといった低級アルコールの還流温度に加熱することがより好都合である。反応は通常、使用する基質及び触媒に従って１〜２４時間の範囲で完了する。反応終了時、結晶化した生成物を濾別するか溶剤を除去し、残留物を、適当な溶剤を使用する慣用結晶化法またはクロマトグラフィーによって精製する。前述の式（IV）の化合物と群（Ｖ）から選択される化合物の反応は公知の方法に従って実施し得る。例えば、適当なヒドロキシルアミン化合物またはセミカルバジドをプロトン性溶剤、例えば水またはＣ_1-4アルカノール中で室温で反応させることによる。ヒドロキシ基の活性化誘導体としてのＷは例えばメシルオキシまたはトシルオキシ基である。式（II）の化合物と式（VII）の化合物の反応は、公知の方法に従って実施され得る類似プロセスである。例えばＷがトシルオキシ基である場合、反応はプロトン性溶剤、例えば低級アルカノール、一般にはＣ_1-4アルカノール中で塩基性物質、例えば２，６−ルチジンの存在下に還流温度で実施し得る。式（VIII）の化合物を酸化してｐが１である式（Ｉ）の化合物を得る反応も類似プロセスである。前記酸化は、適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ−過安息香酸と不活性有機溶剤、例えばジクロロメタン中で冷却下で反応させることにより好ましく実施される。式（Ｉ）の化合物から別の式（Ｉ）の化合物への任意変換、本発明化合物の異性体混合物の単一異性体への分離、または式（Ｉ）の化合物のその医薬上容認可能な塩への変換は、当分野において公知の方法に従って実施し得る。式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換例は、例えばニトロ誘導体をそれぞれアミノ誘導体に変換し、アミノ誘導体をそれぞれジ（アルキル）アミノ誘導体に変換することからなる。式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）の中間化合物は公知の生成物であるか、公知の化合物から公知の方法に従って得ることができる。例えば式（III）の化合物は、適当なヒドロキシアリール、アリールメルカプタン、２−ヒドロキシピリジンまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールをエピクロロヒドリンもしくはキラルグリシジルトシレートまたは適当なα−ω−ジハロアルカンと反応させることにより得られる。ハロケトンは、エポキシドを介して進行し、haloidric酸を開環し、次いでヒドロキシ基をカルボニルに酸化することにより得られる。特にＸが−（ＣＨ₂）_t−（ここでｔは前記定義の通りである）である式（III ）の化合物は、ジエチルマロネートから、式：Ｈａｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂−Ｂ_r 〔式中、Ｈａｌ及びｎは前記定義の通りである〕の化合物により無水テトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムの存在下に室温でアルキル化し；エステル官能基のα 炭素原子を塩化スルフリルを用いて７０℃で塩素化し；氷酢酸及び３７％塩酸の存在下で還流下にエステル官能基を脱カルボキシル化及び加水分解し；得られた α−クロロ酸をチオウレアと２−メトキシエタノール中で還流下に反応させ、２Ｎ塩酸で処理することにより製造し得る。式（IV）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n− 化合物である。ｐがゼロである式（IV）の化合物は、例えば前述の式合物と反応させることにより得ることができる。ｐが１である式（IV）の化合物は、例えばｐがゼロである式（IV）の化合物を、式（VIII）の化合物の酸化について上述したように酸化することにより得ることができる。式（VIII）の化合物はｐがゼロである式（Ｉ）の化合物である。式（VIII）の化合物は、上述の方法ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）のいずれかによって得ることができる。本発明化合物及びその中間体に、上記反応にあてる前に保護する必要がある基が存在する場合、かかる基は有機化学において公知の方法に従って保護し、反応終了時に公知の方法に従って脱保護し得る。薬理作用本発明化合物は、コレステロールの細胞内エステル化を調節し（ＳｕｃｋｌｉｎｇＫ．Ｅ.，ＳｔａｎｇｅＥ．Ｆ.，Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．（１９８５）２６，６４７）、従ってコレステリルエステルの細胞内蓄積を調節する酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ−ＥＣ２．３．１．２６）の阻害活性を示す。ＡＣＡＴ阻害活性のために本発明化合物は、抗異常脂肪血活性を有する上に、アテローム性プラークの発生を阻害し得る直接抗アテローム性動脈硬化剤として作用し得、従って冠疾患（ＣＨＤ）、例えば心筋梗塞、アンギナ及び心不全、血栓症、脳虚血、腎不全及びネフローシス症候群の予防に特に有用である。酵素活性及び本発明組成物によるその調節を本発明者らの実験室で例えば後述するようなin vitro及びin vivo試験により評価した。in vitro試験コレステロールオレエートの形成過程で、補酵素Ａからコレステロールへのオレイン酸移送をin vitro評価し、ＡＣＡＴ酵素の活性を測定した。基質としてミクロソーム画分から誘導した内生コレステロール及び［１４−Ｃ］オレイル−ＣｏＡを使用した。ミクロソーム画分は、正常標準食を「随意に」摂食させた体重１５０〜３００ｇのＳＤ雄ラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）の肝から調製した。ラットを斬首して殺し、肝を取り出し、１ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む０.２５Ｍスクロース緩衝液２．５倍容中でホモジナイズした。次いで分画遠心によってミクロソームを得た。必要な画分を沈降させるため、最初に１００００×ｇで２０分間（４℃）遠心し、更にその上清を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で１０５０００×ｇで１時間遠心した。このように得られたミクロソームを同じ緩衝液中に再懸濁させ、再度遠心し、使用準備が整うまで−８０℃に維持した。試験は、最終インキュベーション容積２００μｌを使用して試験管内で実施した。各試験管に１００μｌの緩衝液と１５０μｇのミクロソームタンパク質とを入れた。（無水エタノール中に溶解した）試験対象化合物とビヒクル（無水エタノール）とを、１μｌを超えない容積で添加した。試験管を３７℃で１０分間プレインキュベートし、次いで１００μｌの［１４ −Ｃ］オレイル−ＣｏＡ（０.１ｍＣｉ、終濃度５０ｐＭ）を添加した。１０分後、クロロホルム：メタノール（２：１ｖ／ｖ）の混合物（４ｍｌ）を添加することによりインキュベーションを停止した。試料に２００００ｄｐｍの［３−Ｈ］コレステリル−オレエートを内部標準として添加した。試料を４℃に１８時間維持した後に、脂質を含む有機層を分離した。試料を窒素流下で乾燥し、１００μｌの酢酸エチル中に再懸濁させた。最後に、５０μｌをシリカゲルプレート（ＨＰＴＬＣ，Ｍｅｒｃｋ）に適用し、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸（８０：２０：１）からなる移動相を用いて溶出した。プレートをＩ蒸気に暴露することによりコレステロール−オレエートに対応するバンドを可視化した。このように可視化したバンドをプレートから掻き取り、バイアルに入れ、それにシンチレーション液を添加した。液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ）によって全放射能を測定した。１０分間煮沸した対照を調製することにより、バックグラウンドカウントを測定した。試験対象化合物の存在下で得られたＡＣＡＴ酵素の活性の阻害％を、対照値と比較したときの％として計算した。溶解ビヒクル存在下で決定された対照値は平均で、ミクロソームタンパク質１ｍｇ当たり５０ｎｍｏｌ［１４−Ｃ］コレステロールオレエートホルミエート／時間に対応した。本発明の代表的化合物及び参考化合物（ＣＩ−９７６及びＲＰ −７０６７６）のＡＣＡＴ酵素阻害効能を、ＡＣＡＴ活性が５０％阻害されるときの濃度（ＩＣ₅₀）として表１に示す。 in vivo試験体重１２０〜１８０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉvｅｒ，Ｃａｌｃｏ，イタリア）を温度２２±１℃、相対湿度６５±１０％に維持し、１％コレステロール（ｗ／ｗ）、１％コール酸（ｗ／ｗ）（ＤｏｔｔｏｒＰｉｃｃｉｏｎｉ，Ｇｅｓｓａｔｅ，イタリア）を補充した改質Ｎａｔｈ食を５日間「随意に」摂食させ、同時に試験化合物を投与した。試験化合物を０．５％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロース中に懸濁させ、毎日午前９〜１１時に胃管強制投与した。５日目、最後の処置から２時間後にラットを斬首して放血させ、血液試料を採取した。低速遠心によって得られた血清に以下の分析を実施した。１）酵素法（Ｐｏｌｉキット）よってトリグリセリド及び全コレステロールを測定した。２）沈降（ホスホタングステート法）によってＶＬＤＬ＋ＬＤＬを除去した後に酵素法によってＨＤＬコレステロールを測定した。３）全コレステロールとＨＤＬ関連コレステロールの差としてＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールを評価した。表２は、代表的な本発明化合物において得られた試験データをまとめて示すものである。表中、本発明化合物は関連の製造例番号によって識別されている。参考従来化合物ＲＰ−７０６７６は２−［５−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールであり、国際特許出願公開ＷＯ９１１０６６２号明細書に開示されている。参考化合物ＣＩ−９７６は２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ドデカンアミドであり、欧州特許第２８３７４２号明細書から公知である。上記表に示された活性試験データから、本発明化合物によって与えられるin v itro 活性は一般に、参考化合物によって示されたものと同等ないしそれ以上であり、一方in vivoで試験した場合には、本発明の新規化合物は、両参考化合物より高い活性を有することが理解される。従って、本発明化合物は治療剤としてより重要な特性を有する。本発明化合物の成人に経口投与するのに適した用量レベルは、関与する患者の疾患、年齢及び体重に従って１回当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量を１日に１〜３回投与し得る。例えば２−［５−（４−テルブチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール及び２−オキシイミノ−１，３− ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンはこの範囲の用量で適当に経口投与し得る。本発明化合物の毒性は無視し得、従って治療に安全に使用し得る。本発明化合物は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠剤、溶液または懸濁液の形態で経口によるなど、種々の剤形で投与し得る。本発明は、本発明化合物を（担体または希釈剤であり得る）医薬上容認可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を包含する。本発明化合物を含む医薬組成物は通常は慣用方法に従って製造され、医薬上適当な形態で投与される。例えば固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸ナトリウム澱粉：泡起性混合物；染料；甘味料；水和剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；及び一般に医薬組成物に使用される無毒性の薬理上不活性の物質を含み得る。前記医薬製剤は、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティング法などの公知の方法において製造し得る。経口投与用分散液は例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロップは担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールを含み得、特に糖尿病患者に投与されるシロップは担体として、グルコースに代謝し得ないかまたは極めて少量のグルコースにしか代謝し得ない製品、例えばソルビトールのみを含み得る。懸濁液及びエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。以下実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を制限するものではない。実施例１２−オキシイミノ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝１ｐ＝０２−オキソ−１，３−ビス−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３１０ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）をイソブタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を室温で、白色固体が沈殿するまで撹拌した。更に３０分間撹拌してから溶剤を蒸発させた。粗物質を酢酸エチル中に取込み、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体をジエチルエーテルから結晶化させ、３３０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ，収率６４％）の白色生成物を得た。融点１４７〜１４９℃。実施例２３−オキシイミノ−１，５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝２ｐ＝０実施例１と同様にして、３−オキソ−１，５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタンから表題化合物を製造した。収率７８％，融点１３６〜１３８℃。実施例３２−ヒドラゾンカルボキシアミド−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝１ｐ＝０無水エタノール（１０ｍｌ）中に２−オキソ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液にセミカルバジド塩酸塩（１００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体をジエチルエーテルから結晶化させ、５００ｍｇの白色生成物を得た（０．８１ｍｍｏｌ，収率９１％）。融点１６５〜１６７℃。実施例４２−（Ｏ−デシルオキシイミノ）−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝１ｐ＝０２−オキソ−１，３−ビス−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン（５００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍｌ）中に懸濁させた。Ｏ−デシル−ヒドロキシアミン（１９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で清澄となるまで撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取込んだ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体をジエチルエーテルから結晶化させ、４００ｍｇの白色生成物（０．５３ｍｍｏｌ，収率６０％）を得た。融点１７８〜１８１℃。同じ方法で処理し、以下の誘導体を製造した。実施例５２−（Ｏ−ペンチルオキシイミノ）−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝１ｐ＝０Ｏ−ペンチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリドから。収率５４％，融点２１１〜２１５℃。実施例６２−（Ｏ−３−ヒドロキシプロピル）オキシイミノ−１，３−ビス−（４，５− ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパンＺ＝４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオｍ＝ｎ＝１ｐ＝０Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−ヒドロキシルアミンヒドロクロリドから。収率８７％，融点１５８〜１６２℃。実施例７２−｛３−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキシアミド）フェノキシ］プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール無水エタノール（１０ｍｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（１９４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、還流しながら２，６− ルチジン（０．１ｍｌ，０.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水エタノール（１０ｍｌ）中に３−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］−１−ブロモプロパン（３５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。混合物を２４時間再還流したのち、ジカライト（dicalite）で熱時濾過し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル及び水で取込んだ。有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル／アセトン（１：１）から結晶化させ、２７０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ，収率５６％）を得た。融点＞２３５℃。同じ方法で処理し、以下の誘導体を製造した。実施例８２−｛５−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキシアミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール５−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］ −１−ブロモペンタンから。シリカ上で後精製（溶出液ｎ−ヘキサン／アセトン９：１）。収率６３％，融点１８０〜１８５℃。実施例９２−｛５−［ｐ−（２，４，６−トリメトキシフェニルカルボキシアミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール５−［ｐ−（２，４，６−トリメトキシフェニルカルボキサミド）フェノキシ］−１−ブロモペンタンから。シリカ上で後精製（溶出液ｎ−ヘキサン／アセトン７：１）。収率５８％，融点１８４〜１８７℃。実施例１０２−［３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］− ４，５−ジフェニルイミダゾールＺ＝イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルＹ＝−（ＣＨ₂）₃− ｐ＝０無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中にイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、水素化ナトリウムを添加し（油中６０％，４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモ−３−クロロプロパン（１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。２，６−ルチジン（１．１６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（２．７４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１８時間加熱した後、キシレンと共沸させて溶剤を蒸発させ、得られた粗油をシリカ上で精製した（溶出液ジクロロメタン／メタノール１００：１）。６５０ｍｇの固体を得た（１．６６ｍｏ１，収率１６％）。融点１７０〜１７２℃、同じ方法で処理し、以下の誘導体を製造した。実施例１１２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］− ４，５−ジフェニルイミダゾールＺ＝イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イルＹ＝−（ＣＨ₂）₅− ｐ＝０１−（５−クロロペンチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールから。シリカ上で後精製（溶出液ジクロロメタン／メタノール１００：１）。収率３５％，融点４５〜４８℃。実施例１２２−［５−（２，３−ジフェニルーイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールＺ＝２，３−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールＹ＝−（ＣＨ₂）₅− ｐ＝０１−（５−クロロペンチル）−２，３−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールから。収率６７％，融点５４〜５７℃。実施例１３２−［３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾールＺ＝６−フェニルイミダゾピラゾールＹ＝−（ＣＨ₂）₃− ｐ＝０１−（３−クロロプロピル）−６−フェニルーイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールから。収率４５％，融点１６４〜１６５℃。実施例１４２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピルチオ］ −４，５−ジフェニルイミダゾールＹ＝−（ＣＨ₂）₃− ｐ＝０無水エタノール（３０ｍｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、還流しながら、２，６−ルチジン（１．６６ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水エタノール（１０ｍｌ）中に３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ブロモ−プロパン（３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。混合物を１０時間再還流した。次いでジカライト上で熱時濾過し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル中に取込み、濾過し、有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（溶出液ジクロロメタン）、３ｇの生成物（７．１ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。融点１２６〜１２７ ℃。同じ方法で処理し、以下の誘導体を製造した。実施例１５２−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率５７％，融点９６〜９７℃。実施例１６２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−フルオロフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率５４％，融点９２〜９４℃。実施例１７２−［５−（フェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（フェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率４８％，融点１１０〜１１３℃。実施例１８２−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−メチルフェノキシ）−１−ブロモ−プロパンから。収率２７％，融点１３３〜１３４℃。実施例１９２−［３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール３−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１−ブロモ−プロパンから。収率２９％，融点１３８〜１４１℃。実施例２０２−［５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率３４％，融点１１９〜１２０℃。実施例２１２−［５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率６２％，融点１３６〜１３８℃。実施例２２２−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−メトキシフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率２８％，融点１１７〜１２０℃。実施例２３２−［５−（３−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（３−メトキシフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率４１％，融点１０５〜１０７℃。実施例２４２−［５−（２−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（２−メトキシフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率６４％，融点１０６〜１０９℃。実施例２５２−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−クロロフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率３６％，融点１５１〜１５２℃。実施例２６２−［５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率２５％，オイル。実施例２７２−［５−（４−テルブチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−テルブチルフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率３９％，融点１３２〜１３４℃。実施例２８２−［５−（４−ニトロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（４−ニトロフェノキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率６２％，融点１３１〜１３２℃。実施例２９２−｛５−［（２−メトキシ，４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール５−［（２−メトキシ，４−メトキシカルボニル）フェノキシ］−１−ブロモペンタンから。収率５４％，融点１０３〜１０６℃。実施例３０２−［５−（２−ピリドキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（２−ピリドキシ）−１−ブロモ−ペンタンから。収率７６％，融点１１８〜１２０℃。実施例３１２−［５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−ブロモ− ペンタンから。収率２９％，融点４５〜５０℃。実施例３２２−［５−（２−ブチルウレイド，３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール２−ブチルウレイド，３−ジメチルアミノフェノールから。収率７０％，融点１５６〜１５８℃。実施例３３２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ］ −４，５−ジフェニルイミダゾールｍ＝ｎ＝１ｐ＝０無水エタノール（１００ｍｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（７ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、還流しながら、２，６−ルチジン（０．５ｍｌ）を添加し、次いで無水エタノール（２０ｍｌ）中に３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン（５．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。混合物を３時間再還流し、ジカライト上で熱時濾過し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル中に取込み、濾過し、有機層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（溶出液ジクロロメタン）、８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ，収率６６％）の生成物を得た。融点５６ ℃。実施例３４５−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）−チアゾリジン−２，４−ジオンＹ＝単結合ｐ＝０無水エタノール（１０ｍｌ）、ＤＭＦ（７ｍｌ）及び２，６−ルチジン（０．６ｍｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（８６０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、無水エタノール（５ｍｌ）中に溶解した５−ブロモチアゾリジン−２，４−ジオン（２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加えた。反応混合物を３時間撹拌し、エタノールを蒸発させ、残留油質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン１：１中に取込んで黄色固体を得、これをジエチルエーテル／酢酸エチルから結晶化させた。０．４７ｇの所望の生成物を得た（１．２８ｍｍｏｌ，収率３８％）。融点１４９〜１５１℃。同じ方法により（但し溶剤の還流温度で）処理し、以下の誘導体を製造した。実施例３５５−［３−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロピル］チアゾリジン−２，４−ジオンＹ＝−（ＣＨ₂）₃− ｐ＝０収率２０％，融点１７０〜１７２℃。実施例３６５−｛４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン無水エタノール（２５ｍｌ）及び２，６−ルチジン（１．１８ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（２．１４ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を還流温度に加熱し、これに、無水エタノール（５０ｍｌ）中に５−［４−（２−ブロモ−エトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．８７ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液を約３０分間かけてゆっくり滴下して加えた。混合物を３０時間再還流し、ジカライト上で熱時濾過し、濃縮乾固した。残留物を水中に取込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにかけ（溶出液：１ジクロロメタン；２ジクロロメタン：酢酸９：１）、２．４ｇ（０．５ｍｍｏｌ，収率１４％）の生成物を得た。融点７５〜７８℃。同じ方法により処理し、以下の誘導体を製造した。実施例３７５−｛４−［２−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン５−［４−（２−クロロ−エトキシ）ベンジリデン］チアゾリジン−２，４− ジオンから。収率２６％，融点８３〜８５℃。実施例３８２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルスルフィニル］−４，５−ジフェニル−イミダゾールｐ＝１Ｚ＝イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールＹ＝−（ＣＨ₂）₅− ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に２−［５−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、これに、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中にｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。冷却を中止し、反応混合物を１時間３０分間撹拌した。１０％重亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出し、プールした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、３００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ，収率５８％）の生成物を得た。融点５４〜５７ ℃。実施例３９３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタン無水エタノール（２０ｍｌ）中に４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール（２ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．５５ｍｌ，４．７５ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流温度に加熱し、これに、無水エタノール（１０ｍｌ）中に３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−ペンチル−１，５−ビス− ｐ−トルエンスルホネート（１．８６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を含む溶液を約３０分間かけて滴下して加えた。１５時間再還流し、ジカライト上で濾過し、溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取込み、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗物質をシリカ上のクロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル７：３）にかけ、所望の生成物（１．３ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，収率５２％）を得た。融点１９０〜１９２℃。実施例４０２−［５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール塩酸塩１０ｍｌのメタノール中に２−［５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール塩酸塩を含む溶液に、化学量論量の塩化水素のメタノール溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱し、真空蒸発させた。残留物を１５ｍｌの蒸留水に溶解し、凍結乾燥し、定量的量の表題化合物を得た。製剤例１慣用の医薬技術を使用し、下記の組成を有するカプセルを製造し得る。製剤例２慣用の医薬技術を使用し、下記の組成を有するカプセルを製造し得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年２月２３日【補正内容】４．Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロまたは１であり；Ｚが、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル及びニトロから選択された置換基で置換されたフェノキシ基；ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたフェノキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたフェノキシまたはフェニルチオ基；イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１− イル基；及び但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルコキシである）から選択された基であり；Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｘは−（ＣＨＡ）_t−（ここでｔはゼロまたは１〜４の整数であり、Ａは請求項１で定義した通りである）である｝である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/12 ２３３ 7602−4Ｃ 405/12 ２３３ 7602−4Ｃ 417/12 ２３３ 7602−4Ｃ 487/04 １３６ 7019−4Ｃ (72)発明者ビラ，マヌエーライタリー国、22040・ルラーゴ・デルバ（コモ）、ビア・エツセ・ベルナルデイノ、12 (72)発明者バニ，マツシモイタリー国、22020・アレーセ（ミラン）、ビア・マツテオツテイ、20 (72)発明者ボルメツテイ，リタイタリー国、20145・ミラン、ビア・ボエツイオ、６ (72)発明者オルジアテイ，ビンセンツオイタリー国、20010・カソレツツオ（ミラン）、ビア・セツテンブリーニ、16

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、Ｐｈはフェニルであり；ｐはゼロまたは１であり；Ｙは、結合、または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍとｎは同じであって１または２であり、Ｘは−（ＣＨＡ）_t−基（ここでＡは水素またはヒドロキシであり、ｔはゼロまたは１〜１０の整数である）である｝、意にω−ヒドロキシ置換されたＣ_1-10アルキル鎖である）、から選択される基であり；Ｚは、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ；未置換または、Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ及びニトロから独立に選択された置換基でモノ置換されたアリールオキシ基；Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたアリールオキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたアリールオキシまたはアリールチオ基；２−ピリジルオキシ；任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール− １−イル基；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１ −イル；チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；及び但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシである）から選択される基であるが、但し、Ａ）Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオである場合、ｐはゼロであり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ａ）ｍとｎは同じであって１またである）であるか、またはｂ）ｍ及びｎは２であり、Ｘは、（ここでｑは１または２である）である｝であり；Ｂ）Ｚが、未置換または、Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノから選択された置換基で置換されたアリールオキシ基；Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから選択された２個の置換基で置換されたアリールオキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたアリールオキシもしくはアリールチオ基；または、２−ピリジルオキシ、任意に置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２ −ｂ］ピラゾール−１−イル、及び但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記定義の通りである）から選択された基である場合、ｐはゼロまたは１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは１であり、Ｘは、−（ＣＨＡ）_t−基（ここでＡ及びｔは前記定義の通りである）または、る）から選択された基である｝であり；Ｃ）Ｚがチアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基である場合、ｐはゼロであり、Ｙは結合または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは１であり、Ｘは−（ＣＨ₂）_t−基（ここでｔは前記定義の通りである）である｝である〕の化合物及びその医薬上容認可能な塩。２．Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロまたは１であり；Ｙが、結合、または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは各々１または２であり、Ｘは基−（ＣＨＡ）_t−（ここでＡは請求項１で定義した通りであり、ｔはゼロまたは１〜４の整数である）である｝、または基Ｚが、４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ；未置換または、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロから独立に選択された置換基で置換されたフェノキシ基；ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル及び−ＮＨＣＯＮＨ −Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたフェノキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたフェノキシまたはフェニルチオ基；２−ピリジルオキシ；未置換または１もしくは２個のフェニル基で置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル；チアゾリジン−２，４−ジオン −５−イル；及びた通りである）から選択された基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。３．Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロであり；Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオであり；Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及び（ここでＲは水素またはＣ_1-6アルキルである）、である｝である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。４．Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロまたは１であり；Ｚが、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル及びニトロから選択された置換基で置換されたフェノキシ基；ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ及び−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキルから独立に選択された２個の置換基で置換されたフェノキシ基；ヒドロキシ及びＣ_1-4アルキルから独立に選択された３個の置換基で置換されたフェノキシまたはフェニルチオ基；イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１− イル基；及び但しここでＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4 アルコキシである）から選択された基であり；Ｙが−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｘは−（ＣＨＡ）_t−（ここでｔはゼロまたは１〜４の整数であり、Ａは請求項１で定義した通りである）である｝である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。５．Ｐｈがフェニルであり；ｐがゼロであり；Ｚがチアゾリジン−２，４−ジオン−５−イルであり；Ｙが結合または−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基｛ここで、ｍ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｘは−（ＣＨ₂）_t−（ここでｔは１〜４の整数である）である｝である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。６．それぞれ単一異性体または異性体混合物としての、２−オキシイミノ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ)プロパン；３−オキシイミノ−１，５−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタン；２−ヒドラゾンカルボキシアミド−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；２−（Ｏ−ペンチルオキシイミノ）−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；２−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−オキシイミノ−１，３−ビス（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）プロパン；２−｛３−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］プロピルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−｛５−［ｐ−（２，６−ジイソプロピルフェニルカルボキサミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−｛５−［ｐ−（２，４，６−トリメトキシフェニルカルボキサミド）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］ −４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルチオ］ −４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［３−（６−フェニルーイミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（２，５−ジメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５− ジフェニルイミダゾール；２−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（３−メトキシフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５− ジフェニルイミダゾール；２−［５−（４−テルブチルフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（４−ニトロフェノキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−｛５−［（２−メトキシ，４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ペンチルチオ｝−４，５−ジフェニルイミダゾール２−［５−（２−ピリドキシ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；２−［５−（３，５−ジテルブチル，４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール２−［５−（２−ブチルウレイド，３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール２−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルチオ］−４，５−ジフェニルイミダゾール；５−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）−チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［３−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ)プロピル］−チアゾリジン−２，４−ジオン；５−｛４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン；５−｛４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）エトキシ］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオン；２−［５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）ペンチルスルフィニル］−４，５−ジフェニルイミダゾール；及び３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，５−ビス−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオ）ペンタン並びにこれらの医薬上容認可能な塩。７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、ａ）式（II）：〔式中、Ｐｈはフェニルである〕の４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオール化合物を式（III）：Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ（III）〔式中、Ｈａｌはハロゲンであり、ｍ、ｎ、Ｘ及びＺは請求項１で定義した通りである〕の化合物と反応させ、ｐがゼロである本発明化合物を得るか；ｂ）式（IV）：〔式中、Ｐｈ、ｍ、ｎ、ｐ及びＺは請求項１で定義した通りである〕の化合物を、Ｈ₂Ｎ−ＯＲＨ₂Ｎ−ＮＨＣＯＮＨ₂ （Ｖ）Ｈ₂Ｎ−ＮＨＣＳＮＨ₂ 〔式中、Ｒは請求項１で定義した通りである〕からなる群（Ｖ）から選択される化合物と反応させ、Ｙが基−（ＣＨ₂）_n−Ｘ− （ＣＨ₂）_m−（ここでＸはそれぞれＮＨ₂であり、ｍ、ｎ及びＲは請求項１で定義した通りである）である式（Ｉ）の化合物を得るか；ｃ）前述の式（II）の化合物を式（VI）：〔式中、ｍ及びＺは請求項１で定義した通りである〕のエポキシドと反応させ、ｐがゼロであり、Ｙが基ｄ）前述の式（II）の化合物を式（VII）：Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｗ（VII）〔式中、Ｗはヒドロキシ基の活性化誘導体であり、ｍ、ｎ及びＸは請求項１で定義した通りである〕の化合物と反応させ、Ｚが４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イルチオである本発明化合物を得るか；またはｅ）式（VIII）：〔式中、Ｐｈ、Ｘ及びＺは請求項１で定義した通りである〕の化合物を酸化し、ｐが１である式（Ｉ）の化合物を得、所望であれば式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分割し、及び／または式（Ｉ）の化合物をその医薬上容認可能な塩に変換することからなる方法。８．適当な担体及び／または希釈剤と、有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩とを含む医薬組成物。９．ＡＣＡＴ阻害剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。１０．冠疾患及び脳虚血の予防に使用するため；抗異常脂肪血剤及び抗アテローム性動脈硬化剤として使用するため；腎不全及びネフローゼ症候群の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。