CH672127A5

CH672127A5 -

Info

Publication number: CH672127A5
Application number: CH965/86A
Authority: CH
Inventors: Kalman Dr Harsanyi; Andrea Dr Maderspach; Andras Javor; Gyoergy Hajos; Gyoergy Dr Fekete; Laszlo Dr Szporny; Peter Tetenyi; Katalin Csomor; Egon Dr Karpati; Bela Dr Hegedues; Marta Kapolnas; Marta Szoelloesy; Anna Kallay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-03-11
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1989-10-31
Also published as: FR2578541A1; GB2173191A; FI861002A; AU5461186A; DK108586D0; DE3608032A1; JPS61267559A; SE8601103L; ATA62986A; DD246995A5; ES552896A0; DK108586A; HU193951B; IT8619713A0; IL78111A0; HUT40085A; FI861002A0; SE8601103D0; US4814329A; GB8605971D0

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue, schwefelhaltige 5-substituier-te Benzimidazol-Derivate. Die erfindungsgemässen Verbindungen, die gegen Hyperlipoproteinämie wirksam sind, entsprechen der allgemeinen Formel (I)

(I)

30

worin

R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkyl-gruppe, für Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,

D zusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

A für den Fall, dass R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, für durch Oxo- oder durch Carb-alkoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Propylgruppe, oder für eine durch die Gruppierung -NR'R2 substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin

R' und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene a, co-Alkylengruppe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, und

A für den Fall, dass R eine andere Bedeutung hat als Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ausserdem für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein- oder mehrfach durch Halogen, oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR'R2 (worin die Bedeutung von R' und R2 die gleiche wie oben ist), oder durch Oxo-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-, Phenyl-, Halo-genphenyl-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe befinden, und von den Symbolen

B und E das eine zusammen mit D eine weitere Kohlen-stoff-Heteroatom-Bindung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine a, co-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber B und E unabhängig voneinander für Wasserstoff oder

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eine in y-Stellung durch Oxo- oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen, eines der Symbole B oder E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff.

Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Erfindung betrifft schliesslich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die diese enthaltenden Arzneimittelpräparate.

Zur Behandlung der Atherosklerose gibt es bis heute nur wenige und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht eindeutig beurteilte Arzneimittel. Die unerhebliche Bedeutung der therapeutischen Mittel kann auch daran abgelesen werden, dass bis heute die Ansicht besteht, Entstehen und Verschlimmerung des Krankheitsbildes könne durch eine geeignet gewählte Diät zurückgedrängt werden. Die ersten Versuche mit therapeutischen Präparaten gehen noch in die Zeit der chole-sterinspiegelsenkenden Wirkstoffe zurück; gemäss der heutigen wissenschaftlichen Auffassung ist dieses Kriterium bei weitem nicht das einzige, soagr seine grundlegende Wichtigkeit muss in Frage gestellt werden. Trotzdem erschienen zahlreiche Strukturelemente des ersten Mittels, des Clofibrate [2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureester], auch in den später in Verkehr gebrachten Arzneimittelpräparaten.

In der Fachliteratur sind zahlreiche Artikel über die Herstellung von am Schwefelatom substituierten Benzimidazo-lin-2-thiol-Derivaten erschienen [J. Chem. Soc. 3311-3315 (1949); J. Pharm. Soc. Japan 74,1365-1369 (1954), CA-Re-ferat 49,15876b; Yakugaku Zasshi 78, 1378-1382(1958), CA-Referat 53, 8124h; Nauch Doklady Vysshei Shkoly, . Khim.i Khim. Tekhnol. 333-337 (1959), Ca-Referat 54, 510b; japanische Patentschrift 10978/61, CA-Referat 58, 13964h]. Über Thiazino [3,2-a]benzimidazol berichtet Cur-rent Sei. (Indien) 32, 454-455 (1963), CA-Referat 59,

15275h, und Dopov Akad. Nauk RSR Ser. B 801 (1975),

über in 2-Stellung Benzimidazol-2-yl-thio-Substituenten tragende Bernsteinsäurederivate kann in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 50/52065 (CA-Referat 83,206268r) nachgelesen werden.

In den genannten Literaturstellen wird zwar auf die Möglichkeiten der Synthese eingegangen, jedoch ist nirgends ein Hinweis darauf zu finden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine pharmakologische Wirkung hätten.

Die neuen, schwefelhaltigen 5-substituierten Benzimida-zol-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man a) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

- worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden und die Bedeutung von A und R die gleiche wie oben ist

- ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II)

h (II)

— s h

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylha-logenid, -mesylat oder -tosylat der allgemeinen Formel (III)

A-X (III)

worin X für Halogenatom, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder b) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A Äthylgruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert ist -ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in saurem Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (IV)

H2C = CH-A1 (IV)

- worin A1 für eine Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht - umsetzt, oder c) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) - worin B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie oben hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in basischem Medium mit einem Oxi-randerivat der allgemeinen Formel (V)

y°\ 2

H2C CH-A2 (V)

- worin A2 für Methyl- oder Äthylgruppe steht - umsetzt, oder d) zur Herstellung von an Stelle von B ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

- worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A und D zusammen eine C-S-Bindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen steht - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion-Derivat der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit einem Vinylal-kylketon-Derivat der allgemeinen Formel (VI)

H2C = CH-E1 (VI)

- worin E1 für eine in 1-Stellung durch Oxo substituierte Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht - gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder e) zur Herstellung von an Stelle von B und E durch Oxo substituierte Alkylgruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden 5-substituierten Benzimidazolin-2-thion-Derivaten der allgemeinen Formel (I) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und D zusammen mit A eine C-S-Bindung bildet - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - mit einem Vinylalkylketon der allgemeinen Formel (VI) - worin die Bedeutung von E1 die gleiche wie oben ist - in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase umsetzt, oder f) zur Herstellung von an Stelle von E ein Wasserstoffatom enthaltenden 5-substituierten Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, B und D zusammen eine C-N-Bindung bilden und A für eine 1,2-Dicarboxyäthylgruppe steht - ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben

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ist - mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII)

o

(viii)

in saurem Medium hydrolysiert, oder g) zur Herstellung von Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin B und D zusammen eine C-N-Bin-dung bilden und A zusammen mit E für eine a, co-Alkylen-kette mit 2 oder 3 Gliedern steht - ein 5-substituiertes Benzi-midazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) - worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist - in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem a, co-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (IX)

X'-A3-X2 (IX)

worin X1 und X2 für Halogenatom stehen und A3 eine a, co-Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet -umsetzt.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen 5-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, A, B, E und D die gleiche wie oben ist, durch Ester- oder Imidbildung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgebildet und/oder aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Salze gebildet oder die als Salze anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit einer Base in der freien Form hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzimidazolin-2-thione der allgemeinen Formel (II) können in an sich bekannter Weise (Org. Synth. Coli. Vol. 4, 569 (1963) ) aus den entsprechenden 4-substituierten 1,2-Diaminobenzol-Deriva-ten mit Alkalixanthogenaten erhalten werden. Die übrigen Reagentien, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind handelsübliche, seit langem bekannte Substanzen.

Das Verfahren a) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem niederen Al-kanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150 °C ausgeführt. Zum Binden der während der Reaktion freiwerdenden Säure können unterschiedliche Säurebindemittel, zum Beispiel Alkalihydroxyde, -alkoholate, -carbonate oder -hydrogencarbonate eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, kein Säurebindemittel einzusetzen und die freiwerdende Säure mit der bei der Umsetzung entstehenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu binden. Auf diese Weise entsteht die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes. Aus diesem kann die Base durch Behandeln mit einer Lauge freigesetzt und dann mit einem organischen Lösungsmittel aus der wässrigen Lösung extrahiert werden. Als Lauge wird bevorzugt 0,1-2 n wässri-ge Alkalilauge verwendet. Als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel kommen vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform in Frage. Es ist als überraschend zu betrachten, dass im Gegensatz zur Fachliteratur (J. Heterocycl. Chem. 17, 1255 (1980) )bei der erfindungsgemässen Reaktion von 5-substituierten Benzimidazolin-2-thionen mit zum Beispiel 4-Halogenacetessigestern keine Cyclisierung unter Wasseraustritt zu beobachten war, sondern nur die unter Halogenwasserstoffaustritt verlaufende S-Alkylierung ablief.

Die Verfahren b), d), e) und f) sind chemisch gesehen Ad-ditionsalkylierungen mit einem unter dem Aspekt der nu-kleophilen Addition eine genügend aktivierte C-C-Doppel-bindung aufweisenden Reagens. Als eine genügend aktivierte C-C-Doppelbindung aufweisendes Reagens werden erfin-dungsgemäss im Verfahren b) die Acrylsäurederivate der allgemeinen Formel (IV) (Ester, Amide und das Nitrii), gemäss dem Verfahren d) die Vinylalkylketone der allgemeinen Formel (VI) und gemäss dem Verfahren f) Maleinsäureanhydrid verwendet. Wird als Reagens eine:> dei genannten SüiueJen-vate eingesetzt, so verläuft die Substitution am Schwefelatom, während bei Verwendung von Vinylalkylketonen -abhängend von den Reaktionsbedingungen - das Benzimi-dazolin-2-thion-Derivat der allgemeinen Formel (II) an einem oder an allen beiden Stickstoffatomen alkyliert wird. Auch bei Verwendung von Maleinsäureanhydrid läuft im ersten Schritt eine S-Alkylierung ab, im zweiten Schritt jedoch wird das eine Stickstoffatom im Ring von dem entstehenden 2-Benzimidazolyl-2-thio-bernsteinsäureanhydrid acyliert. Demnach sind sowohl was den Substituenten in 5-Stellung anbetrifft wie auch hinsichtlich der beiden Carboxylgruppen zwei Produkte zu erwarten. Die bei der Reaktion entstehenden vier verschiedenen tricyclischen Produkte werden von den allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) veranschaulicht. Die eckige Klammer soll andeuten, dass es sich, was die Position des Substituenten R betrifft, um ein Isomergemisch handelt. Für das herzustellende Endprodukt der allgemeinen Formel (I) ist das jedoch nicht von Bedeutung, weil bei der Hydrolyse des entstandenen Gemisches aus allen vier Verbindungen das gleiche Endprodukt entsteht.

In Kenntnis der Fachliteratur war nicht zu erwarten (Ukr. Khim. Zs. 41, 759 (1975), CA-Referat 83, 147426),

dass mit Vinylalkylketonen die Alkylierung am Stickstoff verläuft. Ob die Alkylierung ein- oder zweifach ist, hängt davon ab, ob man sie ohne Katalysator oder in Gegenwart von Spuren eines sauren Katalysators beziehungsweise im Falle des Verfahrens e) in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase vornimmt. Als quaternäre Ammoniumbase kann zum Beispiel Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) verwendet werden.

Gemäss dem Verfahren c) wird die Alkylierung mit einem Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V) in basischem Medium vorgenommen. Vorzugsweise wird das Benzimida-zolin-2-thion der allgemeinen Formel (II) zunächst zum Beispiel mit einem Alkoholat (als einer das basische Medium gewährleistenden Substanz) umgesetzt und die dabei entstehende anionische Form mit dem entsprechenden Oxiranderivat der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion bringt.

Eine weitere Möglichkeit zur Alkylierung ist durch das Verfahren g) gegeben, in dem die Alkylierung mit einem a, co-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel (IX; \oi genommen wird. Die Alkylierung erfolgt sowohl am Schwefel- wie auch am Stickstoffatom, und man erhält eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I). Die Reaktion wird im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie das Verfahren a), jedoch mit dem Unterschied, dass im zweiten Schritt, bei der Alkylierung des Stickstoffatoms wenigstens ein Äquivalent der Base erforderlich ist.

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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels an sich bekannter chemischer Reaktionen zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Die eine oder zwei Oxo-gruppen enthaltenden Verbindungen können zum Beispiel durch Umsetzen mit Hydroxylamin zu hydroximinogrup-penhaltigen Oximderivaten umgesetzt werden. Aus den eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen kann mit Ha-logenierungsmitteln das entsprechende Halogenderivat erhalten werden, die eine veresterte Carboxylgruppe enthaltenden Derivate sind durch Verseifung zu den eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen umsetzbar, und aus den in Form von Salzen anfallenden Verbindungen können mittels Basen die freien Basen gebildet werden. Aus den freien Basen können auch mit Säuren Salze gebildet werden. Die eine freie Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Basen ebenfalls zu Salzen umgesetzt werden.

Zur Bildung von Salzen werden alle diejenigen Säuren beziehungsweise Basen eingesetzt, die die Isolierung, Reinigung oder pharmazeutische Verwendung der Zielverbindungen erleichtern. Zur Salzbildung kommen organische und anorganische Säuren und Basen, zum Beispiel die Halogenwasserstoffe wie Salzsäure, die anorganischen Oxysäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methan- und Toluolsulfonsäure, anorganische Basen wie Natrium- und Kaliumhydroxid, -carbonat, -hy-drogencarbonat, organische Basen wie Dicyclohexylamin usw. in Frage.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können mit Hilfe der üblichen Träger-, Streck- und Hilfsstoffe Stabilisatoren, Zusätze zum Einstellen des osmotischen Druckes, des Geschmackes und Geruchs, Lösungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler) zu festen, flüssigen oder halbfesten Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als feste Präparate sollen hier die Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Kapseln erwähnt werden. Als flüssige Zubereitungen kommen Flüssigkeiten zum Einnehmen und Injektionspräparate (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) in Frage. Zu den halbfesten Präparaten gehören zum Beispiel die Cremes, Salben und Gelees.

Die Arzneimittelzubereitungen sind vorzugsweise in Darreichungseinheiten formuliert, d.h. jede Einheit (Tablette, Dragee, Kapsel, Injektionsampulle usw.) enthält eine einmalige Dosis oder deren ganzzahliges Vielfaches beziehungsweise ihre Hälfte, den dritten oder vierten Teil usw.

Die auf einmal zu verabreichende Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel von der Reaktionsfähigkeit und der Empfindlichkeit des Kranken, seinem Körpergewicht, von der Schwere des zu behandelnden Zustan-des, der Zeitdauer der Behandlung u.a.m. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis zwischen 1 und 1000 mg/kg und wird zweckmässig in Form mehrerer kleinerer Dosen über den Tag verteilt verabreicht. Die jeweilige Dosis, die Art der Verabreichung und ihre Häufigkeit können von dem behandelnden Arzt auf Grund seines Fachwissens leicht festgelegt werden.

Die antihyperlipoproteinämisch wirksamen Benzimida-zolderivate der allgemeinen Formel (I) stehen den auf dem gegebenen Fachgebiet verwendeten Verbindungen fern. Ihre Verwendung auf diesem Fachgebiet ist deshalb neuartig. In der pharmakologischen Tabelle wird das Clofibrate nur aus Gründen der Anschaulichkeit des Vergleiches mit einbezogen, keinesfalls deshalb, weil die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ihm strukturell nahestünden.

Bei der Angabe der pharmakologischen Ergebnisse werden die einzelnen Verbindungen mit Code-Nummern bezeichnet, die den folgenden Beispielen entsprechen:

Code-Nummer

Beispiel

Code-Nummer

Beispiel

02000058

31

0200086

33

0200131

34

0200427

29

0202002

26

0202154

22 (.HBr)

0202367

19

0202377

18

0202479

22 (.Hcl)

0202647

13

0203323

36

Die Atherosklerose ist ein langsam voranschreitender Prozess, dessen Hauptkennzeichen darin besteht, dass sich die Lipidkomponenten des Plasmas, zum Beispiel die Chole-sterinester, in den Läsionen der Aderwand anreichern. Der Prozess wird durch eine Verletzung der Endothelschicht der Aderwand ausgelöst. An der Stelle der Verletzung bleiben die Blutplättchen haften und setzen unterschiedliche, biologisch aktive Substanzen frei, durch deren Wirkung die Zellen der glatten Muskulator der Aderwand beginnen, sich zu vermehren. Mit der Verletzung hört die normale Funktion der Aderwand als Barriere auf, und die Bestandteile des Plasmas, zum Beispiel die Lipoproteine, Cholesterinester, beginnen in die tieferen Schichten der Aderwand zu strömen [Ar-teriosclerosis L 229-311 (1981)].

Hinsichtlich der Lipoproteine sind die den grössten Teil des Cholesterins tragenden, eine geringe Dichte aufweisenden atherogenen Lipoproteine (LDL) und die gemäss epidemiologischen Angaben eine Schutzwirkung ausübenden Lipoproteine hoher Dichte (HDL) von Interesse [Lancet _1, 16-19 (1975)].

Zusammenfassend kann man sagen, dass an dem Prozess einesteils thrombogene Faktoren, zum anderen Lipid- beziehungsweise Lipoproteinkomponenten teilnehmen. Dementsprechend bestehen Bestrebungen, Verbindungen zu finden, die den Lipoproteinspiegel günstig beeinflussen, d.h. die Menge der atherogenen LDL senken und den Gehalt an den schützenden HDL-Cholesterinen erhöhen, und parallel dazu eine bedeutende Antiaggregationswirkung aufweisen.

Hannoverische männliche Wistarratten von 140-160 g Gewicht wurden 7 Tage lang mit einem Rattenfutter gefüttert, das 1,5% Cholesterin, 0,5% Natriumcholat und 5% gehärtetes Fett enthielt [Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, D.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E. Day, Plenum Press, New York 215 (1976) und Acta Pharm. Hung., 49, 182 (1979)]. Während dieser Zeit stieg die Gesamtcholeste-rinmenge des Blutes bezogen auf ihren Normalwert um 200-250%, der Anteil des HDL-Cholesterins ging um 45-50% zurück. Die Tiere wurden in Gruppen zu je 6 Stück eingeteilt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden ab dem 4. Tag der Cholesterinfütterung per os in ein beziehungsweise zwei Dosen bis zum Ende des Versuches am 7. Tage verabreicht. Die Tiere wurden noch 18 Stunden lang ohne Futter gehalten, dann unter Äthernarkose getötet und ausbluten gelassen. Das Blut wurde zentrifugiert, und im Serum wurden die folgenden Parameter bestimmt: Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin nach Beckmann, mit dem Enzymtest; die Triglyceridkonzentration nach van Handel [J. Lab.: Clin. Med. 41,486 (1953)], die Menge an LDL + VLDL turbidimetrisch [Schurr, P.E., Schultz, J.R., Day, C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery Ed.: C.E. Day, Plenum Press, New York 215 (1976)]. Die hemmende Wirkung auf die Aggregation wurde in vitro an thrombocytenreichem menschlichem Blutplasma mit einem Chrono-log-Aggrego-meter gemessen. Die Aggregation wurde mit ADP, Adrenalin, Kollagen beziehungsweise Arachidonsäure ausgelöst. Die Hemmung der Lipidperoxydation wurde mit Thiobarbi-tursäure in der Suspension gewaschener menschlicher

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Thrombocyten bestimmt, wobei die Lipidperoxydation durch N-Äthylmaleinimid ausgelöst wurde [Arzneimittel-Forschung^, 981 (1979)].

Die Ergebnisse der in vivo vorgenommenen Untersuchungen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden mehrere gefunden, die die Lipoproteinzusammensetzung im Blute der mit Cholesterin gefütterten Ratten günstig beein-flussten. Dies kam einesteils in einer Senkung des Lipidspie-gels im Serum zum Ausdruck, zum anderen in einem Anstieg der Menge an schützendem HDL-Cholesterin.

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Ebenfalls eine bedeutende Wirkung hatte die Verbindung Nr. 0202479, die das Hydrochlorid der Verbindung 0202154 ist. Die mit dieser Verbindung erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 gezeigt.

Tabelle 2

Code der Verbin-10 dung

Prozentuale Veränderung von Dosis Choie- Trigly- LDL+ HDL mg/kg Sterin cerid VLDL p.o. im Se rum

Tabelle 1

0202479 10,0

- 7,8 - 3,1 -20,8 +47,7X

Prozentuale Veränderung von

30,0

-41,5X -47,7" —48,5XX +40,1

Code der

Dosis

Chole

Trigly

LDL +

HDL

15

100,0

— 66,3XX — 55,8XX — 80,5XX +56,lxx

Verbin mg/kg sterin cerid

VLDL

Clofibrate 100,0

-23,0 -24,5 -37,9 - 7,4

dung p.o.

im Se

x 0,01 < P < 0,05:

xx P < 0,01 >

rum

Die aggregationshemmende Wirkung der Verbindung

0200058

30,0

-14,0

+

1,0

,-19,4

+ 30,0

20

Nr. 0202479

100,0

-10,6

+

12,8

- 9,4

+44,9

0200086

30,0

-26,0

—

24,9

-22,1

-35,0

aggregationshemmende Wirkung, %

100,0

-35,4

—

27,2

-24,8

+ 19,4

Konzen- ADP

Adrenalin Kollagen Arachidon

0200131

30,0

-17,4

—

18,8

-17,5

+ 10,0

tration säure

100,0

-16,9

—

25,4

- 5,9

+ 57,0

25

|xM

0200060

30,0

-13,2

—

28,5

- 4,3

-43,9

250 20

9 6 100

100,0

-27,8

+

8,1

-16,1

-43,9

500 59

16 16

0200427

30,0

-45,5

—

63,5

-58,2

-17,7

1000 66

73 39

100,0

-51,7

—

67,2

-54,4

-12,1

0202002

30,0

-22,0

+

27,8

-38

-16,9

30

Die mittlere Hemmkonzentration von Clofibrate (mittle

100,0

-68,0

-

29,4

-55,8

-16,9

re aggregationshemmende Konzentration nM/Biochem.

0202154

30,0

-34,5

—

30,0

-38,1

+ 27,0

Pharmacol. 30, 14, 2013 (1981) ) beträgt für

100,0

-49,3

—

25,3

-57,5

+ 71,3

ADP

100 (iM

0202377

30,0

-36,5

+

58,0

+ 1,0

-13,5

Adrenalin

700 nM

100,0

-52,4

+ 115,7

-14,5

+ 61,2

35

Kollagen

1700 um

0202367

30,0

-37,4

—

19,0

-45,2

+ 47,1

Arachidonsäure

5000 \iM

100,0

-42,6

—

16,1

-50,7

+ 26,0

0203232

30,0

-32,1

+

29,3

-27,6

+ 6,8

Die durch ADP und Adrenalin ausgelöste Aggregation

100,0

-48,6

-

18,3

-45,9

+ 6,8

wird von der Verbindung in der zweiten Phase gehemmt,

Clofibrate

100,0

-24,7

—

20,0

-11,2

-20,0

40

ähnlich wie auch von Ciofibrin, jedoch tritt die Wirkung im

Falle der Verbindung Nr. 0202479 bereits bei geringeren Do-Wie die Tabelle 1 zeigt, ist eine solche Verbindung zum sen ein. Die Verbindung hemmte die durch Arachidonsäure Beispiel die Verbindung Nr. 0200058, die in einer Dosis von ausgelöste Aggregation in einer Dosis von 250 |iM zu 100%, 100 mg/kg den Gesamtcholesteringehalt des Serums in gerin- während Clofibrate wirkungslos war. Diese Ergebnisse weigern Masse senkt, jedoch einen 45%igen Anstieg des HDL 45 sen darauf hin, dass die Verbindung die Biosynthese des Proverursacht. Eine ähnliche Wirkung zeigte die Verbindung staglandins in den Thrombocyten über den Cyclooxygenase-Nr. 0200131. Stärkere Veränderungen konnten im Falle der Weg hemmt. Diese Ergebnisse werden durch die Hemmung Verbindung Nr. 0202377 verzeichnet werden, die in einer der Lipidperoxydation erhärtet; in diesem Test betrug die Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterin-Spiegel des Se- mittlere Hemmkonzentration 24 jiM.

rums um 52,4% senkte, während der Gehalt an HDL-Chole- 50 Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an Mäusen

Sterin um 61,2% anstieg. Der LDL+VLDL-Spiegel änderte und Ratten beiderlei Geschlechts bei oraler Verabreichung sich geringfügig. Eine herausragende Wirkung zeigte die untersucht. Die Beobachtung dauerte 14 Tage. An Mäusen

Verbindung Nr. 0202647, die in einer Dosis von 100 mg/kg liegt der akute LD50-Wert über 960 mg/kg, an Ratten über den Gesamtcholesteringehalt um 34,5%, den LDL-VLDL- 2000 mg/kg.

Spiegel um 41,5% senkte, während der HDL-Spiegel um 55 Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Verbin-

49% anstieg. düngen der allgemeinen Formel (I) das krankhafte Lipopro-

Eine besonders starke Wirkung auf den Lipidspiegel des tein-Bild günstig beeinflussen, die Konzentration der athero-

Serums übt die Verbindung Nr. 0200427 aus, die in einer genen Lipoproteine senken und die Menge der in Infarkten

Dosis von 100 mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel des Se- eine wesentliche Schutzfunktion ausübenden HDL-Choleste-

rums um 51,7% senkte. Der Triglyceridspiegel des Serums 60 rine erhöhen. Daneben hemmen sie die Aggregation und die nahm bei dieser Dosis um 67,2%, der LDL+VLDL-Spiegel Lipidperoxydation. Alle ihre Wirkungen übertreffen die um 54,4% ab. Der HDL-Spiegel nahm ebenfalls ab, jedoch Wirkungen der Referenzsubstanz Clofibrate.

in geringerem Masse. Eine bedeutende Wirkung wurde an Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele nä-

der Verbindung Nr. 0202154 beobachtet, die in einer Dosis her erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt, von 100 mg/kg den Gesamtcholesterinspiegel um 49,3%, den 65 Die in den Beispielen angegebenen IR-Spektren wurden in

Triglyceridspiegel um 25,3% und die Menge an LDL + Kaliumbromid aufgenommen, wozu ein Spektrophotometer

VLDL um 57,5%), während der Anteil an HDL-Cholesterin des Typs Perkin-Elmer 257 verwendet. Die Lage der gemes-

um 71,3 % anstieg. senen Maxima wird mit der Wellenzahl (cm- ') angegeben,

672 127

wobei fallweise in Klammern angegeben wird, durch welche Gruppe das Maximum verursacht wird. Die Genauigkeit beträgt ± 5-8 cm-1.

Die Kernresonanzspektren wurden mit einem Gerät des Typs VarianEN-360 bei einer Frequenz von 60 MHz aufgenommen. Nach der Abkürzung ist in Klammern die Formel des Lösungsmittels angegeben. Die Werte der chemischen Verschiebung sind in ppm angegeben, die Art der Peaks wird durch die üblichen internationalen Abkürzungen gekennzeichnet, und in Klammern ist das jeweilige Strukturelement angegeben, dessen Anwesenheit durch das Peak bewiesen wird. Die Genauigkeit der Daten beträgt ±0,1 ppm. DMSOd6 steht für Deuterodimethylsulfoxyd.

Beispiel 1

2-[2-(l-Piperidyl)-äthylthio]-5-methyl-benzimidazoldi-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,87 g (30 mMol) 5-Methylbenzimida-zolin-2-thion, 6,54 g (35,5 mMol) 2-(l-Piperidyl)-äthylchlo-ridhydrochlorid, 2,78 g (33 mMol) Natriumhydrogencarbo-nat und 60 ml Methanol wird unter Rühren 6 Stunden lang gekocht. Dann wird vom anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und durch Zusatz von Äthylacetat und salzsaurem Äthylacetat die Titelverbindung abgetrennt. Ausbeute: 9,32 g (90%), Schmelzpunkt: 229-230 °C, ändert sich durch Umkristallisieren aus Äthanol nicht.

Elementaranalyse für C15H23CI2N3S (M = 348,33) berechnet, %:N 12,06 S 9,21 Cl" 20,36 gefunden, %:N 12,31 S 9,11 Cl" 20,51

IR (KBr): v = 3600-3300 (OH+N®H), 3150-2100 (N®H), 1610 (C=N), 795 (arom. H def.) cm"1

NMR (D20): 5 = 2,0 b(C-CH2)3C, 3,8 m (N©-CH2), 2,5 s (Ar-CH3), 7,4 m (Ar-H), - 3,1 b (S-CH2) ppm.

Beispiel 2

5-Methyl-2-[2-(2,3,5,6-Tetrahydro-l,4-oxazin-4-yl)-äthyl-thio]-benzimidazol-dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimid-azolin-2-thion, 5,58 g (30 mMol) N-(2-Chloräthyl)-morpho-linhydrochlorid und 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogen-carbonat in Äthanol wird 6 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit der Lösung von 1,1 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser sowie mit 20 ml Dichlormethan versetzt und ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt. Das Ausschütteln wird noch zweimal wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, aus dem Rückstand wird mit salzsaurem Äthylacetat Salz gebildet. Man erhält 8,28 g (94,5%) der Titelverbindung, die bei 250-251 °C schmilzt und aus Äthanol kristallisiert werden kann.

Elementaranalyse für C!4H21Cl2N3OS (M = 350,31) berechnet, %:C 48,00 H 6,04 N 12,00 S 9,15 gefunden, %: C 48,25 H 6,17 N 12,28 S 9,11

IR (KBr): v = 3200-2100 (N©-H), 1610 (C=N), 1080 (C-O-C)

NMR (D20): 5 = 2,5 s (Ar-CH3), 3,5^1,2 m (CH2-k), 7,4 m (Ar-H) ppm

Beispiel 3

2-[ (3-Aminopropyl)-thio]-5-benzyl-benzimidazol-dihy-drochlorid

6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 3,9 g (30 mMol) 3-Chlor-propylamin-hydrochlorid werden zusammen mit 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbo-nat auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert. Das nicht umgesetzte Benzimidazolinthion (2,85 g) kristallisiert aus dem Filtrat aus. Zu der nach dem Eindampfen des Filtrâtes erhaltenen

Substanz werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wässrige Natronlauge und Dichlormethan gegeben. Nach wiederholter Extraktion werden die organischen Phasen eingedampft, und das Hydrochlorid wird mit salzsaurem Iso-propanol gebildet. Die Titelverbindung schmilzt bei 212-216 °C.

IR (KBr): v = 3200-2100 (N+-H), 1610 (C = N), 1595 (aromatische Gerüststruktur), 778, 730, 695 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCl3+DMSOd6): S = 2,21 (C-CH,-C), 3,1 b (S-CH2), 3,8 t (N-CH-0,4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,6 m (Ar-H), 8,4 bx (NH) ppm.

Beispiel 4

5-Benzyl-2-[2-(l-piperidyl)-äthylthio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid

6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 5,52 g (30 mMol) 2-(l-Piperidyl)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55 g (30,3 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Der nach dem Eindampfen des Dichlormethans verbliebene Rückstand wird mit 30 ml Äthylacetat versetzt, die ausgeschiedene Base (4,6 g = 53,3%) wird abfiltriert und aus dem zehnfachen Volumen Acetonitril umkristallisiert. Schmp.: 107 C

Elementaranalyse für C21H25N3S (M = 351,49) berechnet, %:N 11,95 S 9,12 gefunden, %: N 12,16 S 9,64

Das mit salzsaurem Isopropanol bereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 228-230 'C.

Elementaranalyse für C21H27CLN3S (M = 424,42) berechnet, %:C 59,42 H 6,41 Cl 16,7 N 9,9 S 7,55 gefunden, %: C 59,62 H 6,10 Cl 16,43 N 9,75 S 7,18 IR (KBr): v = 3200-2300 (N-H+), 1610 (C=N), 1592 (aromatische Gerüststruktur), 1270 (S-CH2), 2770 (N-CH2), 778, 736, 700 (arom. H def.) cm~ '

NMR (CDClj): § = 1,7 b[C-(CH.)3-C], 2,5-3,5 m (S-CH2, N-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm

Beispiel 5

5-Benzyl-2-[2-(2,3,5,6-tetrahydro-l-oxazin-4-yl)-äthyl-thio]-benzimidazol und sein Dihydrochlorid

Ein Gemisch aus 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazo-lin-2-thion, 5,58 g (30 mMol) (2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. Das anorganische Salz wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat behandelt. Man erhält 7,31 g der Base der Titel Verbindung, Schmp.: 150 C.

Elementaranalyse für C20Hi3N3OS (M = 353,46) berechnet, %:C 67,95 H 6,55" N 11,88 S 9,07 gefunden, %: C 67,71 H 6,9 N 12,06 S 8,97

IR (KBr): v = 3200-2300 (N-H), 1610 C=N), 1110 (C-O-C), 1592 (aromatische Gerüststruktur), 2800 (N-CHi), 1270 (S-CH-,), 795, 740, 704 (arom. H def.) cm"1

NMR (CDC13): § = 2,6-2,8 m (N-CH,), 3,2 m (S-CH,), 3,8 m (0-CH2), 4,0 s (CH2-Ar), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 224-225 C, es kann aus n-Butanol umkristallisiert werden.

Elementaranalyse für C->oH->5C1tN3OS (M = 426,38) berechnet, %:C 56,33 H 5~91 " Cl 16,63 gefunden, %: C 56,79 H 6,1 Cl 15,98

Beispiel 6

2-(2-Diisopropylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimida-zolphosphat

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

672 127

Ein Gemisch aus 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazo-lin-2-thion, 6 g (30 mMol) 2-(Diisopropylamino)-äthylchlo-ridhydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Äthanol wird 5 Stunden lang gekocht. Nach Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat auf die im Bei- 5 spiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phase wird mit äthanolischer Phosphorsäure das im Titel genannte Salz hergestellt. Es wird dann aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 194—195 °C. 10

IR (KBr): v = 3700-2000 (N+-H + O-H), 1615 (C=N), 1085 (P04), 1595 (arom. Gerüststruktur), 797, 732, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 5 1,5 t (CH-CH3), 3,4 qa (CH3-CH2), 3,8 b (S-CHj), 4,2 b (N-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,7 15 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 7

2-(2-Diäthylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimidazol-di-hydrochlorid 20

Ein Gemisch aus 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazo-lin-2-thion, 5,16 g (30 mMol) 2-(Diäthylamino)-äthylchlo-rid-hydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat wird in 40 ml Äthanol umgesetzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Die Titelverbindung wird 25 mit salzsaurem Äthanol ausgefällt. Schmp.: 152-154 °C, Ausbeute: 6,85 g (66,44%)

Elementaranalyse für C20H27C12N3S (M = 412,41) berechnet, %:C 58,24 H 6,6 N 10,18 gefunden, %: C 57,97 H 6,28 N 10,3 30

IR (KBr): v = 3100-2100 (N+-H), 1610 (C=N), 1592 (arom. Gerüststruktur), 793, 734, 700 (arom. H def.)

NMR (CDCI3) 6 1,5 t (CH-CH3), 3,4 qa (CH3-CH2), 3,8 b (S-CH2), 4,2 b (N-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,7 m (Ar-H) ppm. 35

Beispiel 8

Phenyl-[2-(2-propenylthio)-benzimidazol-5-yl]-metha-nonhydrochlorid

Ein Gemisch aus 6,55 g (25,76 mMol) 5-Benzoyl-benz- 40 imidazolin-2-thion, 2,45 ml Allylchlorid und 40 ml Äthanol wird 20 Stunden lang gekocht, dann mit weiteren 2,45 ml Allylchlorid versetzt und weitere 5 Stunden gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich das Produkt aus. 7,39 g (86,7%) der Titelverbindung werden erhalten. Schmelzpunkt: 182-183 °C 45 (nach Umkristallisieren aus Isopropanol)

Elementaranalyse für C17H15ClN2OS (M = 330,82) berechnet, %:C 61,71 H 4,57 Cl 10,71 S 9,69 gefunden, %: C 61,53 H 4,57 Cl 10,7 S 9,87

IR (KBr): v = 3200-2000 (N+-H), 1652 (C = O), 1622 50 (C=C), 159L (arom. Gerüststruktur), 828, 750, 690 (arom. H def.) cm- '

NMR (CDCI3): 6 4,4 d (S-CH2), 5,2-6,3 m (Vinyl), 7,3-8,3 m (Ar-H), 13,5 bx (NH) ppm. ^

Beispiel 9

5-Phenyl-sulfinyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazolhy-drochlorid

6,86 g (25 mMol) 5-Phenyl-sulfinyl-benzimidazolin-2-thion und 4,9 ml (60 mMol) Allylchlorid werden in 50 ml 60 Äthanol 24 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand unter Aceto-nitril kristallisiert. Man erhält 7,68 g (87,55%) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 168 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C16H15C1N20S2 (M = 350,88) berechnet, %:C 54,76 H 4,3 S 18,27 gefunden, %: C 54,52 H 4,18 S 18,01

65

IR (KBr): v = 3100-2000 (N+-H), 1630 (C = C), 1183 (S = 0), 1600 (aromatische Gerüst), 816, 750, 690 (arom. H def.) cm-1

NMR (DMSOd6): 5 = 4,2 d (S-CH2), 5,0-5,6 m (x CH2), 5,6-6,2 m (x CH), 7,5-8,2 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 10

2-(2-Düsopropylamino-äthylthio)-5-methyl-benzimidazol 6,16 g (37,5 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 9 g (45 mMol) 2-(Diisopropylamino)-äthylchlorid-hy-drochlorid werden zusammen mit 3,52 g (41,9 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 60 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Nach dem Abfiltrieren des anorganischen Salzes wird das Filtrat auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet mit dem Unterschied, dass die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus 47 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 6,65 g (61%) der Titelverbindung, die bei 109-110 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C16H25N3S (M = 291,45)

berechnet, %:C 65,93 H 8,65 N 14,42 S 11,00 gefunden, %:C 65,73 H 8,26 N 14,43 S 10,75

IR (KBr): v = 3300-2100 (N-H), 1618 (C=N), 1599, 1580 (arom. Gerüststruktur), 800 (Ar def.) cm-1

NMR (CDC13): S 1,1 d (CH-CH3), 2,4 s (Ar-CH3), 3,1 m (CH, CH2-k), 6,8-7,4 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 11

2-(Dimethylamino-äthylthio)-5-benzyl-benzimidazoldi-hydrochlorid

6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 4,32 g (30 mMol) 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in Äthanol gekocht.

Nach Abfiltrieren des Salzes wird das Filtrat auf die im Beispiel 2 angegebene Weise aufgearbeitet. Aus dem Eindampfrückstand der organischen Phase wird das Salz mit salzsaurem Äther hergestellt. Man erhält 8,15 g (84,8%) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 204 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C18H23C12N3S (M = 384,36) berechnet, %:C118,45 N 10,93 S 8,34 gefunden, %: Cl 18,27 N 11,07 S 8,12

IR (KBr): v = 3200-2000 (N-H), 1613 (C=N), 1596 (arom. Gerüststruktur), 1448 (N-CH3 def.), 795, 732, 698 (arom. H def.) cm-1

NMR (D20): 5 = 3,3 s (N-CH3), 3,5-4,1 m (N-CH2, S-CH2), 4,2 s (Ar-CH2-Ar), 7,3-7,7 m (Ar-H) ppm

Wenn man den Eindampfrückstand der organischen Phase nicht mit salzsaurem Äther behandelt, sondern aus Acetonitril umkristallisiert, so erhält man die freie Base der Titelverbindung. Schmp.: 100 °C.

Beispiel 12 5-Methyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazol 4,11 g 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2m3 ml Propargylbromid werden in 40 ml Äthanol 2 Stunden lang gekocht. Während des Kochens scheidet sich das Hydrobro-mid des Produktes ab. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise auf. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 160 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4,24 g (84%>) der Titelverbindung, die bei 125 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Q jHioNjS (M = 202,28) berechnet, %:C 65,31 H 4,98 N 13,85 S 15,85 gefunden, %: C 65,12 H 4,68 N 13,75 S 15,97 IR (KBr): v 3200-2200 (N-H), 3290 (C-H), 1618

672 127

10

(C=N), 1603 (arom. Gerüststruktur), 797 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 5 = 2,21 (C-H), 2,4 s (Ar-CH3), 4,0 d (S-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H), 9,8 s* (N-H) ppm

Beispiel 13 5-Benzyl-2-(2-propinylthio)-benzimidazol 6 g (25 mMol) 5-Benzyl-benzimidazohn-2-thion und 2,3 ml Propargylbromid werden in 40 ml Äthanol 3 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 20 ml Toluol kristallisiert. Man erhält 4,53 g (65,2%) der Titelverbindung, die bei 109 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Ci7HmN2S (M = 278,37) berechnet, %:C 73,34 H 5,07 N 10,07 S 11,52 gefunden, %: C 73,21 H 5,40 N 9,92 S 11,72

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 3270 (C=H), 2120 (C=C), 1613 (C=N), 1593 (arom. Gerüst), 790, 725, 695 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3) 5 = 2,21 (C-H), 3,9 d (S-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 7,2 s (QHj-), 6,9-7,5 m (Ar-H (3) ), 11,8 s* (N-H) ppm.

Beispiel 14

2-(2-Dimethylamino-äthylthio)-5-methyl-benzimidazol 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion, 4,32 g (30 mMol) 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydro-chlorid und 2,55 g Natriumhydrogencarbonat werden in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird unter Petroläther kristallisiert. Man erhält 3,81 g 2-(2-Dimethylamino-äthylthio)-5-benzimidazol, das bei 103 °C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich durch Umkristallisieren aus Acetonitril nicht.

Elementaranalyse für CI2HI7N3S (M = 235,35) berechnet, %:C 61,24 H 7,28 N 17,85 S 13,63 gefunden, %:C 61,15 H 7,06 N 17,74 S 13,43

IR (KBr): = 3300-2200 (N-H), 1435 (N-CH3 def.), 1600 arom. Gerüst), 1618 (C=N), 800 (ar-H def.) cm-1

NMR (CDCI3): = 2,4 s (N-CH3), 2,5 s (Ar-CH3), 2,8 s (S-CH2), 3,2 m (N-CH2), 6,8-7,5 m (Ar-H), 12 bx (N-H) ppm.

Beispiel 15

5-Methyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol 4,11 g (25 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 2,45 ml Allylchlorid werden in Äthanol Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus 7 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,29 g (64,66%) der Titelverbindung, die bei 128 C schmilzt.

Elementaranalyse für QiHpN2S (M = 204,3)

berechnet, %:C 64,66 H 5,92 ~ N 13,72 gefunden, %: C 64,27 H 5,95 N 13,91

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1620 (C=C+ C=N), 982, 920 (-CH = CH2), 1518 (arom. Gerüst), 800 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCl3 + DMSOd6): 5 = 2,5 s (Ar-CH3), 3,9 d (S-CHj), 5,2 m (=CH2), 6 m (-CH), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11,7 bx (N-H) ppm

Beispiel 16 5-Benzyl-2-(methylthio)-benzimidazol 6 g (25 mMol 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 1,88 ml Methyljodid werden in. 50 ml Äthanol Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 5,23 g (82,36%) der Titelverbindung, die bei 139 C schmilzt.

Elementaranalyse für CI5H,4N->S (M = 254,35)

berechnet, %:C 70,82 H 5,53 N 11,02 gefunden, %:C 70,50 H 5,61 NI 1,05

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1620 (C-N), 1600 (arom. Gerüst), 820, 734, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 5 = 2,7 s (S-CH3), 4,1 s (Ar-CHi-Ar), 7,3 s (CfiHj-), 7,0-7,6 m (Ar-H (3) ), 10,5 bx (N-H) ppm.

Beispiel 17

5-Benzyl-2-(2-hydroxy-l-propylthio)-benzimidazol 4,8 g (20 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion werden zusammen mit der alkoholischen Lösung von 0,46 g metallischem Natrium und 2 ml 1,2-Propylenoxyd 5 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 50 ml Benzol sowie 20 ml n Natronlauge versetzt. Die wäss-rige Phase wird zweimal mit je 10 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, der Rückstand wird aus Nitromethan kristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 115 °C.

Elementaranalyse für CnH18N2OS (M = 298,4) berechnet, %:C 68,42 H 6,08 N9,39 gefunden, %: C 68,36 H 5,80 N9,14

IR (KBr): v = 3300-2200 (N-H+O-), 1627 (C=N), 1602,1580 (arom. Gerüst), 822, 738, 700 (arom. H def.) 1280 (S-CH2 def.) cm"1

NMR (CDCI3+DMSOd6): 8 = 1,4 d (C-CH3), 3,3 t (C-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,2 m (-CH-), 6,8-7,2 m (Ar-H), 8 bx (O-H+N-H) ppm.

Beispiel 18

5-Benzyl-2-(2-hydroxyäthylthio)-benzimidazol 5,75 g (24 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, die Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 8 ml Wasser und 2 ml (30 mMol) 2-Chloräthanol werden in 30 ml Äthanol eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die wässrige Phase wiederholt mit Dichlormethan ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Äther verfestigt, dann abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 4,63 g (68,1%) der Titelverbindung, die bei 108-109 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C16H16N2OS (M = 284,38) berechnet, %:N 9,85 gefunden, %: N 9,72

IR (KBr): v = 3300-2100 (N-H,O-H), 1622 (C=N), 1227 (S-CH2 def.), 1600, 1582 (arom. Gerüst), 777, 731, 698 (arom. H def.) cm-1

NMR (DMSOd6): 5 = 3,41 (S-CTU), 3,8 t (O-CH,), 3,2-4,0 bx (O-H+N-H), 4,1 s (r-CH2-Ar), 6,9-7,7 m [Ar-H (3)], 7,4 s (C6Hj~)

Beispiel 19

5-Benzyl-2-(3-hydroxypropylthio)-benzimidazol 12,02 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion, 4,72 ml 3-Chlor-l-propanol und die wässrige Lösung von 2,0 g (50 mMol) Batriumhydroxyd werden in Äthanol auf die im Beispiel 18 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 9,76 g (65,4%) der Titelverbindung, die bei 103-105 C schmilzt.

Elementaranalyse für Ci7Hi8N2OS (M = 298,4) berechnet, %:N 9,39 S 10,75

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

672 127

gefunden, %: N 9,61 S 10,52

IR (KBr): v = 3300-2000 (O-H,N-H), 1626 (C = N), 1270 (S-CH2), 1603,1582 (arom. Gerüst), 803, 785, 740, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDC13): 5 = 1,9 m (C-CH2-C), 3,5 t (S-CH,), 3,8 t (O-CHi), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,0-7,5 m [Ar-H (3)], 7,3 s (QH5-), 8,4 sx (O-H+N-H).

IR (KBr): v = 3350 (N-H), 3200-2000 (N-H), 1620 (C=C+C = N), 1600, 1582 (arom. Gerüst), 928 (-CH=CH2), 785, 726, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCl3/DMSOd6): § 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 4,3 d (S-CH2), 5,1-6,2 m (-C=CH2), 7,2 s (C6H^), 7,7 d (Ar-H (3) ), 11 bx (N-H)ppm

Beispiel 20

3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-l,3-thiazino[3,2-a]benzimida-

zol

12,02 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-tion, 5,32 ml (60 mMol) l-Brom-3-chlorpropan und die Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser werden in Alkohol gekocht. Nachdem das Gemisch nicht mehr basisch reagiert (Bromthymolblau) werden erneut als Säurebindemittel 4,2 g (50 mMol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 Stunden. Das anorganische Salz wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einem im Verhältnis 1:1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat behandelt. Das ausgefallene Salz wird erneut abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der kristalline Rückstand mit Äthylacetat auf ein Filter gespült. Man erhält 14,2 g rohes 3,4-Dihydro-8-benzyl-2H-l,3-thiazino-[3,2-a]benzimidazol. Nach Umkristallisieren aus Butanol verbleiben 12,8 g (92%) des Titelproduktes, das bei 145-147 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C17H16N2S (M = 280,41)

berechnet, %:C 72,81 H 5,75 N 9,99 gefunden, %:C 73,18 H 5,34 N 10,45

IR (KBr): v = 1620 (C = N), 1265 (S-CH2 def.), 1602, 1580 (arom. Gerüst), 795, 750, 702 (Ar-H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 5 = 2,5 m (C-CHo-C), 3,21 (S-CH,), 4,1 m (N-CH2), 4,2 s (Ar-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 21

2-Butylthio-5-benzyl-benzimidazol-hydrobromid 12,02 g (50 mMol) 5-Phenylbenzimidazolin-2-thion und 6,3 ml Butylbromid werden in Äthanol so lange gekocht, bis die Ausgangsverbindung verschwunden ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die erhaltene Titelverbindung aus einem Äthanol/Äther-Gemisch kristallisiert. Man erhält 14,56 g (77,2%) der Titelverbindung, die bei 144-145 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C18H2|BrN2S (M = 377,37) berechnet, %:C 57,29 H 5,62 N 7,42 gefunden, %: C 57,25 H 5,64 N 7,27

IR (KBr): v 3200-2200 (N+-H), 1618 (C=N), 1603 (arom. Gerüst), 796, 732, 698 (Ar-H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 8 = 0,9 t (C-CH3), 1,6 b (C-CH2-C), 3,61 (S-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,2-7,9 m (Ar-H) 13 bx (N-H) ppm.

Beispiel 22

5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrobromid-hydrochlorid und die freie Base

12 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 4,5 ml (60 mMol) Allylbromid werden in alkoholischer Lösung so lange gekocht, bis kein Benzimidazol mehr nachweisbar ist (etwa 1-2 Stunden). Die Lösung wird eingedampft, mit 30 ml Äthylacetat versetzt und die ausgefallene kristalline Substanz abfiltriert. Das Rohprodukt (15,1 g; 83,2%>) wird aus Butanol umkristallisiert. Man erhält 13,5 g (74,3%) 5-Benzyl-2-(2-propenylthio)-benzimidazol-hydrob-romid, das bei 141-142 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Ci7H17BrN2S (M = 361,32) berechnet, %:C 56,52 H 4,75 N7,75 S S,88 gefunden, %: C 56,28 H 4,62 N 7,79 S 8,45

Das Hydrochlorid kann auf die gleiche Weise hergestellt 10 werden, indem man statt Allylbromid Allylchlorid verwendet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 120-122 °C.

Zur Freisetzung der Base werden 5,66 g (15 mMol) des Hydrobromids zusammen mit der Lösung von 0,62 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan ge-15 schüttelt. Die. Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wird noch zweimal mit 290 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 3 g (71,5%) 5-Benzyl-2-20 (2-propenylthio)- benzimidazol, das bei 126-127 °C schmilzt. Elementaranalyse für C17H]6N2S (M = 280,39) berechnet, %:S 11,43 gefunden, %: S 11,18

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1630 (C=C+C=N), 25 1600 1586 (arom. Gerüst), 800, 735, 700 (arom. H def.) cm-1 NMR (CDCl3/DMSOd6): 5 = 3,9 d (S-CH,), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 5,0-6,1 m (-CH=CH2), 7,1 s (QH5-), 6,8-7,4 m (Ar-H (3)) ppm.

30 Beispiel 23

5-Benzyl-2-(2-chloräthylthio)-benzimidazol-hydrochlorid 12,1 g (40 mMol) 5-Benzyl-2-(2-hydroxyäthylthio)-benz-imidazol werden in einem Gemisch aus 100 ml Benzol und 10 ml Acetonitril mit 5,15 ml Thionylchlorid umgesetzt. 35 Nach Aufhören der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Äthanol versetzt und erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst, auf eine Säule aufgebracht und zuerst mit Äthylacetat, dann mit Äthanol eluiert. Das Pro-40 dukt ist in der dritten Fraktion enthalten. Man erhält 8,26 g der Titel Verbindung, die bei 140-145 °C schmilzt.

Elementaranalyse für CI6H16C12N2S (M = 339,28) berechnet, %:C 56,64 H 4,75 Cl 20,90 gefunden, %: C 56,17 H 4,58 Cl 21,07 « IR (KBr): v = 3200-2000 (N-H), 1620 (C=N), 1598, 1580 (arom. Gerüst), 790, 747, 704 (Ar-H def.) cm-'

NMR (CDCI3): S = 3,9 t (S-CH2+C1-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 7,3 s (C6H5-), 7,0-7,9 (Ar-H (3) ) ppm.

50 Beispiel 24

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thioessigsäureäthylester 0,46 g (0,020 g-Atom) metallisches Natrium werden in 40 ml Äthanol gelöst. In die Alkoholatlösung werden 4,8 g (20 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion eingetragen und 55 noch bei Raumtemperatur 2,4 ml Bromessigsäureäthylester zugetropft. Nach 4stündigem Kochen wird das Salz abfiltriert, die Mutterlauge wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit 60 ml Petroläther versetzt. 7,23 g Rohprodukt werden isoliert. Das Rohprodukt wird durch Suspendieren 60 in Wasser gereinigt. Man erhält 6,33 g (97,1%) der Titelverbindung, die bei 103 C schmilzt. Die Verbindung kann aus Methanol kristallisiert werden.

Elementaranalyse für Ci8Hi8N202S (M = 326,41) berechnet, %:C 66,23 H 5,56 N 8,58 S 9,83 65 gefunden, %:C 65,95 H 5,34 N 8,76 S 9,65

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1727 (C=0), 1625 (C = N), 1200 (C-O-C), 1604, 1583 (arom. Gerüst), 826, 734, 697 (arom. H def.) cm-1

672 127

12

NMR (DMSOd6): 5 = 1,11 (C-CH3), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,1 qa (0-CH2), 4,2 s (S-CH2), 7,0-7,4 m (Ar-H), 12 bx (N-H) ppm.

Beispiel 25

2-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-1 -(4-chlorphenyl)-ethanon

Aus 0,23 g (0,010 g-Atom) metallischem Natrium wird eine äthanolische Alkoholatlösung bereitet. Zu dieser werden 2,4 g (10 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 2,4 g (10,2 mMol) 4-Chlorphenacylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht und dann abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und mit Wasser bromidfrei gewaschen. Man erhält 3,73 g 2-[(5-Ben-zyl-2- benzimidazolyl)- thio]-l- (4-chlorphenyl)-äthanon, das bei 175 °C schmilzt. Das Produkt wird aus der etwa fünffachen Menge Methanol umkristallisiert.

Elementaranalyse für C22H17ClN2OS (M = 392,91) berechnet, %:C19,02 N 7,13 S 8,16 gefunden, %: Cl 8,76 N 7,04 S 7,93

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1672 (C=0), 1090 (Ar-Cl), 1590 (arom. Gerüst), 823, 735, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCl3/DMSOd6): S = 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,9 s (S-CH2), 6,6 bx (N-H), 7,2 s (C6H5-), 7,7 m (Ar-H (7) )

ppm.

Beispiel 26

l-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-2-propanon Zu der aus 0,46 g (0,20 g-Atom) metallischem Natrium bereiteten Äthanolatlösung werden unter Erwärmen 2,4 g (10 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und dann tropfenweise 2,4 ml (30 mMol) Chloraceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 40 ml Benzol und 20 ml wässriger n Natronlauge behandelt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die organische Phase wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Äther kristallisiert. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 102 °C.

Elementaranalyse für CnHifiN2OS (M = 296,38) berechnet, %:C 68,88 H 5,44 N 9,45 S 10,81 gefunden, %: C 69,21 H 5,42 N9,45 S 11,18 Massenspektrographische Daten:

Masse des Molekülions: 296 Masse des Basispeaks: 253

Masse der Hauptfragmente: 281, 279, 278,221, 180,151,

91.

Beispiel 27 S-(5-Benzoyl-2- benzimidazolyl)-3-thiopropionsäureäthylesterhydrochlorid

12,7 g (50 mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion und 5,4 ml Äthylacrylat werden mit 100 ml eisessigsaurer Salzsäure verrührt. Vorübergehend entsteht eine Lösung, dann fällt reichlich Niederschlag aus. Man erhält 17,59 g (90,2%) der Titelverbindung, die bei 158-159 °C schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich bei Umkristallisieren aus Dioxan nicht.

Elementaranalyse für C19Hi9C1N203S (M = 390,89) berechnet, %:C 58,38 H 4,90 N 7,17 S 8,20 Cl 9,07 gefunden, %: C 58,53 H 4,83 N 7,18 S 8,16 Cl 9,5

IR (KBr): v = 1720 (Ester-C = 0), 1645 (Ar C = 0), 1615 (C=N), 1595 (arom. Gerüst), 1150 (C-O-C), 3200-2000 (N-H), 795 849, 705 (arom. H def.) cm"1

NMR (deuteriertes Lösungsmittelgemisch Polysol): 5 = 1,21 (C-CH3), 3,01 (CO-CH2-CH2), 3,9 t (S-CH2), 4,1 qa (0-CH2), 7,2-8,3 m (arom. H), 11 bx (N-H) pp.

Beispiel 28

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-3-thiopropionsäure-äthyl-ester-hydrochlorid

12 g (50 mMol) 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und

5.4 ml (50 mMol) Äthylacrylat werden in 100 ml eisessigsaurer Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, bis das Benzimidazol-Derivat nicht mehr nachweisbar ist (etwa 6 Stunden). Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand unter Äther kristallisiert. Man erhält 17,44 g (92,5%) der Titelverbindung, die bei 127-128 C schmilzt.

Elementaranalyse für C^H^CIN^O^S (M = 376,91) berechnet, %:C 60,54 H 5,62" Cl 9~,4Ï N 7,43 S 8,51 gefunden, %: C 60,63 H 5,60 Cl 9,74 N7,72 S 8,85 IR (KBr) v = 3200-2100 (N+-H), 1720 (C=0), 1193 (C-O-C), 1617 (C=N), 1600 (arom. Gerüst), 783, 729, 698 (arm. H def.) cm-1

NMR (CDCI3): § 1,0 t (C-CH3), 2,91 (CO-CH2), 3,9 t (S-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,1 qa (0~CH2), 7,2 s (QH5-) 7,1-7,8 m (arom. H (3) ) ppm.

Beispiel 29

1 -(5-Benzyl-2-thioxo-1 -benzimidazolyl)-3-butanon Ein Gemisch aus 16 g (66,7 mMol) 5-Benzyl-benzimid-azolin-2-thion und 30 ml Methyläthylketon wird 25 Stunden lang gerührt. Dann wird der Überschuss des Ketons unter vermindertem Druck (0,1-0,2 bar) abdestilliert. Auf den Rückstand werden 50 ml Isopropanol gegossen und abdestilliert. Dann wird der Rückstand in Äther gegossen und kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und zuerst aus Acetonitril, dann aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 141-142 °C.

Elementaranalyse für C18H18N2OS (M = 310,41) berechnet, %:C 69,64 H 5,84 N 9,03 S 10,33 gefunden, %: C 69,79 H 6,05 N8,91 S 10,08

IR (KBr): v = 3300-2300 (N-H), 1695 (C=0), 1627 (C = N), 1598 (arom. Gerüst), 788, 741, 694 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3+DMSOd6): 5 2,1 s (CO-CH3), 2,9 t (CO-CH2), 4,0 s (Ar-CH2-Ar), 4,3 t (N-CH,), 6,8-7,5 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 30

[l,3-bis(3-Oxo-butyl)-2- thioxo-benzimidazol -5-yl]-phe-nyl- methanon

Ein Gemisch aus 12,7 g (50 mMol) 5-Benzoyl-benzimid-azolin-2-thion, 75 ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40%iger metanolischer Triton-B-Lösung (Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd, Hersteller: Röhm and Haas, Philadelphia, USA) wird 2 Stunden lang gekocht. Beim Abkühlen fallen Kristalle aus. Man erhält 12,7 g (64,4%) der Titelverbindung, die nach Umkristallisieren aus 400 ml Methanol bei 126-127 ' C schmilzt. Aus der Mutterlauge können weitere 2,2 g Produkt der gleichen Qualität gewonnen werden.

Elementaranalyse für C-,2Hi2N203S (M = 394,49) berechnet, %:C 66,98 H 5,62 N7,10 S 8,13 gefunden, %: C 66,94 H 5,64 N 7,14 S 7,95

IR (KBr): v = 1710 (aliphatisches Keton), 1640 (arom. Keton), 1597, 1575 (arom. Gerüst), 789, 750, 705 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDC13): § = 2,2 s (CO CT;!), 3,1 t (CO-CH.),

4.5 t (N-CH2), 7,3-7,9 (Ar-H) ppm.

Beispiel 31

l,3-bis(3-Oxo-butyl)-5-benzyl-2-thioxo-benzimidazol Ein Gemisch aus 14,4 g (60 mMol) 5-Benzyl-benzimid-azolin-2-thion, 45 ml Methylvinylketon und 2 Tropfen 40%iger methanolischer Triton-B-Lösung (s. Beispiel 30)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

672 127

wird 4 Stunden lang gekocht und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Stehen. Durch Umkristallisieren des Produktes aus 200 ml Äthanol erhält man 19,86 g (87%) der Titelverbindung, die bei 98-100 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C22H24N2O2S (M = 380,5) berechnet, %:C 69,44 H 6,36 N 7,36 S 8,43 gefunden, %: C 69,76 H 6,68 N7,18 S 8,54

IR (KBr): v = 1704 (C=0), 1600 (arom. Gerüst), 798, 730, 701 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3+DMSOd6): 5 = 2,1 s (CH3-C = 0), 3,11 (CO-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 4,51 (N-CH2), 7,1-7,4 m (Ar-H) ppm.

Beispiel 32

l,3-bis(3-Hydroxyiminobutyl)-5-benzyl-2-thioxo-benz-imidazol

3,8 g (10 mMol) der gemäss Beispiel 31 erhaltenen Substanz werden in einem Gemisch aus 60 ml Äthanol und 60 ml Wasser in Gegenwart von 6,8 g Natriumacetat-trihy-drat mit 3,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid 2 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt _abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,73 g der Titelverbindung, die bei 117-119 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C22H26N4O2S (M = 410,53) berechnet, %:C 64,36 H 6,38 N 13,65 S 7,82 gefunden, %: C 64,10 H 6,30 N 13,48 S 8,11

IR (KBr): v 3600-2200 (O-H), 1655 (C=N), 965 (C=S), 1600, 1585 (arom. Gerüst), 788, 728, 700 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3 + DMSOd6): 5 = 1,9 s (-CN-CH3), 2,5-3,0 m (-CN-CH2), 4,1 s (Ar-CH2-Ar), 4,51 (N-CH2), 6,9-7,3 m (Ar-H), 10,1 bx (N=0-H) ppm

Beispiel 33

S-(5-Benzoyl-2-benzimidazolyl)-2-thiobernsteinsäure 25,4 g (100 mMol) 5-Benzoyl-benzimidazolin-2-thion und 9,8 g (100 mMol) Maleinsäureanhydrid werden in 400 ml Dioxan 36 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Äther auf ein Filter gespült. In einer Menge von 31,41 g erhält man ein annähernd äquimolares Gemisch der entsprechenden 3-Oxo-2H-thiazolo[3,2-a]-benzimidazol-2-yl-essigsäure und 2,3-Di-

hydro-4-oxo-thiazino[3,2-a]-benzimidazol-2-yl-carbonsäure.

17,32 g dieses Gemisches werden in die Lösung von 8 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser eingetragen und bei Raumtemperatur aufgelöst. Bei Ansäuern scheidet sich die Titelverbindung in einer Menge von 15,62 g (85,8%) aus. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol bei 195-196 °C.

Elementaranalyse für Ci8H14N205S (M = 370,38) berechnet, %:C 58,37 H 3,81 S 8,66 gefunden, %: C 58,75 H 3,74 S 8,97

IR (KBr): v = 3400-2000 (O-H), 1690 (S=0 Säure), 1650 (C=0 Keton), 1615 (C=N) 1595 (arom. Gerüst), 784, 753, 720 (Ar-H def.) cm-'

NMR (DMSOd6): § = 3,0 d (-CH2-), 4,8 t (-CH-), 7,4-7,8 (Ar-H) ppm.

Beispiel 34

S-(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-2-thio-bernsteinsäure Die Lösung von 39,39 g (164 mMol) 5-Benzyl-benzimid-azolin-2-thion in 300 ml Dioxan wird mit 16,08 g (164 mMol) Maleinsäureanhydrid versetzt und dann 42 Stunden lang gekocht. Das Dioxan wird abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. In einer Menge von

48,3 g erhält man das annähernd äquimolare Gemisch der entsprechenden 3-Oxo-2H-thiazolo[3,2-a]-benzimidazoI-2-yl-essigsäure und 2,3-Dihydro-4-oxo-thiazino-[3,2-a]benzimid-azol -2-yl- carbonsäure. 19,99 g dieses Gemisches werden in die Lösung von 9,4 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser eingetragen und 16 Stunden lang stehengelassen. Beim Ansäuern fallen 17,25 g der Titelverbindung aus, die nach Umkristallisieren aus 750 ml 50%-igem Äthanol bei 206-208 C schmilzt.

Elementaranalyse fürC|gHif,N204S (M = 356,4) berechnet, %:C 60,66 H 4,53 N 7,86 S 9,00 gefunden, %: C 61,43 H 5,23 N 7,98 S 9,23

IR (KBr): v = 3700-2100 (O-H, N-H), 1725 (C=0), 1222 (C-OH), 1595 (arom. Gerüst), 860, 799, 734, 702 (arom. H def.) cm-1

NMR(CDC13 + DMSOd6): 5 = 2,8-3,1 m (CO-CH,), 4 ml s (Ar-CH2-Ar), 4,6 m (CO-CH-), 7,1-7,7 m (Ar-H), 8,0 bx (OH+NH) ppm.

Beispiel 35

4-[(5-Methyl-2-benzimidazolyl)-thio]-acetessigsäureäthyl-ester-hydrochlorid

4,92 g (30 mMol) 5-Methyl-benzimidazolin-2-thion und 4,05 ml 4-Chloracetessigester werden in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang gekocht. Die beim Kühlen ausgefallene Substanz wird abfiltriert und aus 60 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,83 g (39%) der Titel Verbindung, die bei 172 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C14H17C1N203 (M = 328,83) berechnet, %:C110,78 S 9,75 gefunden, %: Cl 10,92 S 9,51

IR (KBr): v 3300-2200 (N+-H), 1740 (C=0 Ester), 1717 (C=0 Keton), 1625 (C=N), 1195 (C-O-C), 1585 (arom. Gerüst), 803 (arom. H def.) cm-1

NMR (CDCI3): S = 1,21 (CH2-CH3), 2,4 s (Ar-CH3), 3,5 b* (CO-CH2-CO), 4,1 qa (0-CH2), 4,7 b (S-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11 bx (N-H) ppm.

Aus dem Hydrochlorid wird in wässriger Lösung durch Zusatz der äquivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat die Base freigesetzt. Diese schmilzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 97-98 °C.

Elementaranalyse für C14H16N203S (M = 292,36) berechnet, %:C 57,51 H 5,52 N9,58 gefunden, %: C 57,27 H 5,36 N9,70

IR (KBr): v = 3300-2200 (N-H), 1723 (C=0), 1170 (C-O-C), 1578 (arom. Gerüst), 802 (arom. H def.) cm-1

Massenspektrum: Molekülion 292, Basispeak: 177, Hauptfragmente: 246, 218, 204, 163, 145

Beispiel 36

4-[(5-Benzyl-2-benzimidazolyl)-thio]-acetessigsäure-äthyl-ester-hydrochlorid

7,2 g (30 mMol 5-Benzyl-benzimidazolin-2-thion und 4,05 ml 4-Chloracetessigester werden in 50 ml Äthanol 7 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird zum Kristallisieren in den Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert (7,61 g) und aus 35 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,51 g (53,6%) der Titelverbindung, die bei 150-153 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C20H21CIN2O3S (M = 404,92) berechnet, %:C 59,32 H 5,23 N 6,92 Cl 8,76 gefunden, %: C 59,65 H 5,10 N7,16 C18,64

IR (KBr): v = 3200-2200 (N-H), 1730 (C=0 Ester), 1710 (C = 0 Keton), 1625 (C=N), 1185 (C-O-C), 1592 (arom. Gerüst), 812, 720, 696 (Ar-H def.) cm-1

NMR (CDCI3): 5 = 1,11 (CH2CH3), 3,5 bx (CO-CH2-CO), 3,9 s (Ar-CH2-Ar), 4,0 qa (0-CH2), 4,8 b (S-CH2), 6,9-7,5 m (Ar-H), 11 bx (N-H) ppm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

c

Claims

672 127

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Substituierte Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I)

b e

worin

R für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für im Alkylteil l-A Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkyl-gruppe, für Benzoyl- oder Phenylsulfinylgruppe steht,

D zusammen mit A, B oder E eine weitere Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung bildet und

A für den Fall, dass R Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, für durch Oxo- oder durch Carb-alkoxygruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituierte Propylgruppe oder für eine durch die Gruppierung -NR'R2 substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, worin

R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene a, (ö-Alkylengrappe mit 4 oder 5 Gliedern bilden, jedoch

A für den Fall, dass R eine andere Bedeutung hat als Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ausserdem für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen kann, die ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch eine Gruppierung der allgemeinen Formel -NR'R2, worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist, oder durch Oxo-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroximino-, Phenyl-, Halogenphe-nyl-, Carbamoyl-, Nitrilgruppe oder Carbalkoxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die über ein Heteroatom gebundenen Substituenten sich an einem anderen als dem am Schwefel gebundenen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe befinden, und von den Symbolen

B und E das eine zusammen mit D eine weitere Kohlen-stoff-Heteroatom-Bindung bedeutet, während das andere für Wasserstoff steht oder zusammen mit A eine a, co-Alkylen-kette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bildet, oder aber

B und E unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine in y-Stellung durch Oxo- oder Hydroximinogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen stehen, eines der Symbole B und E jedoch unbedingt eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff,

und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Säureadditionssalzen davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen E ein Wasserstoffatom bedeutet und B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden und die Bedeutung von A und R wie im Anspruch 1 ist, ein 5-substituiertes Benzimidazolin-2-thion der allgemeinen Formel (II)

— s worin die Bedeutung von R wie im Anspruch 1 ist, mit einem gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Al-

kinylhalogenid, -mesylat oder -tosylat der allgemeinen Formel (III)

A-X (III),

worin X für Halogenatom, eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-gruppe steht und A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen E ein Wasserstoffatom bedeutet und B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und A eine Äthylgruppe bedeutet, die durch eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, in saurem Medium mit einem Acrylsäurederivat der allgemeinen Formel (IV)

H2C = CH-A1 (IV),

worin A1 für eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt oder c) zur Herstellung von Verbindungen, in denen E ein Wasserstoffatom bedeutet und B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bedeuten, R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und A eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die vom Schwefelatom aus gezählt am zweiten Kohlenstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, ein Benzimidazol-2-thion der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, in basischem Medium mit einem Oxiranderi-vat der Formel (V)

y°\

H2C CH-A2 (V),

worin A2 für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, umsetzt oder d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen B ein Wasserstoffatom bedeutet und die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, A und D zusammen eine C-S-Bindung bilden und E für eine durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit einem Vinylalkylketon-Derivat der allgemeinen Formel (VI)

H2C = CH-E1 (VI),

worin E1 für eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die in 1-Stellung durch eine Oxogruppe substituiert ist, umsetzt oder e) zur Herstellung von Verbindungen, in denen B und E eine je durch eine Oxogruppe substituierte Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist und D mit A zusammen für eine weitere C-S-Bindung steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, mit Vinylalkylketonen der allgemeinen Formel (VI), worin die Bedeutung von E' die gleiche wie oben ist, in Gegenwart einer quaternären Ammoniumbase umsetzt oder g) zur Herstellung von Verbindungen, in denen B und D eine weitere C-N-Bindung bilden und A und E zusammen für eine a, ra-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, in Gegenwart eines

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

672 127

säurebindenden Mittels mit a, co-Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel (IX)

X'-A3-X2

(IX),

10

15

worin X1 und X2 für Halogen, A3 für eine a, co-Alkylenkette mit 2 oder 3 Gliedern steht, umsetzt und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die als Säureadditionssalze anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Base in der freien Form herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Variante b) die Umsetzung in Gegenwart von Essigsäure und Salzsäure vornimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Variante c) die Umsetzung in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalime-tallalkoholates vornimmt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante d) bei der Umsetzung als Lösungsmittel einen Überschuss des Vinylalkylketons der allgemeinen Formel (VI) verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante e) als quaternäre Ammoniumbase Ben- 25 zyl-trimethyl-ammonium-hydroxyd verwendet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Säureadditionssalzen davon nach Anspruch 1, in denen E Wasserstoff bedeutet und die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, während B und D zusammen eine weitere C-N-Bindung bilden, und A für eine 1,2-Dicarb-oxyäthylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(II),

35

40

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt und das erhaltene Gemisch der Kondensationsprodukte der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) 45

N V.COOH (vii)

50

55

CH2 - COOH

60

in saurem Medium hydrolysiert und erhaltene Verbindungen 65 der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die als Säureadditionssalze anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Base in der freien Form herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel vornimmt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Dioxan verwendet.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen ein oder zwei der Reste B, E und A die durch Hydroxyimino substituierte Seitenkette bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen ein oder zwei der Reste B, E und A die durch eine Oxogruppe substituierte Seitenkette bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt.
11. Arzneimittelpräparate, insbesondere mit Antihyperli-poproteinämie-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder ihren Säureadditionssalzen.

20