Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der Formel A, worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel Ia, worin R für niederes Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und R3 für Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel Ia, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rll, R2 und R8 obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können verwendet werden, indem man sie zu Verbindungen der Formel Ib, worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen, verseift und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib in Form der freien Säuren oder ihrer Salze gewinnt.
Die durch R11 symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl bzw. Methoxy.
Die erfindungsgemässe Oxidation der Verbindungen der Formel II wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Äthanol durchgeführt.
In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel II wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel IIa, worin R,l, R2 und R8 obige Bedeutung besitzen, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100" erfolgen und ca. 1 bis 50 Stunden dauern.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich be- kannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin Rll, R2 und R8 obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise cyclisiert.
Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Umsetzung von 0-Mercaptopropionsäurealkylestern der Formel IV, worin R11 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, worin R2, R5 und R11 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B.
eines Alkalimetallalkoholates in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V können z.B. erhalten werden, indem Verbindungen der Formel VI, worin R11, R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit Bromsuccinimid umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln Ia und Ib und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche (Carrageenpfotenödem und Granulombeutel an der Ratte) zeigen lässt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis
100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 30 bis 250 mg der Verbindungen der Formel Ia und Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Substanzen können als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen oder Ödemen Anwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen noch analgetische Wirksamkeit, wie sich z.B. an Mäusen im hot-plate Test, im tail-pinch Test und durch die Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms zeigen lässt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 70 bis 250 mg der Verbindungen der Formel Ia und Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel Ia und Ib bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiophencarbon säureäthylester
264 g 2-(4-Methoxyphenyl).3.oxo.4.tetrahydrothiophen.
carbonsäureäthylester werden in 700 ml Äthanol bei 600 suspendiert und unter Rühren mit 300 ml 30%igem Wasserstoffperoxid während 30 Minuten tropfenweise versetzt.
Unter exothermer Reaktion geht alle Substanz in Lösung, worauf man abkühlen lässt; zuletzt wird 30 Minuten lang bei 0 gerührt und vom abgeschiedenen Rohrprodukt abfiltriert.
Der Smp. des 3 -Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiophen- carbonsäureäthylesters liegt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 80-84 . 4
Der als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Methoxyphenyl) -3 .oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) Zu 44 g Natriumhydrid in 1,75 Liter Toluol werden bei Raumtemperatur innert 45 Minuten 197 g ,8-Mercapto- propionsäureäthylester getropft. Man heizt anschliessend 1 Stunde auf 600, kühlt ab und versetzt tropfenweise mit 500 g a-Brom-pmethoxyphenylessigsäureäthyleste Dann rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne.
Der verbleibende ölige rohe cc-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol-4- -methoxyphenylessigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe verwendet.
b) Man stellt aus 63 g Natriummetall und überschüssigem Äthanol das Natriumalkoholat her, verdampft zur Trockne und dampft den Rückstand einmal mit absolutem Toluol ab.
Nun schlemmt man das so hergestellte Alkoholat in einem Sulfurierkolben mit 1,3 Liter Toluol auf und tropft innerhalb 60 Minuten 403 g rohen a- C2-(Carbäthoxy)äthylthio] -4- -methoxyphenylessigsäureäthylester, gelöst in 200 ml Toluol, zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird 90 Minuten auf 60 geheizt, abgekühlt und auf 1,5 Liter mit Eis vermischter 2 N Schwefelsäure gegossen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgewaschen und die Toluolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Man erhält den 2-(4-Methoxyphenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester als einen dunklen, öligen Rückstand, der in wenig Äthanol gelöst, kristallisiert; Smp. 77-800.
Beispiel 2
2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thio phencarbonsäureäthylester
Eine Aufschlemmung von 500 g 2-(4-Chlorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester in 4 Liter Alkohol wird bei 60 innert 90 Minuten mit 1 Liter 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Unter Wärmeabgabe erfolgt vollständige Lösung, worauf 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4 -thiophencarbonsäureäthylester auszukristallisieren beginnt.
Man lässt abkühlen, rührt zuletzt eine halbe Stunde bei 0 und filtriert. 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester, umkristallisiert aus Äthanol, schmilzt bei 91.930.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Chlorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat - hergestellt aus 86 g Natrium und 2 Liter Äthanol - werden 500 g ,8-Mercaptopropionsäureäthylester getropft. Man erwärmt kurze Zeit auf 50 , kühlt auf 5 ab und lässt innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur 1120 g a-Brom-4-chlorphenylessigsäureäthylester - verdünnt mit 1000 ml Äthanol zufliessen. Dann wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende Kolbenrückstand an Wasser/Äther verteilt. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der verbleibende ölige a- [2-(Carbäthoxy)äthylthio] -4-chlorphenylessigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Cyclisierung verwendet.
b) Man stellt aus 165 g Natriummetall und überschüssigem Äthanol das Natriumalkoholat her, verdampft die Lösung zur Trockne und dampft den Rückstand 1 Mal mit absolutem Toluol ab. Nun schlemmt man das so erhaltene Natriumalkoholat in einem Sulfurierkolben mit 5 Liter Toluol auf und tropft innerhalb 2 Stunden 1100 g rohen a-[2 -(Carbäthoxy)äthylthio] -4-chlorphenylessigsäureäthylester - gelöst in 500 ml Toluol - zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur heizt man 90 Minuten auf 600, kühlt ab und giesst auf ein Gemisch von Eis und 3 Liter 3 N Schwefelsäure. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgewaschen und die Toluolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft.
Der zurückbleibende 2-(4Chlorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophen- carbonsäureäthylester kristallisiert teilweise und wird aus wenig Äthanol umkristallisiert, Smp. 86".
Beispiel 3
2 -(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy4-thiophencarbonsäureäthylester
16 g 2-(4-Fluorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester werden in 130 ml Äthanol aufgeschlemmt und während 2 Stunden mit 35 ml 40%igem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abfiltriert und aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-4 -thiophencarbonsäureäthylester schmilzt bei 90" unter Zersetzung.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Fluorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) 52,5 g 4-Fluorphenylessigsäureäthylester, 51,0 g N -Bromsuccinimid und 0,5 g Dibenzoylperoxid werden während 16 Stunden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und filtriert vom abgeschiedenen Succinimid ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert nach Verdampfen des Lösungsmittels den verbleibenden oc-Brom-4-fluorphenylessig- säureäthylester im Hickmannkolben. Kr.0,2 = 92".
b) In einer Rührapparatur löst man 5,5 g Natrium-Metall in 300 ml Äthanol. Dann kühlt man auf 5 und lässt 32,0 g ss-Mercaptopropionsäureäthylester zufliessen. Anschliessend werden bei dieser Temp. 62 g x-Brom-4-fluorphenylessig- säureäthylester zugetropft, worauf die Reaktionslösung während einer Stunde am Rückfluss gekocht wird. Nun wird der Alkohol abgedampft und das verbleibende Öl an Wasser/ Äther verteilt. Die ätherische Lösung wäscht man mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der verbleibende a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio] 4-fluorphenylessigsäureäthylester wird im Hickmannkolben destilliert. Kr.0 1 = 156".
c) Das aus 5,0 g Natrium-Metall und Äthanol hergestellte Alkoholat wird in einer Rührapparatur in 300 ml Toluol suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 31 g a- [2-(Carbäthoxy)äthylthio]-4-fluorphenylessigsäureäthylester in 50 ml Toluol versetzt. Dann wird während zwei Stunden auf 60 erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und giesst das Reaktionsprodukt auf ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende rohe, ölige 2-(4-Fluorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester kristallisiert bei Zugabe von Alkohol. Umkristallisiert aus Äthanol schmilzt er bei 70-72 unter Zersetzung.
Beispiel 4
2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester
315 g roher 2-(3-Chlorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester werden in 500 ml Äthanol vorgelegt und bei einer Temperatur von 600 mit 400 ml 40%igem Wasserstoffsuperoxid tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur durch zeitweiliges Kühlen auf 60 gehalten wird. Man lässt noch eine weitere Stunde bei 60 rühren und kühlt im Eisbad ab, verdünnt durch Zugabe von 21 Wasser, extrahiert das ausfallende Öl mit Benzol, trocknet die benzolische Schicht über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Den zurückbleibenden 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester kristallisiert man aus Methanol um.
Smp. 84-87".
Der als Ausgangsstoff benötigte 2-(3-Chlorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester kann wie folgt erhalten werden: a) In einer Rührapparatur legt man unter Stickstoffatmosphäre 58 g 50%ige Natriumhydriddispersion in 500 ml Toluol vor und tropft bei 60 innerhalb von 90 Minuten 160,0 g ss-Mercaptopropionsäureäthylester zu, rührt 30 Minuten weiter und lässt zu dem auf 25 abgekühlten Natriumsalz eine Lösung von 330 g a-Brom-3-chlorphenylessigsäureäthylester in 500 ml Toluol zutropfen. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und schüttelt das Reaktionsgemisch mit Wasser unter Eiskühlung aus.
Die Toluolschicht trocknet man über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und setzt den gebildeten a- [2-(Carbäthoxy)äthylthio]- 3 -chlorphenyiessig- säureäthylester, ein gelbes, viskoses Öl, ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe um.
b) Man stellt aus 55 g Natrium und überschüssigem Ätha- nol das Natriumäthylat her, verdampft die Lösung zur Trockne und dampft den Rückstand einmal mit absolutem Toluol ab. Nun schlämmt man das so erhaltene Natriumalkoholat in einem Sulfierkolben mit 11 Toluol auf und tropft 358 g rohen a-t2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3 -chlorphenylessigsäure- äthylester, gelöst in 500 ml Toluol, während 60 Minuten zu.
Dann lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren und kocht während 2 weiteren Stunden am Rückfluss. Nun kühlt man ab und giesst auf ein Gemisch von Eis und 112 N Schwefelsäure. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgewaschen und die Toluolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Der zurückbleibende 2-(3-Chlorphenyl)- 3-oxo-4 tetrahydrothiophencar- bonsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Beispiel 5
3-Hydroxy-2-o-tolyl4-thiophencarbonsäureäthylester
3-oxo-2-o-tolyl-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen eiskalter 5% iger Natriumchloridlösung und Chloroform verteilt, die organische mit Natriumchloridlösung und mit einer Eisen-Il-Sulfatlösung gewaschene Phase eingeengt und das erhaltene Öl an Kieselgel chromatographiert, wobei die Verbindung mit Toluol eluiert wird.
Smp. der Titelverbindung 43 bis 45" (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 18 g Natrium in 400 mi Athanol werden unter Stickstoffatmosphäre 100 g p-Mercaptopropion säureäthylester bei 5 bis 10 zugetropft, dann werden 175 g a-Chlor-o-tolylessigsäureäthylester zugetropft, wobei die Temperatur 400 nicht überschreiten darf; das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht, eingeengt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Der nach Einengen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phase als orangenes Öl erhaltene rohe 2-12-(Carbäthoxy)äthylthio]-o-tolylessigsäure- äthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 3-oxo-2-o-tolylXtetrahydrothiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 4 b). Die rohe Verbindung wird als orangenes O1 erhalten und ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 6 3-Hydroxy-2-m-tolvl4-thiophencarbonsaz±"reathyiester
3 -oxo-2-m-tolyl-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt und die Titelverbindung als Öl erhalten.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 2-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-tolylessigsäueeäthylester, hergestellt analog Beispiel 5 a). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 3-oxo-2-m-tolyl-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 4 b). Die als Öl erhaltene rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 7 3-Hydroxy -2-p- tolyl-4-thiophencarbonsäureäthylester
3-oxo-2-p-tolyl-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet.
Smp. der Titelverbindung 74 bis 75" (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 2-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-p-tolylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5 a). Die rohe ölige Verbindung wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.
b) 3-oxo-2-p-tolyl-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die Verbindung mit Toluol eluiert.
Smp. 75 bis 76" (aus Pentan).
Beispiel 8
2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester
2-(2-Chlorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäure- äthylester wird wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
Smp. der Titelverbindung 47 bis 49" (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 2-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-2-chlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 5 a), Reaktionszeit 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die als viskoses rötliches ö1 anfallende Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 2-(2-Chlorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die mit Toluol eluierte ölige Verbindung direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 9
2- < 2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencar- bonsaureathylester
2-(2.4Dichlorphenyl)-3 oxo-4-tetrahydrothiophencarbon- säureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Reaktionszeit 18 Stunden im Ölbad bei 60 . Nach Kühlung der Reaktionsmischung auf - 100 scheidet sich die Verbindung kristallin ab, wird abfiltriert und zweimal mit Äthanol gewaschen.
Smp. der Titelverbindung 105 bis 107".
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer im Ölbad auf 100" erwärmten Lösung von 120,5 g Natriumcyanid in 96 ml Wasser, tropft man eine Lösung von 310 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 600 ml Äthanol und erhitzt das Gemisch 1 2 Stunden am Rückfluss. Dann wird das Athanol bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt und das nach Einengen des Atherextraktes verbleibende rohe ölige 2,4-Dichlorphenylacetonitril im Hochvakuum destilliert.
Kp.0,08 = 140 bis 1430.
b) Eine Lösung von 80,0 g 2,4-Dichlorphenylacetonitril in 510 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwas serstoffgas gesättigt, 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, mit 15 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt und die getrocknete Benzolphase eingeengt. Der zurückbleibende rohe 2,4 -Dichlorphenylessigsäureäthylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp.0,05 = 900.
c) 95,0 g 2,i-Dichlorphenylessigsäureäthylester, 80,3 g N -Bromsuccinimid und 0,6 g Dibenzoylperoxid werden in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf -200 wird das Succinimid abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck völlig eingeengt. Der zurückbleibende ölige rohe a,-Brom-2,4-dichlorphenylessig- säureäthylester wird im Hochvakuum destilliert. Kr.0,08 = 113 bis 1150.
d) sc-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-2,4-dichlorphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 a), Lösungsmittel: Benzol, Reaktionszeit 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50". Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert, die Benzolphase abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die zurückbleibende ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3 Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Benzol; nD24 = 1,5330) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencar- bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b), Reaktionszeit 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf eine Eiswasser-Salzsäuremischung von pH 3 gegossen, die wässrige Phase mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigten, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phasen eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 69 bis 71".
Beispiel 10 2-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencw'bon- säureäthylester
2-(3-Fluorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 9 umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert, die organischen Phasen eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand an der 10-fachen Menge Kieselsäure mit Chloroform chromatographiert, wobei die Verbindung in den ersten Fraktionen anfällt. Smp. 60 (aus Pentan); Rf-Wert 0,6 (Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-Brom-3 -fluorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 9 c). Kp.1 = 138 bis 140".
b) a-F2-(Carbäthoxy)äthyfthioj-3 -fluorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 9 d). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3 Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
c) 2-(3-Fluorphenyl)-3 -oxo-4-tetrahydrothiophencarbon- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 9 e). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,5 Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 11
2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy4-thiophencarbon säureäthylester
2-(3 ,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophencarbonsäureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Zur Aufarbeitung tropft man in das noch warme Reaktionsgemisch 40 ml Wasser und lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die halbkristalline rohe Verbindung wird abfiltriert, in Benzol aufgenommen, die Benzolphase mehrmals mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt.
Nach Umkristalfisation aus Chloroform/Pentan schmilzt die Titelverbindung bei 103 bis 1050.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 3 ,4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 9 b). Kpo,1 = 115 ; nb22 1,5310.
b) a-Brom-3 ,4-dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 9 c). Kpo 1 = 1460; n"25 1,5650.
c) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3 A- dichlorphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5 a), Reaktionszeit 3 Stunden im Eisbad. Die rohe Verbindung wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Kp.o 0, = 1550.
d) Zu einer Lösung von 18,3 g des vorstehend beschriebenen Esters in 50 ml Toluol tropft man bei 0 eine Suspension von Natriumäthylat (hergestellt aus 1,3 g Natrium und 50 ml Äthanol) in 50 ml Toluol, rührt das Gemisch noch 1 3/z Stunden bei Raumtemperatur, giesst sodann auf ein Gemisch von 100 g Eis, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Äther. Der nach Einengen der mit Wasser gewaschenen und mit Tierkohle gereinigten organischen Phase zurückbleibende rohe 2-(3 ,4-Dichlorphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothio- phencarbonsäureäthylester (Rf-Wert 0,3 Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Benzol/Äthanol/konzentrierter Ammoniak 75:15:10) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 12 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-4-thiophen carbonsäureäthylester
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophen- carbonsäureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert die Titelverbindung in Form leicht gelb gefärbter Kristalle aus. Smp.
80 bis 82" (aus Äthanol).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) sc-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3,4-dimethoxyphenylessig- säureäthylester. hergestellt analog Beispiel 5 a). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxo.4-tetrahydrothiophen- carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b). Die rohe ölige Verbindung kristallisiert beim Anspritzen mit Äthanol. Smp. 79 bis 80" (aus Äthanol).
Beispiel 13
2 -(m-Trif luormethylphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbon- säureäthylester 2-(m-Trifluormethylphenyl)-3-oxo.4.tetrahydrothiophen- carbonsäureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Beim Abkühlen der mit Wasser versetzten Reaktionsmischung kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 98 bis 990 (aus wässrigem Äthanol).
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt erhalten werden: a) eC-Brom-m-trifluormethylphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 9 c), Reaktionszeit 24 Stunden.
Die ölige rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt.
Kp12 = 1330.
b) a- ;c-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-trifluormethylphenylw essigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 a). Die rohe ölige Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kpo 0, = 130 bis 1400.
c) 2-(m-Trifluormethylphenyl).3-oxo.4.tetrahydrothio.
phencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 8 b).
Die Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Bespiel 14
3-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)4-thiophencarbo,:- säuredthyEster
2-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo4tetrahydrothiophencarbon- säureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert die Titelverbindung aus. Smp. 95 bis 970 (aus Äthanol).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu 11,7 g o-Methoxy-mandelsäureäthylester tropft man 14 ml Thionylchlorid und rührt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss. Der nach Einengen der Reaktionsmischung verbleibende rohe a-Chlor-o-methoxyphenylessigsäureäthylester wird durch Destillation gereinigt. Kp.q,, = 103 bis 105 .
b) 2-[2-(Carbäthoxy)äthylthloi-o-methoxyphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5 a), Reaktionszeit 2 Stunden bei 60". Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 2-(2-Methoxyphenyl)-3-oxo-4-tetrahydrothiophen- carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b), Reak tionszeit 2 Stunden bei 60". Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet
Beispiel 15
2-(2,5-Dichlorphenyl)-3-hydroxy4-thiophencarbon- s & reflthyiester
2-(2,5-Dichlorphenyl)-3-oxo-4tetrahydrothiophencarbon- säureäthylester wird analog Beispiel 4 umgesetzt. Beim Abkühlen der mit Wasser versetzten Reaktionslösung lrristalli- siert die Titelverbindung aus. Smp. 113 bis 1150 (aus 80%igem Äthanol).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 321,3 g 2,5-Dichlormandelsäure in 1300 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt, 18 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit 2 N Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2,5-Dichlormandelsäureäthylester wird im Vakuum destilliert. Kp.0 e 116 bis 1170.
b) Eine Lösung von 270,5 g 2,5-Dichlormandelsäure äthylester in 700 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 227 g Prosphorpentachlorid versetzt, die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht, eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml Äthanol eingerührt. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Äthanol im Vakuum verdampft und der zurückbleibende a-Chlor-2,5-dichlorphenylessigsäureäthylester destilliert.
Kp.0,5 = 1080.
c) [2-(Carbäthoxy)äthylthioj-2,5-dichlorphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 a), Reaktionszeit 2 Stunden bei 0" und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp.0,01 = 155 bis 1650.
d) 2-(2,5-Dichlorphenyl)-3-oxo-4tetrahydwthiophencar- bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 4 b), Reaktionszeit 1 Stunde bei 600. Smp. der Verbindung: 84 bis 860 (aus thanol/Wasser).
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PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der Formel Ia, worin R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, R, Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und Re für Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R11, R2 und Re obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel In zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R2 und Re obige Bedeutung besitzen und deren Salzen, indem man die Verbindungen der Formel Ia verseift und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib in Form der freien Säuren oder ihrer Salze gewinnt.
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The main patent relates to a process for the preparation of thiophene derivatives of the formula A, in which R is hydrogen or a lower alkyl group.
The present invention relates to a process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula Ia, in which R is lower alkyl, R2 is hydrogen, chlorine, lower alkyl or lower alkoxy and R3 is chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy or, if R2 is hydrogen , also stands for fluorine or trifluoromethyl.
According to the invention, the compounds of the formula Ia are obtained by oxidizing compounds of the formula II in which R11, R2 and R8 have the above meanings.
The compounds of the formula Ia obtained by the process according to the invention can be used by saponifying them to give compounds of the formula Ib in which R2 and R are as defined above and the compounds of the formula Ib obtained are obtained in the form of the free acids or their salts.
The lower alkyl group symbolized by R11 preferably consists of 1 to 4 carbon atoms and in particular represents methyl or ethyl.
The lower alkyl or alkoxy groups symbolized by R2 and R3 preferably have 1 to 3 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy.
The oxidation of the compounds of the formula II according to the invention is advantageously carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. performed in a lower aliphatic alcohol such as ethanol.
In such a solvent, a compound of the formula II is likely partially in the form of a compound of the formula IIa, in which R, 1, R2 and R8 are as defined above. Oxygen in the air, hydrogen peroxide, chlorine, bromosuccinimide, manganese dioxide, potassium permanganate, lead dioxide, etc. can be used as oxidizing agents. be used.
The hydrolysis of the compounds of formula Ia can e.g. in the presence of a base, e.g. an alkali or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acidic catalyst such as e.g. Hydrochloric or sulfuric acid take place at temperatures between room temperature and 100 "and take about 1 to 50 hours.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se and, if desired, converted into their salts.
The compounds of formula II required as starting materials can e.g. be obtained by cyclizing compounds of the formula III, in which R1, R2 and R8 have the above meaning, in a known manner.
Compounds of the formula III can, for example, by reacting 0-mercaptopropionic acid alkyl esters of the formula IV, in which R11 has the above meaning, with compounds of the formula V, in which R2, R5 and R11 have the above meaning, in the presence of a basic condensing agent, e.g.
an alkali metal alcoholate in an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
Compounds of formula V can e.g. are obtained by reacting compounds of the formula VI in which R11, R2 and R5 have the above meanings with bromosuccinimide.
The compounds of the formulas Ia and Ib and their pharmacologically tolerated salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They have anti-inflammatory properties, as can be shown by animal experiments (carrageenan paw edema and granuloma bags in rats).
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results with a dose of 30 to
Received 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 30 to 250 mg of the compounds of the formula Ia and Ib in addition to solid or liquid carrier substances.
The substances can be used as anti-inflammatory agents or to inhibit exudation in inflammation or edema.
In addition, the substances still have analgesic efficacy, e.g. on mice in the hot-plate test, in the tail-pinch test and by inhibiting the phenylbenzoquinone syndrome.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 500 mg. For oral administration, the partial doses contain about 70 to 250 mg of the compounds of the formula Ia and Ib in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their analgesic effectiveness, the substances can be used to treat pain of various origins.
The compounds of the formula Ia and Ib or their physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
3-Hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -4-thiophenecarbonic acid ethyl ester
264 g of 2- (4-methoxyphenyl) .3.oxo.4.tetrahydrothiophene.
ethyl carboxylate are suspended in 700 ml of ethanol at 600 and 300 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added dropwise over 30 minutes while stirring.
All the substance dissolves with an exothermic reaction, whereupon it is allowed to cool; Finally, it is stirred for 30 minutes at 0 and the crude product which has separated out is filtered off.
The melting point of the 3-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -4-thiophene-carboxylic acid ethyl ester is 80-84 after recrystallization from ethanol. 4th
The ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -3 .oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate required as starting product is prepared as follows: a) 197 g of ethyl 8-mercapto propionate are added to 44 g of sodium hydride in 1.75 liters of toluene at room temperature within 45 minutes dripped. The mixture is then heated to 600 for 1 hour, cooled, and 500 g of ethyl a-bromine-pmethoxyphenyl acetic acid are added dropwise. The mixture is then stirred for 24 hours at room temperature, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
The remaining oily crude cc- [2- (carbethoxy) ethylthiol-4- methoxyphenylacetic acid ethyl ester is used for the next reaction stage without further purification.
b) The sodium alcoholate is prepared from 63 g of sodium metal and excess ethanol, evaporated to dryness and the residue is evaporated once with absolute toluene.
The alcoholate prepared in this way is then suspended in a sulfurizing flask with 1.3 liters of toluene and 403 g of crude a-C2- (carbethoxy) ethylthio] -4- methoxyphenyl acetic acid ethyl ester, dissolved in 200 ml of toluene, are added dropwise over 60 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is heated to 60 minutes, cooled and poured onto 1.5 liters of 2N sulfuric acid mixed with ice. The organic phase is washed out successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again with water and the toluene layer is evaporated after drying over magnesium sulfate. The ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate is obtained as a dark, oily residue which, dissolved in a little ethanol, crystallizes; M.p. 77-800.
Example 2
Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophencarboxylate
A slurry of 500 g of 2- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester in 4 liters of alcohol is mixed with 1 liter of 30% strength hydrogen peroxide at 60 within 90 minutes. Complete dissolution takes place with the release of heat, whereupon ethyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate begins to crystallize.
It is allowed to cool, finally stirred for half an hour at 0 and filtered. Ethyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate, recrystallized from ethanol, melts at 91,930.
The ethyl 2- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate required as the starting product is prepared as follows: a) 500 g of ethyl 8-mercaptopropionate are added to an alcoholic solution of sodium ethylate - prepared from 86 g of sodium and 2 liters of ethanol dripped. The mixture is warmed to 50 for a short time, cooled to 5, and 1120 g of ethyl α-bromo-4-chlorophenylacetate diluted with 1000 ml of ethanol are allowed to flow in at this temperature over the course of one hour. Then it is refluxed for 1 hour, the alcohol is evaporated off under reduced pressure and the remaining flask residue is distributed in water / ether. The ethereal layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The remaining oily a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-chlorophenyl acetic acid ethyl ester is used for the subsequent cyclization without further purification.
b) The sodium alcoholate is prepared from 165 g of sodium metal and excess ethanol, the solution is evaporated to dryness and the residue is evaporated once with absolute toluene. The sodium alcoholate thus obtained is then suspended in a sulfurizing flask with 5 liters of toluene and 1100 g of crude a- [2 - (carbethoxy) ethylthio] -4-chlorophenylacetic acid ethyl ester - dissolved in 500 ml of toluene - are added dropwise within 2 hours. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is heated to 600 for 90 minutes, cooled and poured onto a mixture of ice and 3 liters of 3N sulfuric acid. The organic phase is washed out successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again with water and the toluene layer is evaporated after drying over magnesium sulfate.
The remaining ethyl 2- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophene-carboxylate partially crystallizes and is recrystallized from a little ethanol, m.p. 86 ".
Example 3
2 - (4-Fluorophenyl) -3-hydroxy4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
16 g of ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate are suspended in 130 ml of ethanol and treated with 35 ml of 40% strength hydrogen peroxide for 2 hours. After standing at room temperature for 12 hours, the mixture is filtered off and recrystallized from ether / petroleum ether. The ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate obtained melts at 90 "with decomposition.
The ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate required as the starting product is prepared as follows: a) 52.5 g of ethyl 4-fluorophenyl acetate, 51.0 g of N -bromosuccinimide and 0.5 g of dibenzoyl peroxide are produced during 16 Boiled under reflux in 300 ml of carbon tetrachloride for hours. It is cooled and the succinimide which has separated out is filtered off, the filtrate is washed with water, dried over magnesium sulphate and, after the solvent has evaporated, the remaining ethyl oc-bromo-4-fluorophenyl acetic acid ester is distilled in a Hickmann flask. Kr 0.2 = 92 ".
b) 5.5 g of sodium metal are dissolved in 300 ml of ethanol in a stirring apparatus. The mixture is then cooled to 5 and 32.0 g of ethyl β-mercaptopropionate are allowed to flow in. Then 62 g of ethyl x-bromo-4-fluorophenyl acetic acid ester are added dropwise at this temperature, whereupon the reaction solution is refluxed for one hour. Now the alcohol is evaporated and the remaining oil is distributed in water / ether. The ethereal solution is washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining a- [2- (carbethoxy) äthylthio] 4-fluorophenylacetic acid ethyl ester is distilled in a Hickmann flask. Kr.0 1 = 156 ".
c) The alcoholate prepared from 5.0 g of sodium metal and ethanol is suspended in a stirring apparatus in 300 ml of toluene and treated dropwise with a solution of 31 g of a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-fluorophenylacetic acid ethyl ester in 50 ml of toluene offset. The mixture is then heated to 60 for two hours, a clear solution being formed. It is cooled to room temperature and the reaction product is poured into an ice-hydrochloric acid mixture. The toluene layer is separated, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining crude, oily ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate crystallizes on addition of alcohol. Recrystallized from ethanol, it melts at 70-72 with decomposition.
Example 4
Ethyl 2- (3-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate
315 g of crude ethyl 2- (3-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate are placed in 500 ml of ethanol and 400 ml of 40% hydrogen peroxide are added dropwise at a temperature of 600, the temperature being kept at 60 by temporary cooling . The mixture is left to stir for a further hour at 60 and cooled in an ice bath, diluted by adding 21% of water, the oil which precipitates out is extracted with benzene, the benzene layer is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The remaining 2- (3-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester is recrystallized from methanol.
M.p. 84-87 ".
The ethyl 2- (3-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate required as starting material can be obtained as follows: a) 58 g of 50% sodium hydride dispersion in 500 ml of toluene are placed in a stirred apparatus under a nitrogen atmosphere and added dropwise at 60 within 160.0 g of ethyl β-mercaptopropionate are added over 90 minutes, the mixture is stirred for a further 30 minutes and a solution of 330 g of ethyl α-bromo-3-chlorophenylacetate in 500 ml of toluene is added dropwise to the sodium salt, which has been cooled to 25. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature and the reaction mixture is extracted by shaking with water while cooling with ice.
The toluene layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the ethyl a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -3-chlorophenyiacetic acid ethyl ester formed, a yellow, viscous oil, is reacted in the next stage without further purification.
b) The sodium ethylate is prepared from 55 g of sodium and excess ethanol, the solution is evaporated to dryness and the residue is evaporated once with absolute toluene. The sodium alcoholate thus obtained is then slurried in a sulphonation flask with 11 l of toluene and 358 g of crude a-t2- (carbethoxy) ethylthio] -3-chlorophenylacetic acid ethyl ester, dissolved in 500 ml of toluene, are added dropwise over 60 minutes.
The mixture is then left to stir for one hour at room temperature and refluxed for a further 2 hours. It is then cooled and poured onto a mixture of ice and 112 N sulfuric acid. The organic phase is washed out successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again with water and the toluene layer is evaporated after drying over magnesium sulfate. The remaining 2- (3-chlorophenyl) -3-oxo-4 tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester is used in the next stage without further purification.
Example 5
3-Hydroxy-2-o-tolyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
3-oxo-2-o-tolyl-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester is reacted analogously to Example 4. For work-up, the reaction mixture is partitioned between ice-cold 5% sodium chloride solution and chloroform, the organic phase washed with sodium chloride solution and with an iron (II) sulfate solution is concentrated and the oil obtained is chromatographed on silica gel, the compound being eluted with toluene.
M.p. of the title compound 43 to 45 "(from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) 100 g of p-mercaptopropionic acid ethyl ester are added dropwise at 5 to 10 under a nitrogen atmosphere to a solution of 18 g of sodium in 400 ml of ethanol, then 175 g of a-chloro-o-tolylacetate are added dropwise, whereby the temperature must not exceed 400; the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and refluxed for 1 hour, concentrated and partitioned between water and ether. The crude 2-12- (carbethoxy) ethylthio] -o-tolylacetic acid ethyl ester obtained after concentrating the organic phase washed with sodium chloride solution as an orange oil is further processed without purification.
b) 3-oxo-2-o-tolylXtetrahydrothiophencarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b). The crude compound is obtained as orange O1 and processed further without purification.
Example 6 3-Hydroxy-2-m-tolv14-thiophenecarbonsaz ± "reathyiester
3-oxo-2-m-tolyl-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester is reacted analogously to Example 4 and the title compound is obtained as an oil.
The starting product can be obtained as follows: a) 2- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -m-tolylessigsäueeäthylester, prepared analogously to Example 5 a). The crude compound that occurs as oil is processed further without purification.
b) 3-oxo-2-m-tolyl-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b). The crude compound obtained as an oil is processed further without purification.
Example 7 3-Hydroxy -2-p-tolyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
3-oxo-2-p-tolyl-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester is reacted and worked up analogously to Example 5.
M.p. of the title compound 74 to 75 "(from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) 2- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -p-tolylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5 a). The raw oily compound is further processed directly without purification.
b) 3-oxo-2-p-tolyl-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b). The crude product is purified by chromatography on silica gel and the compound is eluted with toluene.
M.p. 75 to 76 "(from pentane).
Example 8
Ethyl 2- (2-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate
2- (2-Chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester is reacted and worked up as described in Example 5.
M.p. of the title compound 47 to 49 "(from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) 2- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -2-chlorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5 a), reaction time 15 hours at room temperature. The compound, which occurs as a viscous reddish oil, is processed further without cleaning.
b) 2- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b). The crude product is purified by chromatography on silica gel and the oily compound eluted with toluene is further processed directly.
Example 9
2- <2,4-dichlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
Ethyl 2- (2,4-dichlorophenyl) -3 oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate is reacted analogously to Example 4. Response time 18 hours in an oil bath at 60. After cooling the reaction mixture to -100, the compound separates out in crystalline form, is filtered off and washed twice with ethanol.
M.p. of the title compound 105 to 107 ".
The starting product can be obtained as follows: a) A solution of 310 g of 2,4-dichlorobenzyl chloride in 600 ml of ethanol is added dropwise to a solution of 120.5 g of sodium cyanide in 96 ml of water, heated to 100 "in an oil bath, and the mixture is heated Then the ethanol is distilled off under reduced pressure, the residue is partitioned between diethyl ether and water and the crude oily 2,4-dichlorophenylacetonitrile remaining after concentration of the ether extract is distilled in a high vacuum.
Bp 0.08 = 140 to 1430.
b) A solution of 80.0 g of 2,4-dichlorophenylacetonitrile in 510 ml of ethanol is saturated with hydrogen chloride gas at room temperature, refluxed for 20 hours, mixed with 15 ml of water and refluxed for a further 3 hours. The reaction mixture is then completely concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in benzene, extracted with water and the dried benzene phase is concentrated. The remaining crude 2,4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester is distilled in a high vacuum. Bp 0.05 = 900.
c) 95.0 g of ethyl 2, i-dichlorophenylacetate, 80.3 g of N -bromosuccinimide and 0.6 g of dibenzoyl peroxide are refluxed in 350 ml of carbon tetrachloride for 16 hours.
After cooling to -200, the succinimide is filtered off and the filtrate is completely concentrated under reduced pressure. The remaining oily crude α, -bromo-2,4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester is distilled in a high vacuum. Kr 0.08 = 113 to 1150.
d) sc- [2- (carbethoxy) ethylthio] -2,4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 a), solvent: benzene, reaction time 30 minutes at room temperature and 1 hour at 50 ". The reaction mixture is worked up Poured ice / water, neutralized with 0.5 N hydrochloric acid, separated off the benzene phase, washed with a saturated sodium chloride solution, dried and concentrated.
The remaining oily crude compound (Rf value 0.3 adsorbent: silica gel, flow agent: benzene; nD24 = 1.5330) is processed further without purification.
e) 2- (2,4-dichlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b), reaction time 16 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is poured onto an ice-water-hydrochloric acid mixture of pH 3, the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution are concentrated and the remaining compound is recrystallized from ethanol. M.p. 69 to 71 ".
Example 10 Ethyl 2- (3-fluorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecw'bon- acid ester
Ethyl 2- (3-fluorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate is reacted analogously to Example 9. For work-up, the reaction mixture is poured into water, extracted with benzene, the organic phases are concentrated and the remaining oily residue is chromatographed on 10 times the amount of silica with chloroform, the compound being obtained in the first fractions. M.p. 60 (from pentane); Rf value 0.6 (adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform).
The starting product can be obtained as follows: a) a-Bromo-3-fluorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 c). Kp.1 = 138 to 140 ".
b) a-F2- (carbethoxy) äthyfthioj-3-fluorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 d). The oily crude compound (Rf value 0.3 adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform) is processed further directly.
c) 2- (3-fluorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 e). The oily crude compound (Rf value 0.5 adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform) is processed further directly.
Example 11
Ethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarbonate
Ethyl 2- (3, 4-dichlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate is reacted analogously to Example 4. For work-up, 40 ml of water are added dropwise to the still warm reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature overnight. The semicrystalline crude compound is filtered off, taken up in benzene, the benzene phase is washed several times with a saturated sodium chloride solution and concentrated.
After recrystallization from chloroform / pentane, the title compound melts at 103-1050.
The starting product can be obtained as follows: a) 3, 4-dichlorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 b). Kpo, 1 = 115; nb22 1.5310.
b) a-Bromo-3, 4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 c). Kpo 1 = 1460; n "25 1.5650.
c) a- [2- (Carbethoxy) äthylthio] -3 A-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5 a), reaction time 3 hours in an ice bath. The crude compound is purified by distillation under high vacuum. Kp.o 0 = 1550.
d) A suspension of sodium ethylate (prepared from 1.3 g of sodium and 50 ml of ethanol) in 50 ml of toluene is added dropwise at 0 to a solution of 18.3 g of the ester described above in 50 ml of toluene, and the mixture is stirred for a further 13 / z hours at room temperature, then poured onto a mixture of 100 g of ice, 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of ether. The crude ethyl 2- (3, 4-dichlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate (Rf value 0.3 adsorbent: silica gel, eluent: benzene / ethanol) that remains after concentrating the organic phase, which has been washed with water and purified with animal charcoal / concentrated ammonia 75:15:10) is processed further without purification.
Example 12 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-4-thiophene-carboxylic acid ethyl ester
Ethyl 2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophene-carboxylate is reacted analogously to Example 4. On cooling the reaction mixture, the title compound crystallizes out in the form of pale yellow crystals. M.p.
80 to 82 "(from ethanol).
The starting product can be obtained as follows: a) ethyl sc- [2- (carbethoxy) ethylthio] -3,4-dimethoxyphenyl acetic acid ester. prepared analogously to Example 5 a). The raw compound is processed further without purification.
b) 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -3-oxo.4-tetrahydrothiophene-carboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b). The crude oily compound crystallizes when sprayed with ethanol. M.p. 79 to 80 "(from ethanol).
Example 13
2 - (m-Trifluoromethylphenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester 2- (m-trifluoromethylphenyl) -3-oxo.4.tetrahydrothiophene carboxylic acid ethyl ester is reacted analogously to Example 4. On cooling the reaction mixture mixed with water, the title compound crystallizes out. M.p. 98 to 990 (from aqueous ethanol).
The starting compound can be obtained as follows: a) eC-bromo-m-trifluoromethylphenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 9 c), reaction time 24 hours.
The oily crude compound is purified by distillation.
Kp12 = 1330.
b) a-; c- [2- (carbethoxy) ethylthio] -m-trifluoromethylphenylw acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 a). The crude oily compound is purified by distillation. Kpo 0, = 130 to 1400.
c) 2- (m-Trifluoromethylphenyl) .3-oxo.4.tetrahydrothio.
phencarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 8 b).
The connection is processed further directly.
Example 14
3-Hydroxy-2- (2-methoxyphenyl) 4-thiophenecarbo,: - acid thyester
Ethyl 2- (2-methoxyphenyl) -3-oxo4tetrahydrothiophenecarbonate is reacted analogously to Example 4. The title compound crystallizes out on cooling the reaction mixture. M.p. 95 to 970 (from ethanol).
The starting product can be obtained as follows: a) 14 ml of thionyl chloride are added dropwise to 11.7 g of ethyl o-methoxydelate and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then for 2 hours under reflux. The crude ethyl α-chloro-o-methoxyphenylacetate remaining after concentrating the reaction mixture is purified by distillation. Kp.q ,, = 103 to 105.
b) 2- [2- (carbethoxy) ethylthloi-o-methoxyphenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5 a), reaction time 2 hours at 60 ". The crude compound is further processed directly.
c) 2- (2-Methoxyphenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophene-carboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 b), reaction time 2 hours at 60 ". The crude compound is further processed directly
Example 15
2- (2,5-dichlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophene carbon- s & reflthyiester
Ethyl 2- (2,5-dichlorophenyl) -3-oxo-4-tetrahydrothiophenecarboxylate is reacted analogously to Example 4. When the reaction solution mixed with water cools, the title compound crystallizes out. 113 to 1150 (from 80% ethanol).
The starting product can be obtained as follows: a) A solution of 321.3 g of 2,5-dichloromandelic acid in 1300 ml of absolute ethanol is saturated with hydrogen chloride at room temperature, refluxed for 18 hours, cooled and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in chloroform, the solution is washed with 2N sodium carbonate solution, dried and evaporated. The remaining 2,5-dichloromandelic acid ethyl ester is distilled in vacuo. Kp 0 e 116 to 1170.
b) A solution of 270.5 g of ethyl 2,5-dichloromandelate in 700 ml of chloroform is added in portions at room temperature with 227 g of prophore pentachloride, the mixture is refluxed for 2 hours, concentrated and the oily residue is stirred into 500 ml of ethanol. The mixture is stirred for a further hour at room temperature, the ethanol is evaporated in vacuo and the remaining ethyl α-chloro-2,5-dichlorophenylacetate is distilled.
Kp 0.5 = 1080.
c) [2- (Carbethoxy) ethylthioj-2,5-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 4 a), reaction time 2 hours at 0 "and 1 hour at room temperature. The crude compound is purified by distillation. Bp 0.01 = 155 to 1650.
d) 2- (2,5-dichlorophenyl) -3-oxo-4tetrahydwthiophencar- bonsäureäthylester, prepared analogously to Example 4 b), reaction time 1 hour at 600. Mp. of the compound: 84 to 860 (from ethanol / water).
EMI5.1
EMI6.1
IVCH, -CH, - $ H
EMI6.2
PATENT CLAIMS
I. Process for the preparation of thiophene derivatives of the formula Ia, in which R1 is a lower alkyl group, R is hydrogen, chlorine, lower alkyl or lower alkoxy and Re is chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy or, if R2 is hydrogen, also represents fluorine or trifluoromethyl, characterized in that compounds of the formula II in which R11, R2 and Re are as defined above are oxidized.
II. Use of the compounds of the formula In prepared by the process according to claim I for the preparation of compounds of the formula Ib in which R2 and Re have the above meaning and their salts, by saponifying the compounds of the formula Ia and the compounds of the formula Ib obtained in Form of free acids or their salts wins.
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