DE2153365A1 - Process for the preparation of new heterocyclic compounds - Google Patents
Process for the preparation of new heterocyclic compoundsInfo
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Description
Dr. V/. Schalk, DLL-ing. P. WfffK Sandoz AG. DipUV,·. G Ocnrenberg Case- 100-3405 Dr. V /. Schalk, DLL-ing. P. WfffK Sandoz AG. DipUV, ·. G Ocnrenberg Case- 100-3405
Dr. V. C"!rr;;-:J K wirr.ilc 'Dr. ! V. C "rr; -: J K wirr.ilc '
Basel Dr ?.'-■ ,.r ■ L>.. D. Gudel Basel Dr ? .'- ■, .r ■ L> .. D. Gudel
6 Frari! iur.,..\., L,. Is^.:t;riheimer Str. 3Sl6 Frari! iur., .. \., L ,. Is ^ .: t; riheimer Str. 3Sl
Verfahren zur Herstellung neuer heterooyclischer VerbindungenProcess for the preparation of new heterooyclic compounds
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, für V/asserstoff oder niederes Alkyl steht, R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet und R für V/asserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy oder, falls R„ Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluorinethyl steht, und ihrer Salze, sowie die Verbindungen der Formel I und ihre Salze. .The invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I in which R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 2 is hydrogen, chlorine, lower alkyl or lower alkoxy and R is hydrogen, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy or, if R “is hydrogen, also stands for fluorine or trifluorinethyl, and their salts, and also the compounds of the formula I and their salts. .
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel indem manAccording to the invention, the compounds of the formula are obtained by
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel la, worin R1 a) for the preparation of compounds of the formula la in which R 1
für eine niedere Alkylgruppe steht und Rp und R^. obige 3erepresents a lower alkyl group and R p and R ^. above 3e
έ j j έ j j
deutung besitzen, Verbindungen der Formel II, worin R,, R^ und R, obige Bedeutung besitzen, oxidiert, oderHave meaning, compounds of the formula II in which R ,, R ^ and R, have the above meaning, oxidized, or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R und R-, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ia verseiftb) for the preparation of compounds of the formula Ib in which R and R- have the above meaning, compounds of the formula Ia saponified
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.and the compounds of formula I obtained, if desired converted into their salts.
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
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- .τ— 100-5405- .τ- 100-5405
Falls der Substituent R. niederes Alkyl bedeutet, besteht dieses vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeutet insbesondere Methyl oder Aethyl. If the substituent R. is lower alkyl, this preferably consists of 1 to 4 carbon atoms and is in particular methyl or ethyl.
Die durch Rp und R, symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl bzw. Methoxy. The lower alkyl or alkoxy groups symbolized by Rp and R, preferably have 1 to 3 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy.
Die erfindungsgemässe Oxidation der Verbindungen der Formel II wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel z.B. in einem niederen ali- f phatischen Alkohol wie Aethanol durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel II wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel Ha, worin R,, Rp und R., obige Bedeutung besitzen, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.The inventive oxidation of compounds of formula II is advantageously carried out in an inert polar solvent under the reaction conditions, for example in a lower alcohol such as ethanol ali- phatic f. In such a solvent, a compound of the formula II is likely partly in the form of a compound of the formula Ha, in which R 1, R p and R are as defined above. For example, atmospheric oxygen, hydrogen peroxide, chlorine, bromosuccinimide, manganese dioxide, potassium permanganate, lead dioxide and the like can be used as the oxidizing agent.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann z.B. in Ge genwart — — --'■ — einer Base, z.B. einesThe hydrolysis of the compounds of formula Ia can, for example, in Ge present - - - '■ - a base, for example one
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100° erfolgen und ca. 1 bis 50 Stunden dauern.Alkali or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric or sulfuric acid take place at temperatures between room temperature and 100 ° and about 1 to 50 hours last.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden.The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se and, if desired, converted into their salts.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der
Formel III, worin R,, R und R^ obige Bedeutung besitzen,
in bekannter Weise cyclisiert.
209819/1169 The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained, for example, by cyclizing compounds of the formula III in which R 1, R and R 1 have the above meanings, in a known manner.
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- 3 - - "XÖO-3405 - 3 - - "XÖO-3405
Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Umsetzung von /S-Mercaptopropionsäurealkylestern der Formel IV, worin R. obige Bedeutung besitzt; mit Verbindungen der For-Compounds of the formula III can, for example, by reacting / S-mercaptopropionic acid alkyl esters of the formula IV, in which R. has the above meaning; with connections of the
mel V, worin R2, R, und R1 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallalkoholates in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.mel V, in which R 2 , R and R 1 have the above meanings, are prepared in the presence of a basic condensing agent, for example an alkali metal alcoholate, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions.
Verbindungen der Formel V können z.B. erhalten werden, indem Verbindungen der Formel VI, worin R^, R2 und R-, obige Bedeu- i tung besitzen, mit Bromsuccinimid umsetzt.Compounds of formula V may be obtained for example by reacting compounds of formula VI wherein R ^, R 2 and R, above significance i tung have reacted with bromosuccinimide.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable ones Salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicinal products be used.
Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche (Carrageenpfotenödem und Grarmlombeutel an der Ratte) zeigen lässt.They have anti-inflammatory properties, as can be seen through Animal experiments (carrageenan paw edema and Grarmlom sac on the Rat) shows.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art " der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder- auch als Retardform verabreicht verden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.The cans to be used naturally vary depending on the type " the substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, they will be satisfactory in test animals Obtained results at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight; If necessary, this dose can be divided into 2 up to 3 parts or administered as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg.
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
2U981 9/11692U981 9/1169
- 4 - 100-3405- 4 - 100-3405
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa "50 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.For oral applications, the doses contain approximately "50 up to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
Die Substanzen können als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen oder Oedemen Anwendung finden.The substances can be used as anti-inflammatory agents or to inhibit exudation in the event of inflammation or edema Find application.
Ausserdem besitzen die Substanzen noch analgetische Wirksamkeit, wie sich z.B. an Mäusen im "hot-plate" Test, im "tail-pinch" Test und durch die Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms zeigen lässt.In addition, the substances still have analgesic efficacy, as shown, for example, on mice in the "hot-plate" test in the "tail-pinch" test and by inhibiting phenylbenzoquinone syndrome shows.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss Je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 70 bis 250 mg der * Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 500 mg. For oral administration, the partial doses contain about 70 to 250 mg of the * compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.Due to their analgesic effectiveness, the substances can be used to treat pain of various origins be used.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arznejform mit pharmakologiseh indifferenten Hilfssto.ffen verabreicht werden.The compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts can be used as medicaments alone or in suitable form Medicinal form with pharmacologically indifferent Auxiliary materials are administered.
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100-5^05100-5 ^ 05
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or known per se Process or can be produced analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, which explain the invention in more detail, but in no way limit its scope all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Γ - 6 - 100-5405 "Γ - 6 - 100-5405 "
Beispiel 1: 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäth?/lester Example 1: 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
Zu 650 g Tetrahydro-5-oxo-2-phenyl-^-thiophencarbonsäureäthylester, gelöst in der 10-fachen Menge Aethanol, v/erden bei 6o° innerhalb 2 Gründen I3OO ml 4o^-ige v.'ässrige Lösung von Wasserstoffperoxid unter Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.To 650 g of tetrahydro-5-oxo-2-phenyl - ^ - thiophenecarboxylic acid ethyl ester, dissolved in 10 times the amount of ethanol, v / earth at 60 ° within 2 reasons 100 ml of 40% v.'aqueous solution of hydrogen peroxide added dropwise with stirring. The reaction solution is cooled to room temperature and filtered.
3-Kydroxy-2-phenyl-2r-thiophencarbonsäureäthylester, umkristallisiert aus Aether/Petroiäther, schmilzt bei 8j5 - 86°. 3-Kydroxy-2-phenyl-2-r thiophencarbonsäureäthylester, recrystallized from ether / Petroiäther, melts at 8j5 - 86 °.
Der als Ausgangsprodukt benötigte Tetrahydro-jJ-oxo^-phenyl^-· thiophencarbonsäureäthylester kann folgendermassen erhalten werden:The tetrahydro-jJ-oxo ^ -phenyl ^ - ethyl thiophenecarboxylate can be obtained as follows will:
In 400 ml absolutem Aethanol werden unter einer Stickstoffatmosphäre 1β,7 g Natrium unter Erwärmen portionenweise zugesetzt. Nach vollständiger Lösung wird noch 30 Minuten gerührt, dann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, noch 2 mal mit je 100 ml Toluol versetzt und wieder zur Trockne abgedampft. Das trockene Reaktionsprodukt wird in einer Stickstoffatmosphäre in 400 ml Toluol suspendiert, auf 5° abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit der Lösung von 10 g a[2-(Carbäthoxy)In 400 ml of absolute ethanol 1β, 7 g of sodium are added in portions with warming under a nitrogen atmosphere. After complete dissolution, stirring is continued for 30 minutes, then the solvent evaporated under vacuum, 2 more times with 100 ml of toluene were added and the mixture was evaporated to dryness again. The dry reaction product is suspended in 400 ml of toluene in a nitrogen atmosphere, cooled to 5 ° and within of 15 minutes with the solution of 10 g of a [2- (carbethoxy)
äthylthio]-4-phenylessigsäureäthylester in 600 ml Toluolethylthio] -4-phenylacetic acid ethyl ester in 600 ml of toluene
tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 60° gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf einen pH von J5 gestellt und der Toluolanteil abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch 2 mal mit Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolanteile zur Trockne verdampft.added drop by drop. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 60 °, then cooled to room temperature, on a The pH was set to J5 and the toluene content was separated off. The watery Phase is extracted twice with toluene and the combined toluene components evaporated to dryness.
. Smp. 68 - 72°.. M.p. 68-72 °.
BAD ORIGfNAL 209819/1169 BAD ORIGfNAL 209819/1169
100-3405100-3405
Beispiel 2; 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäure Example 2; 3-hydroxy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid
500 g 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester werden unter Rühren und Kühlung zu einem Gemisch von 1000 ml JOfo-lger Natronlauge und 2000 ml Aethanol gegeben. Man koeht 90 Minuten am Rückfluss und verdampft anschliessend das Aethanol am Vakuum. Unter Kühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit einem Ueberschuss an konz. Schwefelsäure kongosauer, lässt über Nacht im Kühlschrank auskristallisieren und filtriert.500 g of 3-hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester are added with stirring and cooling to a mixture of 1000 ml Jofo-Lger sodium hydroxide solution and 2000 ml of ethanol. The mixture is refluxed for 90 minutes and the ethanol is then evaporated in vacuo. The reaction mixture is made with an excess of conc. Sulfuric acid acidic to the Congo, leaves to crystallize out overnight in the refrigerator and filtered.
3-Hydroxy-2 -phenyl-4-thiophencarbonsäure, umkristallisiert aus Aether/Petroläther, schmilzt bei 186 - 190°.3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid, recrystallized from Ether / petroleum ether, melts at 186 - 190 °.
Beispiel ~b\ 3-Hydroxy-2-^.;rnethoxyphenyl)-4-thiophencarbonsäureäthylester Example ~ b \ 3-Hydroxy-2 - ^ .; methoxyphenyl) -4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester
264 g Totrahydro-2-(4~methoxyphenyl)-3-oxo:.4-thicphencarbon-. säureäthylester werden in 700 ml Aethanol bei 6o° suspendiert und unter Rühren mit 300 ml 30#igem Wasserstoffperoxid während 30 Minuten tropfenweise versetzt. Unter exothermer Reaktion geht alle Substanz in Lösung, worauf man abkühlen lässt; zuletzt wird 30 Minuten lang bei 0° gerührt und vom abgeschiedenen Rohprodukt abfiltriert, Der Smp. des 3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4-thiophencarbonsäureäthylesters liegt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 80-82I0. 264 g of totrahydro-2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo : .4-thicphencarbon-. ethyl acid ester are suspended in 700 ml of ethanol at 60 ° and, while stirring, 300 ml of 30% hydrogen peroxide are added dropwise over a period of 30 minutes. With an exothermic reaction, all the substance dissolves, whereupon it is allowed to cool; Finally, the mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° and the precipitated crude product is filtered off. The melting point of the ethyl 3-hydroxy-2- (4-methoxyphenyl) -4-thiophenecarboxylate is 80-8 2 I 0 after recrystallization from ethanol.
Der als Ausgangsprodukt benötigte Tetrahjdro-2-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-4-thiophencarboncäureäthylester wird wie folgt hergestellt:The tetrahydro-2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-4-thiophenecarbonic acid ethyl ester required as the starting product is made as follows:
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"-" 8 - 100-3405"-" 8 - 100-3405
a) Zu 44 g Natriumhydrid in 1,75 Liter Toluol werden bei Raumtemperatur innert 45 Minuten 197 g /3-Mereaptopropionsäureäthylester getropft. Man heizt anschliessend i Stunde auf 60°, kühlt ab und versetzt tropfenweise mit 500 g a-Bromp-methoxyphenylessigsäureäthylester. Dann rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Der verbleibende ölige rohe a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-4-methoxyphenylessigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe verwendet.a) 197 g / 3-mereaptopropionic acid ethyl ester are added dropwise to 44 g of sodium hydride in 1.75 liters of toluene at room temperature within 45 minutes. The mixture is then heated to 60 ° for 1 hour, cooled and 500 g of ethyl α-bromomethoxyphenylacetate are added dropwise. The mixture is then stirred for 24 hours at room temperature, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oily crude a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-methoxyphenyl acetic acid ethyl ester is used for the next reaction stage without further purification.
b) Man schlemmt I87 g frisch hergestelltes Natriumäthylat in einem Sulfierkolben mit 1,3 Liter Toluol auf und tropft innerhalb 60 Minuten 403 g rohen a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-4-methoxyphenylessigsäureäthylester, gelöst in 200 ml Toluol, zu. Nach 1-stündigenrRühren bei Raumtemperatur wird 90 Minuten auf 60° geheizt, abgekühlt und auf 1,5 Liter mit Eis vermischter 2 N Schwefelsäure gegossen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgewaschen und die Toluolschicht nach Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Man erhält denb) I87 g of freshly prepared sodium ethylate are suspended in a sulphonation flask with 1.3 liters of toluene and 403 g of crude a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-methoxyphenylacetic acid ethyl ester, dissolved in 200 ml of toluene, are added dropwise within 60 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is heated to 60 ° for 90 minutes, cooled and poured onto 1.5 liters of 2N sulfuric acid mixed with ice. The organic phase is washed out successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again with water and the toluene layer is evaporated after drying with magnesium sulfate. You get the
äthylester als einen dunklen, öligen.Rückstand, der in wenig Aethanol gelöst, kristallisiert. Smp. 77 bis 80°.ethyl ester as a dark, oily residue that is in little Dissolved ethanol, crystallized. M.p. 77 to 80 °.
Beispiel 4i 2riii Example 4i 2 riii
säureäthylesteracid ethyl ester
Eine Auf schlemmung von 500 g 2-(4-C7ilorphenyl)tetrahydro-3-oxo· 4-thiophencarbonsäureäthylester --' in 4 Liter Alkohol wird bei 60° innert 90 Minuten mit 1 Liter 30^igcm Wasserstoffperoxid versetzt. Unter Wärmeabgabe erfolgt vollständige Lösung, worauf 2- (//-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbon-A suspension of 500 g of 2- (4-C7ilorphenyl) tetrahydro-3-oxo · 4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester - 'in 4 liters of alcohol is added at 60 ° within 90 minutes with 1 liter of 30 ^ igcm hydrogen peroxide. Complete dissolution takes place with the release of heat, whereupon 2- ( / / -Chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarbon-
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säureäthylester auszukristallisieren beginnt. Man lässt abkühlen, rührt zuletzt eine halbe Stunde bei 0° und filtriert. 2- (if-ChlorphenylJ-^-hydroxy-^-thiophencarbonsäureäthylester, umkristallisiert aus Aethanol, schmilzt bei 91-93°. ·ethyl acid ester begins to crystallize out. One lets cool finally stir for half an hour at 0 ° and filtered. 2- (if-chlorophenylJ - ^ - hydroxy - ^ - thiophenecarboxylic acid ethyl ester, recrystallized from ethanol, melts at 91-93 °. ·
Der als Ausgangsprodukt benötigte 2- (4-Chlorphenyl)tetrahydro-•3-oxo-4-thiophenearbonsäureäthylester wird wie "folgt, hergestellt: The 2- (4-chlorophenyl) tetrahydro- • 3-oxo-4-thiophenearboxylic acid ethyl ester required as the starting product is made as follows:
a) Zu einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat - hergestellt aus 86 g Natrium und 2 Liter Aethanol - werden 500 g ß-Mercaptopropionsäureäthylester getropft. Man erwärmt kurze Zeit auf 50°, kühlt auf 5° ab und lässt innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur 1120 g a-Broin-4-chlorphenylessigsäureäthylester - verdünnt mit 1000 ml Aethanol - zufliessen. Dann wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende Kolbenrückstand an V/asser/Aether verteilt. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende ölige α-[2-(Carbäthoxy) äthylthio]~4-chlorphenylessigsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Cyclisierung verwendet.a) To an alcoholic solution of sodium ethylate - made from 86 g of sodium and 2 liters of ethanol - 500 g of ß-mercaptopropionic acid ethyl ester are added dropwise. One warms up briefly to 50 °, cools to 5 ° and leaves 1120 g of a-broin-4-chlorophenylacetic acid ethyl ester at this temperature within one hour - diluted with 1000 ml of ethanol - flow in. Then reflux for 1 hour boiled, the alcohol evaporated under reduced pressure and the remaining flask residue distributed in water / ether. The essential layer is saturated with sodium chloride solution washed, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining oily α- [2- (carbethoxy) ethylthio] ~ 4-chlorophenyl acetic acid ethyl ester is used for the subsequent cyclization without further purification.
b) Man schlemmt in einem Sulfierkolben 490 g frisch hergestelltes Natriumalkoholat mit 5 Liter Toluol auf und tropft innerhalb 2 Stunden 1100 g rohen a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-4-chlorphenylessigsäureäthylester - gelöst in 500 ml Toluol zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur heizt man 90 Minuten auf 6c°, kühlt ab und giesst auf ein Gemisch von Eis und 3 Liter 3 N Schwefelsäure. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit V/asser ausgewaschen und .die Toluolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Der zurückbleibende 2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-3-oxo-4-b) 490 g of freshly prepared food are feasted in a sulphonation flask Sodium alcoholate with 5 liters of toluene and drips within 2 hours 1100 g of crude a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-chlorophenylacetic acid ethyl ester - dissolved in 500 ml of toluene. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is heated 90 minutes to 6 ° C., cools and poured onto a mixture of ice and 3 liters of 3 N sulfuric acid. The organic phase is washed out successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again with water and .the The toluene layer was evaporated after drying over magnesium sulphate. The remaining 2- (4-chlorophenyl) tetrahydro-3-oxo-4-
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■thiophencarbonsäureäthylester kristallisiert teilweise und wird aus wenig Aethanol umkristaliisiert, Smp. 86°.■ ethyl thiophenecarboxylate partially crystallizes and is recrystallized from a little ethanol, melting point 86 °.
Beispiel 5t. 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester Example 5t . Ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate
g 2- (4-Fluorphenyl) tetrahydiO-3-oxo-4~tniophencarbonsäureäthylester werden in I30 ml Aethanol aufgeschlemmt und während Stunden mit 35 ml 40$igem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abfiltriert und aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene 2-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester schmilzt bei 90° unter Zersetzung.g 2- (4-fluorophenyl) tetrahydiO-3-oxo-4-triophenecarboxylic acid ethyl ester are suspended in I30 ml of ethanol and during Treated with 35 ml of 40% hydrogen peroxide for hours. To Standing at room temperature for 12 hours, the mixture is filtered off and recrystallized from ether / petroleum ether. The ethyl 2- (4-fluorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylate obtained melts at 90 ° with decomposition.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Flucrphenyl)tetrahydro-3-oxo-4-thiophencarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: The ethyl 2- (4-fluorophenyl) tetrahydro-3-oxo-4-thiophenecarboxylate required as the starting product is made as follows:
a) 52,5 g 4-FLuorphenylessigsäureäthylester, 51,0 g N~Bromsuccinimid und 0,5 S Dibenzoylperoxid v/erden während l6 Stunden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und filtriert vom abgeschiedenen Succinimid ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert nach Verdampfen des Lösungsmittels den verbleibenden a-Brcm-4-fluorphenylessigsäureäthylester im Hickmannkolben. Kp.Q 2 =. 92°.a) 52.5 g of ethyl 4-fluorophenylacetate, 51.0 g of N-bromosuccinimide and 0.5 S of dibenzoyl peroxide are refluxed for 16 hours in 300 ml of carbon tetrachloride. It is cooled and the succinimide which has separated out is filtered off, the filtrate is washed with water, dried over magnesium sulfate and, after the solvent has evaporated, the remaining ethyl α-Brcm-4-fluorophenylacetate is distilled in a Hickmann flask. Kp. Q 2 =. 92 °.
b) In einer Rührapparatur löst man 5*5 B Natrium-Metall in 300 ml Aethanol. Dann kühlt man auf 5° und lässt 32,0 g £~Mercaptopropionsäureäthylester zufliessen. Anschliessend werden bei dieser Temp. 62 g a-Brom-4-fluorphenylessigsäureäthylester zugetropft, worauf die Reaktionslösung während einer Stunde am Rückfluss gekocht wird. Nun wird der Alkohol abgedampft und das verbleibende OeI an V/asser/b) 5 × 5 B of sodium metal are dissolved in 300 ml of ethanol in a stirring apparatus. The mixture is then cooled to 5 ° and 32.0 g of ethyl mercaptopropionate are allowed to flow in. Then 62 g of ethyl α-bromo-4-fluorophenylacetate are added dropwise at this temperature, whereupon the reaction solution is refluxed for one hour. Now the alcohol is evaporated and the remaining oil on water /
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„ .· υ1'- 100-3^05". · Υ 1 '- 100-3 ^ 05
Aether verteilt. Die ätherische Lösung wäscht man mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung und V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der verbleibende a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-4-fluorphenylessigsäureäthylester wird im Hickmannkolben destilliert. Kp.n , = 156°.Aether distributed. The ethereal solution is washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining a- [2- (carbethoxy) ethylthio] -4-fluorophenyl acetic acid ethyl ester is distilled in a Hickmann flask. Kp. N = 156 °.
c) :15 g frisch hergestelltes Natriumäthylat werden in einer 'c): 15 g of freshly prepared sodium ethylate are placed in a '
Rührapparatur in 300 ml Toluol suspen —-__---. '..— _" Suspend the stirring apparatus in 300 ml of toluene —-__---. '..— _ "
diert und tropfenvieise mit einer Lösung von J>1 g a~[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-V--fluorphenylessigsäureäthylester in 50 ml Toluol versetzt. Dann wird während zwei Stunden auf 60° erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und giesst das Reaktionsprodukt auf ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Die Toluolschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende rohe, ölige 2-(4-Pluorphenyl)tetrahydro-3-oxo-4-thiophencarbonsäureäthylester kristallisiert bei Zugabe von Alkohol. Umkristallisiert aus Aethanol schmilzt er bei 70 bis 72° unter Zersetzung.dated and added dropwise with a solution of 1> 1 ga ~ [2- (carbethoxy) ethylthio] -V-fluorophenylacetic acid ethyl ester in 50 ml toluene. The mixture is then heated to 60 ° for two hours, a clear solution being formed. It is cooled to room temperature and the reaction product is poured into an ice-hydrochloric acid mixture. The toluene layer is separated, dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining crude, oily ethyl 2- (4-fluorophenyl) tetrahydro-3-oxo-4-thiophenecarboxylate crystallizes on addition of alcohol. Recrystallized from ethanol, it melts at 70 to 72 ° with decomposition.
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R1OOCR 1 OOC
HOOCHOOC
OH R1OOCOH R 1 OOC
C,C,
R,R,
R. IIR. II
*3* 3
Ha III Ha III
IV R1OOC-CH2-CH2-SHIV R 1 OOC-CH 2 -CH 2 -SH
oor:oor:
Er-CHHe-CH
1 Λ COOR1 1 Λ COOR 1
31-31-
R-R-
2 0 9 8 19/11692 0 9 8 19/1169
. ■ ■ 100-3*405. ■ ■ 100-3 * 405
Beispiel;' 2- (3- Chi or phenyl) -3-hydr oxy- 4- th i ophencarbonsäureäthylester Example;' Ethyl 2- (3-chi or phenyl) -3-hydroxy- 4-th i ophencarbonsäureäthylester
315 g roher 2-(3-Chlorphenyl)tetrahydro-3-oxo~4-thiophencarbonsäureäthylester v/erden in 5OO ml Aethanol vorgelegt und bei einer Temperatur von 60° mit 400 ml 40^igem Wasserstoffsuperoxid tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur durch zeitweiliges Kühlen auf 60° gehalten-wird. Man lässt noch,eine v/eitere Stunde bei 6o° rühren und kühlt im Eisbad ab, verdünnt durch Zugabe von 2 1 V7asser, extrahiert das ausfallende OeI mit Benzol, trocknet die benzolische Schicht über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Den zurückbleibenden 2-(3-Ghlorphenyl)~3-hydroxy-4-thiophencarbonsäureäthylester kristallisiert man aus Methanol um. Smp. 84-87°.315 g of crude ethyl 2- (3-chlorophenyl) tetrahydro-3-oxo ~ 4-thiophenecarboxylate v / earth presented in 5OO ml of ethanol and at a temperature of 60 ° with 400 ml of 40 ^ hydrogen peroxide added dropwise, the temperature being kept at 60 ° by occasional cooling. One still leaves Stir for another hour at 60 ° and cool in an ice bath, dilute by adding 2 liters of water, extract the oil which has precipitated out with benzene, the benzene layer dries over magnesium sulfate and evaporates to dryness. The remaining 2- (3-chlorophenyl) -3-hydroxy-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester is recrystallized from methanol. M.p. 84-87 °.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2-(3-Chlorphenyl)tetrahydro-3-oxo-4-thiophencarbonsäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:The ethyl 2- (3-chlorophenyl) tetrahydro-3-oxo-4-thiophenecarboxylate required as starting material can be obtained as follows:
a) In einer Rührapparatur legt man unter Stickstoffatmosphäre 58 g 50?bige Natriumhydriddispersion in 500 ml Toluol vor und tropft bei 60° innerhalb vcn 90 Minuten ΙβΟ,Ο g /3-Mercaptopropionsäureäthylester zu, rührt 30 Minuten weiter Λ und lässt zu dem auf 25° abgekühlten Natriumsalz eine Lösung von 330 g a-Brom-3-chlorphenylessigsäureäthylester ina) 58 g of 50% sodium hydride dispersion in 500 ml of toluene are placed in a stirred apparatus under a nitrogen atmosphere and ΙβΟ, Ο g / 3-mercaptopropionic acid ethyl ester is added dropwise at 60 ° within 90 minutes, stirring is continued for 30 minutes and the mixture is left to 25 ° cooled sodium salt a solution of 330 g of a-bromo-3-chlorophenylacetic acid ethyl ester in
•: 500 ml Toluol zutropfen. Man rührt l8 Stunden bei Raumtemperatur und schüttelt das Reaktionsgemisch mit V/asser unter Eiskühlung aus. Die Toluolschicht trocknet man über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und setzt den gebildeten a-[2-(Carbäthoxy)äthylthioJ-3-chlorphenylessigsäureäthylester, ein gelbes, viskoses OeI, ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe um.• : Add 500 ml of toluene dropwise. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature and the reaction mixture is extracted by shaking with water while cooling with ice. The toluene layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the ethylthioJ-3-chlorophenylacetic acid ethyl ester formed, a yellow, viscous oil, is converted into the next stage without further purification.
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b) Man stellt aus 55 g Natrium und überschüssigem Aethanol das Natriuraäthylat her, verdampft die Lösung zur Trockne und dampft den Rückstand einmal mit absolutem Toluol ab. • Nun schlämmt man das so erhaltene Natriumalkoholat in einem Sulfierkolben mit 1 1 Toluol auf und tropft 358 g rohen α-[2- (Carbäthoxy)äthylthio]-3-ehlorphenylessigsäureäthylester, gelöst in 500 ml Toluol, während 6θ Minuten zu. Dann lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren und kocht während 2 weiteren Stunden am Rückfluss. Nun kühlt man ab und giesst auf ein Gemisch von Eis und 1 1 2 N Schwefelsäure. Die organische Phase wird nacheinander mit V/asser, wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und wieder mit V/asser ausgewaschen und die Toluolschicht nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Der zurückbleibende 2-(3-Chlorphenyl)tetrahydro-3-oxo-4-thi ophenearbonsäureäthylester wird ohne, v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.b) It is made from 55 g of sodium and excess ethanol the sodium ethylate, the solution evaporated to dryness and the residue evaporated once with absolute toluene. • The sodium alcoholate thus obtained is then slurried in a sulphonation flask with 1 l of toluene and 358 g are added dropwise crude α- [2- (carbethoxy) ethylthio] -3-ehlophenyl acetic acid ethyl ester, dissolved in 500 ml of toluene, for 6θ minutes to. The mixture is then left to stir for one hour at room temperature and refluxed for a further 2 hours. so it is cooled and poured onto a mixture of ice and 1 1 2 N sulfuric acid. The organic phase is sequential with v / water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and washed out again with water and evaporated the toluene layer after drying over magnesium sulfate. The one left behind Ethyl 2- (3-chlorophenyl) tetrahydro-3-oxo-4-thiophenearboxylate is used without further purification in the next stage.
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