Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel Ia, worin R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oxidiert.
Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können erfindungsgemäss verwendet werden, indem man sie zur Verbindung der Formel Ib verseift.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel II wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Äthanol, durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel II wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000 erfolgen und ca. 1 bis 50 Stunden dauern.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Sie können in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R und RI symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Äthyl.
Die Verbindungen der Formel II können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt, in bekannter Weise erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamiche Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche (Carrageenpfotenödem und Granulombeutel an der Ratte) zeigen lässt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.
Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 30 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Substanzen können als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen oder ödemen Anwendung finden.
Ausserdem besitzen die Substanzen noch analgetische Wirksamkeit, wie sich z.B. an Mäusen im hot-plate Test, im tail-pinch Test und durch die Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms zeigen lässt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 70 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophetzcarbonsäureäthylester
Zu 650 g Tetrahydro-3-oxo-2-phenyl-4-thiophencar- bonsäureäthylester, gelöst in der 10fachen Menge Äthanol, werden bei 600 innerhalb 2 Stunden 1300 ml 40%ige wässrige Lösung von Wassertoffperoxid unter Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.
3 .Hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester, umkristallisiert aus Äther/Petroläther, schmilzt bei 83 bis 860.
Der als Ausgangsprodukt benötigte Tetrahydro-3 -oxo-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester kann folgendermassen erhalten werden:
In 400 ml absolutem Äthanol werden unter einer Stickstoffatmosphäre 16,7 g Natrium unter Erwärmen portionenweise zugesetzt. Nach vollständiger Lösung wird noch 30 Minuten gerührt, dann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, noch 2mal mit je 100 ml Toluol versetzt und wieder zur Trockne abgedampft. Das trockene Reaktionsprodukt wird in einer Stickstoffatmosphäre in 400 ml Toluol suspendiert, auf 50 abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit der Lösung von 10 g (x-Phe- nylessigsäureäthylester) - - propionsäureäthylester)sulfid in 600 ml Toluol tropfenweise versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 600 gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf einen pH von 3 gestellt und der Toluolanteil abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch 2mal mit Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolanteile zur Trockne verdampft. Smp. 68 - 720.
Beispiel 2 3-Hydrossy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäure
500 g 3-Hydroxy-2-phenyl4-thiophencarbonsäure- äthylester werden unter Rühren und Kühlung zu einem Gemisch von 1000 ml 30%iger Natronlauge und 2000 ml Äthanol gegeben. Man kocht 90 Minuten am Rückfluss und verdampft anschliessend das Äthanol am Vakuum.
Unter Kühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss an konz. Schwefelsäure kongosauer, lässt über Nacht im Kühlschrank auskristallisieren und filtriert.
3 Hydroxy-4-phenyl-4- thiophencarbonsäure, umkristallisiert aus Äther/Petroläther, schmilzt bei 186-190 .
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The invention relates to a process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula I, in which R stands for hydrogen or a lower alkyl group, and their salts.
According to the invention, the compounds of the formula Ia in which R1 is a lower alkyl group are obtained by oxidizing compounds of the formula II in which R1 has the above meaning.
The compounds of the formula Ia obtained by the process can be used according to the invention by saponifying them to give the compound of the formula Ib.
The oxidation of the compounds of formula II is advantageously carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a lower aliphatic alcohol such as ethanol. In such a solvent, a compound of the formula II is likely partly in the form of a compound of the formula IIa, in which R1 has the above meaning. Oxygen in the air, hydrogen peroxide, chlorine, bromosuccinimide, manganese dioxide, potassium permanganate, lead dioxide, etc. can be used as oxidizing agents. be used.
The hydrolysis of the compounds of formula Ia can e.g. in the presence of a base, e.g. an alkali or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acidic catalyst such as e.g. Hydrochloric or sulfuric acid take place at temperatures between room temperature and 1000 and take about 1 to 50 hours.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. They can be converted into their salts and vice versa.
The lower alkyl groups symbolized by R and RI preferably have 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl or ethyl.
The compounds of the formula II can be obtained in a known manner by cyclizing compounds of the formula III in which R1 has the above meaning.
The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They have anti-inflammatory properties, as can be shown by animal experiments (carrageenan paw edema and granuloma bags in rats).
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 50 to 500 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 30 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The substances can be used as anti-inflammatory agents or to inhibit exudation in inflammation or edema.
In addition, the substances still have analgesic efficacy, e.g. on mice in the hot-plate test, in the tail-pinch test and by inhibiting the phenylbenzoquinone syndrome.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 500 mg. For oral administration, the partial doses contain about 70 to 250 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Due to their analgesic effectiveness, the substances can be used to treat pain of various origins.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I 3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophetzcarboxylic acid ethyl ester
To 650 g of tetrahydro-3-oxo-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, dissolved in 10 times the amount of ethanol, 1300 ml of 40% strength aqueous solution of hydrogen peroxide are added dropwise with stirring at 600 within 2 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and filtered.
3 .Hydroxy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, recrystallized from ether / petroleum ether, melts at 83 to 860.
The tetrahydro-3-oxo-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester required as a starting product can be obtained as follows:
In 400 ml of absolute ethanol, 16.7 g of sodium are added in portions while warming under a nitrogen atmosphere. After complete dissolution, the mixture is stirred for a further 30 minutes, then the solvent is evaporated off in vacuo, 100 ml of toluene each time are added and the mixture is evaporated to dryness again. The dry reaction product is suspended in 400 ml of toluene in a nitrogen atmosphere, cooled to 50%, and a solution of 10 g of (x-phenylacetic acid ethyl ester) - - propionic acid ethyl ester) sulfide in 600 ml toluene is added dropwise over the course of 15 minutes.
The reaction mixture is stirred for 2 hours at 600, then cooled to room temperature, adjusted to a pH of 3 and the toluene portion is separated off. The aqueous phase is extracted twice with toluene and the combined toluene components are evaporated to dryness. M.p. 68-720.
Example 2 3-Hydrossy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid
500 g of ethyl 3-hydroxy-2-phenyl-4-thiophenecarboxylate are added to a mixture of 1000 ml of 30% strength sodium hydroxide solution and 2000 ml of ethanol with stirring and cooling. The mixture is refluxed for 90 minutes and the ethanol is then evaporated off in vacuo.
While cooling, the reaction mixture is made with an excess of conc. Sulfuric acid acidic to the Congo, leaves to crystallize out overnight in the refrigerator and filtered.
3 Hydroxy-4-phenyl-4-thiophenecarboxylic acid, recrystallized from ether / petroleum ether, melts at 186-190.
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