CH535778A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiophenderivate der Formel I, worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, und ihrer Salze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel Ia, worin   R1    für eine niedere Alkylgruppe steht, indem man Verbindungen der Formel II, worin   R1    obige Bedeutung besitzt, oxidiert.



   Die nach dem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können erfindungsgemäss verwendet werden, indem man sie zur Verbindung der Formel Ib verseift.



   Die Oxidation der Verbindungen der Formel II wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Äthanol, durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel II wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel   IIa,    worin R1 obige Bedeutung besitzt, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.



   Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ia kann z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1000 erfolgen und ca. 1 bis 50 Stunden dauern.



   Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Sie können in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.



   Die durch R und RI symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Äthyl.



   Die Verbindungen der Formel II können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel III, worin   Rl    obige Bedeutung besitzt, in bekannter Weise erhalten werden.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamiche Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche   (Carrageenpfotenödem    und Granulombeutel an der Ratte) zeigen lässt.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg.



   Für orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 30 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Die Substanzen können als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen oder ödemen Anwendung finden.



   Ausserdem besitzen die Substanzen noch analgetische Wirksamkeit, wie sich z.B. an Mäusen im    hot-plate     Test, im    tail-pinch     Test und durch die Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms zeigen lässt.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 70 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel I    3-Hydroxy-2-phenyl-4-thiophetzcarbonsäureäthylester   
Zu 650 g   Tetrahydro-3-oxo-2-phenyl-4-thiophencar-    bonsäureäthylester, gelöst in der 10fachen Menge Äthanol, werden bei 600 innerhalb 2 Stunden 1300 ml 40%ige wässrige Lösung von Wassertoffperoxid unter Rühren zugetropft. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.



      3 .Hydroxy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester,    umkristallisiert aus   Äther/Petroläther,    schmilzt bei 83 bis 860.



   Der als Ausgangsprodukt benötigte Tetrahydro-3 -oxo-2-phenyl-4-thiophencarbonsäureäthylester kann folgendermassen erhalten werden:
In 400 ml absolutem Äthanol werden unter einer Stickstoffatmosphäre 16,7 g Natrium unter Erwärmen portionenweise zugesetzt. Nach vollständiger Lösung wird noch 30 Minuten gerührt, dann das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, noch 2mal mit je 100 ml Toluol versetzt und wieder zur Trockne abgedampft. Das trockene Reaktionsprodukt wird in einer Stickstoffatmosphäre in 400 ml Toluol suspendiert, auf 50 abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit der Lösung von 10 g   (x-Phe-    nylessigsäureäthylester)   - -   propionsäureäthylester)sulfid in 600 ml Toluol tropfenweise versetzt.

  Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 600 gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf einen pH von 3 gestellt und der Toluolanteil abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch 2mal mit Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolanteile zur Trockne verdampft. Smp. 68 - 720.

 

   Beispiel 2    3-Hydrossy-2-phenyl-4-thiophencarbonsäure   
500 g   3-Hydroxy-2-phenyl4-thiophencarbonsäure-    äthylester werden unter Rühren und Kühlung zu einem Gemisch von 1000 ml 30%iger Natronlauge und 2000 ml Äthanol gegeben. Man kocht 90 Minuten am Rückfluss und verdampft anschliessend das Äthanol am Vakuum.



  Unter Kühlen stellt man das Reaktionsgemisch mit einem     Überschuss    an konz. Schwefelsäure kongosauer, lässt über Nacht im Kühlschrank auskristallisieren und filtriert.



     3    Hydroxy-4-phenyl-4-   thiophencarbonsäure,    umkristallisiert aus Äther/Petroläther, schmilzt bei   186-190 .   
EMI2.1     

EMI2.2     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   I. Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der Formel Ia, worin R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin RI obige Bedeutung beitzt, oxidiert.

   II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel Ia zur Verseifung zu der Verbindung der Formel Ib.