DE2213607C3

DE2213607C3 - Trifluormethyl-salicylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten

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Publication number: DE2213607C3
Application number: DE19722213607
Authority: DE
Inventors: Raimund Dr.; Düwel Dieter Dr.; 6238 Hofheim Franz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Filing date: 1972-03-21
Publication date: 1977-03-10

Description

X₂

in der Xt, X2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlorjvlethyl oder Trifluormethyl, Yi, Y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder die Nitro-Gruppe bedeuten — wobei wenigstens einer der Substituenten Y_t und Y₂ nicht Wasserstoff ist — undZfür -OH, -O-CO-Alkyl oder

F₃C-< OV-CO-NH

/\
Y₁ Z

in der Xi, X₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl, Yi, Y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, oder die Nitro-Gruppe bedeuten — wobei wenigstens einer der Substituenten Yi und Y₂ nicht Wasserstoff ist - und Z für -OH, -O-CO-Alkyl oder

X,

steht; dabei bedeutet im Substituenten Z Alkyl eine Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.

2. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine substituierte Salicylsäure der allgemeinen Formel II

F₃C

COOH

(II)

30

35

in der Yi und Y₂ die oben angegebene Bedeutung haben und Zi -OH oder -O-CO-Alkyl bedeutet, mittels eines Chlorierungsmittels in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel III

x.

(III)

ki der Xi und X₂ die oben angegebene Bedeutung kaben, umsetzt

3. Pharmazeutische Präparate mit Wirkung gegen Helminthen, enthaltend ein Saiicylanilid gemäß Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch (!blichen Trägerstoff.

steht Dabei bedeutet im Substituenten Z Alkyl eine Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder ÄthyL

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Salicylide der aligemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist daß man eine substituierte Salicylsäure der allgemeinen Formel II

COOH

(H)

wobei Yi und Y₂ die oben angegebene Bedeutung haben und Zi -OH oder -O-CO-Alkyl bedeutet, mittels eines Chlorierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder einem seiner Homologen oder Chlor- oder Nitrobenzol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel IK

H, N

X,

(HD

Trifluormethyl-salicylanilide mit physiologischer Wirng sind nach DT-PS 11 67 328 bekannt. Weiterhin id im Salicylsäure- und Anilinrest chlorierte, bromier- oder jodierte Verbindungen bekannt.

in der Xt und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

ZweckmäSig wird das Anilinderivat der allgemeinen Formel IH in einem Überschuß von 50 bis 100% angewandt, um den entstehenden Chlorwasserstoff zu binden. Zu diesem Zweck ist auch der Einsatz einer tertiären Base, wie Pyridin oder N.N-Dimethylanilin,

6s möglich.

Wenn Zi für OH steht, kann gegebenenfalls durch Anwendung eines Überschusses an Anilinderivat III das entsprechende Anilinsalz hergestellt werden. Dabei

verwendet man zweckmäßig einen Oberschuß an Anilinderivat von 100 bis 200%.

Wenn im Salkylanflid der allgemeinen Formel I der Substituent Z für -O-CO-Alkyl steht, kann, wenn gewünscht die Acyl-Gruppe durch partielle Hydrolyse abgespalten und ein freies Salicylsäureanilid der Formel I erhalten werden.

Wenn gewünscht kann die phenolische Hydroxylgruppe des Anilids durch Umsetzung mit einem acetylierenden Agens, z. B. mit überschüssigem Acetanhydrid, gegebenenfalls unter Säurekatalyse, acetyliert werden.

Für die Herstellung eines Salicylsäurechlorids aus einer Salicylsäure der allgemeinen Formel II und einem Chlorierungsmittel ist eine Temperatur zwischen 40 und 100⁰C zweckmäßig.

Für die Herstellung eines Salicylanilids der allgemeinen Formel I aas einem Salicylsäurechlorid und einem Anilinderivat der Formel III ist eine Temperatur zwischen 10 und 50° C zweckmäßig.

Die erfindungsgemäßen Salicylsäureanilide können auch in einem Arbeitsgang aus substituierter Salicylsäure H und Anilinderivat III unter Zusatz eines Chlorierungsmittels hergestellt werden. Dafür ist eine Temperatur zwischen 80 und 130° C zweckmäßig

Die neuen Salicylanilide der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika. Sie wirken antimykotisch und bakterizid. Besonders ausgeprägt ist die gute anthelmintische Wirkung, vor allem ist ihre Wirksamkeit gegen den Leberegel (Fasciola hepatica) der insbesondere Schafe und Rinder befällt Da die Verseuchung einer Herde mit diesem Parasiten zu empfindlichen wirtschaftlichen Schäden führt, kommt einem spezifischen Therapeutikum erhebliche Bedeutung zu.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch anthelrointisch wirksame Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier.

Diese anthelmintisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 2 bis 90% von Salicylaniüden der

IO allgemeinen Formel I enthalten. Die Applikation dei Präparate erfolgt in der Praxis oral oder subkutan.

Zur Feststellung der antheunintischen Wirkung dei Salicylanilide wurden chemotherapeutische Untersu chungen an ca. 25 bis 30 kg schweren Schaflämmeri ausgeführt, die je mit 250 Metazerkarien von Fasciok hepatica oral infiziert worden waren. Nach Ablauf dei Priipatenzperiode (Zeit zwischen Infektion und Ge schlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Vermehrungsprodukten) wurde der Parasitenbefall durch Kotuntersuchungen gesichert

Die erfindungsgemäßen Salicylanilide und bekannte Vergleichsmittel wurden oral appliziert Als Vergleichsmittel dienten 2-Acetoxy-4-chlor-3,5-dijod-benzanilid

(Clioxanide) und W-Dichlor^'-dihydroxy-a^'-dinitrobiphenyl (Niclofolan). Die infizierten Schafe (jeweils 2 bis 3 Schafe pro Prüfpräparat) wurden nach Abschluß der Präpatenzperiode in der Weise operiert, daß ein künstlicher Gallengang, der am Ausgang der Gallenbla-

se ein Sieb enthielt, geschaffen wurde, so daß die nach der Behandlung abgetöteten Leberegel in der Gallenblase aufgefangen werden konnten. 4 bis 7 Tage nach der Behandlung wurden die Schafe getötet, die abgetöteten Leberegel in der Gallenblase sowie noch

eventuell in der Leber vorhandene lebende Leberegel gezählt und von der gesamten Wurmbürde der Prozentsatz der abgetöteten Parasiten berechnet

In der nachfolgenden Tabelle I sind Salicylanilide der Formel I und die Vergleichsprodukte aufgeführt Es

ergibt sich eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Salicylanilide meistens in mehreren, mindestens aber in einem der folgenden Punkte:

1. geringere Dosierung (Dosis curative minima — D.CJTI.),

2. bessere Wirksamkeit (Effekt),

3. größerer chemotherapeutischer Index.

(Der chemotherapeutische Index gibt die Relation von Dosis tolerata maxima zur Dosis curativa an.)

Tabelle I

Präparat

4-Trifluormethy!-5-nitro-4'-chlorsalicylanilid

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',4'-dichlorsalicylanilid

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-dimethylsaIicylanilid

4-Trifluonnethyl-3-nitro-4'-chlorsalicylanilid

4-Trifluormethyl 3-nitro-3\5'-dimethylsalicylanilid

35-Dimethylaniliniumsalz des 4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-dimethyl-

salicylanilids

4-Trifluonnethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

^Trifluormethyl-S-nitro-S'.S'-bis-itrifluormethyO-O-acetyl-salicylanilid

+•Trifluonnethyl-S-nitToO'^'-bis-itrinuormethyO-salicylanilid

+ Trifluonnethyl-S-nitro-S'^'-bis-itrifluormethyiJ-O-acetyl-salicylanilid

Aniliniumsalz des 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicylanilids

^Trifluormethyl-S^-dinitro^'^'-bis-ftrifluormethylJ-salicylanilid

4-TrifluonnethyI-3,5-dinitro-3\5'-bis-(trifluormethyi)-O-acetyl-salicylanilid

+•Trifluormethyl-S-chlor-S'.S'-bis-itrinuormethylJ-salicylanilid

l-Trifluormethyl-S^-dichlor-S'^'-bis-itrifluormethyO-salicylanilid

»Clioxanide«

»Niclofolan«

D. c. m. (mg/kg)

Effekt

Chem. Index

2,5

8 25

20 30

6 15 25

3
12,5

3,5 40

2 15

953

>95 96,0 99,0 100

>95

99,1 100 96,5 95 >95 100 >95 >95 100 92,6 98

10 6

16 8

40

13

10 10 13

8 12

60

>10

— 7

2.8

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1
4-TrifJuormethyI-5-nitro-4'-chlor-salicylanilid

In die Lösung von 24,5 g VChloranilin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27,0 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid, gelöst in 100 ml Benzol, eingetropft Man rührt bis zum Erkalten, saugt das ausgefallene Feststoffgemisch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Das beim Abdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Methanol, unter Zusatz einiger ml Wasser, umkristallisiert

Ausbeute: roh 35 g (97% d. Th.),
rein 25 g (70% d. Th.).

Schmp.: 200 °C '⁵

Analyse für Ci₄H₈ClF₃N₂O₄, Mg: 360,5:"

Berechnet: C 46,7, H 2,2, Cl 9,9, N 7,8%;

gefunden: C 46,8, H 2,3, Cl 9,9, N 7,9%.

Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten

4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure sowie

von deren Säurechlorid

In eine Lösung von 103 g 4-TrifIuormethyl-salicylsäure in 500 ml Eisessig tropft man bei 70° C unter Rühren eine Lösung von 48 g 68%iger Salpetersäure in 350 ml Eisessig. Nach mehrstündigem Nachrühren zieht man das Lösungsmittel im Vakuum soweit wie möglich ab, behandelt den nach dem Erkalten halbfesten Rückstand mit Benzol und isoliert die rohe 4-Trifluormethyl-nitrosalicylsäure.

Ausbeute: 109 g (87% d.Th.).

Zur Reinigung löst man das Produkt eben in 2 n-NaOH und versetzt unter kräftigem Rühren mit konzentrierter BaCl₂-Lösung bis zum Ende der Fällung des roten Bariumsalzes der isomeren 4-Trifluormethyl-3-nitro-salicylsäure, das abgesaugt wird. Aus dem Filtrat wird durch Ansäuern das gewünschte reine 5-Nitro-Isomere erhalten.

Ausbeute: 78 g (62% d. Th.).

Schmp.: 180° C.

Analyse für C₈H₄F₃NO₅, MG: 251 :

Berechnet: F 22,7%;

gefunden: F 22,8%.

Die Zuordnung der Struktur ergibt sich aus dem NMR-Spaktrum. Man erhitzt die trockene 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert das überschüssige Thionylchlorid danach im Vakuum ab. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid der 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäu^re kann unmittelbar weiterverarbeitet werden.

45

Beispiel 2

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',4'-dichlorsalicylanilid

55

60

Zu 32,2 g 3,4-Dichloranilin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 27,0 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid in 100 ml Benzol. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird ca. 1 Stunde nachgerührt, das ausgefallene Feststoffgemisch anschließend abgesaugt und mehrmals mit Äther extrahiert Das beim Verdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Benzol umkristallisiert.

Ausbeute: roh35g(8&%d.Th.),
rein 30 g (76% d. Th.).
Schmp.:216°C.
Analyse für Ci₄H₇Cl₂F₃N₂O₄, MG: 395:

Berechnet: C42A H 1,8, α 17,4, N 7,1%;

gefunden: C 42,9, H 1,8, Cl 18,0, N 7,1%.

Beispiel 3

4-TrifIuormethyl-5-nitro-3'^'-dimethylsalicylanilid

In die Lösung von 24,2 g 3,5-Dimethylanilin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27 g 4-TrifIuonnethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid eingetropft Man rührt bis zum Erkalten, saugt das ausgefallene Feststoffgemisch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Das beim Abdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Methanol umkristallisiert

Ausbeute: roh29g(82%d.Th.),
rein 24 g (68% d. Th-).
Schmp.: 231°C.
Analyse für Ci₆H₁₃F₃N₂O₄, MG:354:

Berechnet: C 54,3, H 3,7, F 16,1, N 7,9%;

gefunden: C 54,7, H 3,9, F 16,2, N 8,0%.

Beispiel 4
4-TrifIuormethyl-3-nitro-4'-chlor-saIicylanilid

Führt man Beispiel (1) mit 4-TrifluormethyI-3-nitrosalicylsäurechlorid durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 32 g (89% d. Th.),

rein 24,5 g (68% d. Th.).
Schmp.: 199°C.
Analyse für C₁₄H₈ClF₃N₂O₄, MG:360,5:

Berechnet: C 46,7, H 2,2, Cl 9,9, N 7,8%;

gefunden: C 46,6, H 2,2, Cl 9,9, N 7,8%.

Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten

4-Trifluormethyl-3-nitro-salicylsäure sowie

von deren Säurechlorid

Zu einer Lösung von 103 g 4-Trifluormethyl-salicylsäure in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Kühlung, bei 0° bis 5°C, eine Lösung von 48 g 68%iger Salpetersäure in 50 g konzentrierter Schwefelsäure. Nach einstündigem Nachrühren bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.

Ausbeute: 109 g (87% d. Th.).

Zur Reinigung löst man in überschüssiger 2 n-Natronlauge und versetzt unter kräftigem Rühren mit konzentrierter BaCh-Lösung bis zum Ende der Fällung des roten Bariumsalzes. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser nach, schlämmt noch feucht in Wasser auf, säuert an und isoliert die schwach gelbliche 4-Trifluormethyl-3-nitro-salicylsäure.

Ausbeute: 100 g (80% d.Th.).

Schmp.: 200⁰C.

Analyse für C₈H₄F₃NO₅, Mg: 251:

Berechnet: F 22,7, N 5,6%;

gefunden: F 22,6, N 5,6%.

Die Zuordnung der Struktur ergibt sich aus dem NMR-Spektrum.

Man erhitzt die trockene 4-TrifluormethyI-3-nitro-salieylsäure mit überschüssigem ThionvlrhlnriH am ργ./>1λ_

2 Ιό 6Ü7

fluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert danach das Thionylchlorid im Vakuum ab. Das so erhaltene Säurechlorid der 4-Trifluor-methyI-3-nitro-salicylsäure kann unmittelbar weiterverarbeitet werden.

5 Beispiel 5

4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-dimethylsalicylanilid

In die Lösung von 24,2 g 3,5-Dimethylanilin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27 g 4-TrifluormethyI-3-nitro-salicylsäurechlorid, gelöst in 100 ml Benzol, eingetropft. Man rührt bis zum Erkalten und saugt das orangegelbe Feststoffgemisch ab (45 g).

Man rührt in Äther auf und leitet bis zum Farb-Umschlag Chlorwasserstoff ein. Nach dem Absaugen des 3,5-Dimethylanilinhydrochlorids erhält man aus dem Äther das rohe Anilid, das zweckmäßig aus Benzol umkristallisiert wird.

Reinausbeute: 19 g(54% d.Th.).
Schmp.: 200⁰C.
Analyse für Ci₆H₁₃F₃N₂O₄, MG: 354: Berechnet: C 54,3, H 3,7, F 16,1, N 73%; gefunden: C 55,1, H 3,8, F 16,1, N 8,0%.

Beispiel 6

3,5-Dirnethylaniliniumsalz des 4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-dimethyl-salicylanilids

Kristallisiert man das im Beispiel (5) erhaltene Feststoffgemisch unmittelbar aus Methanol um, erhält man das Anilir.saiz in Form orangeroter Kristalle.

Reinausbaute: 20 g (45% d. Th.).

Schmp.: 169°C.

Analyse für C₂₄H₂₄F₃N₃O₄, MG: 451: Berechnet: C 58,6, H 53, F 12,6, N 93%; gefunden: C 60,2, H 5,2, F 11,7, N 9,2%.

Beispiel 7

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-bis-{trifIuormethyl)-salicylanilid

Methode a)

25,1 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure und 46,0 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-anilin werden bei UO⁰C homo genisiert und unter Rühren tropfenweise mit 13,8 g Phosphotrichlorid versetzt Anschließend wird etwas Dioxan zugegeben, um die Rührbarkeit des Reaktionsgemisches zu erhalten. Nach 3stündigem Kochen am Rückfluß wird noch heiß in ca. 0,51 Methanol eingerührt, die entstandene Lösung mit Aktivkohle geklärt und bis zur Fällung mit 2 n-Salzsäare versetzt. Der langsam kristallisierende Feststoff wird nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert

Ausbeute: roh 40 g (87% d. Tk),

rem32g(70%d.TI4 _fo

Methode b)

In die Lösung von 46 g 3^-Bis-(trifluonnethyO-anilin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 27 g 4-Trifluormethyl-5-mtro-salicylsänrechlorid in tOO ml Benzol. Man rührt bis zum Erkalten und extrahiert das ausgefallene Feststoffgemisch mehrmals mit siedendein Benzol.

Reinausbeute: 24 g (52% d. Th.).

Schmp.: 192°C.

Analyse für Ci₆H₇F₉N₂O₄, MG: 462:

Berechnet: C 41,6, H 1,5, F 37,0, N 6,1%; gefunden: C 41,5, H 1,5, F 36,5, N 6,1%.

Beispiel 8

4-TrifluormethyI-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-O-acetyl-salicylanilid

4,6 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluorme thyl)-salicylanilid werden in 15 ml Acetanhydrid suspen diert und mit 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt Nach Beendigung der Reaktion behandelt mar mit 100 ml Eiswasser, saugt ab und wäscht gut mi Wasser. Das rohe Acetylderivat wird nach derr Trocknen aus Benzol umkristallisiert.

Ausbeute: roh 5 g (99% d.Th.),

rein 4,5 g (89% d. Th.).
Schmp.: 206° C.
Analyse für Ci₈H₉F₉N₂O₅, MG: 504:

Berechnet: C 42,9, H 1,8, N 5,6%; gefunden: C 42,6, H 2,0, N 5,8%.

Beispiel 9

4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

Führt man Beispiel (7) mit 4-Trifluormethyl-3-nitro salicylsäure durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 35 g (76% d.Th.),
rein 32 g (70% d. Th.).
Schmp.: 171⁰C.
Analyse für Ci₆H₇F₉N-O₄, MG: 462:

Berechnet: C 41,6, H 1,5, N 6,1%; gefunden: C 41,6, H 1,6, N 5,8%.

Beispiel 10

4-TrifluormethyI-3-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-O-acetyl-saIicylanilid

Führt man Beispiel (8) mit dem Produkt aus Beispiel (9) durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 5 g (99% d. Th.),

rein 3,5 g (77% d. Th.).
Schmp.: 159°G
Analyse für C₁₈H₉F₉N₂O₅, MG: 504:

Berechnet: C 42,9, H 1,8, N 5,7%; gefunden: C 42£ H 1,9, N 5,7%.

Beispiel 11

Anilinsalz des 4-Trifluomethyl-3,5-dniitrosalicyianflids

Eine Lösung von 31,5 g 4-TriIluonnethyl-3^-dinitrosalicyl-säurechlorid in 100 ml Benzol wird unter Rühren mit 28 g Anilin umgesetzt Der kräftig gelbe Niederschlag wird abgesaugt und aus Athanol/Wasser umkristallisiert

Ausbeute: 22J5 g(48,5% dm).

Schmp.: 228°C

Analyse fur C₂₀Ht₅F₃N₄O₆, MG: 464: Berechnet: C5L7, H 3,2, F123, N 12,1%;

gefunden: C 52,6, H 3£ F 12£ N 12,0%.

709 610/213

Herstellung der als Ausgangsstoff für Beispiel 11 Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten 4-Tr verwendeten 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicyIsäure fluormethyl-3,5-dinitro-O-acetyl-salicylsäure sowie vo sowie von deren Säurechlorid deren Säurechlorid

Zu einer Lösung von 103 g 4-Trifluormethyl-salicyl- ; säure in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Kühlung bei 0° bis 5° C eine Lösung von 100 g 68%iger Salpetersäure in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure, läßt 1 Stunde nachrühren und danach in Eiswasser einfließen. Der ausgefallene Feststoff wird io abgesaugt und aus Benzol unter Zusatz einiger ml Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: roh 134 g (90,5% d. Th.),
rein 84 g (57,0% d. Th.)

Schmp.:225°C. '⁵

Analyse für C₈H₃F₃N₂O₇, MG: 296:

Berechnet: F 19,3, N 9,5%;

gefunden: F 19,3, N 9,3%.

Man erhitzt die trockene 4-Trifluormethyl-3,5-dini- 20 tro-salicylsäure mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert danach das Thionylchlorid im Vakuum ab. Das so erhaltene Säurechlorid der 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicylsäure wird in Benzol gelöst, filtriert und 25 unmittelbar weiterverarbeitet.

Beispiel 12

4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-3',5'-bis-(tri-

fIuormethyl)-O-acetyl-salicylanilid ³°

Eine Lösung von 35,7 g O-AcetylO^-dinitro^-trifluormethyl-salicylsäurechlorid in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren zu einer Lösung von 46,0 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-anilin in 100 ml Benzol. An- 35 schließend läßt man noch einige Minuten nachreagieren, saugt das ausgefallene Feststoffgemisch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Der Extrakt wird zur Trockne gebracht und das so erhaltene rohe Anilid aus Benzol/Dioxan umkristallisiert 40

84 g 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicylsäure über foonZT ρ"¹" ^{RÜhren mit 50 ml} Acetanhydrid. Unt dZTZe^n™*™™* ^{triU 2Unächst} ^""g ^eir Erkaltend ^g ^&Μ* ^Niederschlages. Nach den

brkalten d.ger.ert man mit 300 ml Wasser, saugt ab

ΑΪΑ?^{das Fill}" ^fbl «ί Ausbeute: 84 g (88% d. Th.)
Schmp.:171°C

Ausbeute: roh 38 g (69% d. Th.),
rein 30 g (55% d. Th.).
Schmp.:203°C.
Analyse für Ci₈H₈F₉N₃O₇, MG: 549:

Berechnet: C 39,3, H 1,5, N 7,7%;

gefunden: C 39,4, H 1,6, N 7,7%.

Beispiel 13

4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

163 g 4-TrifluormethyI-3,5-dinitro-3',5'-bis-(trifIuormethyl)-O-acetyI-salicylanilid werden in 30 ml 2 n-Natronlauge suspendiert und Methanol bis zur Lösung zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird von wenig unlöslichem Rückstand abfiltriert und in ml 2 η-Salzsäure eingerührt Das so erhaltene Rohprodukt wird nach dem Trocknen aus Benzo] umkristalBsiert

Ausbeute: roh 13 g(85% d. Th.),
rein 10 g (66% d. Th.).
Scamp.: 235"C(ZeTs.).
Analyse SQrCi₆H₆F₉N₃O₆, MG: 507:

Berechnet: C37Ä H 1,2, N $3%;

gefunden: C37Ä HlA N 8,0%.

u^{eS Säurechl}°rids wird die trockene mit ShJr, h?^{g b}£.^{ZUm Ende der} Gasentwicklung

(DauernS ^ST ¹J¹T¹¹*¹^ ^{am Rückfluß erhit}* lSLST ^StUn,^d ₁ ^e,ⁿ⁾· ^{Den nach} Abdestillieren des Benzof Z. «^^'«benden Rückstand löst man in Benzol, nitriert und verarbeitet unmittelbar weiter.

Beispiel 14

4-TrifluormethyI-5-chlor-3'4'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

^{g 4}-^TrifIuormethyI-5-chIor-saIi-

^{Benzo1 tro}P^{ft man} ™^ ^hren 8.^MMtrifluormethyl)-aniliii Τ⁶⁶"^{1 Nachrii}hren wird das

^{abgeSaugt und mit Benzo1} ^{wird durch} Abkühlen und

^r°^{he Anilid aus}«^{efä!lt und}

^{Benzo1 unter Zusatz} ™

toLS

Ausbeute: roh 35 g (78% d. Th.)

^rein 27 g (600/0 d.Th.i
Schmp.: 146°C

Analyse für C₁₆H₇C1F₉NO₂,MG:45U_: Berechnet: C42^, H 1,6, Cl 7,9,
gefunden: C41_{A H} 1,7, C18A

Beispiel 15

4-Trifluormethyl-3^-dichlor-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

zu

T - ^¹"' ^Benzo1 ^opft "lan unter .^ ^{VOn 46}S 3^-Bis-(trifluorme-^{BenZOL Nach 3s}«ndigem Nach-

^enHdhi

sX^c

Analyse für C₁₆H₆Q₂F₉NO₂, MG: 486·

V 901

11

Ausbeute: roh 1OO g (72% d. Th.), rein 69 g (50% d. Th.). Schmp.: 190⁰C.

Analyse für C₈H₃Cl₂F₃O₃, MG: 275: Berechnet: Cl 25,8%; gefunden: Cl 25,7%.

Zur Darstellung des Säurechlorids wird die trockene 4-TrifluormethyI-3,5-dichlor-salicylsäure bis zum Ende der Gasentwicklung mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Das nach Abdampfen des Thionylchlorids zurückbleibende Säurechlorid der 4-Trifluormethyl-3,5-dichlor-saIicylsäure wird, in Benzol gelöst, unmittelbar weiterverarbeitet

Claims

Patentansprüche:

1. Salicylanilide der allgemeinen Formel I Y,

^ O V-CO — NH Y₁ Z

(D

Gegenstand der Erfindung sind Salicylanilide der allgemeinen Formel I