DE1795057A1

DE1795057A1 - 1,4-Phenylen-bis-dithiocarbamin-saeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795057A1
Application number: DE19681795057
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Duerckheimer; Dieter Dr Duewel; Manfred Dr Schorr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-08-03
Filing date: 1968-08-03
Publication date: 1972-01-05
Also published as: JPS4815939B1; US3660422A; GB1232780A; FR2015026A1; FR2015026B1; BG16741A3; CH525216A; PL71389B1; SU415869A3; RO56624A; CS154282B2; NL156693B; AT289139B; NL6911568A; BE737062A

Description

25. Juli 1968

Fw 5819

l.-l-Phenylen-bis-dithiocarbaminsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Bis-dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel

"²

R^-CH-S-C-NH-,

^R4 r' ^R

iri der R₁ und R₀ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen, R„ Wasserstol'f oder Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen und R. c?inen geKebenenfalls durch Halogen, niedere AlkyL-, Triflour-■ methyl -, niedere Alkoxy-, Nitro-, Sulfamido- oder Nitrilgruipün ein oder mohrfach subütltuierten Benss imidazo Ir en t bed eilten,

1 0 98U27 1800 BADORIGiNAL

Fw 5819

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein wasserlösliches Salz der p-Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure der Formel

B R₂ S
^H

2 Me

mit einer Halogenverbindung der Formel

R₃ R₄ CH X III

in der X Chlor, Brom oder Jod darstellt, umsetzt.

Als aktive Halogenverbindungen können beispielsweise eingesetzt werden; 2-oc-Chloräthylbenzimidazol, 2-x-Chlorpropylbenzimidazol, 2-tf-Chlorbutylbenzimidazol, 2-Ct-Chlor-hexylbenzimidazol, l-Xthyl-2-chlormethylbenzlmidazol, 1-Xthyl-2-x-chloräthylbenzimidazol, l-Butyl-2-x-chlorbutyl-benzimidazol, S-Sthyl^-chlormethyl-benzimidazol, 5,6-Dimethyl-2-chlormethyl-benzimidazol, 4,6-Dibutyl-2-(fc-chlor-äthylbenzirnidazol, 5, ö-Dichlor^-chlormethyl-benzimidazol, 5-Methoxy-2-^-chloräthyl-benzimidazol, 5-Nitro-6-chlor-2-chlormethyl-benzimidazol, 4-Sulfonamido-5,6-dimethyl-2-chlormethyl-benzimidazole Die gegebenenfalls substituierten p-Phenylen-bis-dithiocarbaminsäuren werden vorzugsweise in Form der wasserlöslichen Ammonium- oder Alkalisalze eingesetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind nach G.J.M. Van der Kork und Mitarb., Rec. 74, 1268 (1955) zugänglich. Die Reaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man das in Wasser gelöste Salz der p-Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure mit einer Verbindung der Formel III, die in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dloxan,Acetonitril, Dimethylformamid! gelöst ist, versetzt, das sich nach kurzer Zeit abschelden-de fteaktioneprodukt abtrennt und dieses durch

1 0 9 β Η 2 / 1 B 0 0

Fw Mit

Auswaschen oder Umfallen aus geeigneten Lösungsmittel*

reinigt. Nach einer anderen AusfUhrungsfora kann »an

ei
auch das SaIa der p-PhenyJuiamin-bis-dlthiocarbamlnsäure durch Umsetzung von p-Phenylendiamin, Schwefelkohlenetoff und Alkali in situ erzeugen und anschließend weiter umzusetzen. Die Reaktionstemperatür liegt zwischen O und 0o^oC, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.

Die erfindungsgemäiten neuen Ester der p~Phenylen-blsdlthiocarbaminsäuren sind chemotherapeutisch wirksam und eignen eich zur Bekämpfung von Wurnkrankheiten bei Mensch und Tier, Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegen den Katzenleberegel. Während gegen den groflen Leberegel (Fasciola hepatlca) und den Lanzettegel (Dlcrocoeliua dendrIticum) wirksame Mittel zur Verfügung stehen, gab es gegen die bei Mensch und Tier vorkommenden Opisthorchis Arten (Opisthorchis fellneus,Opisthorchis vlverini und Opiet-horchie sinensis) bisher noch kein spezifisch wirkendes Chemotherapeuticum. Dem Leberegelbefall des Menschen und der Raustiere kommt in vielen Ländern Asiens eine erhebliche Bedeutung zu.

Die chemotherapeutischen Untersuchungen wurden an GoIdhametern ausgeführt, die zu Versuchszwecken mit Opisthorchis felineus Infiziert worden waren, die geprüften Verbindungen wurden den Tieren drei- bis fünfmal an aufeinanderfolgenden Tagen oral applizlert. Den Srfolg der Behandlung wurde durch Kotuntersuchung auf Eiausscheidung und durch Sektion der Tiere geprüft. ,

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Die folgend· Tabelle I κ·»igt eine Auewahl der therapeutischen Ergebnisse

Tabelle I

Präparat

Dos.to1.max/kg Maus p.o.

Dosis curativa minima in mg/kg Korpergewicht

1,4-Phenylen-bis-dithioearbamineäure-benzimi·¹-azoly1 (2)-methy!ester

1,4-Phenylen-bis-dlthiocarbaminslure-/-1-methyI-benzimidasolyl(2)/-aetßylester

1,4~Phenylen-bls~dithiocarbaminsäure-/4-su1fönamido-benzimldazolyl (2)/~ methylester

1,4-Phenylen-bis-dithiocarbamineäure-/5-chlorbenzimidaiEOlyl (2)/-methylester

1,4-PhtinyleG-bie-iii thiocarbaminsäure-/ 5-met hyI-benzlmldazolyl (2)/-methy!ester

1

S ooo

>3 2oo

3 2oo

3 χ loo

3 χ 4oo

3 χ loo

3 χ 2oo

3 χ loo

Die erfindungsgemäft herstellbaren Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten zur Behandlung von Wurminfektionen dienen.

Als medizinische Präparate kommen beispielsweise Kapseln, Dragees, Tabletten usw. in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen ggf. noch die üblichen Hilfe- und Trägerstoffe enthalten können. Se ist auch möglich, die Verfahrenserzeugnisse mit anderen Chemotherapeutica zu kombinieren.Die Wirkstoffdosis ist dabei der als Wirkstoff eingesetzten Verbindung eund dem gewünschten Sffekt anzupassen,

10 9882/1800 BAD ORIGINAL '

<V-.^rt.

■-■*■■-

Beispiel 1

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795057

1,4-Phenylen-bis-dithiocarbaMlnsäure-benziaidagoJnff)-»ethy!ester

29,4 g Ammonlumsalz der 1,4-Phenylen-bie-dithiocarbaminsäure löst man in 1,5 1 Wasser, filtriert von geringen Verunreinigungen ab und setzt unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-Chlormethylbenzimidazol in 5oo cc» Aceton zu. Das Reaktionsprodukt fällt rasch aus und wird nach ca. 3o Minuten abgesaugt, «it Wasser und Aceton gründlich ausgewaschen und über Schwefelsäur· im Vac. getrocknet. Man erhält 33g (64%d.Th.) l^-Phenylen-bis-dithio-carbaminsäure-benzimi-

¹ ο

dazolyl(2)-methylester vom Schmep. 13o -133 C (Zers.)

Analyse für C₃₄ H₃₀ N_ß S₄ (518,7)

Berechnet C 55,36 H 3,87 N 16,14 S 24,63 Gefunden C 55,o H 4,3 N 16,2 S 24,5 In analoger Weise erhält man

^b) Λ

1,4-Phenylen~bis-dithiocarbaainsäure-/I-Methy Ibenzi«idazol^f2)/-methylester,

Schap. ab 16o° (Zers.)

l,4-Phenylen-bis-dithiocarba»insäure-/5-nitrobenzilBidazolyl (2J/-■ethylester,

Schmp. !«β - 19o° C (Zers.)

1,4-Phenylen-bis-dithiocarbaBιinsäure-/5-chlorbenzimidazoly 1 (2)/-raethylester,

Schap. 125 - 128°C (Zers.)

h,1 0 9 882/ 1800 ORIGINAL ^Jl^;: ■

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l_t4-Phenyl«n-bi8-dithiocarbanineäure-_i/5~M«thyl-benzimidazolyl(2)/-Ββthylester,

Schmp. 135 - 14o° C(Zere.)

8chap. 138 - 14o° C(Zers.)

™ l|4-Phenylen-bis-dithiocarbaminsäure^t-/i-nethyl-benziinidazolyl(2)/-äthy!ester,
Schap. Io5 - llo° C(Zers.)

1,4-Ph#nylen-bie-dithiocarba«ineäure-/5-cyanobenziaidazoly 1 (2)J-aethylester,

8ch»p. 178 - 18o° C(Zer«.)

l,4-Phenyl«i-bie-dithiocarbwiineMiir«/?l-euHonaeldo-benaiBild»zolyl(2J/. nethylester

2,9 g Aamoniunusalz d«r 1,4-Phenylen-bie-dithiocarbaminsäure werden in 15o ecm Wasser gelöst, filtriert und *nter Umachütteln mit einer Lösung von 4,9 g 4-Sulfonamido-2-chlormethyl~benziinidazol in 3o ecm Dimethylformamid versetzt. Nach wenigen Minuten scheidet sich das

1 0 9 8 8 2 / 1 B 0 0 . -

BA©

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Reaktionsprodukt aus, das nach dea Kühleo der Lösung auf 0° C abgesaugt und alt Wawer gründlich gewaschen wird, tar leinigung arbeitet mn das Rohprodukt gut alt Aceton durch, «äugt ab und trocknet la Yakutm ttt>er Schwefelsäure. Man erhält 8,β g (83% d.Tb.) 1,4-Pheny len-bls-dl thiocftjrbaeinsiure-/4-sui fonaaido~tMHueialdazoly 1 {2)J-ate thy lest er ₉ der swisehen 182 und 183° C unter Zers. schallst,

^C 24 ^H22 Λ °4 V -Φ*.·)

Berechnet C 42,4« B 3,27 M 16,51
Gefunden C 42,2 H 3,5 HIf₉S

Beispiel 3

2, S-Blaethy 1-1,4-pheey l-bi*-dithioc*rbejiiaeÄure-/beii*leid*s:oly 1 (2^/-aethylester

32,2 g AaaonluasalB der 2,5-Dlaeth7l-l,4->phenyl-blSodlthlocarbaainslure löst aan In 3oo cca Wasser und setst bei Rauateaperatur unter Rühren eine Lösung von 33,2 g 2-ChlorBethylbenslaldasol In 3oo cc« Methanol su. Nach wenigen Minuten scheidet sich ein dl aus, das nach ca. einer Stunde fest wird. Man saugt ab, löst in 25o - 3oo cca Methanol, filtriert und kühlt. Is scheiden sich 18,6 g (28 % d.Th.) 2,8>Dla«thyl-l,4>phenylen>bis^ltblO€arbaalnsäure-/benslaldaa!ol]rl (2^7-aethylester worn Zersetsungspunkt 174° C ab, die alt Aceton und Xther ausgewaschen und über konz. Schwefelsture getrocknet werden.

^C26 ^H24 ^Ηβ	^S4
Berechnet	C
Gefunden	C
Beispiel 4

56,91 R 4,4o M 15,32
57,6 H 4,7 H 15,6

2,5>Dlaetnoxy ~1,4-pheny lon-bie-dithiocarbaaineture-^enslBidaBoly 1 (2\J aethylester

Zu 16,8 g 2_l5-Dimethojcy-l,4-dial»-benzol und 12 com Schwefelkohlen·

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•toff In loo ecm Acetonitril Iftßt ium bei Rauatoaperatur unter Rühren 8 g Natriumhydroxyd in loo cc« Wasser tropf·». Nach einer Stund« gieftt wui dl· brätäUche Lösung in 1 1 Wasser und trennt die ölige Ausscheidung alt Hilf· einer Klärschicht ab. Das FiItrat versetst sjan unter Rühren mit einer Lösung von 33,2 g 2-Chloraethjrlbensialdasol in 3oo eea Methanol. Is bildet sich ein öliger Miederschlag, der bei» Anreiben rasch fest wird. Man saugt das Rohprodukt ab, wischt mit Wasser aus und löst in sogliehst wenig Aceton auf. BeIa Stehen und kühlen scheiden sieh 7,8 g p3,5 % d.Th.) 2, e-Dimethoxy-l^-phenylen-bieab, die mit

Aceton und Xther ausgewaschen und über konz« Schwefelsäure getrocknet werden. Der Zersetcungspunkt liegt bei 154 - 155° C.

^C26 ^H24 *e °2 ^S4 ^<Μο·^β>

Berechnet C 53,77 B 4,17 N 14,47 Gefunden C 53,7 B 3,8 M 15,ο

Beispiel B

2-Methy1-1,4-pheny len-bis-dithiocarbaainetture-/beRi:Uidazoly 1 (2)/- ■ethylester

Zu elnea Oeaiach von 12,2 g 2<-Methyl-l,4-dlas)Sbensol und 12 ecm Schwefelkohlenstoff in loo eca Wasser tropft aan innerhalb einer Stunde unter Rühren eine Losung von 8 g Natrluahydroxyd in loo eca Wasser. Man trennt eine kleine Menge harslger Produkte ab und versetEt das klare FiItrat unter Ruhren alt einer Lösung von 33,2 g 2-Chloraethylbenziaidaaol in 3oo eca Methanol. Das sich abscheidende öl wird alt fässer gut ausgewaschen und alt ca* 3oo ecm Aceton durchgearbeitet. Man erhält 6,3 g {12 % d.Th.) 2-Methy1-1,4-phenylenbls~dlthiocarbaalneäure-/bensiaidaaGOlyl(2)/Hiethylester als gelbliches Pulver vom Zereetsongspunkt 183° C.

Inmaloger Weise erhält man
b) 2-Chlor-l,4-phenylen-bis-dithiocarbaainsäure-/beni!imidazolyl(2)/-methylester, Schmp. 153 - 155° C(Zers.)

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Claims

Patentanspruch·:

Bis-dithlocarbaminsäureester der Formel

^S R ^S

2 ⁿ

Β,-CH-S-C-MH-f yHH-C-S-CH-R« < * >

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

Biogen, Alkyl oder Alkoxy nit 1 bis β C-Atomen, R^ Wasserstoff

oder Alkyl »it 1 bis β C-Atomen und R* einen gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl-, Trifluoraethyl-, niedere . ^

Alkoxy-, Nitro-, Sulfonamido- oder Nitri!gruppen ein oder

mehrfach substituierten BenslMidazolrest bedeuten.

Verfahren ssur Herstellung von Bis-dithiocarb&minsäureestern der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß nan ein wasserlösliches Salz einer Bls-dithiocarbaminsäure der allgemeinen formel

S _E S Me⁺ " S-C-MH^/~\-HH-C-S"* Me⁺ ( II )

in der Me⁺ ein Kation bedeutet, mit einer Halogenverbindung der (| Formel

R₃ R₄ CH X ( III )

in der X Chlor, Brom oder Jod darstellt, umsetzt.

Verfahren zur Heretβllung von anthelmintisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dafi man Verbindungen der Formel I in eine für therapeutische Anwendung geeignete Form bringt.

- Io -

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BAD ORIGINAL

JTW 5019

Anthelmintlach wirksame Präparate, gekennzeichnet durch

einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I.

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ϋΜΜϋΐΜ ι ιϊγ