Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst AG. vormals Meister Lucius und Briining, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowego estru kwasu 1,4-fenylenobisdwutiokarbaminowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego estru kwasu 11,4-fenyileno-ibiiSi^dwiutio- kaibaminowelgo o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, irodmiik metylowy lub 5 metoksylowy, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy ii—6 atomów wegla a R4 oznacza reszte benzimidazolowa [podstawiona ewentualnie jedno- lulb wieloikrotnie przez atomy chlorowców, nizsze irodniki alkilowe, grupy trój- 10 fluorometylowe, nizsze rodniki attkóklsylowe, grupy nitrowe, suMonamidowe lub nittrylowe.Stwierdzono, ze opisane estry sa czynne chemo- terapeutycznie i nadaja sie do zwalczania chorób wywolanych przez robaki pasozytnicze. 15 Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sde przez poddanie reakcji wymiany rozpuszczalnej w wodzie soli kwasu p^fenyleno- -bis-dwoitiolkarbamiinowego o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem chlorowcowymi o wzorze R*R4CHX, w którym 2o X oznacza atom chloru, broimu lub sodu, a Rj i R4 maja wyzej podane znaczenie. 'Reakcje prowadzi sie naijlelpiej w ten sposób, ze do rozpuszczonej w wodzie soli kwasu p-fenyleno-ibisHdwutdokairfba- minowego dodalje sie zwiazek o wzorze R$R4CHX 25 rozpuszczony w irozpuszczalnaiku mieszajacym sie z woda, jak np. aceton, alkohol, czterohyidrofuran, dioksan, acetonitryl, dwumetylotEomiamidL Wydzie¬ lajacy sie .po krótkim czasie produkt reakcji od¬ dziela sie i oczyszcza przez przemywanie lub po- 30 2 wtórne wytracenie z odpowiednich (rozpuszczalni¬ ków.Jako aktywne zwiazki chlorowcowe uzywa sie na przyklad: 2^^cMoroetyiobenzimidalzol, 2-a-chlo- axpax)pylobenzimidazol, 2^-chlorohutylObenzimida- zol, 2Ha-chloroheksylobenzimiidazol, l-etykH2-chlo- iromelylofbenziimidazol, l-etylo-2-a-chloroetylobenzi- miidazol, lHbu^ylo-2-.aHcnloiTofbenzimidiazol, 5-etylo- -2^hlorometyloibenzimidazol, 5,6-dwumetylo-2-chlo^ romelylobenziniiidazol, 4,6-dwubutylo^2-a-chloroJ etylobanzimidazol, 5,6ndwTicMoro-2-cMorometylCH benzhnidiaizol, 5-nietoksy-2Ha-cMortetylolbenziniida- zol, 5-nit!ro-6KrhIoro-2KMo^ 4- isulfonaimido- 5,6- dwumetylo- 2- chloirometylo^ benzimidazol; Kwasy p-fenylo-bis-dwutiokarbami- nowe (ewentualnie jpodlsitawione) stosuje sie naj¬ lepiej w postaci rozpuszczalnych w wodzie soli amonowych lub alkalicznych.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie znanym sposobem G.J.M. Van der Kerka i wspól¬ prac, Rec. 74, 1268 (1955) lub takze przez bezpo¬ srednia reakcje p^enylenodwuaminyj dwusiarczku wegla i wodorotlenku alkalicznego i tak otrzyma¬ ny zwiazek fbez wydzielania¦•' r& nastepnie poddawac (reakcji estrytfiikacji. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°—60X1, korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej. Nowe estry (kwasu p-fenyleno-ibis^wutio(kairbaminoweig(o o wzorze l sa czynne ohemoterapefutycznie i nadaja sie do zwalczania chorób wywolanych przez robaki paso- 7138971389 zytnicze. Szczególnie wyrazne jest ich dzialanie przeciw przywrze kociej. Podczas gdy istnieja sku¬ teczne srodki przeciw niotylicy watrobowej (Fas- ciola hopatica) i imotyiMczce (Dierocoeliuim dieaudiri- tiicum), tnie Ibylo jeszcze dotychczas zadnego spe¬ cyficznie dzialajacego srodka chemottorapeu/tyczne- 00 przeciw wystejpupacyim u ludzi i u zwierzat od¬ mianom Opisthorchis (Opisthorhdls tfeOineus1, Opis- thorchis viverini i Opisthorchis sinensis). Rozpo¬ wszechnianie isie przywiry watrobowej u ludzi i zwierzat domowych nabiera w wielu krajach AspA wijeltyiieij wagi.(Badania chemoterapeutyczne prowadzono na chomikach, które w celach doswiadczalnych zo¬ staly zakazone za (pomoca Optisthorchis [felineus.Badlame zwiazki aplikowano zwiieirzetom. doustnie codziennie przez trzy do pieciu dni. Wyniki lecze¬ nia sprawdzano przez (badanie kalu na obecnosc jaj i przez sekcje zwierzat.(Podania nizej "tabela zawiera wybór wyników tera|pii.Preparat Ester benzimidazoli- lo(2)-metylowy kwasu l,4-fanyl«eno- -bis-dwutiiokairbami- nowego Ester [l-metylobenzi- miidia!zolilo(2) ]-(metylo¬ wy kwasu 1,4-fenyle- no-bis-dwu)tickarbaini- niowego Ester [4-siulf'Oinaniidio- 1 Hbenzinudazolilo(2)]- 1 -metylowy kwasu 1,4- -fenyleno-bis-dwutiio- karbaiminowieigla Ester [5-chlorobenzi- midazoIilo(2)]-metylo- wy kwasu il,4-fenyle- sno-bis-idwutkifcairbami^ nowego Eafter [5-ffne^lobecizd- midazolilo(2) ] -metylo¬ wy kwasu 1,4-fenyle- no^bisidwutiiokarbami- nowego Dos. tol. max./kg ciala myszy pjo. 1250 5000 3200 3200 800 Dosis curaitwa minima w mg/kg ciezaru ciala 3 X 100 3 X 400 3 X 100 3X200 3 X 100 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Zwiazki, otrzymywanie sposobem wedlug wyna- lodku, znajduja korzystne zastosowanie do wytwa- rasnia doustnych preparatów do leczenia zakazen robakami pasozytniczymi.Jaiko preparaty lecznicze stosuje sie irua przyklad kapsulki, drazetki, tabletki itd1., które oprócz zwiazków etazymywanyeli sposobem wecftug wy- nadaafcu moga zawierac ewenrtuaflnde takze zwykle sradfeti pomoandcze i nosniki. Mozliwe sa równiez kombinacje zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku z innymi srodkami chemotera- 55 65 peutylcznymi. Dawke srodka czynnego nalezy do¬ bierac odpowiednio do modzaijui zastosowanego zwiazku i do pozadanego elfektul Przyklad I. Ester benztaidiazoli'lo(2)nmetyIo¬ wy kwasu l,4nfenyleno^bis-dwuitiokarbaininowego 29,4 moli lamomowej kwasu 1,4-fenyleno-bis- -dwutiokarbaniinowejeo rozpuszcza sie w 1,5 1 wo¬ dy, odfilltrowuje od nieznacznych ilosci zanieczysz¬ czen i mieszajac dodaje sie roztwór 33 ig 2-chloro- metylobenzimddaBolu w 500 cm* acetonu. Wytraca¬ jacy sie szybko produkt reakcji odfiltirowuje sie po okolo 30 minutach pod próznia, przemywa do¬ kladnie woda i acetonem i suszy pod próznia przy pomocy kwasu siarkowego. Otrzymuje sie 33 g (64% teorii) esitru benziinidiazoliilo(2)-metylowego kwasu lt4-fenylenoHbis^dwutiokaQibamiiiQOwego o temperaturze topnienia 130—133°C dem).Sklad dla wzoru Cg^ajN^ (518,7) Wyliczono: C 55,36 H 3,87 N 16,14 S ,24,63 Otrzymano: C 55,0 H 4,3 N 16,2 S 24,5 W analogiczny sposób otrzymuje sie ester 1-me- tylobenzimidazoIiloC2)-metylowy kwasu 1,4-fenyle- no-bis^dwutiokarbanTinowego o temperaturze top¬ nienia 160°C (z rozkladem), oraz ester 5nniitroben- ziimidazolilo(2)-metylowy kwasu 1,4-fenyleno-bis- -dwutiokairbaminowego o temperaturze topnienia 198—190°C (z rozkladem), ester [5-chlorobenzimi- daizolila(2)]Hmetylowy kwasu 1,4-fenyleno-bis^dwu- tiiokarbaminowego o temperaturze topnienia 125— 12fFC '(z rozkladem), ester [SnmetylolbenzimiidazOli- lo(2)]-metylowy ikwasu 1,4-fenylleno-bisHdwutio- fcarbaminowego o temperaturze topnienia. 135— 140°C ;(z (rozkladem), ester [5-trójtfluoiiometyloben- zimiidazolillo(2)]-metylowy kwiasu 1,4-fenyleno-bis- -dwutiokarbaaninJowego o temperaturze topnienia 138—I140°C (z rozkladem), ester a-[l-metyilobenzi- miriazoliloi(2)]-etylowy kwasu 1,4-fenylano-bis- ^dwultóokaribaminiowego o temperaturze topnienia 105^110°C i(z rozkladem), ester [S^janobanziimida- zolilo(2)]rJmetylowy kwasu l,4-tfenyleni0nbiS'-dwu- tiokaaibanmjnowego o temperaturze topnienia 178— 180°C (z rozkladem).Przyklad II. Ester ^^ulfonaniido-benzdTniida- zolilo(2)]-metylowy kwasu l,4^fen«yleno^bis-dwuti'0- katfbaminowego 2,9 g soli aumomowej kwasu il,4-fenyleno-bis-dwu- tiokambaminiowego rozpuszcza sie w 150 cm8 wody, filtruje i -miesza sie pirzez wytrzasanie z roztwo¬ rem 4,9 g 4-sul£onamido-2^chloiicme^ dazolu w 30 cm8 dwuanetyloformamikiu. Po kilku minutach wytraca sie produkt reakcji, kttóry po ochlodzeniu roztworu do 0°C odfilltrowuje sie pod próznia i dokladnie (przemywa woda. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie przy pomocy acetonu, odfiltro- wuje pod próznia i suszy pod próznia przy pomo¬ cy kwasu siarkowego.Otrzymuje sie 5,6 ig (82% teorii) estru [5-sul- ficnamiido-benziniidazolilo (2) ]^metylowego kwasu l^-dtenylenio^bis-dwutiokaaibammowiego, który topi sie z rozkladem w temperaturze 182—^fisnC.Sklad dla wzoru C^H^NgO^ (678,9) Wyiliczono: C 42,46 H 3,27 N 16,51 Otrzymano: C 42,2 H 3,5 N 16,55 Przyklad III. Ester ,benmmidazoMlot2)-mety¬ lowy kwasu 2,5-dwumetylo-l,4-fenyleno-bis-dwu- tiokarfoamiinowego. 32,2 g soli amonowej kwasu 2f5Hdwumetylo-l,4- -fenyleno-bis-dwutiokarbaminowego rozpuszcza sie w 300 cm8 wody i w temperaturze pokojowej do¬ daje sie mieszajac roztwór 33,2 «g 2-cblorometylo- benzimidazolu w 300 on1 metanoliL Po kilku mi¬ nutach wydziela sie olej, iktóry -po okolo 1 godzi¬ nie krzepnie. Odlffltrowuje sie go pod pTÓznia, roz¬ puszcza w 250—300 cm9 metanolu, filtruje i chlo¬ dzi. Wydziela sie 15,6 g (28% wydajnosci teore¬ tycznej) esfcru benzimid!azolijlo(2)-metyilowego towa¬ ru 2,5^dwumetyflo-l,4-ifiemyleiio4tfs-^ nowego o temperaturze [rozkladu 174°C. Plrodukt przemywa sie acetonem i eterem i suszy pirzy po¬ mocy stezonego kwasu siarkowego.Sklad dla wzoru C^Hj^N^ (548,8) Wyliczono: C 56,91 H 4,40 N H5,32 Otrzymano: C 57,6 H 4,7 N 15,6 Przyklad IV. Ester berazumidazolilo(2)-mety¬ lowy kwasu 2,5ndwumetotey-l,4-[fieinylfino-biis^dwu- tiokarlbamiinowego.Do 16,8 g 2,5Klwruimetofesy-l,4^wijami^^ i 12 om* dwusiarczku wegiki w 100 cm1 acetonibry- lu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej 8 g wodorotlenku sodowego w 100 cm» wody. iPo 1 godzinie wlewa sie brazowy iroztwór do 1 1 wody i ochMela sie ofleisity osad filtrujac pmzez warstwe klarujaca. Do przesaczu dodaje sie mie¬ szajac roztwór 33,2 g 2^rhloox)metyloben2dmidaaalu w 300 on1 metanolu. Powstaje oleisty osadi, który przy "rozcieraniu szybko krzepmde. Surowy produkt odfiltirowaije sie pod próznia, przemywa woda i rozpuszcza w mozliwie malej KLoscfi acetonu. Vo odstaniu i ochlodzeniu wydziela sie 7,8 g (13,5% teorii) estru henzimidazolillo(2)-metylowego kwasu 2,5- dwumeloktsy- 1,4- fenyleno- fofis^- klwutiokarba- minowego, który przemywa sie acetonem i eterem i suszy przy pomocy stezonego kwasu siarkowego.Temperatura (rozkladu wynosi 154—155°C. 1389 6 Sklad dla wzoru C^HmN^O^ i(580,8) Wyliczono: C 53,77 H 4,17 N 14,47 Otezymano: C 53,7 H 3,8 N 15,0 Przyklad V. Ester 'benzimi'dazolilo(2)Hmety- 8 lawy kwasu 2nmet^o-a,4^feoiyleno4)is-dwutiokar- bamanowega Do mieszaniny 12£ g 2-metyilo^l,4^dwu0fniino- benzanu i 12 cm1 dwusiarczku wegla w 100 cm* wody wkmapUa sie mieszajac w ciagu 1 godziny 10 roztwór 8 g wodorotlenku sodowego w 100 cm* wody. Odidteiela sie (niewielka ilosc zyiwdcowatych produktów i do klarownego przesaczu dodaje sie mieszajac roztwór 33,2 g 2ncnloiiamely]obenzi!mida- zolu w 300 cm' metanolu. Wydzielajacy sie olej i' przemywa sie dobrze woda i imzekrystelizowuje z okolo 300 cm* acetonu. Otrzymuje sie 6,3 g (12% teorii) estru benzimkiazolilG(2)-metylowego kwasu 2- metyflo- 1,4- fenyfleno- bis- diwutiokarbaminowe- @o w postaci zóltawego .proszku o punkcie rozkfca- 20 du 153X!. W analogiczny sposób otrzymuje sie ester :benzimidazoMo(2)Hmetylowy kwalsu 2^chQoro- -l,4-fenyleno-foteHdwultio<^^ o tempe¬ raturze topnienia 153—155°C (z irozfcladem). 25 PL