DE2846891A1

DE2846891A1 - Benzamidderivate

Info

Publication number: DE2846891A1
Application number: DE19782846891
Authority: DE
Inventors: Roger Edward Ford
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1977-10-28
Filing date: 1978-10-27
Publication date: 1979-05-10
Also published as: FR2407208B1; CH635328A5; GB1588242A; FR2407208A1; JPS5470275A

Description

-5-MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England

Benzamidderivate

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Benzamidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Als Ergebnis von Forschungsarbeiten und Versuchen wurde gefunden, daß die neuen Benzamidderivate der allgemeinen Formel

OH

CONH-

CR²=NOR³

^worin It ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweige Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei Jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder vorschieden sein können und jeweils 1 bis ^ Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkoxyca'bonylamin:.-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis δ Kohlenstoffatomen oder eine ßydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, SuIfamoyl-, Tetrazol-5-ylr# Carboxy- oder Carba-

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rooylgruppe bedeutet und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können,

ρ
wenn η 2 bedeutet, Il ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl (z.B. Phenyl)-gruppe bedeutet und Ir ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe, bedeutet oder eine Aryl (z.B. Phenyl)-gruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atomen und geradkettigen oder verzweigten Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxy-, Trifluormethyl- und Nitrogruppen>bedeutet7und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Für den Fachmann versteht es sich, daß jede der in der allgemeinen Formel I angegebenen Wasserstoffatome in den OH-, CONH- und NH-Teilen zu einer Tautomerie Anlaß geben können und daß sämtliche resultierenden tautomeren Formen in größerem oder geringerem Ausmaß vorhanden sein können und in Bezug aufeinander in dem Stadium eines dynamischen Gleichgewichts vorliegen. Weiterhin können die Substituenten R , R und fr ehirale Zentren enthalten und somit

2 7> zu einer optischen Isomerie Anlaß geben und die Gruppe -CR =NOR^ kann in der syn-oder anti-Konfiguration vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche optischen und geometrischen Isomeren der allgemeinen Formel I und sämtliche Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Mischungen.

Die Erfindung umfaßt pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Unter der Bezeiclmung "pharmazeutisch annehmbare salze" sind Salze zu verstehen, deren Kstionen g^^enüber dem Lebewesenorganismus bei einer Verwendung in therapeutischen Dosen relativ t^nschKdlich sind, derart daß die günstigen pliermakolo^? sehen Eigenschaften der Stammverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch diesen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.

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Geeignete Salze umfassen das Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kalium- und Ammoniumsalze und Salze von Aminen,die bekanntermaßen pharmazeutisch annehmbar sind, z.B. Ä'thylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triäthylamin, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-l,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Pharmazeutisch annehmbare Salze können durch gemeinsame Umsetzung einer Verbindung der Formel I und der geeigneten Base,z.B. bei erhöhter Temperatur, mit oder ohne einem geeigneten Lösungsmittel, woran sich vorzugsweise eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Hydroxylgruppen-enthalten~ den Lösungsmittel, z.B. Wasser, des so gebildeten Salzes anschließt, hergestellt werden.

Wenn vorliegend auf Verbindungen der Formel I Bezug genommen wird, so soll diese. · Bezugnahme auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, soweit es der Zusammenhang zuläßt.

Die erfindungsgemäßen Benzamidderivate besitzen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die bei der Behandlung von Störungen der Atmungsorgane, die sich durch eine Wechselwirkung der Gewebe-fixierten Antikörper mit spezifischen Antigenen äußern, wie allergischem Bronchialasthma, von Wert sind.

Die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I, worin (R )_n eine Alkyl-, vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, vorzugsweise Methylgruppe bedeutet, und Έτ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,z.B. eine Methyl-oder Isopropylgruppe oder eine ftienyl· oder.Benzylgruppe bedeutet und deren pharmazeutich annehmbare Salze, sind /on besonderer Bedeu tung. .

Verbindungen der Vorstehend, definierten Formel I, worin (R^A)_n einen Substltuenten in 5-Stellung des Rings bedeutet, und worin

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2 "5

die Gruppe -CR =NOR^ in 3-Stellung des Rings vorliegt, sind besonders wichtig.

Einzelne Verbindungen der Formel I von spezieller Bedeutung umfassen die folgenden:

5-Ä*thyl-2-hydroxy-j5-/~ 1- (hydroxyimino) - äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl) benzamid A

5- Äthyl- 2-hydroxy-3-_</" 1- (methoxyimino) - äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl)-benzamid B

5-Kthyl-2-hydroxy-3-/~l-(isopropoxyimino)-äthyl 7-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid C

3-/~1-(Benzyloxyimino)-äthyl_7-5-äthy1-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid D

2-Hydroxy-3-_i/-1- (hydroxyimino ) - äthyl_7-5-me thyl-N- (te trazo 1-5-yl) benzamid E

2-Hyö roxy-3->/~ 1- ( methoxyimino) - äthyl_7-5-methyl-N- (tetrazol-5-yl) benzamid Έ

2-Hydroxy-3-^/~ 1- (isopropoxyimino) -äthyl_7-5-methyl-N- (tetrazol-5-yl)-benzamid G-

5-Xthyl-2-hydroxy-3-^~1-(phenoxyimino)-äthyl_7-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid und H

2-Hydroxy-3-(methoxyimino)-methyl-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid I und derm pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die alphabetischen Buchstaben A bis I sind den Verbindungen für die erleichterte Bezugnahme in der nachfolgenden Beschreibung, z.B. in den Tabellen, zugeordnet.

In pharmakologitchen Versuchen unterdrücken die Verbindungen der Formel I die passive cutane anaphylaktische (PCA) Reaktion, die von einer Kombination der gewebefixierten reaginen Antikörper mit dem geeigneten sntigenen Material (bezeichnet als Reagin-Allergen-Kombination) herrührt, wobei diese Versuche im wesentlichen analog zu der von Ogil^ie ^/"Kature (Lond.'i, (1964), £u4, 91-92; Immunology, (1967), 12, 112-131_7d^ur"''äsⁱeführt wurden. Bei der

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zur Untersuchung dieser Verbindungen verwendeten Metiiode wurden aus Ratten, die mit Larven des Nematod-Parasits Nippostrongylus brasiliensis infiziert worden waren, Seren erhalten; als Ergebnis des parasitären Befalls entwickeln sich in dem Gastsäuger reagine Antikörper und werden in den aus diesen Lebewesen entnommenen Seren gefunden. Andererseits erhielten nichtinfizierte Ratten intradermische Injektionen geeigneter Verdünnungen derartiger Seren, und es wurde ihnen dann das allergene Material zusammen mit Evans¹ Blue Farbstoff 48 Stunden danach intravenös verabreicht.

Das allergene Material bestand aus der überstehenden Flüssigkeit nach der Zentrifugation von Homogenaten ausgewachsener Nippostrongylus-brasiliensis-WUrmer, die in Tyrode-Lösung mazeriert worden waren. Die Sitze der PCA-Reaktionen wurden durch Effusion des Evans¹ Blue Farbstoffs aus dem Kreislauf in derartige Bereiche als Ergebnis einer erhöhten kapillaren Permeabilität, hervorgerufen durch die Freigabe von biologisch aktiven Substanzen aus Zellen, in denen eine Reagin-Allergen-Kombination stattgefunden hatte, sichtbar. Die Verbindungen der Formel I waren bei intravenöser Verabreichung an Ratten unmittelbar vor Injektion des Allergens oder bei oraler Verabreichung JO Minuten vor intravenöser Injektion des Allergens in der Lage, die EntwicMung der PCA-Reaktion, wie in den Tabellen I, II und III gezeigt, zu verhindern.

Die Tabelle I zeigt die intravenöse Dosis, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, die eine 100-^ige Inhibierung der PCA-Reaktion (EDjqq) hervorruft.

Die Tabelle II zeigt die prozentuale Inhibierung der PCA-Reaktion, hervorgerufen durch die orale Dosis von 100 mg/kg Tierkörpergewicht.

Die Tabelle III zeigt, die orale Dosis, ausgedrückt in mg/k;? Tierkörpergewicht, die eine 5C-£lge iDhibierung der PCA-Reaktion hervorruft.

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-ΙΟ-Tabelle I

Verbin- duns	A	B	C	D	E	F	G	H	I
^ED100	0,005	0,01	0,2	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02	1

Tabelle II	Verbindung	A	B	C	D	E	F	ι G
% Inhibierung	43	29	36	30	78	87	48

Tabelle III

Verbin- dune	A	"B	C	D	E	F	G	H	I
	10Q	0,3	0,48	0,59	1,0	3,2	0,77	0₇83

Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I wird durch die Tatsache erhöht, daß sie lediglich eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugern besitzen, die durch die nachfolgenden Tests gezeigt wurde.

Akute orale Toxizität bei der Maus

Mäuse wurden Jeweils oral mit einer der Verbindungen der Formel I behandelt und täglich beobachtet bis an zumindest 3 aufeinanderfolgenden Tagen kein Todesfall auftrat. Die erhaltenen ^ItD5(T^Werte (^{zu 5}° ^ letale Dosen der untersuchten Mäuse) sind nachstehend in der Tabelle IV ausgedrückt in mg/kg Tierkörper-

	A	Tabelle IV	C	D	F	G
, Verbin dung	>1000		>1000	>1000	>1000	>10Ö0
¹^₅O	>1000

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Das Symbol

-11-

-" bedeutet vorliegend "größer als". Ist für die " •ΊΟΟΟ" angegeben, so war eine präzisere Bestimmung der nicht möglich, da die Anzahl der Todesfälle selbst bei den höchsten' verwendeten Dosen, 1000 mg/kg, zu gering war.

Akute Intravenöse Toxizität bei der Maus

Man behandelte Mäuse jeweils intravenös mit einer wäßrigen Triäthanolaminsalzlösung einer der Verbindungen der Formel I und beobachtete sie, bis zumindest 3 aufeinanderfolgende Tage ohne Todesfälle waren. Die erhaltenen LD^Q-Werte (zu 50 # letale Dosen der untersuchten Mäuse) sind in der nachstehenden Tabelle V, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, angegeben.

Die wäßrigen Lösungen wurden wie folgt hergestellt:

Man behandelte eine Mischung der zu untersuchenden Verbindung und von Wasser nach und nach mit Triäthanolamin bis zvv vollständigen Auflösung. Die Lösung wurde dann mit Wasser &?:.£ eine Konzentration von entweder 1 % Gew./Vol. oder 2 % Gew./Vol. verdünnt.

Man verabreichte dann an die Mäuse verschiedene Volumina dieser Lösungen.

Tabelle V

Verbindung	A	B	C	D	E	F	G
Konzentration der zu untersuchenden Lösung (% Gew./Vol!	1 .oder .2 ■*	1"oder 2 *	1	1	2	2	2
^LD50	300	240	140	140	410	320 i	168

* Bei niedrigeren Dosen wurde die 1 % Gew./Vol. Lösung verwendet und bei höheren Dosen verwendete man die 2 % Gew/Vol. Lösung.

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Die Verbindungen der Formel I können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

Unter der Bezeichnung "an sich bekannte Methoden" wie sie vorliegend verwendet wird, sind bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.

Somit werden gemäß einem Merkmal der Erfindung Verbindungen der Formel I hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel

NH

1 P

(worin R , R und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) durch Anwendung oder Anpassung von für die Herstellung von Oximen aus Aldehyden und Ketonen an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(worin R^ wie vorstehend definiert ist) in Form eines Salzes derselben, z.B. des Hydrochlorids.

Im allgemeinen wird die Reaktion in Anwesenheit einer Bp.s·?, z.B. des Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkalimetalle, z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder lUtriumbicarbonat in einem polaren Medium, wie N-Methylpyrrolidonjuzid bei einer Temperatur nahe bei oder oberhalb Raumtemperatur, z.B. 15 bis 100⁰C durchgeführt.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in der

Patentanmeldung P 27 49 518.7 "beschrieben.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme von denjenigen, worin R eine Alkylamino-, Amino- oder Carboxygruppe bedeutet) hergestellt durch Umsetzung von 5-Aminotetrazol mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel

IV

CR²=NOR³

R ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen
gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl- oder Carbamoylgruppe bedeutet und η 0 oder die

it
ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich

2 "⁵S
oder verschieden sein können, *^Tenn η 2 bedeutet und. R und fr

wie vorstehend definiert sind 7.

Die Umsetzung zwischen 5-Aminotetrazol urd den Carbonsäuren der Formel IV kann in Anwesenheit eirioc Kondens&tionsmittels wie
Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie

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-14-Pyridin durchgeführt werden.

Die Aldehyde und Ketone der Formel II können durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II (mit Ausnahme von denjenigen, worin R eine Alkylamino-, Amino- oder Carboxygruppe bedeutet) hergestellt werden durch Umsetzung von 5-Aminotetrazol mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel

4 2
/"worin R , η und R wie vorstehend definiert sind J oder (mit

1
Ausnahme von denjenigen, worin R eine Alkylamino-, Amino- oder Carboxygruppe bedeutet) mit deren Estern der allgemeinen Formel

VI

^""worin fr ein Halogen (d.h. ?J.uor-, Chlor-, Brom- ode>· Jod)-Atom oder eine gersdlccttige oa«r verzweigts- Alkyl-, Alkoxy-, AUcjLthio-, Alkylsu:i*onyl- ode«.- Alkylsulfamoylgruppe mit 1 b?.«3 6 Kohlenstoffatomen.eine DialkylsuISfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin -ils beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und Jeweils 1 bis 4 Kohlen-

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-ί5-

stoffatome, enthalten),eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-., Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfa« moyl-, Tetrazol-5-yl- oder Carbamoylgruppe bedeutet und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten Ip gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R wie vorstehend definiert ist_7 oder (wenn nicht R eine Alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Alkanoylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Carboxyoder Carbamoylgruppe bedeutet) mit den Säurehalogeniden derselben der allgemeinen Formel

^"worin R' ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Sulfamoyl- oder Tetraaol-5-ylgruppe bedeutet und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R' gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, X ein Chlor- oder Broiüatom bedeutet und R wie vorstehend definiert ist 7·

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Die Umsetzung zwischen 5-Aminotetrazol und den Carbonsäuren der Formel V kann in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid,in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Pyridin oder (mit Ausnahme derjenigen, worin R eine Alkanoylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino- oder Carbamoylgruppe bedeutet) Phosphortrichlorid, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise unter trockenen Bedingungen,bei Temperaturen zwischen beispielsweise 10 und 100⁰C durchgeführt werden.

Die Umsetzung zwischen 5-Aminotetrazol und Estern der Formel VI kann mit oder ohne Lösungsmittel, beispielsweise niedrigen Alkanolen (z.B. Methanol), aromatischen Lösungsmitteln (z.B. Xylol) oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durchgeführt werden.

Die Ester der Formel VI können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel V durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden für die Veresterung von 2-Carboxyphenolen, wie Salicylsäure, hergestellt werden.

Die Umsetzung zwischen den Säurehalogeniden der Formel VII (die aUs den entsprechenden Carbonsäuren der Formel V durch Anwendung oder Anpassung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Cxalylchlorid,gegebenenfalls in situ, hergestellt werden können) und 5-Aminotetrazol kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. der Rückflußtemperatur der Reaktionsmisohung durchgeführt werden.

Alternativ könaen die Verbindungen der Formel II (mit Ausnahme derjenigen, worin Il eine Alkylthio-, Nitro-, oderdenzylox^.-ar-

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bonylaminogruppe bedeutet) hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

(R⁸)

CONII-

"NH

N . N

VIII

/~worin R ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen,eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Amino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-* Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder

2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden

ρ
sein können, wenn η 2 bedeutet, und R wie vorstehend definiert ist_7· Im allgemeinen wird die Reduktion durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle in

einem organischen Lösungsmittel,z.B. N-Methylpyrrolid-2-on oder Äthanol,durchgeführt.

Als weitere Alternative können die Verbindungen der Formel II (mit Ausnahme derjenigen, worin R eine Alkyls.nr.ino-, Alkuxycarbonylamino-, Alkanoyl^mino-, Hydroxy-, Benzyloxycarcony!amino-, Amino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet) hergestellt wer-

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-18-den durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

IX

/"worin R° ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl thio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen
gleich oder verschieden sein können und Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Sulfamoyl- oder Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet und η 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 be-

deutet, wobei die Substituenten Br gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet _{ und R wie vorstehend definiert ist_7 mit Stickst of !wasserstoff säure oder einem Salz derselben, beispielsweise Natriumazid, Kaliumazid oder Ammoniumazid.

Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. N-Methylpyrrolid-2-on, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 120⁰C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzungen der Verbindv^cren der Forwsl VII mit Cyanamid hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten !lösungsmittel in Anwesenheit ein-os säurebind-rnden -Mittels, z.B. Pyridin, durchgeführt, düs auch als Iteaktionsmedium dienen kann.

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284689t

AIs weitere Alternative werfen die Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

CONH.

NH

/"worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, It ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, AlkylsUlfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), ei ie geradkettige· oder verzweigte Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-* Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet und ρ O oder 1 bedeutet oder R eine Hydroxygruppe in ParaStellung in Bezug auf die Tetrazolylcarbamoylgruppe be-

p deutet und die Summe von η und ρ 1 oder 2 beträgt und R wie vorstehend definiert ist_7 innerhalb der allgemeinen Formel II hergestellt durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel q_H

(R¹¹).

lONH-

•NH
N

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(worin R , R , R , m und ρ wie vorstehend definiert sind). Die Umsetzung kann durch Einwirken einer Peroxysäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure,in einem inerten Lösungsmittel, z.B. SuI-folan, oder alternativ durch Einwirken einer wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung, vorzugsweise in Anwesenheit einer Carbonsäure (z.B. Essigsäure) und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als weitere Alternative werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

XII

^~worin R und R ·* gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten) oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B, Phenyl)-, Tetrazol-5-yl- oder Carboxygruppe bedeutet, m die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, ρ O oder 1 bedeutet und die

Sumiüe von m und ρ 1 oder 2 isü und Λ wie vorstehend definiert ist_7 innerhalb der allgemeinen Formel II hergestellt durch Einwirken von Aminen der allgemeinen Formel

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(worin R und R^ wie vorstehend definiert sind) auf Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

(ClO₂S)

CONII-

-NH

XIV

ρ A h

(worin R , R , m und ρ wie vorstehend definiert sind). Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äthanol) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Die Verbindungen der Formel XIV können hergestellt werden durch Einwirken von Chlorsulfonsäure auf Verbindungen der allgemeinen Pormel

OH

CONH-

Ti

NH

XV

P 4 2t

(worin R , R , m und ρ wie vorstehend definiert sind).

die

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, hängt die Stellung bzw.

4 Λ 'S TC

die Stellungen der Gruppe bzw. Gruppen -(βΟ^ί~'Ί\ )_m> auf diese Weise eingeführt werden können, von der Natur und dfcr Stellung der Gruppe bzw. Gruppen -(R ) und von den für die überführung der Verbindungen der Formel XV in Verbindungen der Formel XIV verwendeten Bedingungen ab und kann mit einem

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28^6891

-22-minimalen Versuchsaufwand bestimmt werden.

Als weitere Alternative werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

"f XVI

/"worin R ein Halogen (d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet und ρ O oder 1 bedeutet, m 1 oder 2 be-

p deutet und die Summe von m und ρ 1 oder 2 beträgt und R wie vorstehend definiert ist_7 innerhalb der allgemeinen Formel II hergestellt durch Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

N ,N

909819/0705 ORIGINAL INSPECTED

■-25-

(worin R , R-³, m und ρ wie vorstehend definiert sind) durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden für die Nitrierung von Phenylteilen, beispielsweise durch Einwirken einer Mischung von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure.

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, hängt die Stellung bzw. die Stellungen der Nitrogruppe bzw. Nitrogruppen, die auf diese Weise eingeführt werden können, von der Natur und der Stellt

lung der Gruppe bzw. Gruppen -(R ^) und von den bei der Nitrierung verwendeten Reaktionsbedingungen ab und kann mit einem minimalen Versuchsaufwand bestimmt werden.

Gemäß einer weiteren Alternative werden die Verbindungen der allgemeinen Formel

il ί

NH XVIII

^""worin R ein Halogen (z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod)-Atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder DialkyIcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und Jeweils

1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylarninogruppe mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen odev eine Hydroxy-, Ni tr·:-, Trifluormethyl-, Aryl (z.B. Phenyl)-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, ρ 0 oder 1 bedeutet,

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-24-m 1 oder 2 bedeutet und die Summe von m und ρ 1 oder 2 ist und

R wie vorstehend definiert ist J innerhalb der allgemeinen Formel II hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

CONH π NH

XIX

rr

(worin R , R , m und ρ wie vorstehend definiert sind) innerhalb der allgemeinen Formel II mit Essigsäure und Bromwasserstoff.

Die Verbindungen der Formel IV können z.B. aus Verbindungen der Formel V durch Anwendung oder Anpassung von Methoden, die vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II beschrieben -worden sind, hergestellt werden, ζ ·Β. kann insbesondere, wenn Y? eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das vorstehend genannte polare Medium ein wäßriges Alkanol, z.B. das entsprechende Alkanol der allgemeinen Formel

R¹⁷OH

17
eein, worin R ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herste!Vjng der e^findungsgemäßen Verbindungen·

Die sich hieran anschließenden Bezugsbeispiele erläutern di^ Korstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien.

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-25-Beispiel 1

Verbindungen A, B, C, D, E, F und G

Man suspendierte 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,6 g wasserfreies Natriumcarbonat gemeinsam in 40 ml N-Methylpyrrolidon und erhitzte die Mischung 10 Minuten auf 80°C. Man fügte dann 5*5 g 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid zu der Mischung und rührte die Mischung 15 Minuten bei 80°C. Die Mischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und die erhaltene Mischung wurde durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 3,9 g 5-Äthyl-2-hydroxy-3-^~l-(hydroxyimino)-äthyl_7-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F = 2^9 bis 250⁰C (Zers.) zu ergeben.

Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxylaminhydrochlorid durch geeignete Mengen von

O-Methylhydroxylaminhydrochlorid
O-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid und O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid

ersetzte, stellte man her:

5- Äthyl- 2-hydi'Oxy-3-^f 1- (me thoxyimino) - äthyl_7-N- (t etr azol-5-yl) -

benzamid, F =272 bis 275°C (Zers,)

5-Äthyl-2-hydroxy-3-^~1-(isopropoxyimino)-äthyl_7-N-(tetrazol-5-

yl)-benzamid, F = 239 bis 24o°C (Zers.) umkriö-callisiert aus 2-Äthoxyäths.nol, bzw. 3-<f 1 - (Benzyloxyircf.no) -äthy! 7-5-äthyl-2-hydroxy-N- (tetrazol-5-

yl)-benzamid, F = 233 bis 235⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

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Indem man erneut in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid ersetzte durch die geeignete Menge an 3-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, wurde 2-Hydroxy-3-^~1-(hydroxylminoJ-äthyl^J-S-rastfoyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F = 253 bis 25²J-⁰C (Zers_o) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure) hergestellt.

Indem man wiederum in analoger Weise vorging, wobei man 3-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid als Ausgangsmaterial verwendete und das als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxylaminhydroehlorid durch die geeigneten Mengen an O-Methylhydroxylaminhydrochlorid bzw. O-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid, ersetzte, wurden hergestellt:

2-Hydroxy-3-_<£~ 1- ( methoxyimino ) - äthyl_7-5-methyl-N- (tetrazol-5-yl) ■ benzamid, F = 283 bis 285⁰C (Zers.) und 2-Hydroxy-3-^"* 1- ( isopropoxyimino) -äthyl^Z-S-methyl-N- (tetrazol-5-yl) -benzamid, F = 244 bis 245°C (Zers_o) (umkristallisiert aus 2-Äthoxyäthanol).

Beispiel 2 Verbindung H

Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise vorging, wobei jnan jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxylaminhydrochlorid durch die geeignete Menge an O-Phenylhydroxylaminhydroehlorid ersetzte, wurde 5-A"thyl-2-hydroxy-3- £~ l-(phenoxyimino) -äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl) -benzamid, P = 265 bis 270°C (Zers.) (umkristallisiert aus 90 % Gew./Chrtr. Ameisensäure) hergesteD.lt.

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-27-Beisplel 3

Verbindung I

Man behandelte eine gerührte Lösung von 2,09 g 3-(MethoxyiminomethylHHnethylsalicylsaure in 25 ml trockenem Pyridin mit 0,24 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol und anschließend mit 2,27 g Dicyclohexylcarbodiimid und rührte die erhaltene Suspension über Nacht bei Raumtemperatur.

Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von 25 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte 0,880,) und 25 ml 2N wäßriger Ammoniaklösung 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene gelbe Feststoff (1,8 g) wurde abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 0,6 g 2-Hydroxy-j5-(nethoxyiirIr )-methyl-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P = 275 bis 276^UC (Zers.) zu ergeben.

Bezugsbeispiel 1

Man fügte 3 ml gereinigtes Thionylchlorid zu einer Suspension von 1,9^ g getrockneter 3-Acetyl-5-ni6thylsalicylsäure in 30 rol trockenem Benzol und rührte die Mischung und erhitzte sie 90 Minuten zum Rückfluß. Die erhaltene klare Lösung wurde im Vakuum unterhalb 40°C eingedampft.

Das verbliebene öl wurde mit trockenem Benzol behandelt und im Vakuum erneut eingedampft und dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt, um das verbliebene Thionylchlorid zu ent!amen.

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Das so erhaltene 3-Acetyl-.5-methylsalicylehlorid wurde in 30 ml trockenem Benzol gelöst nnd mit 1,7 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol behandelt und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung dann abkühlen und behandelte sie mit j50 ml Petroläther (Kp 40 bis 6O⁰C). Man filtrierte den erhaltenen Feststoff ab, wusch mit Petroläther (Kp 40 bis 6O⁰C) und rührte mit 30 ml 2N Salzsäure. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und zweimal aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure umkristallisiert, um 5-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F = 280 bis 282^OC (Zers.) zu ergeben.

Bezugsbeispiel 2

Man rührte eine Mischung von 55*0 g 3-Acetyl-5-äthylsalicylsäure und 60,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 550 ir,l trockenem Pyridin 1 Stunde bei 25⁰C. Man fügte dann 24,7 g wasserfreies 5-Aminotetrazol zu der Mischung und setzte das Rühren 24 Stunden bei 6O⁰C fort. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 500 ml 2N wäßriger Ammoniaklösung behandelt. Die erhaltene Ausschlämmung wurde 15 Minuten zwischen 90 und 100⁰C gerührt. Der unlösliche Dicylohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene grüne Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, um 35*4 g 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-l·Γ-{tetrazol-5-yl)-benzamid in Form eines blaßgelben Feststoffs,F = 257 bis 258⁰C (Zers.) zu ergeben.

j.£--i^l 3

Durci; Anwendung oder Anpascuns der von Amin una Mitarb, in -J. Indi?.»-j Chem. :>cc, 1964, M, 833 beschriebenen Methoden auf 2-Acetoxy-5-methylbenzoesäure stellte man 3-Acetyl-5-methylsali cylsäure, F = 132 bis 134⁰C her.

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Bezugsbeispiel 4

Durch Anwendung der Methode von Bumgardner und Lilly, Chemistry and Industry, (I962), 559 auf 42,5 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure stellte man O-Pheny!hydroxylamin her, das in Methylcyclohexan gelöst und mit einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Äthanol behandelt wurde, um 4,3 g O-Phenylhydroxylaminhydrochlorid P = 131°C (Zers.) zu ergeben.

Bezugsbeispiel 5

Man behandelte 10,02g Methoxylaminhydrochlorid mit einer Lösung von 3,6 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und anschließend mit einer Lösung von 5,4 g 3-Pormyl-5-methylsalicylsäure in 70 ml Methanol "bei Raumtemperatur und unter Rühren. Die Mischung wurde 20 Stunden 'feei 50 C gehalten und dann im Vakuum auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der erhaltene weiße Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, um 4,45 g 3-(Methoxyiminomethyl)-5-methylsalieylsäure, P = 161 bis l64°C zu ergeben, die für die Verwendung in dem obigen Beispiel 3 ausreichend rein war.

Bezugsbeispiel 6

Man behandelte 30 g 5-Methylsalicylsäure gemäß der allgemeinen, in der US PS 3 333 660 beschriebenen Methode, um 19,0 g 3-Pormyl-5-methylsalicylsäure, F = I90 bis 194°C (umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol) zu erhalten.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zussnren Setzungen, die ein oder mehrere Verbindungen dar Formel X zusammen n>lt einem pharmazeutischen Träger oder Überan^smlttej. enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nor-

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malerweise oral, sublinguai, nasal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind die aktive Verbindung bzw. Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie es normalerweise der Fall ist, zusätzliche Substanzen zu den inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere _s die üblicherweise im Stand der Technik verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netz- und Suspendiermittel, und süßende, geschmackgebende, duftverleihende und konservierende Mittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die die aktive Verbindung oder Verbindungen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Excipienten enthalten.

Die Verbindung(en) kann bzw. können auch sublinguai durch Verabreichung von sich relativ langsam auflösenden Tabletten verabreicht werden, dio außer inerten Verdünnungsmitteln wie sie üblicherweise in der Technik verwendet werden, auch süßende, geselvnackgebende, duftver-leihende und konservierende Mittel enthalten können.

Peste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichuog umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert sind und die aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten.

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DIe erfindungsgemäßen Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat ».Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzung sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

Der Prozentanteil des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren, wobei es erforderlich ist, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den nachgesuchten therapeutischen Effe χ erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 50 Gewichts-^ des Benzamldderivats enthalten, insbesondere wenn sie in Tablettenform vorliegen. Liegen sie in Form eines Aerosols, wie nachstehend beschrieben, vor, sollten die Zusammensetzungen 0,2 bis 5 Gewicht s-#, vorzugsweise 2 bis 5 Gewichts-^, Benzamidderlvat enthalten.

Die aktive Verbindung oder Verbindungen iönnen auch nach Methoden, die für die Inhalation von Wirkstoffen, die unter normalen Veraorelcbungsbedingungen selbst, nicht gasförmig sind, bekannt sx«:d, verabreicht werden. So kann eine Lösung dar Verbindung oder der Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren LSsungsmic'cel, z.B. Wasser, mit einem mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einem Wright-Zerstauber, zerstäubt wer-

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den,um ein Aerosol von fein verteilten, flüssigen Teilchen zu ergeben, das für die Verabreichung zur oralen oder nasalen Inhalation geeignet ist. Die Lösungen können Stabilisierungsmittel und Puffermittel zur Erzielung eines isotonischen Charakters, z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure, enthalten.

Mittel für die Bildung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Arzneimitteln sind beispielsweise im einzelnen in den US Patentschriften 2 868 69I und 3 095 355 beschrieben.

Die Verbindung bzw. die Verbindungen können auch oral durch Inhalation in Form eines trockenen, mit der Strahlmühle zerkleinerten Pulvers verabreicht werden, das mit ein oder mehreren geeigneten pharmazeutisch annehmbaren inerten,festen Verdünnungsmitteln, ausgewählt beispielsweise unter Lykopodium, Borsäure, Stärke, Wismutsubcarbonat und schwerem Magnesiumcarbonat, verdünnt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich zu der Verbindung bzw. den Verbindungen der Formel I ein oder mehrere _t für die bronchodilatatorische Wirkung beim Menschen an sich bekannte Substanzen, z.B. Isoprenalin, Salbutamol und Prostaglandin E₁ (PGE₁), enthalten.

Ks ist in nohern Ausmaß erwünscht, daß die Aerosole oder mit der Strahlmühle zerkleinerten Pulver eine Teilchengröße von geringer als ca. iO Mikron und vorzugsweise geringer als 5 Mikron, z.B. zwischen 0,5 und 3 Mikron, aufweisen, um eine wirksame Verteilung auf die sehr engen Bronchiölen zu gewährleisten. Vorzugsweisa erfoigt die Verabreichung mit Hilfe von Vorrichtungen,die eine Vei^v:breichung kontrollierter Mengen der wirksamen Bestandteile ermöglichen, z.B. mit Hill> von I'eßventilen.

Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I

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hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,002 und 4, vorzugsweise zwischen 0,002 und 0,4 mg/kg Körpergewicht Je Tag bei Verabreichung durch Inhalation in aufgeteilten Dosen und im allgemeinen zwischen 0,4 und 2000, vorzugsweise zwischen 0,4 und 40 mg/kg Körpergewicht je Tag,bei oraler Verabreichung.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen:

Zusammensetzungsbeispiel 1

Man brachte βΟΟ mg mikrovermahlenes 5-Äthyl-2-hydroxy-3-/f 1-(methoxyimino)-äthyl_7-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid und 150 mg Emulgiermittel YN (eine Mischung von Ammoniumverbindungen der sich vom Rapsöl ableitenden Phosphatidsäuren) in eine Aluminiumphiole mit einer Kapazität von 20 ml ein. Man fügte dann 2,7 g Trichlormonofluormethan und $,k g Dichlordifluormethan, sowie 4,4 g Dichlortetrafluoräthan zu, um ein Gesamtvolumen von 12,5 ml zu erhalten. Die Phiole wurde mit einem eine Dosis von 0,05 ml freigebendem Meßventil, verschlossen. Jede Dosis (gebildet aus 0,05 ml Suspension) des Aerosols, die aus einer so erhaltenen, unter Druck gesetzten Packung freigegeben wurde, enthielt 2,4 mg 5-Äthyl-2-hydroxy->/~l-(methoxyimino)-äthyl_/-N-(tetrazol-5-yl.) -benzamid.

Zusammensetzungsbeispiel 2

Man .«teilte Kapseln für die orale Verabreichung in üblicher Veise her, indem mar. Geiafcinekapseln mit der Größe Nr. 2 jeweils mit 255 mg der folgenden Zusammensetzung füllte.

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-54-

5-Äthyl-2-hydroxy-3-/~ 1- (me thoxyiralno) -

äthyl_7-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid 150 mg

Lactose 50 rag

Stärke 50 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Asomar.n - Dr. R. Koe^igsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE eoOO München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat ■ Telex 529979 case87S 2846891 14/We PatentansprÜ ehe

1. Benzamidderlvate der allgemeinen Formel

CONH π NH

N N

/worin R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino oder Alkylsulfamoylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit gerader oder verzweigter Kette,enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatomenoder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, An-ir.o-, Sulfamoyl-, Tetrazol-5-yl, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet und η 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten B gleich cdar

ρ verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, R ein Wasserstoff-

oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 5 Kohl enstoffatomen oder» eine Arylgruppe bedeutet und R^ ein Wcc«?erstoiiatom oder eine Alkylgruppe mit gerader oder

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verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe, bedeutet oder eine Arylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Alkyl- und Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und den Hydroxy-, Trifluormethyl- und Nitrogruppen^ und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Benzamidderivate gemäß Anspruch 1, worin (H)_n einen Substituenten in 5-Stellung an dem Fhenylring darstellt und die Gruppe -CR=NOR-' in 3-Stellung an dem Phenylring vorliegt und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

3. 5-Kthyl-2-hydroxy-3-^" 1- (hydroxyimino) -äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl)-benzamid

5-Äthyl-2-hydroxy-3-/~ 1- (methoxyimino) - äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl) benzamid

5-Äthyl-2-hydroxy-3-/~ 1- (isopropoxyimino) -äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl)-benzamid

3-£" 1- (Benzyloxyimino ) - äthyl_7-5- äthyl- 2-hydroxy-N- (tetrazol-5-yl)-benzamid

2-Hydroxy-3-^~ 1- (hydroxyimino)-äthyl_7-5-methyl-N- (tetrazol-5-yl) benzamid

2-Hydroxy-3-^~ 1- (methoxyimino ) - äthyl_7-5-me thyl-N- (tetrazol-5-yl) benzamid

2-Hydroxy-3-,f~ 1-(isopropoxyimino)-äthyl /-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid

5-Äthyl- 2-hydroxy-3-_</" 1- ( phenoxyimino) - äthyl_7-N- (tetrazol-5-yl) benzamid

2-Hydroxy~3- (methoxyimino) -me thy 1-5-me thyl-N- (tetrazol-5-yl) benzamid

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.3- 2848891

4. Verfahren zur Herstellung eines Benzamidderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CCM₁ —j 1«

(worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(worin Tr wie in Anspruch 1 definiert ist) in Form eines ihrer Salze* vorzugsweise ihres Bydroehlorids,umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Umsetzung in Anwesenheit einer Base in einem . polaren Ifeälram.., . vorzugsweise N-Methylpyrrolidon^lsei eisaer Tempe

patiar von 15 Ms 100⁰G durchführt.

6. ¥erfatorem zur Herstellung eines Benzamidderivats fler in Anspruch i angegebenen Formel mit Ausnahme derjenigen dieser Derivate^ in deren lOrsel H eine Alkylamino-, Amino- oder Csrtocscygruppe Tbeässatet., daänarcli gekennzeiclonet, daß man 5-Aaaißo-1;etiFazcl mit eiiffir Carlsonsäsare der allgemeinen Formel

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284Ö831

k
worin R ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette,wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine Alkoxycarbonylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoy1-, Tetrazol-5-yl- oder Carbamoylgruppe bedeutet und η 0, 1 oder 2 ist, wobei die Substituenten R

ρ gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 bedeutet, und R und

fP wie in Anspruch 1 definiert sLnd, umsetzt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid,und in Anwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise Pyridin^durchführt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Umwandlungsstufe nach an sich bekannten Methoden des erhaltenen Benzamidderivats der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze folgen läßt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Benzamidderivate gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Umhüllungsmittel enthalten.

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