CH635328A5 - Derivatives of N-(5-tetrazolyl)benzamide and pharmaceutical composition containing them - Google Patents
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Description
La présente invention comprend les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par sels pharmaceutiquement acceptables, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés originels de formule générale (I) ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables à des cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium, les sels d'ammonium et les sels d'amines connues dans la technique pour être pharmaceutiquement acceptables, par exemple Téthylènediamine, la choline, la diéthanolamine, la triéthanolamine, l'octadécy lamine, la diéthylamine, la triéthylamine, l'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 et le (dihydroxy-3,4 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.
On peut préparer les sels pharmaceutiquement acceptables en faisant réagir ensemble un composé de formule (I) et la base appropriée, par exemple à chaud, avec un solvant approprié ou sans solvant, suivie d'une recristallisation à partir d'un solvant approprié, par exemple un solvant hydroxylique, tel que l'eau, du sel ainsi formé.
Dans le présent texte, quand on parle de composés de formule (I), on veut parler aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, lorsque le contexte le premet.
Les dérivés du benzamide selon la présente invention ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés de valeur pour le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.
Les composés englobés par la formule (I) telle que définie précédemment et dans lesquels (R')n représente un groupe alcoyle, de préférence méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, de préférence méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, de préférence contenant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou isopropyle, ou représente un groupe phényle ou benzyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont particulièrement importants.
Les composés englobés par la formule (I) telle que définie précédemment et dans lesquels (R1),, représente un substituant en position 5 sur l'anneau, cependant que le groupe — CR2=NOR3 est en position 3 sur l'anneau, sont tout spécialement importants.
Parmi les composés individuels de formule (I) qui ont une importance particulière, on peut citer les suivants:
A. Ethyl-5 hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
B. Ethyl-5 hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3N-(tétrazolyl-5)- • benzamide
C. Ethyl-5 hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
D. (Benzyloxyimino-1 êthyl)-3 êthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
E. Hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
F. Hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
G. Hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétra-zolyl-5)-benzamide
H. Ethyl-5 hydroxy-2 (phénoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide
I. Hydroxy-2 mêthoxyiminométhyl-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les lettres A à I sont assignées aux composés pour qu'on puisse s'y référer facilement dans la suite du présent texte, par exemple dans les tableaux.
Dans les tests pharmacologiques, les composés de formule (I) suppriment la réaction cutanée anaphylactique passive (CAP) résultant de la combinaison d'anticorps réaginiques fixés aux tissus avec la substance antigénique appropriée (appelée fixation réagine/
allergène), ces tests étant exécutés d'une façon semblable dans son essence à celle décrite par Ogilvie [«Nature» (Lond.) (1964), 204,91-92; «Immunology» (1967), 12,112-131]. Dans la méthode utilisée pour tester ces composés, on obtient des sérums à partir de rats qui ont été infectés par des larves du nématode parasite Nippostrongylus brasiliensis\ par suite de l'infection parasitaire, des anticorps réaginiques s'élaborent chez le mammifère hôte et se retrouvent dans les sérums retirés de ces animaux. D'autres rats, non infectés, reçoivent des injections intradermiques de dilutions appropriées de ces sérums et on leur donne les substances allergéniques accompagnées de teinture bleue d'Evans, par voie intraveineuse, 48 h plus tard.
Les substances allergéniques sont constituées par le fluide surnageant après centrifugation d'homogénats de vers adultes Nippostrongylus brasiliensis qui ont macéré dans de la solution de Tyrode. Les sites des réactions CAP sont rendus visibles par la diffusion de la teinture bleue d'Evans du réseau circulatoire dans ces zones du fait de l'accroissement de la perméabilité capillaire causé par la libération de substances biologiquement actives par les cellules dans lesquelles la fixation réagine/allergène s'est produite. Les composés de formule (I), lorsqu'on les administre aux rats par voie intraveineuse juste avant l'injection d'allergène, ou bien par voie orale 30 min avant l'injection intraveineuse d'allergène, sont capables de prévenir le développement de la réaction CAP, comme le montrent les tableaux I, II et III.
Le tableau I montre la dose intraveineuse, exprimée en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 100% de la réaction CAP (DE100).
Le tableau II montre le pourcentage d'inhibition de la réaction CAP produit par une dose orale de 100 mg/kg de poids corporel de l'animal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 328
4
Le tableau III montre la dose orale, exprimée en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal, qui produit une inhibition de 50% de la réaction CAP (DE50).
Tableau I
Composé
A
B
C
D
E
F
G
H
I
DEioo
0,005
0,01
0,2
0,05
0,05
0,02
0,05
0,02
1
Tableau II
Tableau V
Composé
A
B
C
D
E
F
G
5
Concentration
1
1
de la solution à tester ou ou
1
1
2
2
2
(% en poids/vol.)
2*
2*
10
DLS0
300
240
140
140
410
320
168
* Pour les doses inférieures, on utilise la solution à 1 % et, pour les doses supérieures, la solution à 2%.
Composé
A
B
C
D
E
F
G
% inhibition
43
29
36
30
78
87
48
Tableau III
Composé
A
B
C
D
e
F
G
H
I
de50
100
0,3
0,48
0,59
1,0
3,2
0,77
0,83
6,3
L'utilité des composés de formule (I) est renforcée par le fait qu'ils n'ont qu'une très faible toxicité à l'égard des mammifères, ce que démontrent les tests suivants:
Toxicité aiguë par voie orale chez la souris
On traite chaque souris, par voie orale, par un des composés de formule (I), et on met les souris en observation quotidienne jusqu'à ce qu'il y ait eu au moins 3 d consécutifs sans aucun décès. Les chiffres de DL5o obtenus (dose létale pour 50% des souris testées) figurent dans le tableau IV, exprimés en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal.
Tableau IV
Composé
A
B
c d
F
G
dl50
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (I) se préparent à partir de composés de formule générale:
conh-
N
N
s
(II) .nh i
N
Quand la DL50 est indiquée comme étant > 1000, c'est qu'une estimation plus précise de la DLS0 n'a pas été possible à cause du trop petit nombre de décès, même à la dose la plus forte utilisée, 1000 mg/ kg.
Toxicité aiguë par voie intraveineuse chez la souris
On traite chaque souris, par voie intraveineuse, par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine d'un des composés de formule (I), et on met les souris en observation jusqu'à ce qu'il y ait eu au moins 3 d consécutifs sans aucun décès. Les chiffres de DL50 obtenus figurent dans le tableau V, exprimés en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal.
On prépare les solutions aqueuses comme suit :
On traite graduellement un mélange du composé à tester et d'eau par de la triéthanolamine jusqu'à complète dissolution. On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une teneur en composé à tester de 1 %, ou de 2%, en poids/volume.
On administre ensuite divers volumes de ces solutions aux souris.
( Tableau en tête de la colonne suivante)
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.
Par méthodes connues, on entend, dans le présent texte, des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.
dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, par application ou adaptation de méthodes connues pour la préparation 30 d'oximes à partir d'aldéhydes et de cétones, par exemple par réaction avec des composés de formule générale:
H2NOR3 (III)
dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, sous la forme d'un 35 de leurs sels, par exemple un chlorhydrate.
Généralement, on exécute la réaction en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate d'un métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium, dans un milieu polaire tel que la N-40 méthylpyrrolidone, et à une température voisine de la température ambiante, ou au-dessus, par exemple à 15-100° C.
Les composés de formule générale (II) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet britannique N° 46174/76, et dans la demande de brevet français N» 77.33193, de la titulaire.
« Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule (I), excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe alcoylamino, amino ou carboxy, se préparent par réaction de l'amino-5 tétrazole avec des acides carboxyliques de formule générale:
coch
(IV)
2 "3 cr=ncft dans laquelle R4 représente un atome d'halogène (c-est-à-dire fluor, 60 chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun «s de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoyl-carbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, tri-fluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonyl-
5
635 328
amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5 ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R4 étant identiques ou différents quand n représente 2, et R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
La réaction entre l'amino-5 tétrazole et les acides carboxyliques de formule (IV) peut être exécutée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide en présence d'un solvant tel que la pyridine.
Les aldéhydes et cétones de formule (II) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues.
Par exemple, les composés de formule (II), excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe alcoylamino, amino ou carboxy, peuvent être préparés par réaction de l'amino-5 tétrazole avec des acides carboxyliques de formule générale:
oh coch h
(R
dans laquelle R4, n et R2 sont tels que définis précédemment, ou, excepté quand R1 représente un groupe alcoylamino, amino ou carboxy, avec des esters de ces acides, de formule générale:
oh cocr
=0
dans laquelle R5 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoyl-carbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, tri-fluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5 ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R5 étant identiques ou différents quand n représente 2, R6 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 est tel que défini précédemment, ou encore, sauf quand R1 représente un groupe alcoylamino, alcoxycarbonylamino, alcanoylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, carboxy ou carbamoyle, avec les halogénures d'acyle des acides susdits, de formule générale:
oh cox cr =0
dans laquelle R7 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylcarbamoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle ou tétrazolyle-5, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R7 étant identiques ou différents quand n représente 2, X1 représente un atome de chlore ou de brome et R2 est tel que défini précédemment.
La réaction entre l'amino-5 tétrazole et les acides carboxyliques de formule (V) peut être exécutée en présence d'un agent de condensation, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide en présence d'un solvant tel que la pyridine, ou, excepté quand R4 représente un groupe alcanoylamino, alcoxycarbonylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino ou carbamoyle, en présence de trichlorure de phosphore, de préférence en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le xylène, de préférence en milieu anhydre, à des températures comprises, par exemple, entre 10 et 100°C.
La réaction entre l'amino-5 tétrazole et les esters de formule (VI) peut être exécutée avec ou sans un solvant tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol), un solvant aromatique (par exemple le xylène) ou le diméthylformamide, de préférence à chaud et facultativement en présence d'un alcoxyde de métal alcalin contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les esters de formule (VI) peuvent être préparés à partir des acides carboxyliques correspondants de formule (V) par application ou adaptation de méthodes connues pour l'estérification des carboxy-2 phénols tels que l'acide salicylique.
La réaction entre les halogénures d'acides de formule (VII), qui peuvent être préparés à partir des acides carboxyliques correspondants englobés par la formule (V), par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du chlorure d'oxalyle, facultativement in situ, et l'amino-5 tétrazole peut être exécutée, de préférence, au sein d'un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluène, le xylène ou la pyridine et, de préférence, à chaud, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les composés de formule (II), excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe alcoylthio, nitro ou benzyloxycarbonylamino, peuvent aussi être préparés par réduction de composés de formule générale:
conh cr =0
dans laquelle R8 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5 carboxy ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R8 étant identiques ou différents quand n représente 2, et R2 est tel que défini précédemment. En général, cette réduction est effectuée
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthyl-pyrrolidone-2 ou l'éthanol.
Les composés de formule (II), excepté ceux dans lesquels R1 représente un groupe alcoylamino, alcoxycarbonylamino, alcanoylamino, hydroxy, benzyloxycarbonylamino, amino, carboxy ou carbamoyle, peuvent encore être préparés par réaction de composés de formule générale:
m11)
conhcn conh
ï
(XI) ■ nh
N N
(r10s ),
(IX)
10 dans laquelle R2, R10, R11, m et p sont tels que définis précédemment. On peut exécuter la réaction par action d'un peracide, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte, , par exemple le solfolane, ou bien par action d'eau oxygénée, de préférence en présence d'un acide carboxylique (tel que l'acide acétique) et 15 facultativement à chaud.
On peut aussi préparer des composés de formule générale:
dans laquelle R9 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylcarbamoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle ou tétrazolyle-5, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R9 pouvant être identiques ou différents quand n représente 2, et R2 est tel que défini précédemment, avec de l'acide hydrazoïque ou un de ses sels, par exemple l'azide de sodium, l'azide de potassium ou l'azide d'ammonium.
En général, on exécute cette réaction au sein d'un solvant organique, par exemple la N-méthylpyrrolidone-2 et, de préférence, à une température comprise entre 0 et 120° C.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés par réaction des composés de formule (VII) avec du cyanamide. De préférence, on exécute cette réaction au sein d'un solvant inerte, en présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple la pyridine, qui peut aussi servir de milieu réactionnel.
On peut aussi préparer des composés de formule générale:
OH
20
O14),
conh
(R^Ri^NSC^ ),
(XII)
nh
N M
\r'
dans laquelle R12 et R13 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R14 30 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio ou alcoylsulfonyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino, dans lequel les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de 35 carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), tétrazolyle-5 ou carboxy, m représente 1 ou 2, p représente 0 ou 1, et la somme de m et p est 1 ou 2, et R2 est tel que défini précédemment, composés englobés par la formule générale (II), par action d'aminés de formule générale:
40
HNR12R13
(XIII)
dans laquelle R12 et R13 sont tels que définis précédemment, sur des composés de formule générale:
OH
(r11)
conh
(XIV) —nh
N
N
dans laquelle R10 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, m représente 1 ou 2, R11 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy ou carbamoyle, et p représente 0 ou 1, ou bien R11 représente un groupe hydroxy en position para par rapport au groupe tétrazolylcarbamoyle, et la somme de m et p est 1 ou 2, et R2 est tel que défini précédemment, composés englobés par la formule générale (II), par oxydation de composés de formule générale:
dans laquelle R2, R14, m et p sont tels que définis précédemment. On peut exécuter cette réaction au sein d'un solvant organique (par 55 exemple l'éthanol), à la température ambiante ou à une température plus élevée.
Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés par action d'acide chlorosulfonique sur des composés de formule générale:
oh
(XV)
(r1^)
■conh-
«>/VT
b cr =0
dans laquelle R2, R14, m et p sont tels que définis précédemment.
• nh I
N
7
635 328
Comme on peut le voir, la ou les positions du ou des groupes —(S02R12R13)m qui peuvent être introduits de cette manière dépendent de la nature et de la position du ou des groupes — (R14)p et des conditions réactionnelles employées pour transformer les composés de formule (XV) en composés de formule (XIV); elles peuvent être déterminées par un minimum d'expérimentation.
On peut aussi préparer des composés de formule générale:
OH
(XVI)
conh
N
(OgN)
(RÌ51
conh-
T~
M M
OH
m16),
-conh-
H
cr2=o tiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), sulfamoyle, tétrazolyle-5, carb-5 oxy ou carbamoyle, p représente 0 ou 1, m représente 1 ou 2, et la somme de m et p est 1 ou 2, et R2 est tel que défini précédemment, composés englobés par la formule générale (II), par réaction de composés de formule générale:
-nh
(XVII)
nh:
40
(XVIII)
nh
N N
(r16).
(XIX)
conh dans laquelle R15 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylsulfonyle, 20 alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de
1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcar- 25 bamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de
2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy ou carbamoyle, et p représente 0 ou 1, m représente 1 ou 2, et la somme de m et p est 1
ou 2, et R2 est tel que défini précédemment, composés englobés par la 30 formule générale (II), par nitration de composés de formule générale:
/VH
nh
N
N/
dans laquelle R2, R15, m et p sont tels que définis précédemment, par application ou adaptation de méthodes connues pour la nitration de restes phényles, par exemple par action d'un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré. 45
Comme on peut le voir, la ou les positions du ou des groupes nitro qui peuvent être introduits de cette manière dépendent de la nature et de la position du ou des groupes — (Rls)p et des conditions réactionnelles employées pour la nitration; elles peuvent être déterminées par un minimum d'expérimentation. so On peut aussi préparer des composés de formule générale:
dans laquelle R16 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou 65 ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et con-
dans laquelle R2, R16, m et p sont tels que définis précédemment, englobés par la formule générale (II), avec de l'acide acétique et du bromure d'hydrogène.
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés, par exemple, à partir des composés de formule (V) par application ou adaptation des méthodes décrites précédemment pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (II); par exemple, spécialement quand R3 représente un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, le milieu polaire mentionné plus haut peut être un alcanol aqueux, par exemple l'alcanol correspondant de formule générale:
R17OH (XX)
dans laquelle R17 représente un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation des nouveaux composés de la présente invention.
Les exemples de référence qui viennent ensuite illustrent la préparation de matières de départ utilisées dans les exemples.
Exemple 1:
Composés A, B,C, D, E, F et G
On met en suspension ensemble du chlorhydrate d'hydroxyl-amine (2,8 g) et du carbonate de sodium anhydre (1,6 g) dans de la N-méthylpyrrolidone (40 ml) et on chauffe le mélange à 80° C pendant 10 min. On ajoute ensuite au mélange de l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (5,5 g) et on agite le mélange à 80° C pendant 15 h. On verse ce mélange dans de l'eau (300 ml) et on acidifie le mélange résultant par traitement à l'aide d'acide chlorhy-drique concentré. On sépare le précipité solide par filtration et on le recristallise à partir de diméthylformamide aqueux, ce qui donne de l'éthyl-5 hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (3,9 g), P.F. 249-250°C (avec décomposition).
En procédant de façon semblable, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées de:
chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine,
chlorhydrate d'O-isopropylhydroxylamine, et chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine,
on prépare respectivement:
l'éthyl-5 hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 272-275° C (avec décomposition),
l'éthyl-5 hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 239-240° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'éthoxy-2 éthanol), et le (benzyloxyimino-1 éthyl)-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 233-235° C (recristallisé à partir d'éthanol).
En procédant de nouveau de façon semblable, mais en remplaçant l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide utilisé
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comme matière de départ par la quantité appropriée d'acétyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(têtrazolyl-5)-benzamide, on prépare l'hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 253-254°C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique).
En procédant encore de façon semblable, mais en utilisant l'acétyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide comme matière de départ et en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine utilisé comme autre matière de départ par les quantités appropriées de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine et de chlorhydrate d'O-isopropylhydroxylamine, on obtient respectivement:
l'hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 283-285°C (avec décomposition), et l'hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 244-245° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'éthoxy-2 éthanol).
Exemple 2:
Composé H
En procédant de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorohydrate d'hydroxylamine utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée de chlorhydrate d'O-phénylhydroxylamine, on prépare l'éthyl-5 hydroxy-2 (phénoxy-imino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 265-270° C (avec décomposition) (recristallisé à partir d'acide formique à 90% en poids).
Exemple 3:
Composé I
On traite une solution agitée d'acide méthoxyiminométhyl-3 méthyl-5 salicylique (2,09 g) dans de la pyridine anhydre (25 ml) par de l'amino-5 tétrazole anhydre (0,24 g), puis par du dicyclohexylcarbodiimide (2,27 g), et on agite la suspension résultante à la température ambiante pendant une nuit.
On évapore ensuite le mélange à sicché et on agite le résidu avec un mélange d'ammoniaque concentrée (densité 0,880; 25 ml) et d'ammoniaque diluée (2N; 25 ml) pendant 1 h. Puis on filtre le mélange et on acidifie le filtrat jusqu'à pH 1 par traitement avec de l'acide chlor-hydrique concentré. On sépare par filtration le solide jaune résultant ( 1,8 g) et on le recristallise à partir de diméthylformamide aqueux, ce qui donne de l'hydroxy-2 méthoxyiminométhyl-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (0,6 g), P.F. 275-276° C (avec décomposition).
Exemple de référence 1
On ajoute du chlorure de thionyle purifié (3 ml) à une suspension d'acide acétyl-3 méthyl-5 salicylique séché (1,94 g) dans du benzène anhydre (30 ml), et on agite le mélange en le chauffant à reflux pendant 90 min. On évapore la solution limpide résultante, sous vide et en dessous de 40° C.
On traite l'huile résiduelle par du benzène anhydre et on évapore de nouveau sous vide, et on répète ce processus plusieurs fois pour éliminer le chlorure de thionyle restant.
On dissout dans du benzène (30 ml) le chlorure d'acétyl-3 méthyl-5 salicyloyle ainsi obtenu, on traite la solution par de l'amino-5 tétrazole anhydre (1,7 g) et on agite le mélange en le chauffant à reflux pendant 15 h. On laisse ensuite refroidir le mélange et on le traite par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60°C; 30 ml). On sépare par filtration le solide résultant, on le lave par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60° C) et on l'agite avec de l'acide chlorhydrique (2N ; 30 ml). On sépare par filtration le solide non dissous, on le lave par de l'acide chlorhydrique (2N) et par de l'eau, puis on le sèche et le recristallise deux fois à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acide acétique, ce qui donne de l'acétyl-3 hydroxy-2 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide, P.F. 280-282°C (avec décomposition).
Exemple de référence 2
On agite pendant 1 h à 25° C un mélange d'acide acétyl-3 éthyl-5 salicylique (55,0 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (60,1 g) dans de la pyridine anhydre (550 ml). On ajoute ensuite au mélange de l'amino-5 tétrazole anhydre (24,7 g) et on continue à agiter à 60° C pendant 24 h. On élimine la pyridine sous vide et on traite le résidu par de l'ammoniaque (2N; 500 ml). On agite la bouillie résultante entre 90 et 100°C pendant 15 min. On élimine par filtration la dicyclohexylurée insoluble et on acidifie le filtrat par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité vert résultant et on le recristallise deux fois à partir de diméthylformamide aqueux, ce qui donne de l'acétyl-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide (35,4 g) sous la forme d'un solide jaune pâle, P.F. 257-258° C (avec décomposition).
Exemple de référence 3
Par application ou adaptation des méthodes décrites par Amin et coll., «J. Indian Chem. Soc.», 1964,41, 833, à l'acide acétoxy-2 méthyl-5 benzoïque, on prépare l'acide acétyl-3 méthyl-5 salicylique, P.F. 132-134° C.
Exemple de référence 4
Par application de la méthode de Bumgardner et Lilly, «Chemis-try and Industry» (1962), 559, à l'acide hydroxylamine-O-sulfonique (42,5 g), on prépare de l'O-phénylhydroxylamine, qu'on dissout dans du méthylcyclohexane et qu'on traite par une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans de l'éthanol, ce qui donne du chlorhydrate d'O-phénylhydroxylamine (4,3 g), P.F. I31°C (avec décomposition).
Exemple de référence 5
On traite du chlorhydrate de méthoxylamine (10,02 g) par une solution d'hydroxyde de sodium (3,6 g) dans de l'eau (50 ml), puis par une solution d'hydroxyde de sodium (3,6 g) dans de l'eau (50 ml), puis par une solution d'acide formyl-3 méthyl-5 salicylique (5,4 g) dans du méthanol (70 ml), à la température ambiante et en agitant. On chauffe le mélange à 50° C pendant 20 h, puis on le concentre sous vide jusqu'à environ la moitié de son volume originel, et on l'acidifie à pH 1 par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le solide blanc résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de méthanol aqueux, ce qui donne de l'acide méthoxyiminométhyl-3 méthyl-5 salicylique (4,45 g), P.F. 161-164°C, suffisamment pur pour être utilisé dans l'exemple 3 ci-dessus.
Exemple de référence 6
On traite de l'acide méthyl-5 salicylique (30 g) suivant la méthode générale décrite dans le brevet américain N° 3833660, ce qui donne de l'acide formyl-3 méthyl-5 salicylique (19,0 g), P.F. 190-194°C (recristallisé à partir d'éthanol aqueux).
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent un ou plusieurs composés de formule (I) avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, les composés de la présente invention seront normalement administrés par voie orale, sublinguale, nasale, rectale ou parentérale.
Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans de telles compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte, tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement acceptables qui contiennent les diluants inertes communément utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre
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les diluants inertes, de telles compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention, pour l'administration orale, comprennent aussi les capsules de matière absorbable, telle que la gélatine, contenant le ou les composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Le ou les composés peuvent aussi être administrés par voie sublinguale, par administration de tablettes à dissolution relativement lente, qui, outre des diluants inertes tels qu'on les utilise communément en pharmacie, peuvent contenir des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des agents de conservation.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés d'une façon connue en soi et contenant le ou les composés actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants, tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, tout en devant constituer une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique cherché. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosages unitaires à peu près en même temps. En général, les compositions doivent contenir 0,1 à 50% en poids du dérivé du benzamide, spécialement quand elles sont sous forme de comprimés. Quand elles sont sous forme d'aérosol, comme décrit plus loin, ces compositions doivent contenir 0,2 à 5%, de préférence 2 à 5%, en poids de dérivé du benzamide.
Le ou les composés actifs peuvent aussi être administrés par des méthodes connues pour l'inhalation de médicaments qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions normales de l'administration. Ainsi, une solution du ou des composés dans un solvant approprié pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau, peut être né-bulisée au moyen d'un nébuliseur mécanique, par exemple un nébuli-seur de Wright, pour donner un aérosol de particules liquides finement divisées convenant à l'administration en inhalation par voie orale ou nasale. De telles solutions peuvent contenir des stabililisants et des substances tampons pour leur conférer un caractère isotonique, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium et de l'acide citrique.
Les moyens pour produire des compositions autopropulsives donnant naissance à des aérosols pour l'administration de médicaments sont décrits en détail, par exemple, dans les brevets américains Nos 2868691 et 3095355.
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Le ou les composés peuvent aussi être administrés oralement par inhalation sous forme de poudre micronisée sèche qui peut être diluée par un ou plusieurs diluants solides inertes appropriés, pharmaceutiquement acceptables, choisis, par exemple, parmi la poudre de lyco-pode, l'acide borique, l'amidon, le sous-carbonate de bismuth et le carbonate de magnésium lourd.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir, outre le ou les composés de formule (I), une ou plusieurs substances connues en soi pour avoir une action bronchodilatatrice chez l'homme, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol et la Prostaglandine Et (PGEj).
Il est hautement désirable que les aérosols ou les poudres micro-nisées aient des dimensions particulaires inférieures à 10 |t environ, et de préférence inférieures à 5 fi, par exemple entre 0,5 et 3 n, pour assurer une distribution effective aux bronchioles les plus étroites. De préférence, l'administration se fait au moyen de dispositifs permettant d'administrer des quantités déterminées des ingrédients actifs, par exemple au moyen de valves doseuses.
La dose à mettre en œuvre des composés de formule générale (I) dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement de 0,002 à 4 et de préférence de 0,002 à 0,4 mg/kg de poids corporel et par jour en administration par inhalation en doses séparées, et généralement de 0,4 à 2000 et de préférence de 0,4 à 40 mg/kg de poids corporel et par jour en administration orale.
Les exemples de compositions qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple de composition 1
On met de l'éthyl-5 hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide micronisé (600 mg) et de l'émulsifiant YN (150 mg; mélange de composés d'ammonium d'acides phosphatidi-ques dérivés de l'huile de colza) dans une fiole en aluminium (contenance 20 ml). On ajoute ensuite du trichloromonofluorométhane (2,7 g), du dichlorodifluorométhane (9,4 g) et du dichlorotétrafluoro-éthane (4,4 g), de façon à avoir un volume total de 12,5 ml. On scelle la fiole avec une valve doseuse libérant des doses de 0,05 ml. Chaque dose d'aérosol (engendré à partir de 0,05 ml de suspension) libérée par l'emballage pressurisé ainsi obtenu contient 2,4 mg du dérivé du benzamide.
Exemple de composition 2
On prépare des capsules pour l'administration orale, de la manière usuelle, en remplissant des capsules de gélatine de taille N° 2 avec, pour chacune, 255 mg de la composition suivante:
éthyl-5 hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 N-
(tétrazolyl-5)-benzamide
150 mg lactose
50 mg amidon
50 mg stéarate de magnésium
2,5 mg aérosil (silice microfine)
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Claims (7)
- 635 3282REVENDICATIONS1. Dérivés du benzamide thérapeutiquement actifs répondant à la formule générale:OH(RMconh2 3 CR =NÖRN Ndans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un groupe al-coyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino ou alcoylsul-famoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoyl-carbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, tri-fluorométhyle, aryle, benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R1 étant identiques ou différents quand n représente 2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et les groupes hydroxy, trifluorométhyles et nitro et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.
- 2. Dérivés du benzamide selon la revendication 1, dans lesquels (Rl)n représente un substituant en position 5 sur l'anneau phénylique et le groupe — CR2=NOR3 est en position 3 sur l'anneau phénylique, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
- 3. Dérivés du benzamide selon la revendication 1, choisis parmi: l'éthyl-5 hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'éthyl-5 hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'éthyl-5 hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,le (benzyloxyimino-1 éthyl)-3 éthyl-5 hydroxy-2 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'hydroxy-2 (hydroxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'hydroxy-2 (méthoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'hydroxy-2 (isopropoxyimino-1 éthyl)-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'éthyl-5 hydroxy-2 (phénoxyimino-1 éthyl)-3 N-(tétrazolyl-5)-benzamide,l'hydroxy-2 méthoxyiminométhyl-3 méthyl-5 N-(tétrazolyl-5)-benzamide.
- 4. Procédé de préparation d'un dérivé du benzamide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:conh dans laquelle R1, R2 et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule générale:(I) -nhH,NOR3(III)s dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 sous la forme d'un de ses sels, puis, si on le désire, on transforme le produit obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'une base, au sein d'un milieu polaire,io de préférence la N-méthylpyrrolidone, et à une température de 15 à 100° C.
- 6. Procédé de préparation d'un dérivé du benzamide répondant à la formule générale spécifiée dans la revendication 1, à l'exception de ces dérivés dans la formule desquels R1 représente un groupe alcoyla-15 mino, amino ou carboxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'amino-5 tétrazole avec un acide carboxylique de formule générale:oh(r2*)nCOCH(IV):NCTKdans laquelle R4 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino 30 ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoyl-carbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, tri-35 fluorométhyle, aryle, benzyloxycarbonylamino, sulfamoyle, tétra-zolyle-5 ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R4 étant identiques ou différents quand n représente 2, et R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, puis, si on le désire, on transforme le produit obtenu en l'un de ses sels pharmaceutiquement 40 acceptables.
- 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'un agent de condensation, de préférence le dicyclohexylcarbodiimide, en présence d'un solvant, de préférence la pyridine.45 8. Compositions pharmaceutiques qui comprennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé du benzamide selon l'une des revendications 1,2 ou 3, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.55 La présente invention a trait à de nouveaux dérivés du benzamide thérapeutiquement utiles, à des procédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant.On a trouvé que les nouveaux dérivés du benzamide de formule générale:(I)TTNN—NHiN3635 328dans laquelle R1 représente un atome d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode) ou un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, alcoylamino ou alcoylsulfamoyle, à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe dialcoylsulfamoyle, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyle, dans lesquels les deux groupes alcoyles peuvent être identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino, à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, aryle (par exemple phényle), benzyloxycarbonylamino, amino, sulfamoyle, tétrazolyle-5, carboxy ou carbamoyle, et n représente 0,1 ou 2, les substituants R1 étant identiques ou différents quand n représente 2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe aryle (par exemple phényle), et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, facultativement substitué par un groupe phényle, ou bien représente un groupe aryle (par exemple phényle) facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène (c'est-à-dire fluor, chlore, brome ou iode), les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et les groupes hydroxy, trifluorométhyle et nitro, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques.On comprendra que chacun des atomes d'hydrogène représentés dans la formule générale (I) dans les groupes CH, CONH et NH peut donner naissance à une tautomérie et que toutes les formes tautomè-res résultantes peuvent être présentes dans une plus ou moins grande proportion et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes par rapport aux autres. En outre, les substituants R1, R2 et R3 peuvent contenir des centres chiraux, et ainsi donnent naissance à une isomé-rie optique, et le groupe — CR2=NOR3 peut être en configuration syn ou anti. La présente invention englobe tous les isomères optiques et géométriques de formule générale (I) et tous les tautomères des composés de formule générale (I), ainsi que leurs mélanges.
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