DE2213607B2

DE2213607B2 - Trifluormethyl-salicylanilide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2213607B2
Application number: DE19722213607
Authority: DE
Inventors: Raimund Dr.; Düwel Dieter Dr.; 6238 Hofheim . 14 Franz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-03-21
Filing date: 1972-03-21
Publication date: 1976-07-29
Also published as: AT324312B; GB1413226A; ZA731945B; FR2182881A1; NL7303717A; CA1007653A; DE2213607A1; CH587231A5; EG10942A; AU5341573A; IL41809A0; CH587230A5; IL41809A; FR2182881B1; CH583182A5; US3906034A; HU166711B; JPS495941A; BE797116A

Description

Steht; dabei bedeutet im Substituenten Z Alkyl eine Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.

2. Verfahren zur Herstellung der Salicylanilide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine substituierte Salicylsäure der allgemeinen Formel 11

COOH

(H)

35

in der Yi und Y2 die oben angegebene Bedeutung haben und Zi -OH oder -O-CO-Alkyl bedeutet, mittels eines Chlorierungsmittels in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel III

(III)

in der Xi und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

3. Pharmazeutische Präparate mit Wirkung gegen Helminthen, enthaltend ein Salicylamid gemäß Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff.

Gegenstand der Erfindung sind Salicylanilide der allgemeinen Formel I

10 in der X₁, X2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor Methyl oder Trifluormethyl, Y_u Y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, oder die Nitro-Gruppe bedeuten — wobei wenigstens einer der Substituenten Y₁ und Y₂ nicht Wasserstoff ist - und Z für -OH, -O-CO-Alkyl oder

— Ο" H₃N--

x,

steht. Dabei bedeutet im Substituenten Z Alkyl eine Gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl. . .

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Salicylide der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine substituierte Salicylsäure der allgemeinen Formel II

F,C-

-COOH

(ID

wobei Yi und Y₂ die oben angegebene Bedeutung haben und Zi -OH oder -O-CO-Alkyl bedeutet, mittels eines Chlorierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder einem seiner Homologen oder Chlor- oder Nitrobenzol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel III

^H>^N<°x

(in)

Trifluormethyl-salicylanilide mit physiologischer Wirng sind nach DT-PS 11 67 328 bekannt. Weiterhin id im Salicylsäure- und Anilinrest chlorierte, bromier- oder jodierte Verbindungen bekannt.

in der X; und X₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Zweckmäßig wird das Anilinderivat der allgemeinen Formel III in einem Überschuß von 50 bis 100% angewandt, um den entstehenden Chlorwasserstoff zu binden. Zu diesem Zweck ist auch der Einsati einer tertiären Base, wie Pyridin oder N,N-Dimethylanilin,

65 möglich.

Wenn Zi für OH steht, kann gegebenenfalls durch Anwendung eines Überschusses an Anilinderivat III das entsprechende Anilinsalz hergestellt werden. Dabei

lcui-

/erwendet man zweckmäßig einen Oberschuß an knilinderivatvon 100 bis 200%.

Wenn im Salicylanflid der allgemeinen Formel 1 der Substituent Z für -O—CO-Alkyl steht, kann, wenn gewünscht, die Acyl-Gruppe durch partielle Hydrolyse abgespalten und ein freies Salicylsäureanilid der Formel I erhalten werden.

Wenn gewünscht, kann die phenolische Hydroxylgruppe des Anilids durch Umsetzung mit einem acetylierenden Agens, z. B. mit überschüssigem Acet__. hydrid, gegebenenfalls unter Säurekatalyse, acetyliert werden.

Für die Hersteilung eines Salicylsäurechlorids aus einer Salicylsäure der allgemeinen Formel II und einem Chlorierungsmittel ist eine Temperatur zwischen 40 und 100⁰C zweckmäßig.

Für die Herstellung eines Salicylanilids der allgemeinen Formel 1 aus einem Salicylsäurechlorid und einem Anilinderivat der Formel III ist eine Temperatur zwischen 10 und 50° C zweckmäßig.

Die erfindungsgemäßen Salicylsäureanilide können auch in einem Arbeitsgang aus substituierter Salicylsäure II und Anilinderivat III unter Zusatz eines Chlorierungsmittels hergestellt werden. Dafür ist eine Temperatur zwischen 80 und 130° C zweckmäßig.

Die neuen Salicylamide der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutika. Sie wirken antimy· kotisch und bakterizid. Besonders ausgeprägt ist die gute anthelmintische Wirkung, vor allem ist ihre Wirksamkeit gegen den Leberegel (Fasciola hepatica), der insbesondere Schafe und Rkider befällt Da die Verseuchung einer Herde mit diesem Parasiten zu empfindlichen wirtschaftlichen Schaden führt, kommt einem spezifischen Therapeutikum erhebliche Bedeutung zu.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch anthelmintisch wirksame Mittel und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier.

Diese anthelmintisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 2 bis 90% von Salicylaniliden der

35

40 allgemeinen Formel I enthalten. Die Applikation der Präparate erfolgt in der Praxis oral oder subkutan.

Zur Feststellung der anthelmintischen Wirkung der Salicytanilide wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 25 bis 30 kg schweren Schaflämmern ausgeführt, die je mit 250 Metazerkarien von Fasciola hepatica oral infiziert worden waren. Nach Ablauf der Präpatenzperiode (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Vermehrungsprodukten) wurde der Parasitenbefall durch Kotuntersuchungen gesichert

Die erfindungsgemäßen Salicylanilide und bekannte Vergleichsmittel wurden oral appüziert Als Vergleichsmittel dienten 2-Acetoxy-4-chlor-3,5-dijod-benzaniUd (Clioxanide) und 5i'-Dichlor-22'-dihydroxy-33'-dinitrobiphenyl (Niclofolan). Die infizierten Schafe (jeweils 2 bis 3 Schafe pro Prüfpräparat) wurden nach Abschluß der Präpatenzperiode in der Weise operiert, daß ein künstlicher Gallengang, der am Ausgang der Gallenblase ein Sieb enthielt, geschaffen wurde, so daß die nach der Behandlung abgetöteten Leberegel in der Gallenblase aufgefangen werden konnten. 4 bis 7 Tage nach der Behandlung wurden die Schafe getötet, die abgetöteten Leberegel in der Gallenblase sowie noch eventuell in der Leber vorhandene lebende Leberegel gezählt und von der gesamten Wurmbürde der Prozentsatz der abgetöteten Parasiten berechnet

In der nachfolgenden Tabelle I sind Salicylanilide der Formel I und die Vergleichsprodukte aufgeführt Es ergibt sich eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Salicylanilide meistens in mehreren, mindestens aber in einem der folgenden Punkte:

1. geringere Dosierung (Dosis curativa minima — D.c.m.),

2. bessere Wirksamkeit (Effekt),

3. größerer chemotherapeutischer Index.

(Der chemotherapeutische Index gibt die Relation von Dosis tolerata maxima zur Dosis curativa an.)

Tabelle I

Präparat

D. c. m.
(mg/kg)

Effekt

Chem.
Index

4-Trifluormethyl-5-nitro-4'-chlorsalicylanilid

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',4'-dichlorsalicylanilid

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-dimethylsalicylanilid

4-Trifluormethyl-3-nitro-4'-chlorsalicylanilid

4-TrifluormethyI-3-nitro-3'_I5'-dimethylsalicylanilid

3,5-Dimethylaniliniumsalz des 4-Trifluormethyl-3-nitro-3'' -dimethylsaücylanilids

4-TrifluormethyI-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylaiii!id 4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-0-acetylsalicylanilid 4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicy!ani!id 4-Trinuormethyl-3-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-O-aceu'<alicylaniüd Aniliniumsalz des 4-Trinuormethyl-3,5-dinitro-salicylani'iid.

4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-sa!ii i.inilid 4-Trifluormethyl-3^-dinitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-0-aci:tyl-salicylanilid 4-Trifluormethyl-5-chlor-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid 4-Trifluormethyl-3^-dichlor-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salii.>lanilid »Clioxanide«

«islirlofolan«

2.5	95,3	10
8	>95	6
25	96,0	16
8	99,0	8
20	100	40
30	>95	13
5	99,1	10
6	100	10
15	96,5	13
25	95	8
3	>95	12
12,5	100	8
3,5	>95	60
40	>95	> 10
2	100	~7
15	92,6	6
3	98	2,8

«5

20

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1
^Trifluormetfayl-S-nitro^'-chlor-salicylanilid

In die Lösung von 24,5 g 4-Chloranilin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27,0 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid, gelöst in !0OmI Benzol, eingetropft. Man rührt bis zum Erkalten, saugt das ausgefallene Feststoffgenüsch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Das beim Abdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Methanol, unter Zusatz einiger ml Wasser, umkristallisiert.

Ausbeute: roh 35 g (97% d. Th-X
rein 25 g (70% d. Th.).
Schmp.:200°C.
Analyse für Ci₄H₈ClF₃N₂O₄, Mg:360,5:

Berechnet: C 46,7, H 2,2, Cl 93, N 7,8%;

gefunden: C 46,8, H 23, Cl 9,9, N 7,9%.

Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten

4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure sowie

von deren Säurechlorid

In eine Lösung von 103 g 4-Trifluormethyl-salicylsäure in 500 ml Eisessig tropft man bei 70° C unter Rühren eine Lösung von 48 g 68%iger Salpetersäure in 350 ml Eisessig. Nach mehrstündigem Nachrühren zieiu man das Lösungsmittel im Vakuum soweit wie möglich ab, behandelt den nach dem Erkalten halbfesten Rückstand mit Benzol und isoliert die rohe 4-Trifluormethyl-nitrosalicylsäure.

Ausbeute: 109 g(87% d.Th.).

Zur Reinigung löst man das Produkt eben in 2 n-NaOH und versetzt unter kräftigem Rühren mit konzentrierter BaCl₂-Lösung bis zum Ende der Fällung des roten Bariumsalzes der isomeren 4-Trifluormethyl-3-nitro-salicyIsäure, das abgesaugt wird. Aus dem Filtrat wird durch Ansäuern das gewünschte reine 5-Nitro-Isomere erhalten.

Ausbeute: 78 g (62% d. Th.).

Schmp.:180°C.

Analyse für C₈H₄F₃NO₅. MG: 251:

Berechnet: F 22,7%;

gefunden: F 22,8%.

Die Zuordnung der Struktur ergibt sich aus dem NMR-Spektrum. Man erhitzt die trockene 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert das überschüssige Thionylchlorid danach im Vakuum ab. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid der 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäure kann unmittelbar weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',4'-dichlorsalicylanilid

Ausbeute: roh 35 g (89% d. Th.),
rein 30 g (76% d. Th.).
Schmp.:216°C.
Analyse SJrCi₄H₇Cl₂F₃N₂O₄, MG:395:

Berechnet: C 42,5, H 1,8, CI 17.4, N 7,1%;

gefunden: C 42,9, H 1,8, Cl 18,0, N 7,1%.

Beispiel 3

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-diinethyI-salicylaniüd

In die Lösung von 24,2 g 3,5-DimethylanHin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid eingetropft Man rührt bis zum Erkalten, saugt das ausgefallene Feststoffgemisch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Das beim Abdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: roh 29 g (82% d. Th.),
rein 24 g (68% d. Th.).
Schmp.:231°C
Analyse für C₁₆H₁₃F₃N₂O₄, MG: 354:

Berechnet: C 54,3, H 3,7, F 16,1. N 73%;

gefunden: C 54.7, H 3,9, F 16,2, N 8,0%.

Beispiel 4
4-Trifluormethy]-3-nitro-4'-chlor-salicylanilid

Führt man Beispiel (1) mit 4-Trifluormethyl-3-nitrosalicylsäurechlorid durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 32 g (89% d. Th.),

rein 24,5 g(68<yod Th.).
Schmp.: 199° C.
Analyse für C₁₄H₈ClF₃N₂O₄, MG: 360,5:

Berechnet: C 46,7, H 2,2, Cl 9,9, N 73%;

gefunden: C 46,6, H 2,2, Cl 93. N

40

45

55

60

Zu 32,2 g 3,4-Dichloranilin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 27,0 g 4-Trifluormethyl-5-nitro-salicylsäurechlorid in 100 ml Benzol. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird ca. 1 Stunde nachgerührt, das ausgefallene Feststoffgemisch anschließend abgesaugt und mehrmals mit Äther extrahiert. Das beim Verdampfen des Äthers zurückbleibende rohe Anilid wird aus Benzol umkristallisiert.

Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten

4-Trifluormethyl-3-nitro-salicylsäure sowie

von c :ren Säurechlorid

Zu einer Lösung von 103 g 4-Trifhiormethyl-salicylsäure in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Kühlung, bei 0° bis 5"C, eine Lösung von 48 g 68%iger Salpetersäure in 50 g konzentrierter Schwefelsäure. Nach einstündigem Nachrühren bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab.

Ausbeute: 109 g(87% d.Th.).

Zur Reinigung löst man in überschüssiger 2 n-Natronlauge und versetzt unter kräftigem Rühren mit konzentrierter BaCl₂-Lösung bis zum Ende der Fällung des roten Bariumsalzes. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser nach, schlämmt noch feucht in Wasser auf, säuert an und isoliert die schwach gelbliche 4-Trifluorniethyl-3-nitro-salicylsäure.

Ausbeute: 100 g (80% d.Th.).

Schmp.: 200⁰C.

Analyse für C₈H₄F₃NO₅, Mg: 251:

Berechnet: F 22,7, N 5,6%;

gefunden: F 22,6, N 5,6%.

Die Zuordnung der Struktur ergibt sich aus dem NMR-Spektrum.

Man erhitzt die trockene 4-TrifluormethyI-3-nitro-salicylsäure mit überschüssigem Thionvlchlorid am Rück-

fluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert danach das Thionylchlorid im Vakuum ab. Das so erhaltene Säurechlorid der 4-Trifluor-methyl-3-nitro-salicylsäure kann unmittelbar weiterverarbeitet werden.

Beispiel 5

4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-dimethylsalicylarrilid

In die Lösung von 24,2 g 3,5-DimethyIaniIin in 100 ml Benzol werden unter Rühren 27 g 4-Trifluormethyl-3-nitro-salicylsäurechlorid, gelöst in 100 ml Benzol, eingetropft. Man rührt bis zum Erkalten und saugt das orangegelbe Feststoff gemisch ab (45 g).

Man rührt in Äther auf und leitet bis zum Farb-Umschlag Chlorwasserstoff ein. Nach dem Absaugen des 3,5-Dimethylanilinhydrochlorids erhält man aus dem Äther das rohe Anilid, das zweckmäßig aus Benzol umkristallisiert wird.

Reinausbeute: 19 g(54% d.Th.).

Schn-ip.;200°C.

Analyse für C₆H₁₃F₃N₂O₄, MG: 354:

Berechnet: C 54,3, H 3,7, F 16,1, N 73%;

gefunden: C 55,1, H 3,8, F 16,1, N 8,0%.

Beispiel 6

3,5-Dimethylanilinhimsalz des 4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-dimethyl-salicylanilids

Kristallisiert man das im Beispiel (5) erhaltene Feststoffgemisch unmittelbar aus Methanol um, erhält man das Anilinsalz in Form orangeroter Kristalle.

Reinausbaute: 20 g (45% cLTh.).

Schmp.:169°C.

Analyse für C₂₄H₂₄F₃N₃O₄, MG:451:

Berechnet: C 58,6, H 5,3, F 12,6, N 9,3%;

gefunden: C 60,2, H 5,2. F 11,7, N 9,2%.

Beispiel 7

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid

Methode a)

'5

35

40

45

25,1 g 4-1 ririuormethyi-S-nitro-sälicy'iSäurc und 46,0 g 33-Bis-(triHntyl)-amBn werden bei UO⁰C homogenisiert and unter Röhren tropfenweise mit 13j8g Phosphotrichlorid versetzt AnschfieBend wad etwas so Dioxan zagegeben, am die Rährbarkeit des Reaktions gemisches zn erhalten. Nach 3stäodigem Kochen am Rückfluß wird noch heiß in ca. 031 Mediarad eingerührt, die entstandene Lösung mit Aktivkohle geklärt and bis zur Fällung mit 2 n-Saizsänre versetzt Der langsam kristallisierende Feststoff wird nach dem Trocknen aas Benzol umkristaflisiert

Aasbeute: roh 40 g (87% d. ThJ, rein32g(7O%d.Th4.

60 Methode b)

In die Lösung von 46 g 33-Bis-(trifhiormethyO-anilin in 100 ml Benzol tropft man unter Röhren eine Lösang von 27 g 4-ΤΓΪΗιοπηεΐηνΝ5-πητο-53ΐΗ7ΐ53β«*Ιοπΰ in 100ml Benzol. Man röhrt bis zrnn Erkattea und extrahiert das ausgefallene Feststoffgemisch mehrmals ir.it siedenden: Benzol

Reinausbeute:24 g(52% d.Th.).

Schmp.:192°C.

Analyse für C₆H₇F₉N₂O₄, MG:462:

Berechnet: C41.6, H 1,5, F 37,0, N 6,1%; gefunden: C 41.5, H 1,5, F 36,5, N 6,1%.

Beispiel 8

4-Trifluormethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-O-acetyl-salicylanilid

4,6 g 4-Trifluonnethyl-5-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-salicylanilid werden in 15 ml Acetanhydrid suspendiert und mit 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man mit 100 ml Eiswasser, saugt ab und wäscht gut mit Wasser. Das rohe Acetylderivat wird nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert

Ausbeute: roh 5 g (99% d Th.),

rein 43 g (89% d. Th.).
Schmp.:206°C
Analyse für CsHoFoN₂O₅= MG: 504:

Berechnet: C 42,9, H 1,8. N 5,6%; gefunden: C 42,6, H 2,0. N 5,8%.

Beispiel 9

4~Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-bis-(trifiuormethyl)-salicylanilid

Führt man Beispiel (7) mit 4-Trifluormethyl-3-nitrosalicylsäure durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 35 g (76% d.Th.),
rein 32 g (70% d.Th.).
Schmp.:171°C.
Analyse für C₁₆H₇F₉N₂O₄, MG:462:

Berechnet: C 41,6, H 14, N 6,1%; gefunden: C 41,6, H 1,6. N 5,8%.

Beispiel 10

4-Trifluormethyl-3-nitro-3',5'-bis-(trifluormethyl)-O-acetyI-salicyIanilid

Führt man Beispiel (8) mit dem Produkt aus Beispiel (9) durch, so erhält man:

Ausbeute: roh 5 g (99% d. Th V

Scnmp^ 159°C

Analyse rar C₈H₉F₉N₂O₅. MG: 504:

Berechnet: C 423. HlJS₁N 57%; gefunden: C42A H 1,9, N57%.

Beispiel ti Anilinsalz des 4-Triftaormethyl-3^-dinitro-

Eine Lösung von 313 g 4-TriIlBotiueÜiyl-3,5-dmitrosaficyt-sänrechlorid in 100 ml Benzol wird unter Rühren nrit 28 g AnUn gest. Der kräftig^ gelbe Niederschlag wird abgesaugt and aas Athanol/Wasser amknstaffisiert

Ausbeute: 223 g(483% d. Tk).

Schmp.:228°C

Analyse für C₂₀H,,F₃N₄O₀. MG:464: Berechnet: C 517. HUF 123, N 12,1%;

gefunden: C52j6. H 3Z F 122. N 12<0%.

Herstellung der als Ausgangsstoff für Beispiel 11 verwendeten 4-TrifluormethyI-3,5-dini tro-salicylsäure

sowie von deren Säurechlorid

Zu einer Lösung von 103 g 4-Trifluormethyl-salicylsäure in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure tropft man unter Kühlung bei 0° bis 5°C eine Lösung von 100 g 68%iger Salpetersäure in 100 ml konzentrierter Schwelelsäure, läßt 1 Stunde nachrühren und danach in Eiswasser einfließen. Der ausgefallene Feststoff wird |₀ abgesaugt und aus Benzol unter Zusatz einiger ml Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: roh 134 g (90,5% d.Th.),
rein 84 g (57,0% d. Th.)

Schmp.:225°C.

Analyse für C₈H₃F₃N₂O₇, MG: 296:

Berechnet: F 19,3. N 9,5%;

gefunden: F 19,3, N 9,3%.

Man erhitzt die trockene 4-Trifluorrnethyl-3,5-dinitro-salicylsäure mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß bis zum Ende der Gasentwicklung und destilliert danach das Thionylchlorid im Vakuum ab. Das «o erhaltene Säurechlorid der 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicylsäure wird in Benzol gelöst, filtriert und unmittelbar weiterverarbeitet.

Beispiel 12

4-Tnfluormethyl-3,5-dinitro-3',5'-bis-(tri-

fluormethyl)-O-acetyl-salicylanilid

Eine Lösung von 35,7 g
ormethyl-salicylsäurechlorid in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren zu einer Lösung von 46,0 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-anilin in 100 ml Benzol. Anschließend läßt man noch einige Minuten nachreagieren, saugt das ausgefallene Feststoffgemisch ab und extrahiert mehrmals mit Äther. Der Extrakt wird zur Trockne gebracht und das so erhaltene rohe Anilid aus Benzol/Dioxan umkristallisiert.

Ausbeute: roh 38 g (69% d. Th.),
rein 30 g (55% d. Th.).
Schmp.:203°C
Analyse WrC₈H₈F₉N₃O₇. MG: 549:

Berechnet: C 393. H 1.5. N 7,7%;

gefunden: C 39,4, H 1,6, N 7,7%.

Beispiel 13

Ausbeute: roh 13g(85%d.Th.),
reinl0g(66%d.Th!).
Schmp.: 235°C (ZersJ.
Analyse far C₆H₆F₉N₃Oe, MG: 507:
Berechnet: C37& H 1,2, N 83%;
C 37& H 13. N 8j0%.

40 Herstellung der als Ausgangsstoff verwendeten 4-Tri fluormethyl-S.S-dinitro-O-aeetyl-salicylsäure sowie voi

deren Säurechlorid

84 g 4-Trifluormethyl-3,5-dinitro-salicylsäure über gießt man unter Rühren mit 50 ml Acetanhydrid. Unte spontaner Eigenerwärmung tritt zunächst Lösung eir dann erfolgt Fällung eines Niederschlages. Nach den Erkalten digeriert man mit 300 ml Wasser, saugt at wäscht mit Wasser, bis das Filtrat farblos bleibt, um trocknet im Exsikkator.

Ausbeute: 84 g (88% d. Th.).
Schmp.:171°C.

Zur Darstellung des Säurechlorids wird die trocken Acetylverbindung bis zum Ende der Gasentwicklunj mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückfluß erhitz (Dauer mehrere Stunden). Den nach Abdestillieren de Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand löst man i Benzol, filtriert und verarbeitet unmittelbar weiter.

Beispiel 14 4-Trifiüorriicinyl-5-chior-3',5'-bis-(triiiuor-

methyl)-salicylanilid

Eine Lösung von 26 g 4-Trifluormethyl-5-chlor-sali cylsäurechlorid in 50 ml Benzol tropft man unter Rührei zu einer Lösung von 46 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-anilii in 100 ml Benzol. Nach einigem Nachrühren wird da ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt und mit Benzo nachgewaschen. Im Filtrat wird durch Abkühlen un Versetzen mit Benzin das rohe Anilid ausgefällt un anschließend aus wenig Benzol, unter Zusatz vo Benzin, umkristallisiert.
Ausbeute: roh 35 g (78% d. Th.).
rein27g(60%d.Th.j.
Schmp.:146°C

Analyse für C₁₆H₇ClF₉NO₂, MG:451,5: Berechnet: C 42,5, H 1.6, Cl 7,9, F 37,8%; gefunden: C 41,9, H 1,7, Cl 8.2, F 38,2%.

finonnethyQ-salicylanSid

163 g 4-TrifluoTHiethyl-3^-dinitro-3^/3'-bis-{tnflDormethyI)-O-acetyl-salkylanilkl werden in 30 ml 2 n-Natronlaoge t aod Methanol bis zur Lösung »!gegeben. Nach Abk&igen der exothermen Reaktion wind von wenig unlöslichem Rückstand abfiltriert and in K 2 n-Salzsänre eingerührt Das so erhaltene Beispiel 15

4-Trifluormethyl-3,5-dichlor-3',5'-bis-(tri-

fluormethyl)-salicylaniiid Eine Lösung von 29.5 g 4-Trifluormethyl-3,5-dichlor

salicylsäurechlorid in 50 ml Benzol tropft man urne

Rühren zu einer Lösung von 46 g 3_S-Ris-(tnf!iiorme

thyl)-anilin in 100 ml Benzol. Nach 3stündigem Nach

rühren saugt man das ausgefallene Hydrochlorid ab um

so wäscht mit Benzol nach.

::41g(85%dTt4

Rohprodukt wind nach dem Trocknen aas Benzol &> &±mp_-122°C
Anatyse fiä-Ci₆H₆OzF₉NO₂, MG: 486: Berechnet: C 393, HlZQ 14,6%; geftmden: C 393, H 1,6. Q 14,7%.

Herstellung der als Aasgangsprodukt verwendeten 4-Trifteormethyl-33-dichlor-saücylsäure

sowie von deren Säurechlorid

In eine Lösung von 4-Trifhiormethyi-salicylsäure i 600 ml Eisessig leitet man bei 70°C so fange Chlor en bis eine Probe nach Aufarbeitung em einheitliche DüanijüUda-omatogramm liefert (Dauer der Reak öoa 15 bis 20 Standen). Der Zusatz einer Spar Jod h vorteihafL Man fäflt das rohe Dichlorprodukt durc Verdünnen des Reaktionsgemisches nah Wasser an kristallisiert nachdem Trocknen ans Benzol um.

11

Ausbeute: roh 100 g (72% d.Th.), rein 69 g (50% d. Th.). Schmp.: 190°C.

Analyse für CgH₃Cl₂F₃O₃, MG: 275: Berechnet: Cl 25,8%; gefunden: Cl 25,7%.

Zur Darstellung des Säurechlorids wird die trockene 4-Trifluormethyl-3,5-dichlor-salicylsäure bis zum Ende der Gasentwicklung mit überschüssigem Thionylchloric am Rückfluß erhitzt. Das nach Abdampfen de; Thionylchlorids zurückbleibende Säurechlorid dei 4-Trifluormethyl-3,5-dichlor-salicylsäure wird, in Benzo gelöst, unmittelbar weiterverarbeitet.

Claims

Patentansprüche:
1. Salicylanilide der allgemeinen Formel I

F₃C-< O ^CO-

Y₁ Z

in der X₁, X₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor,Methyl oder Trifluormethyl, Y₁, Y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder die Nitro-Gruppe bedeuten — wobei wenigstens einer der Substituenten Yj und Y₂ nicht Wasserstoff ist — lind Z für - OH, - O - CO-Alkyl oder