Verfahren zur Herstellung von y-Resorcylsäure-aniliden
Aus Journal of Scientific and Industrial Research of India 11B, 292 (1952) sind y-Resorcylsäure-anilide (= 2,6-Dihydroxybenzoe-säure-anilide) bereits bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man y-Resorcylsäure-anilide der Formel
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in der Hal ein Halogenatom und R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, mit wertvollen, überlegenen therapeutischen Eigenschaften erhält, wenn man Verbindungen der Formel II
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in der X und Y niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkyloder Acylgruppen bedeuten, mit Mitteln behandelt, welche die Schutzgruppen X und Y durch Wasserstoff ersetzen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man derart vorgehen, dass man die genannten Schutzgruppen durch Behandlung mit ätherspaltenden Mitteln oder durch Hydrolyse abspaltet.
Die Herstellung dieser geschützten Resorcylanilide der Formel II kann beispielsweise erfolgen, indem man von entsprechend substituierten Resorcylsäure-Derivaten ausgeht. Diese Verfahrensweise eignet sich besonders, wenn man als Resorcylsäure-Derivate die sehr reaktionsfähigen Säurehalogenide verwendet. Als geeignete Schutzgruppen seien z. B. niedermolekulare 10 15 20 25 30 35 Alkylgruppen wie die Methoxy- oder Athoxygruppe oder Aralkylreste, z. B. der Benzylrest, genannt. Als Schutzgruppen kommen auch niedermolekulare Acylreste, wie der Acetyl- oder Propionylrest in Frage, ebenso aromatische Acylreste wie der Benzoylrest oder der Carbomethoxyrest.
Die in dieser Art geschützten Anilin-Derivate können zu den Verbindungen der Formel II umgesetzt werden.
Man kann die an den OH-Gruppen geschützten Resorcylsäurederivate auch mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formeln VI bzw. VII
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in denen Hal für ein Halogenatom und R für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, umsetzen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig zwischen 80 und 1600 C in inerten Lösungsmitteln, wobei unter Abspaltung von CO-) oder COS die entsprechenden Anilide der Formel II gebildet werden.
Je nach der Natur der Schutzgruppe erfolgt deren Abspaltung nach üblichen Methoden. Acylreste lassen sich z. B. durch Hydrolyse wie durch Behandeln mit verdünnten Alkalien entfernen, Alkylgruppen können beispielsweise durch Erhitzen mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder anderen ätherspaltenden Mitteln wie Aluminiumchlorid bzw. -bromid abgespalten werden. Aralkylgruppen lassen sich durch Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder durch katalytische Hydrierung entfernen.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Substanzen sind kristalline farblose Körper, die in Wasser sehr schwer löslich sind. Durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln lassen sie sich im allgemeinen gut reinigen.
Die neuen Anilide der y-Resorcylsäure zeichnen sich durch eine ausgeprägte anthelmintische Wirksamkeit aus. Sie ist besonders gegen Bandwürmer gerichtet und übertrifft die Wirkung des als Bandwurmmittel praktisch verwendeten 5 -Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitroanilids.
Diese überlegenen Eigenschaften lassen sich aus der nachfolgenden Tabelle I ablesen, in der die Ergebnisse experimenteller chemotherapeutischer Versuche für einige der Verfahrensprodukte und zum Vergleich für das 5-Chlor-salicylsäure-2'-chlor-4'-nitroanilid zusammengestellt sind. Die Prüfungen wurden an zu Versuchszwecken experimentell mit Bandwürmern infizierten Ratten durchgeführt, wobei die zu testenden Verbindungen den Tieren einmal oral in Tylose-Suspension verabreicht wurden. Die Infektion der Ratten erfolgte mit je fünf aus Tribolium confusum gewonnenen Zystizerkoiden von Hymenolepis diminuta. Nach Ende der Präpatenzperiode wurde das Angehen der Infektion durch Kotuntersuchungen kontrolliert.
Der Behandlungserfolg wurde durch wiederholte Kotuntersuchungen am dritten und fünften Tag und durch Sektion der Tiere am siebten Tag nach der Behandlung festgestellt. Dosis curativa minima ist diejenige Wirkstoffmenge, die zur Beseitigung der Würmer führte.
Tabelle I
Chemotherapeutische Untersuchungen
Wirtstiere: Ratte
Parasit: Hymenolepis diminuta
Dos. cur. min.
Substanz (mg/kg Körper gewicht) 2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid 25 2, 6-Dihydroxybenzoesäure-4'-bromanilid 16 2,6-Dihydroxybenzoesäure-3'-chloranilid 50 2,6-Dihydroxybenzoesäure-2',4'-dichlor anilid 20 2,6-Dihydroxybenzoesäure-2'-mehyl
4'-chloranilid 10 5-Chlorsalicylsäure-2'-Chlor-4'-nitroanilid 50
Im Gegensatz zu dem als Bandwurmmittel bekannten 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitroanilid erstreckt sich die anthelmintische Wirksamkeit der Verfahrensprodukte auch noch auf andere Darmparasiten wie z. B.
Oxyuren. Die Tabelle II enthält die Ergebnisse von Untersuchungen an Mäusen, die experimentell mit je 200 Eiern von Aspiculuris tetraptera infiziert worden waren. Die Testsubstanzen wurden den Tieren in Tylose suspendiert dreimal per oral verabreicht. Der Behandlungserfolg wurde durch Kotuntersuchungen nach Ende der Präpatenzperiode, sowie am dritten und fünften Tag, ausserdem durch Sektion der Tiere am siebten Tag nach der Behandlung ermittelt. Als Dosis curativa minima wurde diejenige Dosis bezeichnet, nach deren dreimaliger Anwendung keine Würmer mehr vorhanden waren.
Tabelle II
Chemotherapeutische Untersuchungen
Wirtstier: Maus
Parasit: Aspisculuris Tetraptera
Dos. cur. min.
Substanz (mg/kg Körper gewicht) 2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid 3 X 125 5 6-Dihydroxybenzoesäure- 3¯chloranilid 3 X 250 2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-bromanilid 3 X 400 2, 6-Dihydroxybenzoesäure-2'-methyl-
4'-chloranilid 3 X 200 5-Chlorsalicylsäure-2'-chlor-4'-nitroanilid unwirksam
Die angeführten Werte lassen erkennen, dass die Verfahrensprodukte wertvolle Heilmittel sind. Sie eignen sich in erster Linie zur Bekämpfung des Bandwurmbefalls bei Menschen und Haus- oder Nutztieren.
Darüber hinaus können sie auch beim Vorliegen von Mischinfektionen mit mehreren Darmparasiten erfolgreich als Therapeutika eingesetzt werden.
Die aus Journal of Scientific and Industrial Research of India 11B, 292 (1952) bekannten y-Resorcylanilide, die zum Unterschied von den Verfahrensprodukten keine Halogensubstituenten enthalten, zeigten in den beschriebenen Untersuchungen keine anthelmintische Wirksamkeit.
Die Verfahrensprodukte werden für die Humantherapie vorwiegend oral, in Form von Tabletten, Dra gees oder Kapseln appliziert. Als pharmazeutische Träger werden die üblichen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant, Magnesiumstearat, verwendet. In Form von Kapseln können die Verfahrensprodukte auch ohne Zusatz von Trägerstoffen verabreicht werden. In der Humantherapis kommt eine Dosierung von etwa 0,5 bis 3 g pro Tag in Frage, in der Veterinärmedizin werden z. B. 1-2mal täglich 50 bis 200 mg/kg beim Hund oder 30-150 mg/kg beim Schaf verabreicht. In der Veterinärmedizin werden die Verfahrensprodukte vorwiegend in Form von suspendierbaren Pulvern in der Trinkflüssigkeit verabreicht.
Beispiel 1 2, 6-Dihydroxybenzoes äure-3',4'-dichloranilid a) In 65 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 13 g
3,4-Dichloranilin und 11 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung tropft unter Rühren und Kühlung (50 C) innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von
16,1 g 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 45 ml trok kenem Tetrahydrofuran. Man rührt 1 Stunde nach, destilliert Tetrahydrofuran ab, verreibt den Rück stand mit 150 ml Wasser, saugt die Kristalle ab, verreibt sie nacheinander mit 150 ml 2n HC1 und
2n NaOH, saugt jedesmal ab und wäscht mit 40 ml
H2O nach. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 17,5 g 2,6-Dimethoxy benzoesäure-3',4'-dichloranilid erhalten. F. = 181 bis 1830.
b) 1,5 g 2, 6-Dimethoxybenzoesäure-3',4'-dichloranilid und 8 ml 57Sige Jodwasserstoffsäure werden zu sammen 40 Minuten am Rückfluss erhitzt. Danach kühlt man ab, verdünnt mit 30 ml Wasser, saugt die
Kristalle ab, wäscht sie mit 15 ml Wasser und kristallisiert sie aus Dioxan um. Man erhält 1,1 g 2, 6-Dihydroxybenzoesäure-3',4'-dichloranilid. F.
2670.
Beispiel 2
2,6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid a) 3,1 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure und 2,7 g 4-Chlor phenylisocyanat werden zusammen in 15 ml 1,2-Di chlorbenzol 4 Stunden auf 1600 erhitzt. Die heisse
Lösung wird filtriert, im Vakuum eingedampft, der
Rückstand wird mit 15 ml 1n NaOH verrieben, das feste Produkt abgesaugt, mit 15 ml Wasser ge waschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 2,0 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure-4' chloranilid. F. = 210-2110.
b) 1,8 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure-4'-chloranilid wer den mit 10 ml 57 % Jodwasserstoffsäure 40 Minu ten am Rückfluss erhitzt. Danach kühlt man ab, verdünnt mit 30 ml Wasser, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit 15 ml Wasser und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält 1,2 g 2,6-Dihydroxy benzoesäure-4'-chloranilid. F. = 223-225 .
Beispiel 3 2, 6-Dihydroxybenzoesäure-4'-chloranilid
2,6-Dimethoxybenzoesäure-4'-chloranilid erhält man auch wie folgt:
1,5 g 2,6-Dimethoxybenzoesäure und 1,4 g 4-Chlorphenylisothiocyanat werden zusammen in 8 ml 1 ,2-Di- chlorbenzol 4 Stunden auf 1600 erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert, im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit 15 ml in NaOH verrieben, das feste Produkt abgesaugt, mit 10 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g. F. = 210 bis 2110.
Die Abspaltung der Methoxygruppen erfolgt wie in Beispiel 15b beschrieben.