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Verfahren zur Herstellung neuer Thiouracile
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Es ist bekannt, dass die Hyperthyreosen durch eine Überfunktion oder Dysfunktion der Schilddrüse gekennzeichnet sind, welche den Grundumsatz mehr oder weniger stark beeinflusst.
Die Schilddrüse selbst ist überaktiv und kann vergrössert sein. Die Zellen der Drüse können Hyperplasie, Hypertrophie und Hyperämie aufweisen. Bis vor einigen Jahren wurde Jod in Form der Lugol'schen Lösung zur Behandlung der Hyperthyreosen verwendet. Diese Jodtherapie befriedigte aber nicht, da das verabreichte Jod nur vorübergehend wirkt.
Im Hinblick auf die kurze Wirkungsdauer der Jodbehandlung haben viele Forscher nach besseren Heilmitteln gesucht. So wurde gezeigt (R. H. Williams, Arch. internal Medicine [1944], 77,479), dass sich die Funktion der Thyreoida mit Thiouracil wesentlich besser als mit Jod hemmen lässt. Weitere experimentelle und klinische Untersuchungen (J. W. Shirer und M. Cohen, Annals of Internal Medicine [1945], 23,790) zeigten, dass Thiouracil, in nichttoxischen Dosen präoperativ gegeben, den klinischen Hyperthyreodismus beeinflusst. Diese Autoren heben jedoch hervor, dass die mit Thiouracil behandelte Schilddrüse, infolge vermehrter Vaskularisierung und Verletzbarkeit, den
Chirurgen bei der Operation grössere Schwierig- keiten bereitet als die mit Jod behandelte Drüse.
Auch konnte bewiesen werden, dass bei schwer toxischen Fällen, welche mit Thiouracil auf die
Operation vorbereitet wurden, ein postoperativer
Krankheitsverlauf auftreten kann, der manchmal einer toxischen Krisis nahekommt.
Einer der grössten Nachteile, welcher mit der Thiouracil-Behandlung einhergeht, ist die andauernde Hyperämie der Schilddrüse. Die Erfahrung hat gelehrt, dass durch die Verabreichung von Thiouracil auch eine Degeneration der Schilddrüsenzellen hervorgerufen werden kann. Im Hinblick auf diese Begrenzung im Gebrauch dieses Heilmittels und seiner schädlichen Wirkungen hat die Medizin weitgehend auf das Jod als bevorzugtes Mittel bei der präoperativen Behandlung einer Thyreotoxikose zurückgegriffen. Demzufolge ist das Problem der Auffindung eines nichttoxischen schilddrüsen- hemmenden Präparates, welches die oben aufgezählten Nebenwirkungen, wie Hyperämie und Zelldegeneration, nut in geringem Masse oder gar nicht hervorruft, D.a : ht gelöst worden.
Auf Grund umfass dder Forschung wurde nun eine Klasse"on Verbindungen gefunden, welche den genannten Anforderungen genügt. Ausgangspunkt war die Vorstellung, dass es gelingen müsse, durch Einführung geeigneter funktioneller Gruppen in das Molekül des Thiouracils dessen stoffwechselsenkende Eigenschaften zu bewahren und die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auszuschalten oder möglichst zu vermindern. Der Kern der vorliegenden Erfindung ist nun die Feststellung, dass dieses Ziel mit Halogenderivaten des Thiouracils erreicht wird.
Die Spezifität der Funktion, die dieser Körperklasse eigen ist, bringt es natürlich mit sich, dass die einzelnen Vertreter in ihrer schilddrüsenhemmenden Wirkung qualitative und quantitative Unterschiede aufweisen.
Der Gegenstand der Erfindung wird am besten durch die Beschreibung der Herstellung der neuen Heilmittel an Hand eines Beispiels sowie deren Wirkung im Tierversuch gekennzeichnet.
Als Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen halogenierten Thiouracile dienen vorzugs- weise (am Schwefel) alkylierte oder benzylierte
2-Thiouracile. Durch Behandlung mit Halogenen und anschliessende Abspaltung des Alkyl-oder
Benzylrestes erhält man die gewünschten End- stoffe, welche ihrerseits noch bis zum gewünschten
Grade gereinigt werden können.
Das 5-Chlor-2-thiouracil ist eine dieser neuen
Verbindungen. Die Darstellungsmethode für diesen Körper kennzeichnet das Verfahren, nach welchem man auch andere Vertreter dieser Serie von Verbindungen erhalten kann. Als Ausgangs- produkt dient ein geeignetes Alkylderivat des
Thiouracils, wie z. B. das 2-Methylthiouracil oder
2-Äthylthiouracil. Diese Verbindung löst man in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, in
Gegenwart eines Katalysators, wie Eisenchlorid.
Die Halogenierung wird dann durchgeführt, indem man bei Raumtemperatur zu dieser Lösung ein geeignetes Halogenierungsmittel, wie
Schwefelmonochlorid, oder Chlorgas in Eisessig gelöst oder Tetrachlorkohlenstoff zugibt. ZU1
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Durchführung der Chlorierung werden 2 Mol aeq. Chlor langsam zur Lösung gegeben.
Die Temperatur steigt ungefähr auf 600 und soll auf dieser Höhe beibehalten werden, bis zirka ein 25% piger Überschuss an Chlor zugefügt ist. Die Reaktion wird weitergeführt, bis kein Chlorwasserstoffgas mehr entsteht.
Nach der Beendigung dieser Reaktion kühlt man die Losung, worauf ein Teil der chlorierten Verbindung ausfällt. Der Niederschlag wird von der klaren Lösung getrennt und letztere im Vakuum eingedampft, bis keine Essigsäure mehr vorhanden ist. Der Rückstand wird zusammen mit dem Niederschlag mit einem Pyridin-Wasser-Gemisch behandelt. Man lässt eindunsten und reinigt den erhaltenen Rückstand nach einer beliebigen Methode, z. B. durch Umkristallisieren entweder aus Wasser, Alkohol oder Eisessig.
Durch diese Methode wird eine Ausbeute von
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Das 5-Chlor-2-methylthiouracil hat einen Schmelzpunkt von 258 bis 260 U und enthielt beider
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2-isopropylrhiouracil besitzt einen Schmelzpunkt von 160 und enthielt bei der Analyse 21. 6% Chlor (ber. 21'8'} o).
Wie früher erwähnt, werden diese alkylierten halogenierten Thiouracile als Zwischenprodukte zur Darstellung der gewünschten Verbindungen verwendet ; dies wird durch Abspalten des an der Mercaptogruppe sitzenden Alkyl-oder Aralkylrestes erreicht. Diese Dealkylierung bzw. Dearalkylierung kann nach irgendeiner geeigneten Methode durchgeführt werden. Im besondem moge das folgende Beispiel, worin als Zwischenprodukt 5-Chlor-2-methylthiouracil zur Anwendung gelangt und 5-Chlor-2-thiouracil in gereinigter Form erhalten wird, das Verfahren kennzeichnen. Das Zwischenprodukt wird in siedendem Eisessig, zu welchem 25 Vol.-% Essigsäureanhydrid zugefügt wurden, gelöst.
Dann wird eine 50% ige Lösung von Jodwasserstoffsäure in Eisessig und Essigsäureanhydrid durch einen
Ruckflusskuhler zur Reaktionslösung zugegeben.
Die Jodwasserstoffsäure soll z. B. tropfenweise der am Ruckflusskuhler kochenden Lösung lang- sam zugefügt werden. Um die Dealkylierung zu vervollständigen, ist es vorteilhaft, einen ungefähr 10% eigen Überschuss über die stoechiometrische
Menge an Jodwasserstoff zu verwenden. Nach beendigtem Zusatz kocht man noch eine halbe
Stunde am Ruckfluss weiter, kühlt hierauf die
Flüssigkeit ab und dampft im Vakuum ein. Der
Ruckstand wird mit Wasser gewaschen und ein eventuell vorhandener Überschuss an Jod durch
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hitzen entfernt. Beim anschliessenden Kühlen und Ansäuern mit Essigsäure fällt 5-Chlor-2thiouracil aus.
Es kann nach irgendeiner Methode, z. B. durch Umkristallisieren, gereinigt werden.
Nach diesem Verfahren wird das 5-Chlor- 2-thiouracil in hoher Ausbeute erhalten. Es schmilzt unter Zersetzung bei ungefähr 264 . Bei der Analyse enthielt es 21-88% Chlor (ber.
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Wirkung gewinnen. So A J z. B. ausgehend von 6-Methyl-5-chlor-2-athylthiouracil, durch Dealkylierung das 6-Methyl-5-chlor-2-thiouracil in reiner Form erhalten. Dieses Produkt zersetzt sich über 2G0 , es enthielt bei der Analyse 20#34% Clor (ber. 20#20%)
Die vorliegende @@@@@dung umfasst, wie schon früher erwähnt, nicht nur die Chlorverbindungen des 2-Th@@@@@@cils, sondern auch andere Halogenderivate, wie die entsprechenden Brom-und Jodverbindungen.
Beispielsweise erhält man das
5-Brom-2-thiouracil analog dem 5-Chlor-2- thiouracil durch Dealkylierung des als Zwischen- produkt verwendeten 5-Brom-2-methyl- thiouracil mit einer Ausbeute von ungefähr 49%.
Das Zwischenprodukt kann man in gleicher Weise wie das oben beschriebene 5-Chlor-2-alkyl- thiouracil durch Bromierung des 2-Thiouracils darstellen. Das 5-Brom-2-thiouracil schmilzt unter Zersetzung bei 268-270'-eus enthielt bei der Analyse 38-70% Brom (ber. 38'60%), 13'440/0
Stickstoff (ber. 13-52%)) und 15#33% Schwefel (ber. 15-48%).
Das 6-Methyl-5-brom-2-thiouracil wurde bei- spielsweise durch Dealkylierung von 6-Methyl-
5-brom-2-methylthiouracil in der oben be- schriebenen Weise erhalten. Diese Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 260 o. Sie enthielt
36-18% Brom (ber. 36-15%).
Ein ganz besonders wirksamer Körper ist das
5-Jod-2-thiouracil. Es wird in der gleichen Weise wie das 5-Brom-2-thiouracil durch Dealkylierung des entsprechenden (am Schwefel) alkylierten
Zwischenproduktes dargestellt. Dabei wird je- doch vorzugsweise von einem aralkyl-sub- stituierten Thiouracil, wie z. B. von 5-Jod-
2-benzylthiouracil, ausgegangen. Dieses kann man durch Jodierung des 2-Benzylthiouracils nach dem oben in ausführlicher Form beschriebenen
Verfahren erhalten.
Das 5-Jod-2-benzylthiouracil wird in der für die Dealkylierung des 5-Chlor-2-methyl- thiouracils beschriebenen Weise debenzyliert, wobei jedoch die Vorsichtsmassnahme beachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur dabei
100 C nicht übersteigt, da über 100 die Ab- spaltung von Jod aus dem Ring beginnt. Beim
Trocknen des Endproduktes darf die Tem- peratur 800 nicht übersteigen. Vorteilhaft trocknet man jedoch im Vakuum über einem
Trocknungsmittel, wie Phosphorpentoxyd. Es muss speziell hervorgehoben werden, dass das
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i-Jod-2-thiouracil lichtempfindlich ist und deshalb nicht unnötigerweise dem Licht ausgesetzt werden soll. Es schmilzt unter Zersetzung bei 270','uci der Analyse enthielt es 50-08% Jod (ber. 49-94%) und 12'77% Schwefel (ber. 12. 62%).
Höhere Ausbeuten an 5-Jod-2-thiouracil werden mit der folgenden Abänderung des Verfahrens erreicht, wobei überdies eine bessere Überwachung der Reaktion möglich ist. Das Prinzip der abge- änderten Arbeitsweise liegt darin, den Jodwasserstoff in einem besonderen Reaktionsgefäss zu entwickeln und in kontrollierter Weise der Lösung des 5-Jod-2-benzylthiouracils zuzuführen.
Die technische Bedeutung dieser abgeänderten Methode wird aus folgenden Einzelheiten ersichtlich. Die Apparatur besteht aus einem Hauptreaktionskessel mit einem Rückflusskühler oder einem anderen gebräuchlichen, indirekten Wärmeaustauscher zur Kontrolle der Temperatur. Mit dem Hauptreaktionskessel ist ein zweites Gefäss verbunden, in welchem der Jodwasserstoff dargestellt wird. Dieser wird durch eine geeignete Leitung der Reaktionslösung im Hauptreaktionskessel zugeführt. Der Jodwasserstoffgenerator ist so ausgerüstet, dass er eine kontrollierte Menge von Jodwasserstoff abgeben kann. Dieses Reaktionsgefäss ist mit dem Hauptreaktionsgefäss in einem geschlossenen System verbunden.
64#4 g 5-Jod-2-benzylthiouracil werden in das Ha@ptreaktionsgefäss gebracht und in 400 cm3 Eisessig, welcher 10 cm3 Essigsäureanhydrid enthält, gelöst. Das Reaktionsgefäss wird fest mit dem Rückflusskühler verbunden. Das zweite Gefäss oder der Generator enthält 95 cm3 Essigsäure- anhydrid und in einem Zulaufgefäss, wie z. B. einem
Tropftrichter, 75 cm3 einer 50% eigen Lösung von
Jodwasserstoffsäure. Diese gibt man langsam, z. B. tropfenweise, zum Essigsäureanhydrid zu.
Die Mischung im Generator wird alsbald heiss und der Jodwasserstoff, welcher sich dabei ent- wickelt, wird kontinuierlich durch das Ver- bindungsrohr gerade über den Flüssigkeitsspiegel im Hauptreaktionskessel geführt. An der Stelle, wo der Jodwasserstoff auf die Lösung der
2-Benzylverbindung auftrifft, wird sofort ein Ring von debenzyliertem Produkt gebildet. Den Jod- wasserstoff, welcher im Regenerator zurück- bleibt, treibt man dann durch Erhitzen aus diesem in das Reaktionsgefäss über. Sobald kein Nieder- schlag sich mehr im Reaktionsgefäss bildet, ist die
Reaktion beendet. Dämpfe, welche sich während der Reaktion entwickeln, werden im Rückfluss- kühler gekühlt und in das Reaktionsgefäss zurück- geführt. Das obere Ende des Rückflusskühlers ist mit einem Gefäss zum Schutze gegen die Luft- feuchtigkeit verbunden.
Das Reaktionsgefäss wird gekühlt und der
Niederschlag von der überstehenden Lösung durch Abhebern oder Dekantieren getrennt. Der
Niederschlag des 5-Jod-2-thiouracils wird gut gewaschen. Zur Entfernung von noch vor- handenem Ausgangsprodukt wird zweimal mit heissem Eisessig ausgezogen und hierauf ab- wechselnd mit Alkohol und Wasser gründlich gewaschen. Zur weiteren Reinigung löst man das erhaltene Produkt in warmem Natriumhydroxid und fällt nach dem Abkühlen durch vorsichtiges Ansäuern mit Essigsäure wieder aus. Auf diese Weise erhält man 37 gereinigtes 5-Jod-2- thiouracil.
Die vom Niederschlag abgetrennte Flüssigkeit wird im Vakuum eingedampft, wobei man 7-4 g von nicht umgesetztem 5-Jod-2-benzylthiouracil zurückgewinnt. Dieses kann selbstverständlich für eine weitere Debenzylierung verwendet werden.
Wie oben schon e, iat, wird das 5-Jod- 2-thiouracil sorgfältig getrocknet, vorzugsweise im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
Auch andere JodderivMe des 2-Thiouracils, wie z. B. das 6-Methyl-5-jod-2-thiouracil oder all-
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durch Dealkylierung in der oben beschriebenen Weise unter Beobachtung der erwähnten besondem Vorsichtsmassnahmen darstellen. Es schmilzt bei 2700 unter Zersetzung ; es enthielt bei der Analyse 47#25% Jod (ber. 47-17%).
Die schilddrüsenhemmende Wirkung der verschiedenen neuen Halogenderivate wurde in Tierversuchen abgeklärt. Die Bestimmungen wurden an Ratten nach subkutaner Injektion von äqui- molaren Konzentrationen der beschriebenen Ver-
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wie z. B. Sesamöl, vorgenommen. Als Testsubstanz diente 2-Thiouracil in Sesamöl. Die Injektionen erfolgten täglich in drei Perioden, während fünf, zehn und 15 aufeinanderfolgenden Tagen, an verschiedenen Gruppen von Tieren.
Am Ende jeder einzelnen dieser Perioden wurden die betreffenden Tiere getötet, ihre Schilddrüse entfernt und für die histologischen Untersuchungen und die Bestimmung des Halogengehaltes präpariert. Geprüft wurden die Halogenhomologen des Thiouracils, welche alle eine thyreostatische Wirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Aus dieser Tabelle ist zu ersehen, dass die Zelldegeneration der Schilddrüse mit den Halogenderivaten im Vergleich mit Thiouracil selbst geringer ist. Es ist besonders darauf hinzuweisen, dass nach der Behandlung mit 5-Jod-2-thiouracil überhaupt keine Fibrose auftrat. Was den Jodgehalt der Schilddrüse betrifft, liegt der mittlere Normalwert für diese Rattenart zwischen 3-5"í
Jod pro Drüse. Alle geprüften Verbindungen, inklusive das 5-Jod-2-thioùracil, vermindern den Jodgehalt der Schilddrüse.
Es geht aus den angegebenen Zahlen offen- sichtlich hervor, dass die beschriebene Gruppe von
Verbindungen eine starke schilddrüsenhemmende
Wirkung besitzen. Es ist dabei klar zu erkennen, dass die jodsubstituierten 2-Thiouracile, wie das 5-Jod-2-thiouracil, ideale Mittel darstellen, da sie die Schilddrüsenfunktion zu hemmen, die
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<tb>
<tb> Jodgehalt
<tb> Zellveränderung <SEP> Kolloidveränderung <SEP> Hyperämie <SEP> in <SEP> γ
pro
<tb> Druse
<tb> 2-Thiouracil <SEP> Hypertrophie,
<tb> (Kontrolle) <SEP> teilweise
<tb> Degeneration <SEP> vermindert <SEP> vorhanden <SEP> 1
<tb> 5-Chlor-2-thiouracil <SEP> mässige <SEP> Hypertrophie <SEP> vermindert <SEP> vorhanden <SEP> 1#5
<tb> 5-Brom-2-thiouracil <SEP> mässige <SEP> Hypertrophie <SEP> und
<tb> Degeneration <SEP> mässig <SEP> vermindert <SEP> vorhanden <SEP> 1#5
<tb> 5-Jod-2-thiouracil <SEP> keine <SEP> unbedeuteed
<tb> verminder <SEP> abwesend <SEP> 1#2
<tb>
Hyperämie zu vermindern und gleichzeitig den Jodgehalt zu senken vermögen, ohne gleichzeitig eine Fibrosis und eine Zelldegeneration hervorzurufen.
Trotzdem die angeführten Untersuchungen nur die Anwendung der 5-Halogen-2-thiouracile umfassen, konnte, wie schon früher gezeigt, festgestellt werden, dass auch Alkylderivate dieser Verbindungen die Scilildufücenfunktion in wirksamer Weise hemmen.
Obwohl nur bestimmte Beispiele einer charakteristischen Gruppe von Verbindungen beschrieben wurden, umfasst die vorliegende Erfindung allgemein das Verfahren, die Wirksamkeit des 2-Thiouracils durch Einführung von Halogenatomen günstig zu beeinflussen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Thiouracile, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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worin Reinen Alkyl- oder Aralkylrest} insbesondere einen Benzylrest, X ein Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten, den Rest R unter Bildung der Mercaptogruppe abspaltet.