DEP0030375DA - Verfahren zur Herstellung neuer Thiouracile - Google Patents

Description

Patentanwalt , JfcWns.Ε.Spbneman^^he Chemical Foundation, Inc., New York City.

Hamburg 36

Neuer Wall 10, 4. Stock Anruf 347900

Hamburg 30 ³ °- 1948

Neuer WaiN 0, Siedk

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Verfahren sur Herstellung «μ». neueX Igjaa·»

Dies® Erfindung betrifft ein Verfahren aur Her=» stellung von neuen. Hsilmitteln mit schilddrüsenhemmender Wirkungο

Es ist bekannt, dass die Hyperthyreosen durch eine Ueberfunkticjn oder Dysfunktion der Schilddrüse gekennzeichnet Sind_i weiche den Grundumsata mehr oder weniger stark beeinflusst. Die Schilddrüse selbst ist überaktiv und kann vergrössert sein» Die Zellen der Drüse können Hyperplasie_ä Hypertrophie und Hyparaemie aufweisen. Bis vor einigen Jahren wurde Jod in Form der Lugol ⁹Schen Lösung aur Behandlung der Hyperthyreosen verwendet« Diese Jodtherapie befriedigte aber nicht₉ da das verabreichte Jod nur vorübergehend wirkt„

Iui Hinblick auf die kurze Wirkungsdauer der Jod« behandlung haben viele Forscher nach besseren Heilmitteln gesucht. So vidi de ces-»*r;t 'R_eH« »Ulliams_p Arch. Internal

.cii die Funktion der Thyraoida mit Thiouracil i^rino.¹ χ-;h besser als Diit Jod hemmen lässt.

Medidinsi [194t] .??Γ'Λ⁹95 dass sich

weitere experimentelle und klinische Untersuchungen (J. Λ<, ^

Shirer und M» Cohen_p Annals of Internal Medicine/ [19453 J ;. 790} zeigten _? dass Thiouracil in nichttoxischsn Dosen praeope™ rativ gegeben, den klinischen Hyperthyreodismus beeinflusste. Diese Autoren heben jedoch hervor,-, dass die mit Thiouraeil behandelt» Schilddrüse^infolge vermehrter Vaskularisierung und Verletzbarkeit _p den Chirurgen bei der Operation grössere Schwierigkelten bereitet, als die mit Jod behandelte Drüse * Auch konnte bewiesen Werden_il dass bei schwer toxischen Fallen_s welche mit Thiouracil auf die Operation vorbereitet «urden_s ein postoperative!" Krankheitsverlauf auftreten Rann_il der manchmal einer toxischen Kri sis nahe kommt»

Einer der grössten Kachteile_a welcher- mit der Thiouracile Behandlung einhergeht„ ist die andauernde Hyperaemie der Schild·» drüse. Die Erfahrung hat gelehrt _£ dass durch die Verabreichung von Thiouracil auch eine DegenBration der Schilddrüsensellen hervorgerufen iverden kann» Im Hinblick auf diese Begrenzung im Gebrauch dieses Heilmittels und seiner s«ijen- Wirkungen^ hat die Medisin weitgehend auf das Jod_f als bevorzugtes Mittel bei der praeoperativen Behandlung einer Thyreotoxikose_? zurückge-

DymziuxüIga ist dao Problerß der Auffindung eines nichttoxischen schilddrüsenhemmenden Praparates_p welches die oben aufgezählten ^ebynwirkunge n, wie Hyperaeraie und Zell= degeneration, nur in geringem Masse oder gar nicht hervorruft₉ noch nicht gelöst worden. Auf Grund umfassender Forschung wurde nun eine Klasse von Verbindungen geTundsn_s welche den genannten Anforderungen genügt,, Ausgangspunkt «/ar die Vorstellung₈ dass es gelingen müsse_; durch Einführung geeignsber funkt ionelleij&ruppen in das Molekül des Thiouracils_f dessen stoffwechselsenkende Eigenschaften zu befahren und die genanntsn unerwünschten Nebenwirkungen au saus chaIten oder möglichst zu Verraindern₀ Der Kern der vorliegenden Erfindung ist nun die Feststellung_i, dass dieses Ziel mit Halogenderi ¹Vaten des Thiouracils erreicht wird = Di© Spezifität der Funktion_i, die dieser Körperklasse eigen ist_s bringt es natürlich ;uit sich,, das j die einzelnen Vertreter in ihrer schiIddrüsenh emnendsη .virkung qualitative und quantitative Unterschieds aufweisen«

Die neuen Thiouracile werden dadurch e rhalten _f dass man in Verbindungen der Formel

HI—CO

in der E einen AUsyl- oder Aralkylrest₉ X ein Halogenated und T Wasserstoff oder eine Allqrlgrappe bedeuten» den Rest E unter Bildung der Hereaptograppe in an sieh Isekamter Weise abspaltet.

Die TCrfahrenBgenSss verwendeten Ausgangsstoffe lassen sieh ζ «.B* auf folgende Weise erhalten?

Hfein löst S ₀B_e 2-Htothyithiourac 11 ©tier 2-Aethylthioura» eil in einem KsungCTittels₁ wie Elsesaig_g in Segenwart eines Katalysators, wie Eisenchlorid_e Die Ealcgenierung wird dann durchgeführt, indem man bei Raumtemperatur za dieser LSsung ein geeignetes Halogenierungsiaittel_s wie

SchWQfeli^vIOnochlorid oder Chlorgaa In Eisessig gelöst oder Tetrachlorkohlenstoff Sugibt₀ Zur Durchführung der Chlorierung werden 2 Holn a^fc. Chlor langsam sur Lösung gegeben„ Di® Temperatur steigt ungefähr auf 60 und soll auf dieser Höh® beibehalten Vzerdsn_i bis(c&J^®!^ 25$iger Ueberschuss an Chlor zugefügt 1st,, Die Reaktion wird weitergeführt bis kein Chlor= wasserstoffgas mehr entsteht,

Kach der Beendigung dieser Reaktion kühlt man die Lösung, worauf ein Teil der chlorierten Verbindung ausfällt,, Der Miederschleg wird von dor klaren Lösung getrennt und im Vakuum eingedampft bis kein© Essigsäure mehr vorhanden ist. Der Rückstand wird susammen mit dem Niederschlag mit einem PvrldiWasser-Gemisch behandelte Man lässt eindunsten und reinigt den erhaltenen Rückstand nach einer beliebigen Method® s»B₀ durch Urakristallisieren entweder aus Wasser_j, Alkohol oder Eisessigo

Durch diese Methode wird eine Ausbeute von 20% 5·= Ch 1 οr»2=a 1 ky 11hiοurac 11 erhalten. So wurden auch 5=Cblor-2'=methyithiouracil _s 6~Methyl"5~chlor-=2-aethyithiouracil und 6-Met h y 1 - 5 c hlo r ·= 2 " i so ρ r ο ρ y 11 hi our a c i 1 dargestellt-, Das 5~Chlor»2°Tie thy Ithiouracil hat einen Schmelzpunkt von 25Ö-260 und enthielt bei der Analyse 20_s 6fo Chlor (ber₀ 20,02%) und

15,80$ Stickstoff (ber. 15,87^). Das 6-Methyl-5-chlor-2~ äthylthiouraeil schmilzt bei 185° raad enthielt 17,50$ Chlor Cber_e 17,32$) und 13,7$ Stickstoff (ber. 13,69^). Das 6-Methyl= 5~eMer«-2«=igopropylthiotiraeil besitzt einen Sclanelzpiankt von 160° und enthielt bei der Analyse 16„39$ Chlor (ber. 16,21$).

Wie früher erwähnt * werden diese a lkyliert en halogenierten Thiouracile als Ausgangsprodukte zur Darstellung der gewünschten Verbindungen verwendet; dies wird durch das Abspalten des an der Mercaptogruppe sitzenden Alkyl- oder Aralkylreatee erreicht. Diese Entalkylierung bzw. Entaralkylierung kann nach irgendeiner geeigneten Methode durchgeführt werden. Im beaondern mögen die folgenden Beispiele das Yerfahren kennseichnen.

Beispiel Ii

5-Chlor-2~metnyl-thiourscil wird in sied©nd©a Eisessig, zu welchem 25 Vol.$ Essigsäureanliy&rid zugefugt Wurden₉ gelöst«. Eine 50$ige Losung von Jodwasserst of f säure in Eisessig und Essigsäure anhydrid wird dann durch einen Rückflusskühler zur Reaktionslösung sugegebeiio Die Jodwasserstoff säure soll langsam^ z.B. tropfenweisej, zur am Rückflusskühler kochenden Lösung zugefügt werden. Um die Entalkylierung zu vervollständigen, ist es vorteilhaft, ungefähr 10$ üeberschuss über die stoechiometrische Menge an Jodwasserstoff zu verwenden. lach beendigtem Zusatz kocht nan noch -y- Stunde unter Rückfluss Weiter₈ kühlt hierauf die

die Flüssigkeit ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, und ein eventuell vorhandener Üeberschuss an Jod durch Zugabe ve η wenig Ammoniurnhydroxyd zur Wassermischung und sofern notwendig durch Erhitzen entfernte Beini anschliessendem Kühlen und Ansäuern mit^ssigsäure fällt die Verbindung aus» Sie kann nach irgendeiner Methode z.B. durch Umkrlstall!» sieren gereinigt Werden₀

Kacli diesem Verfahren v^ird das 5 «=Ghlor-2=thi our ac 11° in hoher- Ausbeute erhalten. Es schmilzt unter Zersetzung bei ungefähr 264°- Bei der Analyse enthielt, es 21_SÖ8$ Chlor Cber₀ 21,30$), 17,29$ Stickstoff (ber₀ 17,-,22$) und 19,580 Schwefel (ber_c 19_s76$}o

Mach diesem allgemeinen Verfahren lassen sich auch andere 2--= Thiouracile mit schilddrüsenhemmender Wirkung gewinnen., So. wird Sc:Bo auagehend von 6>=Methyl=5~chlor=2<=*aethyIthiouracil durch ö^ralkylierung das 6-M@thj-l"5°chlor-"2-thiouracil in reiner Form erhalten. Dieses Produkt zersetzt sich über 260 _s ©s enthielt bei der Analyse 20, %% Chlor (her. 20,20$}»

Die vorliegende Erfindung umfasst_s wie schon früher erwähnt - nicht nur die Chlorverbindungen des 2-Thiouracils₈ sondern auch andere Halogenderivate, wie d ie entsprechenden Brom- und Jodverbindungen. Beispielsweise erhält man das

£ =· B rom= ?-1h 1 οUraC11 analog dem 5-=Chlor=2»thiouracil durch

ilkylierung des ^JUa«2wAe«teei^t^^ttk^ verwendeten JJ-=Brom=^ =GjethyIthiouraci'ljnrfrt/einer Ausbeute von ungefähr 1*9%> Das fpXOdul·.t kann man in gleicher Weise wie das oben beschrieben© 5 ■=Chlor-2-•a Iky lthiouracil durch Bromierung des 2-Thiouracils darstellen., Das 5~Brom~2-thiouracil schmilzt unter Zersetzung bei 268-270°; as enthielt bei der Analyse 3ß_?70# Brom (ber., 3Ö_S60^)_S 13,44$ Stickstoff (ber₀ 13,52$) und 15}33$ Schwefel (berο 15 _sk&/°) °

Das 6-=Methyl«5-^iobrom'=2=thiouracil wurde beispiels= weise durch ^alkylierung von 6=Methyl-5=brom°2°methy3,thiouracil ±n der oben b«sehriebenen weise erhalten_e Diese Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 260°„ Sie enthielt 36₃lß$ Brom (berο 36s15$5 <■

Ein gana besonders wirkßaiaer Körper ist das 5-Jod« 2-thiouracile Es wirft in der gleichen Weise wie das 5~Brom~ -=>2=>thiouraeil durch Ji^alkylierung des entsprechenden farn Schwefel) a IkyIierten -o)Cpr oduk t e s dargestellt, Dabei wird ,;adoch

vor a ugsv/ei" ne ein ar a .1 ky .1 - - sub statuiertes Thi ourac il, *An ζ,Β?

das 5'>jQd™2~hQnzylth±Q\tV8.cil verwendet« Dieses kann man durch Jodierung des 2-Benzy.Itbiouracils nach derben in ausführlicher Form beschriebe?Cfi Verfahren erhaltene

P , Das 5-Jod~2-benzylthiouracil wird in der für die

^alkylierung des 5^eChlor=2«=methylthiouracils beschriebenen, rteise df"basylj-ert, wobei jedoch die Vorsichtsmassnahme beachtet werden muss_f dass die Reaktionstemperatur IOO⁰ nicht übersteigtg denn über IOO⁰ beginnt die Abspaltung von Jod aus dem Ring_e Beim Trocknen des Endproduktes darf die Temperatur 60° nicht ülersteigen,. Vorteilhaft trocknet man jedoch im Vakuum über einem Trocknungsmittel ₁₁Viie Phoaphorpentoxyd ₀ Es muss speziell hervorgehoben werden _p dass das 5=Jod°2=thioura lichtempfindlich ist und deshalb nicht unnötigerweise dem Licht ausgesetzt werden soll, Es schmilzt unter Zersetzung bei 270? ₈ bei der Analyse enthielt es 50„00% Jod (ber₀ 49*94$! und 12,11% Schwefel (ber. 12*62%}c

Höhere Ausbeuten an 5-Jod•=^thiouracil werden mit de. folgenden Abänderung des Verfahrens erreicht _s wobei überdies -a bessere Üeberwaehung. .der Reaktion möglich istc Das Prinzip liegt darin, dass der Jodwasserstoff in einem besonderen Reaktionsgefäss entwickelt und in kontrollierter weise der Lösung des 5~Jod=2-=benzy !thiouracils zugeführt wird ο

^^-^^^^m^^W ^^^¥w^sm^$M^c, Die Apparatur besteht aus einem Hauptreaktionskessel mit einem Rückfluss» kühler oder einem anderen gebräuchlichen, indirekten Wärme= austauscher zur Kontrolle der Temperatur« Mit dem Hauptraaktionskessel ist ein ζ welt es Gefäss Verbunden_i in welchem der Jodwasserstoff dargestellt wird. Dieser wird durch eine geeignete Leitung der Reaktionslöaung ira Hauptreaktionokessel zugeführt _f, Der Jodwasserstoffgenerator ist so ausgerüstet„ dass er ein© kontrollierte Menge von. Jodwasserstoff abgeben kann» Dieses Reaktionsgef äss ist mit dem ^aupfcreaktionsgefass in einem geschlossenen System verbunden»

64j 4 g 5"Jod"2°benzyTthiouracil werden in das Haupt«=

rβ akti ο nsge fäβs gebracht und in 4OO cm Eisessig,, welcher 3

10 cur Essigsäureanhydrid enthält,, gelöst. Das Reaktlonsgefäss wird fast mit dem Rückflusskühler verbunden» Das zweite Gefäse oder der Generator enthält 95 cm Essigsäureanhydrid und in einem Zulaufgefässy w*e KoBofeinem Tropftrichter_y 75 crcr einer 5Obigen Lösung von Jodwasserstoff säure Diese gibt man Iangsam_s ScB₀ tropfenweise sum Essigsäureanhydrid zu« Die Mischung im Generator wird alsbald heiso und der Jodwascerstoffwelcher sich dabei entwickelte wird kontinuierlich durch das Yerbindungsrohr gerad® über den Flüssigkeitsspiegel im Hauptreaktionskessel geführt* An der Stelle wo der Jodwasserstoff auf die Lösung der 2«=Benzylverbindung auftrifft, wird sofort ein Ring von 4ei5enzyliertem Produkt, gebildet.. Tier Jodwasserstoff,, welcher im Regenerator

zurückbleibt,, treibt man dann du.*ch Erhitzen aus dieses in das Reaktionsgefäss über» Sobald kein Niederschlag sich mehr im Rsaktionsgefäss bildet„ ist die Reaktion beendete Dampfe_f welche sich während der Reaktion entwickeln^ werden im Rückflusskühler gekühlt und in das Reaktionsgefäss zurückgeführte Oaa obere Ende des Rückflusskühlere ist mit einem Qefäsä zum Schutsse gegen die Luftfeuchtigkeit verbundene

Das Reaktionsgefäss wird gekühlt und der Niederschlag

von der überstehenden Lösung durch Abheben oder Dekantieren getrennt» Der Niederschlag des 5°Jod~2»thiouracils wird gut gewaschen. Zur Entfernung von noch vorhandenem Ausgangsprodukt zweimal mit heissera Eisessig ausgezogen und hierauf abwechselnd mit Alkohol und Wasser gründlich gewaschen. Zur weiteren Reinigung löst man das erhaltene Produkt in warmem Natrlumhydrox||ü und fällt nach dem Abkühlen durch vorsichtiges Ansäuern mit Essigsäure wieder aus» Auf diese weise erhält man 37 g gereinigtes 5-Jod-2-thiouracil₀

Die vom Niederschlag abgetrennte Flüssigkeit «rlrd.

im Vakuum eingedampft_r wobei man 7₅4 g von nicht umgesetztem 5'Jod<=2"benaylthioiii ^,acil surückgewinnt. Dieses kann selbst-

verständlich

verwendet werden»

Wie oben schon erwähnt,. wird das 5-Jod»2~thiouracil sorgfältig getrocknet j, vorzugsweise im Vakuum über Phosphor·= ρ ent oxy dt.

Auch andere Jodderivate das 2»Thiouracilsa«B. das

6=»Msthyl«5^e j3d-'2~thiouracil od.®? allgsmein in 6-Stellung alkyliert® 5=Jod«2"thiouracile besitzen eine scbilddrüsenhenaaende Wirkung, Das 6 -Κ ο t hy 1 ■= ^f:^: j ο d -= 2 =■ t h i our a c i 1 lässt Bicli ausgehend von 6--Methyl-"§ ~j od»£~alkyIthiouracil©n durch -^alkylierung in der oben beschriebenen Vieise 'carter Beo ¹Oachtomg der erwähnten besondern

VorsicUtsmassnahRien darstellen. Es schmilzt bei 270 unter Zersetzung; as enthielt bei der Analyse 47»25% Jod Cber₀ 47„17%)°

Die sehilddrusenhemmende Wirkung der verschiedenen

neuen HalogenderiYatG t«rde in Tierversuchen abg©4ei«^C "Di© Bestimmungen wurden an Iiatten nach subkutaner Injektion von aequiüßolaren Konzentrationen der beschriebenen Verbindungen in einem nicht toxischen Lösungsmittel, wie faJB» Sesaraöl.vor-

/ f

genommen. Als Testsubstana diente 2·= Thiouraeil in Sesamöln Bis Injektionen erfolgten täglich in 3 PeEioden_i während 5» 10 und 15 aufeinanderfolgenden Tagen_i, an verschiedenen Gruppen von T.iereno Am End® jeder einseinen dieser Perloden wurden die betreffenden Tiare ■ getötet_}. ihre Schilddrüse entfernt und für die histologischen Untersuchungen und die Bestiiaraung des Halogengehaltes präpariert_r Geprüft wurden die Halogenhoraologen des Thiouraciis_r. welche alle ein© thyreostatische wirkung auf= weisen-, Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden TshsJfc Husazas5©n;:®stellt s

Tabelle 1.

	Zellveränderung	Kolloid- veränderung	Hyperämie	Jodgehalt in γ pro Drüse
2-Thiouracil (Kontrolle)	Hypertrophie„ teilweise Degeneration	vermindert	vorhanden	1
5-Chlor=2- -thiouracil	mäsßiga Hypertrophie	vermindert	vorhanden	1*5
5<=-Brosi"2= ^thiouracil	raässige Hyper trophie und Degeneration	massig vermindert	vorhanden
5-Jod=2~ -thiouracil	keine	unbedeutend vermindert	abwesend	1=2

Aus dieser Tabelle geht hervor₂ dass die Zelldegeneration der Schilddrüse mit den Halogenderivaten im Vergleich mit Thiouracil selbst geringer ist. Es ist besonders darauf hinzu» Weisen₂ dass nach der Behandlung mit 5-Jod=2-thiouracil über-= haupt keine Fibrose auftrat. vVas den Jodgehalt der Schilddrüse betrifft, liegt der mittlere Normalwert für diese Rattenart swisehen 3-5 Y Jod .$Ln Drüse ο Alle geprüften Verbindungen, ^fcrr*" iO*^%"€^#Ks 5-vCd°2~thiouracil_f vermindern den Jodgehalt der Schilddrüse^

Es geht offensichtlich aus den angegebenen Zahlen, hervor j dass die beschriebene Grup;) e von Verbindungen eine starke schilddrüsenhemreende wirkung besitzen» Es ist ebenfalls offensichtlich, dass die jodsubstituierten 2-Thiouracils, wie das 5~Jod=2-thiouraeil_s ideale Mittel darstellen^, da sie die Schilddrüsenfunktion zu hemmen₅ die Hyperaemie zu vermindern und gleichzeitig den Jodgehalt su senken vermögen, ohne gleichzeitig ein© Fibrosis und eine Zelldegeneration her» ITorisurufen₀

Obgleich die angeführten Untersuchungen nur die Anwendung der 5~Haloge:i£"thiouraci> Umfassen_f konnte festgestellt werden, wie schon früher gezeigt_£ dass auch Alkylderivote dieser Verbindungen die Schilddrüsenfunktion in wirksamer weise hemmen₀

Obwohl nur bestimmte Beispiele einer charakteristischen Gruppe von Verbindungen beschrieben wurden_f umfasst die vorliegend© Erfindimg allgemein die Idfee₈ die Wirksamkeit des 2 - Thi our a c i .1 s durch Einführung von Halogenatomen günstig su beeinflussen₀

Claims (1)

1. Patentansprüche s

   I» Verfahren zur Herstellung neuer Shioiaracile_p dadureh

   gekenaselehnet ₉ dass oan in Yerbindiangen der Formel

   Hf—CO
   ES-Ιϊ <k g

   in der R einen AUqtI- oder Aralkylrest_p X ein IIalogenatoa raid Y Wasserstoff oder eine Ali^lgruppe bedeuten₉ den Rest R unter Bildimg der Mercaptograppe in an sieh bekannter Weise abspaltet =

   2 ο Verfahren nach Anspruch I_s dadurch gekennzeichnet,

   dass man den Rest R durch Behandlung mit JedwasserstOffsaure₉ vorzugsweise bei einer Temperatur von höchstens ICKD⁰ ₉ abspaltet»

   3. Yerfahren nach den Ansprüchen 1 und 2₉ dadurch gekennzeichnet j daes oan von einer Yerbindung der obigen Formel ausgeht, in welcher I eine IJethylgruppe bedeutet.

   4β Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 5₉ dadurch gekennzeichnet , dass man im 5«-Jod-2-bensyl-thiouraeil die Benzylgruppe abspaltet„ _u

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