NO763144L - Fremgangsm}te ved fremstilling av 2-nitro-3-fenyl-benzofuranderivater. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-nitro-

'.'3- f enylbenzof uranderivater

Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe hittil ukjente 2-nitro-3-fenylbenzofuraner som er substituerte i 4-, 5-, 6-

og 7-stillingen i benzenringen med en. lavere alkancarboxylsyre-gruppe eller en ester, et amid, acylhalogenid el.ler farmasøytisk akseptabelt salt derav.

De omhandlede forbindelser har den i krav l's karak-. teriserende del anførte generelle formel.

Der er kjent 3-fenylbenzofuranalkancarboxylsyrer og

-alkencarboxylsyrer og visse derivater derav, som har antiinflam-matorisk virkning, jfr. f.eks. US patentskrifter nr. 3.682.976

og 3.862.134.

Forbindelsen 2-nitro-3-fenylbenzofuran er likeledes kjent, selvom der ikke er beskrevet fysiologiske virkninger.

Visse nøytrale 2-nitrobenzofuraner er ennvidere kjent som antibakterielle midler, jfs. f.eks. fransk patentskrift nr. 2.081.585 og flere publikasjoner av Rene Royer et al.„^.Sure forbindelser som kombinerer de omhandlede forbindelsers strukturelle karakter-istika er imidlertid ikke tidligere beskrevet. Ut fra den i krav.l anførte formel sees der at forbindelsene strukturelt kombinerer en alkan- eller alkencarboxylsyregruppe, en benzofuran-ring, samt en 2-nitro og 3-fenylgruppe på benzofuranringen. De frie syrer er vanligvis hvite eller gullige til brunt krystal-linske eller amorfe stoffer efter rensning. De er i det vesent-lige uoppløselige i vann eller alifatiske carbonhydrider og mere oppløselige i lavere alkoholer, halogenerte oppløsningsmidler, benzen, dimethylformamid, etc. Estrene og amidene er vanligvis noe mer oppløselig i organiske oppløsningsmidler, mens alkali-metallsaltene har en betydelig oppløselighet i vann og lavere alkoholer.

Alle de omhandlede forbindelser er aktive overfor bak-terier, og visse er også aktive overfor andre mikroorganismer, såsom svamper og protozoer in vitro og topisk. De kan således anvendes til desinfeksjon og sterilisering, f.eks. av medisinsk og tannlegeutstyr, som komponenter i desinfeksjonsoppløsninger. Forbindelsene er særlig nyttige som antibakterielle midler.. De er i regelen også aktive in vivo i dyr. De frie syrer foretrekkes til mange formål på grunn av deres i regelen høyere antimikrobielle virkning in vitro, mens saltene normalt anvendes hvor vannoppløseligheten er av betydning..

De foretrukne forbindelser er sådanne hvor R betegner methylen (-Ct^-) på grunn av deres høye in vivo-aktivitet. Andre foretrukne forbindelser på grunn av deres høye antimikrobielle aktivitet er sådanne hvor X betegner fluor og/eller klor, samt forbindelser hvori der sitter et hydrogenatom i 4-stillingen. De foretrukne forbindelser er antimikrobielle in vitro og.in vivo,

er aktive ved oral inngivelse og tilveiebringer detekterbare an-timikrobielt aktive konsentrasjoner i blodet hos pattedyr. Visse av dem er aktive overfor Staphylococcus aureus i konsentrasjoner på under 1,0 g/ml. De særlig foretrukne forbindelser som har brede antibakterielle spektre og gode terapeutiske forhold LD^^/ ED50er: 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre,

2-nitro-3-fenyl-6-benzofuraneddiksyre, 2- nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre,

3- (4'-klorfenyl)-2-nitro-5-benzofuraneddiksyre, 3-(4<1->fluorfenyl)-2-nitro-7-benzofuraneddiksyre, 3-(4<1->klorfenyl)-2-nitro-7-benzofuraneddiksyre, 2-nitro-3-feny1-7-benzofuranacrylsyre,

2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranpropionsyre og 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranpropionsyre.

Alkalimetall-, jordalkalimetall-, jern-, aluminium-og andre metall- og aminsalter er ofte ekvivalente med de tilsvarende forbindelser i form av frie syrer, men frembyr fordeler med hensyn til oppløselighet, absorpsjon, bestandighet, formule-ring, etc. Saltene er av interesse til topiske anvendelser, f.eks. ofthalmologiske og dermatologiske.Alkalimetallsaltene, såsom natrium- og kaliumsaltene, foretrekkes. Estrene og amidene er også nyttige til modifisering av oppløselighet, holdbarhet, absorpsjon og lignende.

Blant de viktige underklasser av de omhandlede forbindelser kan nevnes sådanne hvori R betegner methylen, ethylen, methylmethylen eller dimethylmethylen, X betegner methyl eller methoxy, fluor, klor eller brom, og forbindelser hvor n er 1, samt hvor n er 2, og den ene eller begge X betegner halogen, methyl eller methoxy, samt lavere alkylestere, hydroxyalkylestere og N,N-dialkylaminoalkyles'tere, især ethyl-, hydroxyethyl- og N,N-dimethylaminoethyl-, glyceryl- og methoxymethylestrene.

Forbindelser hvori R er forgrenet, kan danne optisk aktive forbindelser som også er omfattet av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen angår- ennvidere en fremgangsmåte til fremstilling av de omhandlede forbindelser, hvilke som anført i krav 17's karakteristiske del er kjennetegnet ved at man ut fra kjente utgangsmaterialer foretar: A: direkte nitrering av 3-fenylbenzofuranalkan- dg alkencarb oxylsyrer med formel II,

B: fremstiller et .mellomprodukt i form av en 2-halogen-3-f enylbenzof uranalkan- eller alk.encarboxylsyre med formel III ved enten 1) å foreta en spesifikk halogenering av 2-stil-ling i en 3-fenylbenzofuranalkan- eller alkencarboxylsyre, eller 2) å hydrolysere et 2-halogen-3-fenylbenzofuranalkan-syreamid efterfulgt av en selektiv utskiftning av 2-halogenatomet med en nitrogruppe,

C: foretar en sur hydrolyse av det korresponderende 2-nitro-3-fenylbenzofuranalkan- eller -alkencyanid eller -ester med den i krav 17 anførte formel IV, eller

D: reduserer et cyano-3-fenylbenzofuran til et tilsvarende 3-fenylbenzofuranaldehyd efterfulgt av halogenering og nitrering eller direkte nitrering av dette aldehyd til 2-nitro-3-fenylbenzofuranaldehyd som omsettes med eddiksyreanhydrid til dannelse av den tilsvarende 2-nitro-3-fenylbenzofuran-acrylsyre og om ønsket reduserer dobbeltbindingen i sidekjeden ved katalytisk hydrogenering til dannelse av den tilsvarende 2-nitro-3-fenylbenzofuranpropionsyre, og om ønsket overfører en ved en av metodene dannet fri syre i en ester, et amid, et acylhalogenid eller et salt.

Den direkte nitreringsprosess (prosess A) kan gjennom-føres med rykende salpetersyre i eddiksyre eller eddiksyreanhydrid

eller med dinitrogentetroxyd i et inert oppløsningsmiddel såsom diklormethan. For å unngå aromatisk nitrering anvendes i regelen moderate temperaturer på 0 - 30°C.

Halogeneringstrinnet i prosess B 1 kan være en bromering eller en jodering. Bromeringen kan gjennom føres med brom-vann, N-bromsuccinimid eller fortrinsvis brom i et passende opp-løsningsmiddel såsom diklormethan eller eddiksyre. Bromeringen, utføres under milde betingelser, f.eks. ved 0 - 30°C for a unngå aromatisk bromering. Bromforbindelsen kan isoleres eller anven-

des uten isolering. Isoleringen kan foretas ved ekstraksjon, ut-feldning ved tilsetning av et oppløsningsmiddel,såsom vann, avdampning av flyktige reaksjonskomponenter, etc.

Joderingen gjennomføres f.eks. med en molekylær jod

i nærvær av gult kvikksølv(II)oxyd i et inert oppløsningsmiddel, såsom benzen. Disse reaksjoner gjennomføres i regelen ved 25-125°C, f.eks. ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Hydrolysen av.2-halogen-3-fenylbenzofuranalkancyani-dene ved prosess B 2 gjennomføres under sterkt basiske eller sure betingelser, f.eks. i vandig alkoholisk base ved tilbakeløpstempe-raturen .eller i vandig svovelsyre ved 60 - 175°C.

I det siste trin i process B kan 2-halogensubstituen-ten utskiftes ved selektive nitreringsmidler, såsom en sterk -sal-peter syreoppløsning, f.eks. 70 % vandig salpetersyre, dinitrogentetraoxyd oppløst i f.eks. eddiksyre eller diklormethan eller en blanding av natriumnitrit og en sterk syre. Når man anvender 7Q salpetersyre som nitreringsmiddel for 2-halogenderivatene, tilsettes fortrinsvis ca. 2-3 mol natriumnitrit og salpetersyre pr.

mol benzofuran. Der anvendes ca. 4 - 20 ml eddiksyre pr. g an-vendt 2-halogenbenzofuranderivat avhengig av dettes oppløselighet. Det er ønskelig å holde 2-halogenbenzpfuranderivatet oppløst, og

den anvendte mengde eddiksyre og reaksjonstemperaturen justeres, slik at man lett oppnår dette resultat. Reaksjonstemperaturen er ca.. 25 - 100°C, fortrinsvis 60 - 80°C, når det anvendte halogen er brom.

Det har vist seg at en blanding av natriumnitrit, svovelsyre og eddiksyre også vil nitrere 2-halogenbenzofuranderivatet i 2-stillingen. 2-halogenbenzofuranderivatet oppløses i eddiksyre således at dette holdes oppløst (der kreves ca. 20 ml pr. g) , og der tilsettes konsentrert svovelsyre i en mengde på 2 - 10 ml pr. g benzofuran. Herpå tilsettes natriumnitrit til oppløsningen i en mengde på 2 - 5 mol pr. mol benzofuranderivat. Reaksjonstemperaturen er ca. 20 - 100°C, fortrinsvis ca. 55°C. Natriumnitrit kan om ønsket erstattes med andre metallnitriter,

såsom kaliumnitrit.

En kombinasjon av dinitrogentetraoxyd i et inert opp-løsningsmiddel i nærvær.av et alken er en forétrukken nitrerings-metode ved prosess B, idet eddiksyre og diklormethan er de foretrukne oppløsningsmidler. Man anvender i regelen 2-5 liter eddiksyre pr. mol benzofuran eller halogenbenzofuran og minst 1 mol ^2^4 ^r" ■mo"'" benzofuran. Den nøyaktige mengde avhenger av den ønskede reaksjonshas tighet, omfanget av fordampningen og andre fysiske tap, samt omfanget av en konkurrerende addisjon til det til-satte olefin. Alkenet anvendes fortrinsvis sammen med et 2-brom-benzufuranmellomprodukt for å fjerne spor av BrN02og minimere bromeringen som sidereaksjon. Til dette formål er cyclohexan egnet. Der anvendes fortrinsvis ekvimolare mengder alken og N2^4"Alkenet velges slik at det er mindre reaktivt overfor ^O^enn benzofuranet, men mere reaktivt overfor BrN02enn benzofuranet.

Et surt alken, f.eks. 3-cyclohexencarboxylsyre er fordelaktig når det nitrerte produkt er nøytralt. Temperaturen for disse reaksjoner er i regelen ca. 0 - 80°C, fortrinsvis 20 - 45°C ved bromut-skifthingen og ca. 0 - 25°C ved jodutskiftningen og direkte nitrering. Når man anvender 2-jod-benzofuraner, er alkenet ikke nød-vendig eftersom jod som regel er ikke-reaktiv overfor benzofuranet under reaksjonsbetingelsene, og der kreves kun et 1/2 mol ^O^te-oretisk sett.

2-nitro-3-fenylbenzofuranalkan- eller -alkencarboxyl-syreestrene til anvendelse i prosess C fremstilles ved nitrering av de korresponderende 2-halogenestere. Disse estere, fortrinsvis lavere alkylestere, kan lett hydrolyseres ved konvensjonell sur hydrolyse.

De i prosess C anvendte hittil ukjente 2-nitro-3-fen-ylbenzof uranalkancyanider fremstilles a) ut fra hittil ukjente brommethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuraner ved utskiftning av brom med cyamid i inerte oppløsningsmidler, såsom ketoner, alkoholer og N,N-dimethylformamid, som regel ved oppløsningsmidlets tilba-keløpstemperatur eller ved ca. 100°C, eller b) ved utskiftning av halogen fra 2-brom-3-fenylbenzofuranalkancyanider ved de ovenfor beskrevne metoder og betingelser. Hydrolyse av 2-nitro-3-fenylbenzofuranalkancyanidene gjennomf.øres under sterkt sure eller basiske betingelser, f.eks. i vandig svovelsyre ved 60-175°C eller i vandig alkoholisk base ved tilbakeløpstemperaturen.

De som mellomprodukt ved prosess D erholdte aldehyder er hittil ukjente forbindelser med formelen:

hvori X, Y og n har den i krav l's karakteriserende del anførte betydning og Q betegner hydrogen, brom, jod eller nitro, er hittil ukjente og også omfattet av oppfinnelsen. Disse hittil ukjente mellomprodukter kan f.eks. fremstilles fra cyano-3-fenylbenzo-furaner som er kjente og kan fremstilles på kjent måte. Fremstil-lingen kan u(tføres ved omsetning med vandig maursyre i nærvær av Raney-nikkel ved moderate temperaturer, såsom 50 - 125<G>C.

De nevnte aldehyder kan 2-halogeneres ved fremgangsmå-ten ifølge oppfinnelsen, eventuelt efterfulgt av utskiftning med en nitrogruppe. Aldehydene' kan lett omdannes direkte til de omhandlede alkan- eller alkensyrer. Kondensasjon av 2-nitro-3-fenylbenzofuranaldehyder med eddiksyreanhydrid i nærvær av natriumacetat muliggjør fremstilling av 2-nitro-3-fenylbenzofuranacryl-syrer som kan reduseres til de tilsvarende propionsyrer ved kje-misk hydrogenering.

De farmasøytisk akseptable salter av de omhandlede syrer kan lett fremstilles ved omsetning av syrene med en- passende base og om ønsket i et passende oppløsningsmiddel som inndampes til tørrhet. Den anvendte base til fremstilling av saltene kan være en organisk base, såsom natriummethoxyd eller en uorganisk base. Ennvidere kan andre salter som ikke er farmasøytisk akseptable, være nyttige ved syntese av de frie syrer eller andre akseptable salter eller andre nyttige mellomprodukter, såsom estr rene. De omhandlede syrehalogenider kan fremstilles ved omsetning av den frie syre med thionylklorid, som regel i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel,' såsom diklormethan eller benzen. De omhandlede estere fremstilles som beskrevet i forbindelse med anvendelsen i prosess C. Amidene fremstilles som regel ved omsetning av acylhalogenidene med detønskede amin. Endelig kan de frie syrer.også fremstilles fra de tilsvarende estere, amider og acylhalogendder på i og for seg kjent måte.

Den antimikrobielle virkning av de omhandlede forbindelser vurderes ved en variasjon av den originale agar-plate-dif-fusjonsmetode, jfr. f.eks. Vincent, J.G., og Vincent, Helen W., Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 5_5 :162-164, 1944 , og Davis, B.D. og Mingioli, E.S., J. Bae. £6:129,-136, 1953 . Ved denne test har de angjeldende forbindelser vist seg å ha en bredspektret aktivitet . overfor grampositive og gramnegative mikroorganismer. Denne pro-sedyre ga informasjon om den mengde forbindelse som kreves for å gi en fullstendig inhibering, en partiell inhibering eller slett ingen inhibering av mikrobiell vekst på agar-plater. Den mikro-bielle vekst på hver plate avleses visuelt, og man bestemmer de minimale hemningskonsentrasjoner.

De anvendte mikroorganismer er Staphylococcus aureus, Bacillus subtil s, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli og Streptococcus sp. (stammer isolert fra dental-caries hos rotter eller hamstere i National Institute of Dental Health og dyrket på PFY eller APT agar), Aspergillus niger, Candida albicans,

Mima polymorpha, Herellea vaginicola, Klebsiella pneumoniae og Streptococcus fæcalis.

Disse er utvalgte representanter for forskjellige bak-terie- og fungusklasser, og en konstatert aktivitet overfor disse indikerer en bredspektret virkning. Alle de omhandlede forbindelser utviser antimikrobiell virkning overfor én eller flere av de ovennevnte mikroorganismer. Forbindelsene bevarer en høy aktivitet mot mikroorganismene såvel i fravær som i nærvær av 10 % hesteserum.

Den in vivo antimikrobielle aktivitet bestemmes mot infeksjoner fremkaldt av Streptococcus pyogenes C-203 og Staphylococcus aureus (Smith) eller andre bakteriearter. Den anvendte art bestemmes ved det antimikrobielle spektrum in vitro for forbindelsen. Grupper på 5 eller 10 mus på 18 - 22 g infiseres in-traperitonalt med testkulturen. Behandlingen består av tre ora-

le inngivelser 1, 6 og 24 timer efter infeksjonen. Alle mus ble observert i lengere tid, dvs. i to uker, og man tellet antallet døde med daglige mellomrom. Der anvendes kontrollgrupper bestå-ende av en infisert ubehandlet gruppe og en annen infisert grup-

pe som fikk forskjellige doser av ref eran-sef orbindelsen.

Den akutte orale toksisitet av de angjeldende forbindelser er som regel moderat til lav, sammenlignet med den effektive orale dose, og de har et godt til fremragende terapeutisk forhold.

De angjeldende forbindelser, kan formuleres ved inkor-porering i konvensjonelle farmasøytiske bærermaterialer, enten organiske eller uorganiske, som er egnet til oral eller intrape-ritonal inngivelse. Til in vitro eller topisk anvendelse anvendes simple vandige oppløsninger eller suspensjoner mest bekvemt.-

For dette formål er konsentrasjoner av størrelsesordenen 100 de-

ler pr. million opp til ca. 5 p.m. egnet, og formuleringen anvendes ved å dyppe det objekt som skal behandles, eller ved lokal påføring på et infisert område. Den mengde forbindelse som skal anvendes f.eks. ved'oral behandling av en mikrobiell infeksjon vil være en effektiv dose, som er mindre enn den toksiske mengde. Den mengde' som skal administreres og administreringsmåten til kontroll av en infeksjon er avhengig av organismens art, kjønn, vekt, fysiske tilstand, infeksjonssted og mange andre faktorer som fagmannen uten vanskelighet kan ta i betraktning. Den anvendte dose vil som regel være mindre enn 100 mg/kg pr. dose.

Oral behandling foretas hensiktsmessig i form av vanlige farma-søytiske preparater, såsom.kapsler, tabletter, emulsjoner, opp-løsninger og lignende. Der kan anvendes velkjente excipienter, fyllstoffer, overtrekk etc. til fremstilling av tabletter eller kapsler.

Det er ofte en fordel å kombinere de angjeldende forbindelser med andre antimikrobielle forbindelser, såsom cocci- diostatiske midler, anthelmintiske midler, antifungale midler, antibiotika, steroider eller antibakterielle midler, eller å kombinere én eller flere av de nevnte forbindelser i en enkelt blan- . ding.

Visse av forbindelsene utviser også en antiparasitisk virkning, som påvist ved laboratorieforsøk overfor protozoer, såsom Trichomonas sp. På grunn av forbindelsenes fremragende antimikrobielle virkning må de også antas å være effektive vekst-fremmende midler overfor forskjellige fugle-.og andre dyrearter.

Oppfinnelsen illustreres nærmere ved nedenstående ek-sempler hvor de angitte smeltepunkter er ukorrigerte, temperatu-rene er i °C og trykkene i mmHg. ■

Eksempel 1

En blanding av 15 ml eddiksyre og 10 ml gul rykende salpetersyre avkjøles til ca. 10°C, og der tilsettes 4,8 g (0,019 mol) 3-fenyl-6-benzofuraneddiksyre. Blandingen omrøres ved romtemperatur ca. 1 time og helles over is. Det faste bunnfall ekstraheres med diethylether, isoleres og omkrystalliseres to ganger fra ethanol-vann, og derpå fra benzen-hexan til dannelse av et gult pulver, 2-nitro-3-fenyl-6-benzofuraneddiksyre, smp. 187 - 191°C.

Eksempel 2

Til en oppløsning av 14,0 g (0,055 mol) 3-fenyl-7-berizofuraneddiksyre (jfr. spalte 17, linje 63 i US patentskrift nr. 3.862.134) i 150 ml eddiksyre tilsettes 8,9 g (0,055 mol) brom dråpevis under omrøring. Efter at et bunnfall begynner å vise seg, oppvarmes blandingen til 45°C for å holde 2-brom-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyren oppløst. En oppløsning av 7 ml konsentrert svovelsyre i 50 ml eddiksyre tilsettes til reaksjonsblandingen og der tilsettes 13,8 g (0,2 mol) fast natriumnitrit mens reaksjonstemperaturen holdes ved ca. 55°C ca. 2 timer, hvorpå blandingen heldes i isvann.- Bunnfallet ekstraheres med diethylether, isoleres og omkrystalliseres toganger fra benzen, derpå to ganger fra ethanol. Det gule produkt er 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre, smp. 170 - 173°C.

Eksempel 3

En blanding av 5,4 g (0,02 mol) 3-(4-fluorfenyl)-7-benzofuraneddiksyre i 150 ml kloroform (stabilisert med ethanol) behandles med 3,2 g (0,02 mol) brom, omrøres ca. 16 timer og inndampes derpå. Residuet ekstraheres med petroleumether, hvorpå etheren avdampes til dannelse-av et hvitt stoff som omkrystalliseres fra hexan til ethyl-2-brom-3-(4-fluorfenyl)-7-benzofuran-acetat, smp. 63 - 67°C.

Til 3,8 g (0,0101 mol) ethyl-2-brom-3-(4-fluorfenyl)-7-benzofuranacetat i 30 ml eddiksyre tilsettes 2 ml 70 % salpetersyre og derpå 4 g (0,0202 mol) fast natriumnitrit, og man omrører under oppvarmning 1 1/4 time til ca. 80°C, avkjøler og heller' blandingen i vann. Bunnfallet ekstraheres med diethylether og isoleres derpå som et orange residuum. Produktet skilles fra residuet ved kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd under anvendelse av en 1:1 blanding av hexan og benzen, efterfulgt av 2 porsjoner benzen. De eluerte fraksjoner med benzen omkrystålliseres fra carbontetraklorid til et hvitt fast stoff, ethyl-3-(4-fluor-f enyl.)-2-nitro-7-benzofuranacetat, smp. 103 - 104 , 5°C .

Eksempel 4

En blanding av 200 ml ethylenglycoldimethylether,

28.6 g (0,159 mol) ethyl-(4-hydroxyfenyl)acetat, 37,2 g (0,159 mol) 4-klor-ct-bromacetofenon og 28,6 g kaliumcarbonat oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i 5 timer, fortynnes derpå med vann og diethylether. Etherskiktet vaskes med vann, kold 0,5N natri-umhydroxydoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning og behandles med aktivt carbon og tørres derpå. Oppløsningen inndampes til dannelse' av et residuum som omkrystålliseres fra methanol under dannelse av '24,4 g gule krystaller av et kondensasjonspro-dukt med smp. 87 - 92°C. Dette produkt blandes med 165 g polyfosforsyre og oppvarmes til 110°C i 1-1/2 time, heldes i is og vann og ekstraheres med diethylether. Etherskiktet vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørres derpå. Ved inndampning erholdes 20,7 g ethyl-3-(4-klorfenyl)-5-benzofuranace-tat. Denne ester hydrolyseres i 210 ml ethanol med 21 ml vann og 20.7 g natriumhydroxyd ved oppvarmning under tilbakeløp 2 timer. Avdampning -og rensning gir et fast hvitt stoff som omkrystålliseres 2 ganger fra vandig ethanol og derpå fra benzen til dannelse

av 3-(4-klorfenyl)-5-benzofuraneddiksyre, smp. 136 - 140°C. Denne forbindelse bromeres i kloroform til 2-brom-3-(4-klorfenyl)-5-benzuforaneddiksyre, et fast grønt stoff, smp. 152 - 165°C.

2-bromforbindelsen oppløses i 106 ml eddiksyre og der tilsettes 56 ml 70 % salpetersyre. Til denne blanding tilsettes 4,7 g (0,068 mol) natriumnitrit i små porsjoner. Blandingen oppvarmes til 80°C i løpet av 1 time og heldes derpå i koldt vann.

Det faste gule produkt omkrystålliseres fra 95 % ethanol til 3-(4-klorfenyl)-2-nitro-5-benzofuraneddiksyre, smp. 211°C (spaltn.).

Eksempel 5

En oppløsning av 3,85 g (0,0775 mol) natriumhydrid i 150 ml ethylenglycoldimethylether og 18 g (0,0775 mol) 7-cyano-methyl-3-fenylbenzofuran oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i ca. 1 time. Oppløsningen avkjøles på isbad, og der tilsettes 33 g (0,23 mol) methyljodid og omrøres 16 timer ved ca. 21°C. Til. blandingen tilsettes noen få ml ethanol, hvorpå den inndampes til

tørrhet. Der tilsettes diethylether og vann og blandes grundig. Etherskiktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørres og•inndampes til dannelse av en olje.

Denne olje oppløses i 200 ml ethanol, der tilsettes

40 g kaliumhydroxyd og blandingen oppvarmes til tilbakeløpstempe-raturen i ca. 16 timer. Blandingen inndampes delvis, og konsentratet ekstraheres med en blanding av diethylether og hexan. Den

■ organiske fraksjon inndampes til. dannelse av eholje. Oljen ekstraheres med hexan. Ekstraktene inndampes til dannelse av et residuum som ytterligere hydrolyseres ved oppløsning i 100 ml ethylenglycol inneholdende 10 g 85 % kaliumhydroxyd, og oppvarmning av blandingen til 130°C i 16 timer. Produktet isoleres ved inndampning til dannelse av et residuum som ekstraheres med diethylether og hexan, hvorpå det vandige skikt surgjøres. til dannelse av et hvitt stoff som oppløses i diethylether, isoleres og omkrystålliseres fra en benzen-hexan-blanding, og derpå på vandig ethanol til dannelse av grålig-hvite krystaller av a,a-di-methyl-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre, smp. 169 - 171°C.

Bromering av denne forbindelse efter metoden i eksempel 4. gir 2-brom-a,a-dimethyl-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre,

smp. 183 - 186°C. Videre omsetning analogt med eksempel 4 gir a,a-dimethyl-2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre, smp. 256,5 - 258,5°C.

Nedenstående tabell viser forbindelsene ifølge eksem-pler 6-8 som også kan fremstilles analogt med eksempel 4. Når den som mellomprodukt•dannede 2-bromforbindelse er isolert, har man angitt smeltepunktet.

Eksempel 9

Til en. omrørt oppløsning av 18,2 g (0,72 mol) 3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre i 400 ml diklormethan tilsettes 8,2 g (0,10 mol) natriumacetat og derpå' dråpevis 11,5 g (0,072 mol) brom i 25 ml diklormethan. Oppløsningen henstår under omrøring ca. 1 1/2 time, og blandingen vaskes med vann, med 10 % vandig natriumhydrogensulfit og derpå igjen med vann. Diklormethanfrak-sjonen tørres over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til 2-brom-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, et hvitt pulver, smp. 130 - 140°C. Dette stoff anvendes uten ytterligere'rensning.

Til en oppløsning av 23,8 g (0,072 mol) 2-brom-3-fenyl-5-benzo-furaneddiksyre i 250 ml eddiksyre tilsettes 8,9 g (0,108 mol) cyclohexen og derpå dråpevis 9,9 g (0,108 mol) dinitrogentetraoxyd i 25 ml eddiksyre. Efter 3 timers omrøring oppsamles det dannede bunnfall ved filtrering, utvaskes med kold eddiksyre, vann og derpå med petroleumether, omkrystålliseres to ganger fra 95 % ethanol og én gang fra isopropanol til dannelse av et gult krystallinsk stoff, 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, smp. 209 - 212°C.

Eksempel 10

En oppløsning av 2 g 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacet-ylklorid i 75 ml benzen behandles med gassformig ammoniakk. Der dannes hurtig et bunnfall som frasepareres ved filtrering. Omkrystallisasjon fra. 95 % ethanol gir et gult fast stoff 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetamid, smp. 220,5 - 222,5°C.

Eksempel 11

Analogt med eksempel 9 bromeres 3-fenyl-5-benzofuran-propionsyre til et lysebrunt fast stoff, 2-brom-3-fenyl-5-benzo-furanpropionsyre, smp. 70 - 80°C (urenset). Dette produkt omsettes analogt med eksempel 9 til gule krystaller av 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranpropionsyre, smp. 174 - 178°C.

. Eksempel 12

Analogt med eksempel 10 bromeres 3-fenyl-7-benzofuran-propionsyre til 2-brom-3-fenyl-7-benzofuranpropionsyre, smp. 182-183,5°C som videreomsettes analogt med eksempel 10 til et gult fast stoff, 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranpropionsyre, smp. 217,5 - 219,5°C.

Eksempel 13

6,5 ml pyridin, 10,3 g (0,115 mol) kobber(I)cyanid og 22,8 g (0,1 mol) 7-klor-3-fenylbenzofuran oppvarmes til 220°C i ca. 3 timer og derpå til 150 - 190°C i ca. 16 timer. Oppløsnin-gen tilsettes til 40 g jern(II)klorid•hexahydrat i 65 ml. vann og 15 ml konsentrert salts yre, oppvarmes under "omrøring til 90°C

ca. 1 time og filtreres varmt. Filtratet avkjøles, og produktet separeres fra og ekstraheres med en kokende blanding av benzen-toluen, og de kombinerte organiske eks trakter utvaskes med 125 ml 6N saltsyre, vann, 10 % natriumhydroxyd og vann, tørres, behand- . les med avfarvende carbon, og inndampes derpå til dannelse av rått 7-cyano-3-fenylbenzofuran som omkrystålliseres fra benzen-petroleumether, smp. 143 - 145°C.

45 g (0,0206 mol) 7,cyano-3-fenylbenzofuran oppløses

i maursyre (580 ml + 25 ml vann) ved 85°C. Ved denne temperatur og under nitrogenatmosfære tilsettes 30 g Raney-nikkel. Blandingen omrøres. 45 minutter ved denne temperatur. På dette tidspunkt tilsettes ytterligere 10 g Raney-nikkel, og 2 timer senere ytterligere 5 g Raney-nikkel. Blandingen avkjøles, blandes med svovel for å innaktivere ka talysatoren og ekstraheres med diklormethan. Produktet, 3-fenyl-7-benzofurancarboxaldehyd isoleres som et grått fast stoff. Dets strukturelle oppbygning bekreftes ved IR-spektret.

En omrørt oppløsning av 20 g (0,09 mol) 3-fenyl-7-benzofuranylaldehyd i 300 ml diklormethan avkjøles til 15°C, og der tilsettes 14,4 g (0,09 mol) brom oppløst i 15 ml diklormethan dråpevis i løpet av 15 minutter. Efter omrøring 5 minutter vaskes blandingen to ganger med mettet natriumbicarbonatoppløsning, utvaskes med vann og tørres derpå over magnesiumsulfat. Diklor-methanoppløsningen filtreres for å fjerne magnesiumsulfat.

Diklormethanoppløsningen filtreres for å fjerne magne-siumsulf at og inndampes til tørrhet, mens.temperaturen og blandingen holdes under 25°C. Der tilsettes derpå benzen, og blandingen -inndampes igjen under vakuum. Produktet renses ved kolon-nekromatografi over 210 g "Florisil", idet der elueres med 1:1 hexan-benzen og benzen.

Produktet fra det foregående trin, 2-brom-3-fenyl-7-benzofurancarboxaldehyd (29,5 g) (0,098 mol) oppløses i 150 ml eddiksyre. Blandingen avkjøles til 40°C, og der tilsettes 15,2 g (0,12 mol) cyclohexen, efterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 12,6 g (0,14 mol) dinitrogentetraoxyd oppløst i ca. 30 ml eddiksyre. Blandingen oppvarmes til ca. 55°C i ialt 3 timer. Den avkjøles, og det isolerte gule bunnfall efter rensning er 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranaldehyd, smp. 174 - 176°C.

En blanding av 5,1 g (0,0191 mol) 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranaldehyd, 2,3 g (0,0278 mol) natriumacetat og 9,1 g eddiksyre oppvarmes til 145 - 150°C under omrøring. Efter 16 timers omrøring tilsettes ytterligere 10 ml eddiksyre, og tilbakeløps-kjølingen fortsettes 5 timer. Blandingen heldes i 200 ml vann under omrøring, og residuet separeres fra, og utvaskes med vann, oppløses derpå i en oppløsning av 30 ml konsentrert ammoniumhydr-oxyd i 400 ml vann, filtreres og tilsettes til en 10 % svovelsyre-oppløsnin. Der oppnåes et grågult fast stoff som vaskes med vann og derpå med diethylether og omkrystålliseres to ganger fra eddiksyre ved påfølgende behandling med avfarvende carbon. Produktet ér 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuran-acrylsyre, smp. 281,5 - 283°C.

Eksempel 14

Til en oppløsning av 2,97 g (10 mmol) 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre i 125 ml methanol tilsettes 10 ml 1,0M nat-riumhydroxydoppløsning. Oppløsningsmidlet avdampes, der tilsettes benzen og blandingen inndampes igjen til dannelse av et fast residuum. Der omkrystålliseres to ganger fra en blanding av ethanol og petroleumether, og oppnåes et lysegult produkt, natrium-2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetat, smp. 270 - 273°C (spaltning).

Eksempel 15

En blanding av 3,0 g (0,010 mol) 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, 1,8 g (0,015 mmol) thionyIklorid og 200 ml diklormethan oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen ca. 5 timer, inndampes under vakuum til dannelse av et residuum, hvorpå der tilsettes benzen til residuet, og blandingen igjen inndampes til tørrhet. Dette gjentas ytterligere tre ganger. Residuet er en gul olje som analyseres ved IR-spektrosko.pi for å bekrefte at det er 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetylklorid.

Eksempel 16

En blanding av .2,6 g 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddik-syre, 2,6 g svovelsyre og 25 ml ethanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling ca. 16 timer. Blandingen tilsettes til 200 ml isvann, ekstraheres med diethylether, og produktet isoleres som et gult fast stoff som omkrystålliseres fra cyclohexan i nærvær av avfarvende carbon, ethyl-2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranacetat, smp. 87 - 88°C.

Eksempel 17

Ekvimolare mengder 3-hydroxytoluen og a-bromacetofenon oppvarmes under tilbakeløpskjøling i benzen i nærvær av kaliumcarbonat til dannelse av a-(3-methylfenoxy)acetofenon.

En blanding av 4 vektdeler polyfosforsyre og 1 vektdel a-(3-methylfenoxy)acetofenon oppvarmes til ca. 125°C i flere timer, hvorpå den heldes i en is-vannblanding. Det faste produkt som er en blanding (ca. 2:3) av 4-methyl-3-fenylbenzofuran og 6-methyl-3-fenylbenzofuran, behandles med flytende brom i diklormethan til dannelse av en blanding av 2-brom-4-methyl-3-fenyl-benzof uran og 2-brom-6-methyl-3-fenylbenzofuran som underkastes fraksjonert omkrystallisasjon. En fraksjon inneholder 6-isomere og 4-isomer i forholdet 1:3. Denne fraksjon kromatograferes på en silicagelkolonne, idet der elueres med store mengder petroleumether til dannelse av tidlige fraksjoner av ca. 85 % 4-methyl-isomer.

51,5 g (0,179 mol) av en blanding av 2-brom-4-methyl-3-fenylbenzofuran og 2-brom-6-methyl-3-fenylbenzofuran (ca. 15 % 6-isomer), 37,7 g (0,178 mol) N-bromsuccinimid og ca. 0,05 g benzoylperoxyd i 400 ml carbontetraklorid oppvarmes til tilbakeløps-temperaturen under belysning med en sollyslampe inntil reaksjonen er fullstendig. Blandingen avkjøles, filtreres for å fjerne suc-cinimid, og det organiske skikt inndampes til tørrhet og suspen-deres i petroleumether. Det faste hvite produkt separeres fra ved filtrering i Det er ca. 95 % rent 2-brom-4-brommethyl-3-fenyl-benzofuran.. Det dannede 2-brom-4-brommethyl-3-fenylbenzofuran 44,5 g (0,122 mol) oppløst i 165 ml aceton, 6,o g (0,122 mol) natriumcyanid oppløst i 30 ml vann, og 112 ml ethanol blandes og oppvarmes under tilbakeløpskjøling. Efter ca. 5 timers oppvarm-

ning henstår blandingen under omrøring ved ca. 25 C i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i diethylether og vaskes med vann, og det organiske skikt konsentreres til dannelse av et oljeaktig brunt fast stoff, 2-brom-4-cyano-methyl-3-fenylbenzofuran.

En oppløsning av 37 g 2-brom-4-cyanomethyl-3-fenyl-benzofuran i 235 ml absolutt ethanol behandles med 15 g kaliumhydroxyd i 15 ml vann, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling ca. 2 dager, og konsentreres ved inndampning, hvorpå der tilsettes vann, og blandingen ekstraheres med diethylether. Det vandige skikt surgjøres med saltsyre, hvorpå blandingen ekstraheres med diklormethan. Ekstraktene tørres og inndampes til dannelse av et brunt residuum som behandles med diethylether under dannelse av et fast stoff som fraskilles ved filtrering og vaskes med isopropanol. Produktet er 2-brom-3-fenyl-4-benzofuraneddik-syre, smp..131 - 133°C.

En oppløsning av 2-brom-3-fenyl-4-benzofuraneddiksyre og cyclohexen i kloroform omsettes med dinitrogentetraoxyd analogt med eksempel 9 til et lysegult fast stoff 2-nitro-3-fenyl-4-benzofuraneddiksyre, smp. 187,5 - 189,5°C.

Eksempel 18

Analogt med eksempel 17 oppnåes ut fra 2,4-dimethyl-fenol og a-bromacetofenon, som ringsluttes ved 50 - 60°C, 5,7-dimethyl-3-fenylbenzofuran.

Til en oppløsning av 5 g (0,0225 mol) 5,7-dimethyl-3-fenylbenzofuran i 30 ml carbontetraklorid og 8,0 g (0,045 mol) N-bromsuccinimid i 30 ml carbontetraklorid tilsettes 0,01 g benzoylperoxyd. Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen under bestråling med en. sollyslampe ca. 30 minutter, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes til et oljeaktig residuum, hvorav 2/3 består av det ønskede 2-brom-5-brommethyl-7-methyl-3-fenyl-benzofuran ifølge NMR-spektralanalyse. Blandingen oppløses i 34 ml aceton, og der tilsettes 1,3 g natriumcyanid i 6 ml ether. Blandingen tilsettes til 25 ml ethanol, oppvarmes til tilbake-løpstemperaturen ca. 40 timer, og inndampes derpå. Residuet behandles med vann og diethylether, og det resulterende etherskikt fraskilles, tørres og inndampes. Det brune oljeaktige residuum renses på en silicagelkolonne til dannelse av 3,9 g av en gul olje som vesentlig er 2-brom-5-cyanomethyl-7-methyl-3-fenylbenzo-furan som hydrolyseres analogt med eksempel 17 til 0,89 g av et hvitt stoff 2-brom-7-methyl-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, smp. 183,5 - 189°C. En oppløsnign av 0,89 g (0,0027 mol) 2-brom-7-methyl-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre i 50 ml kloroform og 0,43 g cyclohexen omsettes med 0,57 g dinitrogentetraoxyd ca. 16 timer som beskrevet i eksempel 17 til et gult fast stoff, 7-methyl^2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, smp. 189 - 191,5°C.

Eksempel 19

Analogt med eksempel 17 ut fra 4-hydroxytoluen og a-bromacetofenon oppnåes a-(4-methylfenoxy)acetofenon.

Analogt med eksempel 17 ringsluttes a-.( 4-methylfenoxy)-acetofenon med polyfosforsyre ved 60°C til 5-methyl-3-fenylbenzo-furan, smp. 144,5 - 14 6°C.

112 g (0,538 mol) 5-methyl-3-fenylbenzofuran oppløst i 500 ml carbontetraklorid behandles med 192 g (1,076 mol) N-bromsuccinimid. Der tilsettes 0,1 g benzoylperoxyd, og blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen under bestråling med en sollyslampe. Efter ca. 1 time tilsettes 0,5 g tert.-butyl-hydroxyd og 0,5 g coboltstearat. Blandingen tilbakeløpskjøles i 2 timer efter filtrering, og konsentratet konsentreres og vaskes med petroleumether. Det rå produkt er 2-brom-5-brommethyl-3-fenylbenzofuran, smp. 99 - 108°C.

En oppløsning av 49,4 g (0,135 mol) 2-brom-5-brommeth-yl-3-fenylbenzofuran i 1100 ml eddiksyre oppvarmes til 55°C med 25,4 g (0,202 mol) cyclohexen-4-carboxylsyre. Til denne oppløs--ning tilsettes dråpevis 18,6 g (0,202 mol) dinitrQgentetraoxyd i 40 ml eddiksyre i løpet av ca. 2 timer. Det utfeldte produkt oppsamles ved filtrering, vaskes med kold eddiksyre, vann og petroleumether. De gule krystaller av 5-brommethyl-2-nitro-3-fen-, ylbenzofuran tørres til smp. 172 - 180°C.

5 g (0,015 mol) 5-brommethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuran i 95 ml aceton behandles med 20 ml ethanol og tilbakeløpskjøles, og der tilsettes 0,015 mol natriumcyanid i 9 ml vann og tilba-keløpskjøles ca. 2 timer. Blandingen inndampes, hvorpå der til residuet tilsettes diklormethan og vann. Det organiske skikt skilles fra, vaskes med vann og tørres, hvorpå det inndampes. Residuet renses ved eluering to ganger med benzen over en kolonne av silicagel, efterfulgt av tilbakeløpskjøling i 30 ml diethylether. Omkrystallisasjon to ganger fra benzen gir 5-cyanomethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuran, smp. 166 - 168°C. 1 ml 50 % svovelsyre og 0,1 g 5-cyanomethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuran oppvarmes langsomt 1 time på et oljebad ved ca.

160°C (badtemperatur), hvorpå det oppvarmes ved denne temperatur ytterligere 1 1/2 time, får avkjøle, og heldes i vann. Den van-

dige blanding ekstraheres to ganger med diklormethan, og de organiske ekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes til dannelse av 2-nitro-3-fenylbenzofuran-5-eddiksyre, identisk med det i eksempel 9 erholdte produkt.

Eksempel 20

Trin 1: 50 g (0,175 mol) 4-fenyl-a-bromacetofenon, 30,6 g

(0,17 mol) ethyl-4-hydroxyfenylacetat og 36 g (0,26

mol) kaliumcarbonat i 500 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp ca. 16 timer under fjernelse av vann gjennom en Dean-Stark felle. Blandingen filtreres, vaskes med vann og mettet natriumklorid-. oppløsning og tørres over kalsiumsulfat. Avdampning og omkrystal-lisering gir hvite plater av ethyl-4-(4-fenylbenzoylmethoxy)-fenylacetat.

Trin 2: 15 g av produktet fra .trin 1 og 150 g polyfosforsyre oppvarmes til ca. 130°C ca. 45 minutter, heldes i 1 liter vann og omrøres. Der- erholdes et fast gult stoff som omkrystålliseres til dannelse av ethyl-3-.(4-bifenylyl)-5-benzofuranacetat.

Trin 3: 6,5 g av det i trin 2 erholdte esterprodukt, 150 ml

ethanol og 150 ml 10 % natriumhydroxydoppløsning oppvarmes på dampbad ca. 1 1/2 time og filtreres derpå varmt.'

Filtratet oppvarmes på dampbad 30 minutter, og blir

derpå surgjort til dannelse av 3-(4-bifenylyl)-5-benzofuraneddik-syre, smp. 230 - 233°C.

Trin 4: En blanding av 1,5 g (4,6 mmol) 3-(4-bifenylyl)-5-benzofuraneddiksyre i 250 ml diklormethan behandles

med 0,5 g (5 mmol) dinitrogentetraoxyd, og blandingen omrøres ca.

16 timer. Blandingen inndampes, og residuet omkrystålliseres til dannelse av 2-nitro-3-(4-bifenylyl)-5-benzofuraneddiksyre,.

sum. -7i,^0r.

Eksempel 21

Analogt med eksempel 20 ut fra a-brom-3-methoxy-acetofenon og ethyl-4-hydroxyfenylace lat erholdes 3-(3-methoxyfenyl)-2- nitro-5-benzofuraneddiksyre, smp. 153 - 156°C.

Eksempel 22

Ut fra 4-brom-a-bromacetofenon og 4-hydroxyfenyleddiksyre analogt med eksempel 2, trin 1 og 2 erholdes ethyl-3-(4-bromfenyl)-5-benzofuranacetat.

En blanding av 20 g (0,056 mol) ethyl-3-(4-bromfenyl)-5-benzofuranacetat, 6,0 g (0,067 mol) kobber(I)cyanid og 5 ml pyridin omrøres under nitrogenatmosfære under oppvarmning på olje-

bad ved 150 - 160°C.i 18 timer, hvorpå det heldes i 18 g jern(III)-klorid, 10 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann. Blandingen oppvarmes på dampbad 1 1/2 time, ekstraheres med diethylether,

hvorpå ekstrantene vaskes med 6N saltsyre, 10 % natriumhydroxyd og mettet natriumkloridoppløsning. Den tørrede oppløsning filtreres fra, inndampes til ca. 25 ml, og der tilsettes hexan. Produktet oppsamles, oppløses i diisopropylether og behandles med avfarvende carbon. Hydratet inndampes til 50 ml,og bunnfallet, ethyl-3-(4-cyanofenyl)-5-benzofuranacetat oppsamles.

Til en oppløsning av 2,5 g (8,2 mmol) av esteren i

75 ml methanol tilsettes 0,48 g (8,2 mmol) 85 % kaliumhydroxyd,

og blandingen omrøres ca. 16 timer. Oppløsningen fortynnes med

75 ml vann og surgjøres derpå med saltsyre. Bunnfallet skilles

fra, oppløses i kokende kloroform og tørres. Der tilsettes hexan til oppløsningen inntil produktet, 3-(4-cyanofenyl)-5-benzo-furaneddiksyre utfelles.

En oppløsning av 1,0 g 3-(4-cyanofenyl)-5-benzofuran-eddiksyre og 1 g dinitrogentetraoxyd i 200 ml diklormethan omrø-

res ca. 16 timer. Inndampning av reaksjonsblandingen efterlater et residuum som oppløses i kloroform. Oppløsningen anbringes i en 50 g silicagelkolonne til kromato.graf i. Eluering med kloro-

form gir det ønskede produkt som et gult krystallinsk stoff, 3- (4-cyanofenyl)-2-nitro-5-benzofuraneddiksyre, smp. 220-222°C..

Forbindelsene i den følgende tabell fremstilles ana-

logt med den i eksempel 20 beskrevne syntesemetode, idet man går ut fra 4-hydroxyfenyleddiksyre og det passende kjente substitu-

erte a-brom-acetofenon..

Eksempel 30

Thionylklorid omsettes med 2-nitro-3-fenylbenzofuran-5-eddiksyre til 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetylklorid. 3 g 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetylklorid dg 30 ml ethylenglycol i 130 ml kloroform oppvarmes 3 1/2 time. Ved isolering og rensning erholdes 2-hydroxyethyl-2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetat, smp. 104 - 107°C.

Eksempel 31

2,59 g 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetylklorid i 35 ml benzen behandles med 1,46 g (16,4 mmol) N,N-dimethylaminoethanol ca. 64 timer. Blandingen vaskes to ganger med vann, og det organiske skikt avdampes. Residuet oppløses i kloroform og kromatograferes på silicagel. IR- og NMR-spektralanalyse er i overens-stemmelse med detønskede produkt, N,N-dimethylaminoethyl-2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranacetat, som omsettes med perklorsyre i diethylether til dannelse av perklorsyresaltet.

Eksempel 3 2

Til 2,08 g (8,25 mmol) 3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre

i 10 ml benzen ved 60°C tilsettes langsomt i små porsjoner av gult kvikksølv(II)oxyd (1,45 g, 6,7 mmol) og 2,9 g (8,25 mmol) jod. Efter 2 timer filtreres blandingen, hvorpå filtratet inndampes til dannelse av 2-jod-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre.

Til 2,2 g (5,8 mmol) 2-jod-3-fenyl-7-benzofuraneddik-syre, 1,8 g (12 mmol) cyclo.hexen og 175 ml kloroform tilsettes 0,9 g (10 mmol) dinitrogentetraoxyd i 15 ml kloroform. Blandingen omrøres 20 timer, vaskes med vann og gjøres basisk med natriumhydroxyd. Kloroformskiktet surgjøres med saltsyre, vaskes 2 ganger med vann og tørres, hvorpå det inndampes til dannelse av 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre, identisk med det i eksempel 2 fremstillede produkt.

Analogt med eksempel 20 fremstilles de følgende syrer som mellomprodukt, og sluttproduktene med formel 1 fremstilles ut fra kjente substituerte acetofenoner eller acetofenoner frem-stillet på kjent måte, samt ethyl-4-hydroxyfenylacetat. Aceto-fenonene behandles med ekvivalent brom i methylenklorid for er-holdelse av de ønskede fenacylbromider.

Eksempel 40

Analogt med eksempel 17 omsettes 3-brom-4-hydroxytoluen og a-brom-acetofenon til a-(2-brom-4-methylfenoxy)acetofenon som ringsluttes som i eksempel 17 til 7-brom-5-methyl-3-fenylbenzofuran i form av en brun olje. Denne olje behandles med brom som beskrevet i eksempel 11 til dannelse av 2,7-dibrom-5-methyl-3-fenyl-benzof uran som en olje som krystalliseres fra hexan. Denne olje omsettes med N-bromsuccinimid som beskrevet i eksempel 17 til dannelse av fast 5-brommethyl-2,7-dibrom-3-fenylbenzofuran. Igjen, analogt med eksempel 17 omsettes dette stoff med natriumcyanid til dannelse av 5-cyanomethyl-2,7-dibrom-3-fenylbenzofuran som et fast hvitt stoff.

11,1 g (0,028 mol) 5-cyanomethyl-2,7-dibrom-3-fenyl-benzofuran, 10,7 g (0,11 mol) dinitrogentetraoxyd, 13,9 g (0,11 mol) cyclohexen-4-carboxylsyre og 1 g jod i 500 ml kloroform om-røres ved 23°C 16 timer. Ytterligere 13,9 g cyclohexen-4-carb-oxylsyre og 10,7 g dinitrogentetraoxyd tilsettes, og omrøringen fortsettes 16 timer. Reaksjonsblandingen behandles derpå med 500 ml 10 % natriumthiosulfat. Den organiske fase vaskes tre ganger med 250 ml porsjoner mettet natriumhydrogencarbonat, én gang med .250 ml 3N saltsyre og tørres. Inndampning gir 7-brom-5-cyanomethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuran som et gult fast stoff som omkrystålliseres fra ethylacetat-hexan.

2,0 g 7-brom-5-cyanomethyl-2-nitro-3-fenylbenzofuran og 30 ml 1:1 svovelsyre og vann omrøres og oppvarmes til 150°C i 1 1/2 time, hvorpå blandingen heldes i 200 ml vann. Det faste stoff omkrystålliseres fra ethanol under dannelse av gule krystaller av 7-brom-2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre, smp. 125 - 127°C.

Eksempel 41

Analogt med eksempel 17 omsettes 2-hydroxy-4-methoxy-toluen og a-brom-2-fluoracetofenon til 2-fluor-a-(2-methyl-5-methoxyfenoxy)-acetofenon, smp. 57 - 58°C (renset),, hvor cyclise-ring i polyfosforsyre gir 3-(2-fluorfenyl)-7-methyl-4-methoxy-benzofuran som en brun olje.

Analogt med eksempel 17 bromeres 3-(2-fluorfenyl)-7-methyl-4-methoxybenzofuran med N-bromsuccinimid til 2-brom-7-brommethyl-3-(2-fluorfenyl)-4-methoxybenzofuran i form av en olje.

Analogt med eksempel 17 omsettes 2-brom-7-brommethyl-3-(2-fluorfenyl)-4-methoxybenzofuran med natriumcyanid til 2-brom-7-cyanomethyl-3-(2-fluorfenyl)-4-methoxybenzofuran.

2-brom-7-cyanomethyl-3-(2-fluorfenyl)-4-methoxybenzo-furan oppvarmes under tilbakeløpskjøling i ethanolisk natriumhydroxyd 6 timer. Ekstraksjon med diethylether gir 2-brom-3-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-7-benzofuraneddiksyre, smp. 188-191,5°C (renset) .

Analogt med eksempel 17 omsettes 2-brom-3-(2-fluor-fenyl)-4-methoxy-7-benzofuraneddiksyre med dinitrogentetraoxyd til 3-(2-fluorfenyl)-4-methoxy-2-nitr6-7-benzofuraneddiksyre. Omkrystallisasjon fra benzen gir gule krystaller, smp. 185-195°C.

Claims (17)

1. Substituerte 2-nitro-3-fenylbenzofuraner, karakterisert ved at de har den generelle formel:

hvori X betegner halogen, C-^ - alkyl, C-^ - C, alkoxy, nitro, fenyl, cyano eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, R betegner rettkjedet eller forgrenet C-^ - C^ .alkylen eller C2 - alkenylen, og Y betegner methyl, methoxy, halogen eller hydrogen, eller estere, amider, acylhalogenider eller farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er methylen.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hver X er fluor og/eller klor.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at 4-stillingen i benzofurandelen er usubstituert.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et alkalimetallsalt."

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 0.

7.. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuraneddiksyre.

8..Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-fenyl-6-benzofuraneddiksyre.

9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre.

10. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-f eny.l-7-benzof uranacrylsyre.

11. Forbindels ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-fenyl-5-benzofuranpropionsyre.

12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er 2-nitro-3-fenyl-7-benzofuranpropionsyre.

13. Forbindelse ifølge krav 1, k°ar akter i sert ved at n er 1.

14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 3-(4'-klorfenyl)-2-nitro-5-benzofuraneddiksyre.

15. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 3-(4'-fluorfenyl)-2-nitro-7-benzofuraneddiksyre.

16. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 3-(4 <1-> klorfenyl)-2-nitro-7-benzofuraneddiksyre.

17. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge hvilket som helst av de foregående krav med den generelle formel:

hvori X betegner halogen, C^ - C4 alkyl, - C4 alkoxy, nitro, fenyl, cyano eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, R betegner rettkjedet eller forgrenet C1 - C4 alkylen eller C2 - C4 alkenylen, og Y be tegner methyl, methoxy, halogen eller hydrogen eller estere, amider, acylhalogenider eller salter derav, karakterisert ved at manA. direkte nitrerer 2-stillingen i en forbindelse med formelen

B. fremstiller et mellomprodukt med formelen

hvori Q er brom eller jod, efterfulgt av en selektiv utskiftning av 2-halogenatomet med en nitrogruppe, C. foretar en sur hydrolyse av en korresponderende forbindelse med formelen

hvori A er cyano eller en carboxylsyreestergruppe, ellerD. reduserer en forbindelse med formelen

til det tilsvarende 3-fenylbenzofuranaldehyd efterfulgt av halogenering og nitrering eller direkte nitrering av aldehydet til det tilsvarende 2-nitro-3-fenylbenzofuranaldehyd som omsettes med eddiksyreanhydrid til dannelse av den tilsvarende 2-nitro-3-fenyl-benzof uranacrylsyre og, om ønsket, reduserer dobbeltbindingen i sidekjeden ved katalytisk hydrogene.ring til den tilsvarende 2-nitro-3-fenylbenzofuranpropionsyre, i hvilke formler X, n, R og Y har den ovenfor angitte betydning, og om ønsket overfører en dannet fri syre i en ester, et amid, et et acylhalogenid eller et salt.