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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Oxazolinen
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Oxazolinen nach dem deutschen
Patent 1008747.
Die herstellbaren threo-Azidoacetvlaminopropandiole der Formel
haben eine breite therapeutische Wirkung. Für gewisse Zwecke, so z. B. für die Kinderpraxis,
ist ihr bitterer Geschmack störend. Es war daher erwünscht, geschmacklose Verbindungen
dieser Körperklasse darzustellen.
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Es wurde- nun gefunden, daß man solche geschmackfreien und doch wirksamen
Verbindungen erhält, wenn man die theoretisch durch Wasserabspaltung aus obigen
Azidoacetylaminopropandiolen erhältlichen Oxazoline darstellt. Da die Oxazolinbildung
entweder durch Beteiligung der 1- oder 3-Oxygruppe mit der Stickstoffgruppierung
vonstatten gehen kann, so sind die beiden Isomeren
möglich. Da jedes dieser Oxazoline zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält,
kann es in Struktur- und in optisch isomeren Formen existieren. Diese strukturisomeren
Formen, als erythro- und threo-Fonn bezeichnet, können auch als Racemate der optisch
aktiven Isomeren vorkommen. Somit kann jedes Oxazolin in sechs verschiedenen Formen
existieren, der 1)-, L-, und DL-Form der threo- und erythro-Reihe. Man hat
es nun in der Hand, alle diese Isomeren darzustellen, je nachdem, welches
struktur- oder optisch isomere Ausgangsmaterial man verwendet. Die Verhältnisse
sind ähnlich wie in der Chlorarnphenicolreihe, wo sich diese Nomenklatur eingebürgert
hat. Die Buchstaben D und L sagen noch nichts über den tatsächlichen Drehungssinn
aus, sie drücken lediglich die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Reihe aus. Die
therapeutisch wertvollen Verbindungen sind jedoch die DI,- und D-threo-Verbindungen
beider Oxazoline.
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Die Herstellung der Oxazoline kann man nach üblichen Methoden vornehmen,
so z. B. durch Einwirkung von Azidoacetonitril auf D-threo- bzw. DL-threo-I-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3)
eventuell in einemwasserfreien Lösungsmittel oder durch Einwirkung von Azidoacetiminoäthern
oder -thioäthern auf 2-Aminopropan-1,3-diolsalze oder umgekehrt von Azidoacetiminoäther-bzw.
thioäthersalzen auf diese Aminopropandiole, wobei unter Alkohol und Ammoniumchloridabspaltung
Ringschluß eintritt. Die Umsetzung kann in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder
in schwachen Basen vorgenommen werden. Es entstehen dabei meist die beiden isomeren
Oxazoline nebeneinander, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden
können. Doch ist diese Trennung für die Verwendung der Oxazoline für pharmazeutische
Zwecke meist nicht erforderlich. Man kann auch, wie weiter unten beschrieben wird,
die Ausgangsverbindung so wählen, daß praktisch nur eines der beiden isomeren Oxazoline
entsteht. Auch in der einen Oxygruppe abgewandelte funktionelle Derivate der Aminopropandiole
wie in 1 - oder 3-Stellung substituierte Verbindungen, wie Ester oder Halogenverbindungen,
können erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial benutzt werden. Diese funktionellen
Derivate werden besonders dann mit Vorteil verwendet, wenn man ein bestimmtes der
beiden isomeren Oxazoline erhalten will oder wenn die Nitrogruppe nachträglich eingeführt
werden soll. Die funktionellen Derivate werden dann anschließend wieder nach üblichen
Methoden in die Oxygruppe umgewandelt.
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Die Azidoacetiminoäther werden dadurch erhalten, daß man auf ein Gemisch
aus Azidoacetonitril und einem Alkohol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
unter
Ausschluß von Feuchtigkeit bei niederer Temperatur Halogenwasserstoff
einwirken läßt.
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Man kann zu den Oxazolinen auch gelangen, wenn man das nach dem deutschen
Patent 1008747 herstellbare D-threo- bzw. Dr,-threo-l-p-Nitrophen#71-2-(azidoacet#,1-amino)-propandiol-(1,3)
durch ein wasserabspaltendes Mittel, wie Thionylchlorid, p-Toluolsulfochlorid oder
konzentrierte Schwefelsäure, zum Oxazolinringschluß bringt. Auch in der einen Oxygruppe
abgewandelte funktionelle Derivate des Azidoacetylaminopropandiols wie in
1- oder 3-Stellung substitnierte Verbindungen, wie Ester oder Halogenide,
können erfindungsgemäß alsAusgangsmaterial verwendet werden. Diese funktionellen
Derivate werden besonders dann mit Vorteil verwendet, wenn man ein bestimmtes der
beiden isomeren Oxazoline allein erhalten will oder wenn man nachträglich nitrieren
will.
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Es können aber auch Ester der Azidoacetylaminopropandiole, z. B. Halogenwasserstoffsäureester
oder 1-oder 3-Salpetrigsäureester, durch Einwirkung von Alkali zum Säureaustritt
unter Oxazolinbildung veranlaßt werden.
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Beispiel 1
85 g D threo - 1 - p - Nitrophenyl
-2 - aminopropandiol-(1,3) werden in 510 ccm Pyridin gelöst und unter
Eiskühlung mit 72 g Azidoacetiminoäthvläther-liydrochlorid versetzt. Nach
3stündigem Rühren unter Eiskühlung wird auf 2,51 Eiswasser gegossen und das
ausgefallene Produkt abgesaugt. Es stellt eines der isomeren D-threo-Oxazoline der
Formel auf Spalte 1 in praktisch reinem Zustand dar. (F. 92'; [a]
10 8,5' (Essigester». D
Durch Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol wird es ganz rein vom Schmp. 94' und [al" = + 8,66' (Essig-D ester)
erhalten.
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Beispiel 2 2,5g D(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3)
werden in 65 ccm 960/,igem Methanol gelöst und mit 2,4g Azidoacetiminoäthyläther-hydroclilorid
20 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand mit wenig Wasser angeschlämmt und abgesaugt. Aus verdünntem Methanol
umkristallisiert, erhält man wieder das im Beispiel 1
beschriebene Produkt,
F. 94'. Aus den Mutterlangen erhält man durch Eindampfen im Vakuum und Kristallisation
aus einem indifferenten Lösungsmittel das isomere Oxazolin.
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Beispiel 3
4,3 g D threo - 1 - p - Nitrophenyl
- 2 - aminopropandiol-(1,3) werden in 85 ccm 950/,igem Äthylalkohol
gelöst und mit 3,7 g Azidoacetiminoäthyläther-hydrochlorid 20 Stunden verrührt.
Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 2 erhält man wieder das Oxazolin vom Schmp. 94--.
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Beispiel 4 4,24 g i)L - threo - 1 - p - Nitrophenyl
- 2 - aminopropan -diol-(1,3) werden in 25,5 ccm Pyridin gelöst
und unter Eiskühlung mit Azidoacetiminomethyläther-hydrochlorid versetzt. Nach 3stündigem
Rühren unter Eiskühlung wird auf 125 ccm Eiswasser gegossen. Das abgesaugte
Produkt wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle
eines DL-threo-Oxazolins vom Schmp. 112'.
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Beispiel 5
5 g i)(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-aminopropandiol-(1,3)
werden in 33 ccm Wasser suspendiert und mit 5 g Azidoacetiminoäthyläther-hydrochlorid
unter schnellem Rühren versetzt. Es tritt Lösung ein und bald wieder Kristallisation.
Nach 1ständigern Rühren wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält ein
Isomerengemisch der beiden i)-threo-Oxazoliiie mit der ungefähren Drehung 'a)
10 29' (Essigester). Durch wiederholtes D Umkristallisieren aus verdünntem
Methanol kann das im Beispiel 1 beschriebene Oxazolin mit der Rechtsdrehung
erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Benzol oder Essigester kommt man zu
dem isomeren i)-threo-Oxazolin mit der negativen Drehung.
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Beispiel 6
4,25g DI.-threo-l-p-Nitrophenvi-2-amiiiopropandiol-(1,3)
werden in 24 ccm Wasser suspendiert und mit 3,6 g Acetiminoäthylätlier-hydrochlorid
versetzt. Bei schnellem Rühren geht alles in Lösung, und bald beginnt die Kristallisation
des Oxazolins. Nach lstündigem Rühren wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol
umkristallisiert. Man erhält ein Isomerengemisch der beiden Di.-threo-Oxazoline
vom ungefähren Schmp. 99 bis 104-, das im Bedarfsfalle getrennt werden kann.
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Beispiel 7
2g D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylainino-3-benzoyloxypropanol-(1),
F.168#, werden unter guter Kühlung in 2 cem gereinigtes Thionylchlorid eingetragen.
Es erfolgt bald Lösung. Nach Stehen über Nacht im Eisschrank wird in absolutem Äther
eingegossen und das zähe farblose 01 wiederholt damit dekantiert. Durch Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das i)-threo-2-Azidomethvi-5-p-nitroplienyl-4-benzoyloxymethyl-oxazolin-hydrochlorid
als weißes Pulver, das bei 80- einen undeutlichen Schmelzpunkt zeigt.
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Beispiel 8
1,67g DL-threo-l-Phenyl-2-aminopropandiol-(1,3)
werden in 6 cem Wasser suspendiert und mit 1,8 g Azidoacetiminoäthyläther-hydrochlorid
versetzt. Es tritt Lösung ein, und bald fällt ein 01 aus. Nach lstündigem
Rühren wird das 01 in Methylenchlorid aufgenommen und einmal mit Wasser ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen im Vakuum erhält man das Isomerengemisch
der nitrogruppenfreien DL-threo-Oxazoline als Öl, das durch vorsichtige Nitrierung
mit Essigsäureanhydrid-Salpetersäure in die Verbindung des Beispiels 6 übergeführt
werden kann.
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Beispiel 9
8 g D(-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylamino-1,3-dichlorpropan
(Zersetzungspunkt 131j werden in 140 cem Alkohol gelöst und dazu bei etwa
25 # 25 ccm n-Natronlauge getropft. Man rührt 2 Stunden weiter und
neutralisiert dann mit n-Schwefelsäure. Es wird im Vakuum zur Trockne gebracht,
der Rückstand mit etwas Wasser angeschlämmt, abgesaugt und aus verdünntem Methanol
umkristallisiert. Man erhält so die weißen Kristalle des D-threo-2-Azidometh-yr1-5-p-nitrophenvi-4-chlormethyloxazolin
vom Zersetzungspunkt 144', die durch alkalische Hydrolyse in D-threo-2-Azidomethyl-5-p-nitrophenvl-4-oxv-meth\-loxazolin
übergeführt werden.