CH350293A

CH350293A - Verfahren zur Darstellung von Oxazolinen

Info

Publication number: CH350293A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Meiser; C Domagk Gerhard Prof Dr Dr H
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1955-06-04
Filing date: 1956-04-17
Publication date: 1960-11-30

Description

Verfahren zur Darstellung von Oxazolinen
Die im deutschen Patent Nr. 1 021 847 beschriebenen Azidoacylaminopropandiole der Formel
EMI1.1
haben eine breite therapeutische Wirkung. Für gewisse Zwecke, so zum Beispiel für die Kinderpraxis, ist ihr bitterer Geschmack störend. Es war daher erwünscht, geschmacklose Verbindungen dieser Körperklasse darzustellen.

Es wurde nun gefunden, dass man solche geschmackfreien und doch wirksamen Verbindungen erhält, wenn man die theoretisch durch Wasserabspaltung aus obigen Azidoacylaminopropandiolen erhältlichen Oxazoline darstellt. Da die Oxazolinbildung entweder durch Beteiligung der 1- oder 3-Oxygruppe mit der Stickstoffgruppierung vonstatten gehen kann, so sind die beiden Isomeren
EMI1.2
möglich.

Da jedes dieser Oxazoline zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, kann es in Struktur- als auch optisch isomeren Form existieren. Diese struktur-isomeren Formen, als Erythro- und Threoform bezeichnet, können auch als Racemate der optisch aktiven Isomeren vorkommen. Somit kann jedes Oxazolin in sechs verschiedenen Formen existieren, der D-, L- und DL-Form der Threo- und Erythroreihe. Man hat es nun in der Hand, alle diese Isomeren darzustellen, je nachdem, welches struktur- oder optischisomere Ausgangsmaterial man verwendet. Die Verhältnisse sind ähnlich wie in der Chloramphenicolreihe, wo sich diese Nomenklatur eingebürgert hat.

Die Buchstaben D und L sagen noch nichts über den tatsächlichen Drehungssinn aus, sie drücken lediglich die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Reihe aus.

Die wichtigsten Verbindungen sind jedoch die DLund D-Threoverbindungen beider Oxazoline. Aber auch die Erythroverbindungen sind von Bedeutung, da sie durch Umlagerung in Verbindungen der Threoreihe übergeführt werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino- propan-1,3-diol oder 1 -Phenyl-2- amino-propan- 1,3 - diol oder ein in 1- oder 3-Stellung O-acyliertes Derivat einer dieser Verbindungen mit einem Azidoacetimidoäther oder einem Azidoacetimidothioäther oder mit einem Salz von einem dieser äther umsetzt.

Die Umsetzung kann in Wasser, organischen Lösungsmitteln in schwachen Basen usw. vorgenommen werden. Es entstehen dabei meist die beiden isomeren Oxazoline nebeneinander, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Doch ist diese Trennung für die Verwendung der Oxazoline für pharmazeutische Zwecke meist nicht erforderlich.

Man kann auch die Versuchsanordnung so treffen, dass praktisch nur eines der beiden isomeren Oxazoline entsteht. Aminopropandiole, in denen eine der Oxygruppen acyliert ist, werden besonders dann mit Vorteil als Ausgangsstoffe verwendet, wenn man ein bestimmtes Oxazolin erhalten will oder wenn die Nitrogruppe nachträglich eingeführt werden soll. Die Acylgruppe an der einen Oxygruppe kann dann anschliessend wieder nach üblichen Methoden abgespalten werden.

Die Azidoacetimidoäther können erhalten werden, indem man auf ein Gemisch von Azidoacetonitril und einem Alkohol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei niederer Temperatur Halogenwasserstoff einwirken lässt.

Beispiel 1
85 g D-(-)-threo- l-(p - Nitro - phenyl) - 2-amino- propan-1,3-diol werden in 510 cm3 Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 72 g Azidoacetimidoäthylätherchlorhydrat (Zersetzungspunkt 98 , hergestellt durch Umsetzung von Azidoacetonitril mit Äthyl alkohol und Chlorwasserstoff) versetzt. Nach dreistündigem Rühren unter Eiskühlung wird auf 2,5 1 Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt abgesaugt.

Es stellt eines der isomeren D-threo-Oxazoline der angegebenen Formeln in praktisch reinem Zustand dar (F. 920 ; [a] 2D = + 8,50 Essigesterl). Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol wird es ganz rein vom F. 940 und [a] 2Iz0 + 8,660 (Essigester) erhalten.

Beispiel 2
2,5 g D-(-)-threo-l-(p- Nitro- phenyl)-2-amino- propan-1,3-diol werden in 65 cm5 960/obigem Methanol gelöst und mit 2,4 g Azidoacetimidoäthylätherchlorhydrat 20 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser angeschlämmt und abgesaugt. Aus verdünntem Methanol umkristallisiert erhält man wieder das im Beispiel 1 beschriebene Produkt, F. 940. Aus den Mutterlaugen erhält man durch Eindampfen im Vakuum und Kristallisation aus einem indifferenten Lösungsmittel das isomere Oxazolin.

Beispiel 3
4,3 g D-(-)-threo-l- (p-Nitro-phenyl)-2-amino- propan-1,3-diol werden in 85 cm3 950/oigem Sithyl- alkohol gelöst und mit 3,7 g Azidoacetimidoäthyl äther-chlorhydrat 20 Stunden verrührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 2 erhält man wieder das Oxazolin vom F. 940.

Beispiel 4
4,24 g DL-threo-l -(p-Nitro-phenyl)-2-amino-pro- pan-1,3-diol werden in 25,5 cm3 Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit Azidoacetimidomethylätherchlorhydrat (Zersetzungspunkt 102 , hergestellt durch Umsetzung von Azidoacetonitril mit Methanol und Chlorwasserstoff) versetzt. Nach dreistündigem Rühren unter Eiskühlung wird auf 125 cm3 Eiswasser gegossen. Das abgesaugte Produkt wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle eines DL-threo-Oxazolins vom F. 112".

Beispiel 5
5 g D-(-)-threo- 1 -(p-Nitro-phenyl)-2-amino-pro- pan-1,3-diol werden in 33 cm3 Wasser suspendiert und mit 5 g Azidoacetimidoäthyläther-chlorhydrat unter schnellem Rühren versetzt. Es tritt Lösung ein und bald wieder Kristallisation. Nach einstündigem Rühren wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Man erhält ein Isomerengemisch der beiden D-threo Oxazoline mit der ungefähren Drehung [a] 2D 290 (Essigester). Durch wiederholtes Umkristallisieren aus verdünntem Methanol kann das in Beispiel 1 beschriebene Oxazolin mit der Rechtsdrehung erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Benzol oder Essigester kommt man zu dem isomeren D-threo Oxazolin mit der negativen Drehung.

Beispiel 6
4,25 g DL-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-pro- pan-1,3-diol werden in 24 cm3 Wasser suspendiert und mit 3,6 g Azidoacetimidoäthyläther-chlorhydrat versetzt. Bei schnellem Rühren geht alles in Lösung, und bald beginnt die Kristallisation des Oxazolins.

Nach einstündigem Rühren wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Man erhält ein Isomerengemisch der beiden DL-threo-Oxazoline vom ungefähren F. 99-104", das im Bedarfsfalle getrennt werden kann.

Beispiel 7
1,67 g DL-threo-l-Phenyl-2-amino-propan-1, 3- diol werden in 6 cm3 Wasser suspendiert und mit 1,8 g Azidoacetimidoäthyläther-chlorhydrat versetzt.

Es tritt Lösung ein, und bald fällt ein Ö1 aus. Nach einstündigem Rühren wird das Ö1 in Methylenchlorid aufgenommen und einmal mit Wasser ausgeschüttelt.

Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen im Vakuum erhält man das Isomerengemisch der DL-threo-Oxazoline als Öl.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Oxazolinen der Formeln EMI2.1 worin R3 Wasserstoff oder die Nitrogruppe und R2 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino- propan-1, 3-diol oder 1 -Phenyl-2-amino-propan-1,3- diol oder ein in 1- oder 3-Stellung O-acyliertes Derivat einer dieser Verbindungen mit einem Azidoacetimidoäther oder einem Azidoacetimidothioäther oder mit einem Salz von einem dieser Äther umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die isomeren Oxazoline durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsstoffe in der DLthreo- oder der D-threo-Form verwendet werden.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Umsatz der 2-Amino-propan 1,3-diole mit den Azidoacetimidoäther- oder thio äthersalzen in wasserfreiem Pyridin vorgenommen wird.