DE1695085A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furylderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furylderivaten

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DE1695085A1
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straight
nitrofuryl
nitro
carbon atoms
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Howarth Graham Arton
Hoyle William Dr
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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Description

Palentanwälte München 2, Brauhausstrafce 4/1$
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furyl-derivat.en
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Kitrofurylderivaten von Isoxazolen, insbesondere von 5-Nitro-2-furyl-isoxazolen der allgemeinen Formel I,
r ι
-R ■ (D
NHn
in welcher
R eine -CN, -CO-OR1 oder -CO-NX -Gruppe,
3 H-, eine gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte oder durch die Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe und
Rg Wasserstoff und
Ro Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige, un-
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substituierte oder durch die Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylrest aus einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, besteht, oder Rp und R3 zusammen eine gerade oder verzweigte nicht unterbrochene oder durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochene Alkylenkette mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bedeutet R-. oder R3 eine Alkylgruppe, so kann eine dieser Gruppen beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n~Hexyl-Gruppe sein. Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt. Bedeutet R-, oder R3 eine durch eine Halogengruppe substituierte Alkylgruppe, so kommen als Halogen ■ Fluor oder Jod, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom in Betracht. Bedeutet R, oder R3 eine durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 oder 2 Halogen-, Alkoxy- oder Hydroxyl-Substituenten. Bedeutet R, oder R3 eine Alkenylgruppe, so kann es sich-beispielsweise um die Allyl-, 2-Methallyl-, 2-Butenyl-(Crotyl-) oder 3-Butenyl-Gruppe handeln. Bedeutet R^ oder R3 eine Cycloalkylgruppe, so kommt beispielsweise die Cyclohexylgruppe in Frage. Bedeutet die Gruppe R3 eine Carbalkoxygruppe, so kann der Alkylrest der Carbalkoxygruppe beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl- oder n-Amylgruppe sein.
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Bedeuten die Gruppen Rp und FU zusammen eine nicht von einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochene Älkylenkette, so ist diese Kette beispielsweise der Aethylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, durch die Methylgruppe substituierte Trimethylen-, dimethylsubstituierte Aethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen- oder Heptamethylenrest. Ist die Älkylenkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so stellt die so entstandene Gruppierung R beispielsweise den Morpholinocarbonylrest dar ; ist die durch R2 und Rg gebildete Alkylengruppe durch ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen, so kann die so entstandene Gruppierung R beispiels weise ein l-Piperazinylcarbonyl- bzw. Thiomorpholinocarbonylrest sein.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen der Formel I, worin R eine -CW-Gruppe oder eine
-CO-N- -Gruppe bedeutet und RQ darin Wasserstoff oder eine \R 3
gerad- oder verzweigtkettige unsubstituierte oder durch die Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Rp und R3 zusammen eine gerad- oder verzweigt kettige, nicht unterbrochene oder durch ein Sauerstoff-, Stick stoff- oder Schwefelatom unterbrochene Älkylenkette mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zur Herstellung eines 5-Nitro-2-furyl-isoxazols der allgemeinen"Formel I wird eine 5-Nitro-2-furohydroxamoylhalogenverbindung der Formel II,
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(H)
in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einer reaktiven Methylenverbindung der allgemeinen Formel III,
Y-CH-R
I (III)
CN ■
in welcher Y Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.
Die Reaktion zwischen dem S-Nitro-S-furohydroxamoylhalogenid und der reaktiven Methylenverbindung der Formel III erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines basischen, die Kondensation beschleunigenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethylat.
Die bei der Reaktion verwendete reaktive Methylenverbindung der Formel III kann eine Verbindung der Formel NC-CH2-R oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Alkalimetallderivat sein ; vorzugsweise verwendet man das Natriumderivat der Formel NC-CH(M)-R, worin M ein Alkalimetall bedeutet.
Als 5-Nitro-2-furohydroxamoyl-halogenid der Formel II verwendet man vorzugsweise das Chlorid oder Bromid. Die Halogenide können nach üblichen Methoden erhalten werden, das 'Chlorid beispielsweise nach dem von Doyle, Hanson, Long und Nayler im Journal of the Chemical Society (1963), S. 5845 oder dem in Helvetica Chimica Acta (1963), Bd. 46, S. 1067 beschriebenen Verfahren. Das als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Halogenid kann ein reines Produkt oder ein
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gewünschtenfalls nur teilweise gereinigtes Rohprodukt sein.
Die reaktive Methylenverbindung der Formel III kann "beispielsweise Malondinitril,· Cyanacetamid, ein N-substituier. tes Cyanacetamid oder ein Cyanessigsäureester sein. Beispiele von bevorzugten reaktiven Methylenverbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben, in der auch die entsprechenden R-Substituenten der Formel ITI aufgeführt sind :
Verbindung R.
Malondinitril CN
Cyanacetamid " -CONHp
Cyanacetylpyrrolidin CO-
ß-(N-Cyanacetylamino)-äthanol
Cyanessigsäuremethylester
Cyanessigsäureäthylester ■
Cyanessigsäureisopropylester
Cyanessigsäureallylester
N-Allylcyanacetamid
Cyanacetylha-rnstoff
Cyanessigsäurechloräthylester 22
Nach einem zweiten Verfahren zur Herstellung eines 5-Nitro-2-furyl-isoxazols der allgemeinen Formel I, worin R die -CN-Gruppe bedeutet, wird das entsprechende 5-Nitro-2-furylisoxazol der Formel I, worin R die -CO-NH2-GrUpPe bedeutet, dehydratisiert. Die Dehydratisierung erfolgt beispielsweise durch Erwärmen auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise auf eine Temperatur, die zwischen 50° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegt, (unter Rückfluss). Es empfiehlt sich, in dem Verfahren ein für die Dehydratisierung von Carbamoylverbindungen
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COO-C 3H7
COOC3 H5
CONHC 3H5
CONHCONH2
zu den entsprechenden Nitrilen übliches Mittel zu verwenden, beispielsweise Phosphoroxychlorid.
Zwar sind die erfindungsgemässen Verbindungen durch die vorstehend angegebene Formel I umschrieben ; sie lassen sich aber auch durch eine oder beide der folgenden tautomeren Formeln IA oder IB darstellen, und jede einzelne Verbindung gemäss der Erfindung kann in jeder dieser tautomeren Formen oder als Gemisch dieser Formen vorkommen.
IA IB
0.
N JD= NH HN C = NH
^ ^O
In der vorliegenden Anmeldung wird jedoch aus Gründen der Klarheit die allgemeine Formel I als für alle Verbindungen gültig angenommen, und diese* werden demgemäss als Nitrofurylisoxazol-derivate beschrieben und anhand der Beispiele erläutert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische und insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und stellen wertvolle antibakterielle, fungizide, antivlrale, anthelminthische, coccidiostatische oder wachstumsfördernde Mittel für die äussere und innere Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin dar.
In Versuchen weisen die nach den obigen beschrieben Verfahren hergestellten Verbindungen hervorragende antimikrobielle Wirksamkeit, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit auf. In lebenden Organismen sind sie beispielsweise gegen allgemeine Staphylocoeceninfektionen und durch Mikroorganismen der Typen Salmonella und Echerichia coli hervorgerufene Infektionen wirksam.
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Die hergestellten Verbindungen haben sich als wirksame bakteriostatische Mittel' gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coil und Mycobacterium tuberculosis (isonicotinoylhydrazid- und streptomycin-resistente Stämme) erwiesen.
Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von. organischen Stoffen dienen, die der Zersetzung durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen, zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.
Erfindungsgemäss erhält man auch eine StoffZusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil eines 5-Nitro~2-furyl-isoxazols der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.
Schliesslich sieht die Erfindung auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einem 5-Nitro-2-furylisoxazol der allgemeinen. Formel I behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial ein..
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Lösung yon 1,15 g metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei 20-25° langsam einer Mischung von 9,5" g-5-Nitro-2-furohydio.xamoylchlorid und 3,3 g Malondinitril, gelöst in 80 ml wasserfreiem Methanol, zugegeben.
Die Mischung wird dann stehen gelassen und dann der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert. Als Produkt erhält man 3-(5'—Nitrof-üryl-2t) A-cyano-S-amino-isoxazol, Smp. 263° (Zersetzung).
Beispiel 2
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von Malondinitril als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge Cyanacetamid.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-carbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 212° (Zersetzung).
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,15.g metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Methanol wird bei 20-25° langsam einem Gemisch von 9,5 g 5-Nitro-2-furohydroxamoylchlorid und 7,6 g 1-Cyanacetylpyrrolidin, gelöst in 120 ml wasserfreiem Methanol, zugegeben.
■Das Gemisch wird stehen gelassen und dann wird der gebildete kristalline Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und' Dimethylformamid umkristallisiert.
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Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-pyrrolidinocarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 186°. Das 1-Cyanacetylpyrrolidin wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch aus 113 g Aethylcyanacetat und 71 g Pyrrolidin wird in einem Destillationsapparat auf 110° erhitzt, bis die Destillation des freigesetzten Alkohols beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Als Produkt erhält man 1-Cyanacetylpyrrolidin, Smp. 70°.
Beispiel 4
Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von 1-Cyanacetylpyrrolidin als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge l-Cyanacetylpiperidin.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-piperidinocarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 188° (Zersetzung).
Beispiel 5 ■
Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von 1-Cyanacetylpyrrolidin als Ausgangsverbindung die äquimolare Menge Cyanacetylcarbaminsäureäthylester.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-äthoxycarbonyi-carbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 218° (Zersetzung ).
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Beispiel 6
Eine Lösung von 2,3 g metallischem Natrium in 40 ml wasserfreiem Aethanol wird bei 20-25° langsam einer Mischung von 19,1 g 5-Nitro-2-furohydroxamoylchlorid und ll,3/g Cyanessigsäureäthylester, gelöst in 120 ml wasserfreiem Aethanol, zugefügt.
Die Mischung wird stehen gelassen und der dabei entstandene kristalline Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid ^ umkristallisiert.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-äthoxy■ carbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 200°.
Beispiel 7
Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von 1-Cyanacetylpyrrolidin als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge N-Cyanacetyl·mo.rpholin.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-morpholinoc arbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 245° (Zersetzung).
Beispiel 8 .
Man wiederholt das in Beispiel 3.beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von 1-Cyanacetylpiperidin als Ausgangsverbindung die äquimolare Menge Cyanacetylharnstoff.
Als Endprodukt erhält man 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-ureidocarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 208° (Zersetzung).
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Beispiel 9 -
Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle von 1-Cyanacety!pyrrolidin als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge ß-CN-CyanacetylaminoJ-äthanol.
Als Endprodukt erhält man 3-(5' -MtrQfuryl-21 )-4-(.ß-hydroxyäthylcarbsmoyl)-5-amino-isoxazol, Smp. 209° (Zersetzung)
Beispiel 10 ■ , . '
Ein Gemisch von 15 g 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-carbamoyl-5-amino-isoxazol und 40 g Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen werden dem Gemisch unter Kühlen langsam 100 ml Wasser beigefügt 5 der Niederschlag wird aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert.
Als Endprodukt erhält man 3 — (5'-Nitrofuryl-2')-4-cyano-5-amino-isoxazol, Smp. 263° (Zersetzung), das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 19,1 g 5-Nitro-2-furohydroxamoylchlorid und 9,9 g Gyanessigsäuremethylester, gelöst in 120 ml wasserfreiem Methanol, wird b.ei 20-25° mit 2,3 g metallischem Natrium, gelöst in 40 ml wasserfreiem Methanol, langsam versetzt.
Nach einigem Stehenlassen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert.
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Das erhaltene Endprodukt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-21) 4-methoxycarbonyl-5-amino-isoxazol vom Snip. 240° (Zersetzung).
Beispiel 12
Mail wiederholt das im Beispiel 1.1 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle .des Cyanessigsäur&methylesters das molekulare Aequivalent des Cyanessig.säureisopropylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Endprodukt ist das 3-(5'-Nitröfuryl-21)-. 4-isopropoxycarbonyl-5-amino-isoxazol vom Smp. 174°.
Beispiel 13 :
Man wiederholt das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des Cyanessigrsäuremethylesters. das molekulare -Aequivalent des Cyanessig.'saur e-allylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Produkt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-allyloxycarbonyl-5-aminö-isoxazol vom Smp* 124°.
Beispiel 14
Man wiederholt das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren» wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des Cyanessig säuremethylesters das molekulare Aequivalent des Cyanessig säurecyclohexylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Endprodukt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-cyclohexyloxycarbonyl-5-amino-isoxazol vom Smp. 170°.
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In analoger Weise unter Verwendung des Cyanessigsäuren-hexylesters ans.telle des Cyanessigsäuremethylesters erhält man das 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-(n-hexyloxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 185-187°. " ■
Beispiel 15 . .
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des 1-Cyanessig.säurepyrrolidins das molekulare Aequivalent des N-Methylcyanessigsäureamids als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Endprodukt ist das 3-(5·-Nitrofuryl-21)-4-methyl-carbamoyl-5-amino-isoxazol vom Smp» 238° (unter Zersetzung).
Beispiel 16
Man wiederholt das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des 1-Cyanessig.'sä urepyrrolidins das molekulare Aequivalent des N-Aethylcyanessigsäureamids als Ausgangsstoff verwendet..
Das erhaltene Endprodukt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-äthylcarbamoyl-5-amino-isoxazol vom Smp. 206° (Zersetzung).
Beispiel 17 . .
Man wiederholt das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des 1-Cyanessig s aurepyrrolidlns das molekulare Aequivalent des N-Allylcyanessigsäureamids als Ausgangsstoff verwendet«
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Das erhaltene Endprodukt ist .das 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4· allylcarbamoyl-S-amino-isoxazol vom Smp. ~Wt^- (unter Zersetzung)
Beispiel 18
a) Unter Wiederholung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung des molekularen Aequivalents eines der nachfolgenden Amine als Ausgangsstoff anstelle des darin benützten 1-Cyanacetyl-pyrrolidine : wie z.B. N-Cyanacetyl-n-propanol
N-Cyanacetyl-ß-brom-äthylamin,
erhält man bei sonst gleichen Reaktionsbedingungen folgende Produkte :
b) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-Y-hydroxypropylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, bzw.
c) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-ß-bromäthylcarbamoyl-5-aminoisoxazol. ° ' .
Beispiel 19
Unter Wiederholung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von molekularen Aequivalenten des Cyanacetyl-cafbaminsäuremethylesters, Cyanacetyl-carbaminsäureisopropylesters oder Cyanacetyl-carbaminsäure-n-amylesters anstel Ie des darin benützten Cyanacetyl-carbaminsä ureäthylesters erhält man bei sonst gleichen Reaktionsbedingungen das 3-(5'-Nitrofuryl-21 )-4-(methoxycarbonyl-carbamoyl)-5~amino-isoxazolj bzw. das 3-(5' -Nitrofuryl-21 )-4~(isopropoxycarbonyl-carbamoyl)-5-amino-isoxazol oder 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(n-amylöxycarbonylcarbamoyl)-5-amino-isoxazol.
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Beispiel 20
a) Unter Wiederholung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von molekularen Aequivalenten der nachfolgenden Amine anstelle· des darin benützten 1-Cyanacetylpyrrolidins , wie z.B.
1-Cyanacetyläthvlpiperidin oder 1-Cyanacetylthiömorpholin
erhält man b-ei sonst gleichen Reaktionsbedingungen folgende Produkte :
. 3-(5' -Nitrofuryl-2f) •^-äthylpiperidinocarbonyl-S-amino· isoxazolj bzw.
3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-thiomorpholinooarbonyl-5^aminoisoxazole
Beispiel 21 . .
Man wiederholt das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des Cyanessig.säuremethylesters das molekulare Aequivalent des Cyanessigsäure-tert.butylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Produkt ist das 3-(5'-Nitrofüryl-2')-4-(tert«butoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 171°.
Beispiel 22
a) Man wiederholt das im Beispiel 11 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen anstelle des Cyanessig säur einethylesters das molekulare Aequivalent des Cyanessigsäure-ß-chloräthylesters als Ausgangsstoff verwendet,
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Das erhaltene Produkt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(ß-chloräthoxycarbonyl)-5-amino-isOxazol vomSmp. 152° (nach. Wiedererstarren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 158°).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von molekularen Aequivalenten irgendeinen der nachfolgenden Ester anstelle des Cyanessigsäure-ß-ehloräthylester, wie z.B.
Cyanessigsäure-ß-chlorpropylester Cyanessigsäure-Y-chlorpropylester Cyanessigsäure-ß-bromäthylester
Cyanessigsäure-n-propylester
Cyanessigsäure-isobutyles.ter
Cyanessigsäure-sek.butylester
Cyanessigsäure-w-hydroxy-n-hexylester-Cyanessigsäure-S-hydroxy-n-butylester, bzw.
Cyanessigsäure-ß-methoxyäthylester folgende Punkte :
b) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(ß-chlorpropoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol,
c) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(Y-chlorpropoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 158°,
d) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-(ß-bromäthoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol, .
e) 3-(5'-Nitrofuryl-2f)-4-(n-propoxycarbonyl)-5-aminoisoxazol vom Smp. 186°,
f) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(isobutoxycarbonyl)-5~aminoisoxazol vom Smp. 175°,
g) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(sek.butoxycarbonyl)-5-aminoisoxazol vom Smp. 126°, .
h) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(w-hydroxy-n-hexylcarbonyl)-,5 -amino -i soxazol,
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i) 3-(5■-Nitrofuryl-21)-4-(i-hydroxy-n-butoxycarbonyl)· 5-amino-isoxazol, bzw.
k) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-(ß-methoxyäthoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol.
Beispiel 23
a) Durch Wiederholung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung als Ausgangsstoffe irgendeines der nachfolgenden Amine anstellendes Malondinitrils wie z.B.
N-Cyanacetyl-sek.octylamin
N-Cyanacetyl-n-dodecylamin
N-Cyanacetyl-cyclohexylamin
N-Cyanacetyl-ß-bromäthylamin .
N-Cyanacetyl-Y-methoxypropylamin
N-Cyanacetyl-Y-isopropoxypropylamin,
erhält man bei sonst gleichen Reaktionsbedingungen folgende Produkte :
b) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-sek.octylcarbamoyl-5-aminoisoxazol,
c) 3-(5·-Nitrofuryl-2' )->4-n-dodecylcarbamoyl-5-amino- isoxazol, ,
d) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-cyclohexylcarbamoyl-S-aminoisoxazol,
e) 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-ß-bromäthylcarbamoyl-5-aminoamlno-isoxazolj
f) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-7-methoxypropylcarbamoylisoxazol, bzw.
g) 3-(5'-Nitrofuryl-21)-4-Y-isopropoxypropylcarbamoyl-5-amino-isoxazöl.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 5-Nitro-2-furyl-isoxazolen der allgemeinen Formel I,
-R
21
NH,
(D
in welcher
R eine -CN, -CO-OR, oder -CO-N -Gruppe,
R-, eine gerad- oder verzweigtkettige, unsubstituierte
oder durch die Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe und
Ä Rg Wasserstoff und
R3 Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige, un
substituierte oder durch die Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylrest aus einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, oder Rp und R^ zusammen eine gerade oder verzweigte nicht unterbro-
chene oder durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwe felatom unterbrochene Alkylenkette mit 2 bis 7 Kohlen-209812/1678
stoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-Nitro-2-furohydroxamoylhalogenverbindung der Formel II,
(II) N - OH
in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einer reaktiven Methylenverbindung der allgemeinen Formel III,
Y-CH-R
I (HD
CN
in welcher Y Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
2. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung eines ■ 5-Nitro-2-furyl-isoxazole der Formel I, in welcher R die -CN-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R die -CO-NHp.-Gruppe bedeutet, dehydratisiert.
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Fo/ja/15.-7.1966
DE19661695085 1965-08-18 1966-08-17 Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furylderivaten Pending DE1695085A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB35448/65A GB1108397A (en) 1965-08-18 1965-08-18 5-nitro-2-furyl-isoxazoles
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