CH648562A5 - Kristallines 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-penicillanat-napsylat und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
Kristallines 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-penicillanat-napsylat und verfahren zu dessen herstellung. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Salz des antimikrobiell wirksamen Stoffes l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a--amino-a-phenylacetamido)-penicillanat, und zwar das 2-Naphthalinsulfonat dieser antimikrobieilen Verbindung. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Mischungen, welche das Salz enthalten, auf Dosiseinheiten solcher Mischungen, und auf Verfahren zur Herstellung des Salzes.
Aus Gründen der Einfachheit werden im folgenden 1,1--Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino~a-phenylacet-am:do)-penicillanat und dessen Salz mit 2-Naphthalinsulfon-säure auch als VD 1827 bzw. VD 1827-Napsylat bezeichnet.
Die Erfindung umfasst das erwähnte VD 1827-Napsylat in verschiedenen hydratisierten Formen, von welchen das kristalline Monohydrat die bevorzugte Form darstellt.
Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 8 002 682 beschrieben. VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet ist. Es wird nach oraler Verabreichung leicht absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung von Ampicillin und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäure-l,l-di-oxid in äquimolaren Mengen hydrolysiert, wobei es gleichzeitig hohe Konzentrationen an diesen beiden Komponenten im Blut und Gewebe zur Folge hat.
VD 1827 kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass in einer ersten Stufe Chlormethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacet-amido)-penicillanat mit Kaliumpenicillanat-l,l-dioxid umgesetzt und dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Reaktionsproduktes zur Bildung der gewünschten Verbindung VD 1827 hydriert wird.
Es sind auch andere Methoden gangbar, z.B. Verfahren, bei denen Jodmethylpenicillanat-l,l-dioxid mit einem Salz von Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe entfernt wird.
Bestimmte Salze von VD 1827, wie das Hydrochlorid, haben eine Neigung zur Bildung von Solvaten mit organischen Lösungsmitteln, die jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stibilität aus betrachtet, nachteilig sein können. Gewisse andere Salze können nur schwierig in kristalliner Form erhältlich sein.
Im Gegensatz dazu wird das VD 1827-Napsylat leicht in kristalliner Form und frei von Resten von organischen Lösungsmitteln gewonnen. Es ist ferner festgestellt worden, dass dieses Salz beim Lagern eine gute Stabilität hat.
VD 1827 ist ebenso wie 2-Naphthalinsulfonsäure eine nichttoxische Verbindung, und daher ist das gemäss der Erfindung erhaltene Salze besonders für eine medizinische Behandlung von Patienten und vor allem für eine orale Verabreichung geeignet.
Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse von VD 1827-Napsylat-monohydrat wurde in einer Studie an freiwilligen Versuchspersonen gezeigt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
fiO
65
648562
Urinausscheidung von Ampicillin (A) und Penicillansäure-1,1-dioxid (B) in 0 bis 24 h bei gesunden Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von 235 mg VD 1827-Napsylat-monohydrat (entsprechend 100 mg wasserfreiem Ampicillin und 67 mg Penicillansäure-1,1-dioxid) in wässeriger Suspension.
Urinausscheidung (% der Dosis)
Versuchs
0-
•3 h
3
-6 h
6-
12 h
12
-24 h
0-
24 h person
A
B
A
B
A
B
A
B
A
ß
WOG
37
43,2
9
8,8
2,9
6,0
0,2
1,6
49,1
60,1
VD
24
15,6
28
30,6
3,1
5,6
0,5
9,3
55,6
61,1
KH
33
55,7
.17
22,0
3,0
5,4
0,2
1,4
53,2
84,6
SV
17
21,9
35
45,6
2,8
6,4
0,3
1,3
55,1
75,2
Mittel
53,3
70,3
Es ist ein weiterer Vorteil, dass pharmazeutische Mischungen, die für eine verzögerte Wirkstoffabgabe bzw. eine Depotwirkung bestimmt sind und das schwerlösliche VD 1827-Napsylat enthalten, über eine beträchtliche Zeitspanne eine kontrollierte Freisetzung von VD 1827 bewirken können, dabei aber gleichzeitig ausreichend hohe Blutspiegel an den Komponenten von VD 1827 in Hinblick auf eine Bekämpfung der Bakterien, welche die Infektion bewirken, ergeben.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das erfindungs-gemässe Salz frei von dem unangenehmen Geschmack der löslichen Salze von VD 1827 ist und sich daher für die Herstellung von besonderen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Suspensionen, die häufig in der pädiatrischen Praxis verwendet werden, als sehr geeignet erwiesen hat.
Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften stellt VD 1827-Napsylat auch in Hinblick auf eine Herstellung in technischem Massstab eine günstige Verbindung dar.
VD 1827-Napsylat kann mit Hilfe von für die Salzbildung bekannten Methoden erhalten werden. Bei einer Ausführungsform wird das neue Salz durch Umsetzung von freier 2-Naphthalinsulfonsäure mit VD 1827 in einem für die Durchführung der gewünschten Reaktion geeigneten Medium gewonnen. Gemäss einer anderen Ausführungsform kann das VD 1827-Napsylat mit Hilfe einer einfachen odër. doppelten Umsetzung hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung des Hydrochlorids von VD 1827 mit freier 2-Naphthalinsulfonsäure oder deren Salzen, z.B. mit Alkalimetallen oder organischen Basen.
Im allgemeinen kann das erfindungsgemässe Salz mit Hilfe von für die Gewinnung von Salzen bekannten Methoden erhalten werden. Demnach bestehen die Grundbedingungen darin, dass protonisiertes VD 1827 mit 2-Naphthalin-sulfonationen in einem für den Erhalt von VD 1827-Napsylat direkt als Niederschlag geeigneten Medium zusammengebracht wird, oder dass es indirekt dadurch erhalten wird, dass in einer ersten Stufe das Nebenprodukt der Umsetzung, z.B. Kaliumchlorid, entfernt und in einer zweiten Stufe das gewünschte Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren gewonnen wird. Andererseits kann das Salz durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem seine Löslichkeit gering ist, ausgefällt werden. Der Fachmann ist leicht in der Lage, das geeignete Lösungsmittel oder brauchbare Mischungen von Lösungsmitteln auszuwählen, wenn er die Löslichkeit von VD 1827-Napsylat und die Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und der bei der Umsetzung gebildeten Nebenprodukte kennt.
Die Löslichkeiten von VD 1827-Napsylat-monohydrat in verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:
20 Sehr schwer löslich: Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Hexan; Schwer löslich: Aceton, Methanol, Äthanol; Wasser; Löslich: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfin-25 dung wird VD 1827-Napsylat durch Zusatz von 2-Naphtha-linsulfosäure in der letzten Stufe der Synthese von VD 1827, wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppe entfernt wird, erhalten, wobei VD 1827 leicht in Form seines Napsylats gewonnen wird.
30 Wie bereits oben erwähnt wurde, ist die bevorzugte Form von VD 1827-Napsylat die kristalline Form des Mono-hydrats, und demnach kann seine Kristallisation oder Ausfällung zweckmässig in einem Lösungsmittel, das eine geringe, für die Bildung des gewünschten Monohydrats jedoch 35 ausreichende Menge Wasser enthält, bewirkt werden.
Wenn die Herstellung höherer Hydrate beabsichtigt ist, muss das Lösungsmittel zumindest die dafür theoretisch erforderliche Menge Wasser enthalten.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungs-40 gemässen Verfahrens kann kristallines VD 1827-Napsylat aus der amorphen Verbindung durch Kristallisieren aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, das bzw. die zumindest die geeignete Menge Wasser enthält, gewonnen werden.
45 Einzelheiten der verschiedenen Ausführungsformen werden weiter unten in den Beispielen gegeben.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinär-50 praxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung, vorzugsweise jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sind.
Im folgenden — mit Ausnahme der Beispiele — wird die Bezeichnung VD 1827-Napsylat für das Monohydrat 55 verwendet.
Zur Erreichung des erwähnten therapeutischen Ziels enthalten die erfindungsgemässen Mischungen bzw. Zusammensetzungen als Wirkstoff zumindest VD 1827-Napsylat zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trä-60 gern und/oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln.
In diesen Mischungen kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Material im Verhältnis zum Trägermaterial schwanken und 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen 65 können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Brausetabletten, Pillen, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Salben, Pulvern, gewünschtenfalls für eine Sus
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pension oder Wiederherstellung, Suspensionen u. dgl., verarbeitet werden.
Es können auch pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxi-sche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Verdünnungsmittel zur Fertigstellung der Mischungen mit einem Gehalt an den gegenständlichen Verbindungen verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind samt und sonders geeignet.
Ferner können die Zusammensetzungen auch andere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmässig zusammen mit VD 1827-Napsylat für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell wirksame Verbindungen, insbesondere ß-Lactam-Antibiotika, Antivirusmittel, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probenecid u.a. Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, die mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse des VD 1827-Napsylats gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponentenmischungen können z.B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten verabreicht werden.
Wie oben erwähnt wurde, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen einschliesslich von Suspensionen und nicht-wässerigen Salben verarbeitet werden. Ein pharmazeutisches Präparat für eine orale Behandlung kann in Form einer Suspension von VD 1827-Napsylat, die 10 bis 100 mg/ml des Trägerstoffes enthält, vorliegen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis von VD 1827-Napsylat und einer Dosiseinheit der erfindungsgemässen Mischungen, wobei diese Dosis und Dosiseinheit so verabreicht werden können, dass die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird.
In der Humantherapie werden die gegenständlichen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmässig in Dosiseinheiten von Mischungen bzw. Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als VD 1827-Napsylat, enthalten.
Unter der Bezeichnung «Dosiseinheit» ist eine einheitliche, das heisst einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen enthält.
In Form einer Dosise'nheit kann das VD 1827-Napsylat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden.
Demnach wird eine tägliche Dosis typisch von einer Menge von 0,25 bis 15 g VD 1827-Napsylat gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweckmässig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann.
Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen Tabletten oder Suspensionen, gewünschtenfalls in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar.
In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen Mischungen gleichfalls, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis 25 mg VD 1827-Napsylat, verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im 5 wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht werden. In Mehrkomponentenmischungen für die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen Hydrojodid geeignete Komponenten dar.
io Eine mögliche Methode zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, besteht darin, dass man erwachsenen Patienten eine wirksame Menge von VD 1827-Napsylat, vorzugsweise in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten, verabreicht. Das VD 1827-Napsylat wird typi-ls scherweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, verabreicht, was bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 g pro Tag oder vorzugsweise einer Menge 20 von 0,5 bis 5 g pro Tag entspricht.
Bei der Behandlung von Patienten können die gegenständlichen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. Probenecid, die bei der Bekämpfung einer Bakterieninfektion helfen, ver-25 wendet werden. Eine solche kombinierte Behandlung kann mit Mischungen, die mehrere oder alle der therapeutischen Wirkstoffe enthalten, durchgeführt werden, oder die Wirkstoffe können in Form von getrennten Formulierungen verabreicht werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten 30 Intervallen gegeben werden können.
Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die 35 jedoch in keiner Weise als für die Erfindung einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
Beispiel 1
40 VD 1827-Napsylat-monohydrat:
63,1 g (0,1 mol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in einer Mischung von 400 ml Wasser und 100 ml Dimethylform-amid gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren tropfen-45 weise eine Lösung von 23,0 g (0,1 mol) Natrium-2-naphtha-linsulfonat in 500 ml Wasser zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form so von farblosen Kristallen erhalten wurde.
Die getrocknete Verbindung wurde mit 96%igem Äthanol (5 ml/g) bei 40°C behandelt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Durch Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur ab-55 gekühlt und 1 h lang stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol (1 ml/g) gewaschen und bis zu einem konstanten Gewicht im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 170-172°C (Zers.) erhalten wurde.
60 [oc]r,20 +173° (c=l, Methanol).
Analyse für: C35H38N4Oi2S3 . H20
gef.: C 51,21 H 4,97 N 6,82 S 11,68 H20 2,20 % ber.: C 51,21 H 4,91 N 6,82 S 11,72 H20 2,19 %
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780, 65 1760, 1745, 1685, 1515, 1320 und 680 cm"1 (vgl. Fig. 1).
Das NMR-Spektrum [(CD3)2SO] zeigte Signale bei 5 = 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,1-5,2 (m 2H), 5,42 (d, J=4, IH), ~ 5,6 (dd, 1H),
5
648562
5,91 (bs, 2H), 7,4-8,2 (m, 12H), 8,65 (b, 3H) und 9,4 (d, 1H) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Beispiel 2 VD 1827-Napsylat-monohydrat:
Einer gekühlten Lösung (+5°C) von 6,3 g (0,01 mol) VD 1827-Hydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 50 ml Äthylacetat und anschliessend 10 ml 1 m wässerige Kalium-hydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 0,5 m Lösung von 2-Naph-thalinsulfonsäure in 20 ml Äthylacetat versetzt. Die klare Lösung wurde gerührt und kristallisierte binnen kurzem. Das Produkt wurde nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h abgekühlt, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 170-172°C (Zers.) hatten, erhalten.
Beispiel 3 VD 1827-Napsylat-monohydrat:
Einer Lösung von 6,3 g (0,01 mol) VD 1827-Hydro-chlorid in 50 ml Wasser wurden unter Rühren 25 ml Äthylacetat und anschliessend tropfenweise 10 ml einer 1 n wässerigen Lösung von 2-Naphthalinsulfosäure zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser und Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei das Napsylat-monohydrat in Form von farblosen Kristallen gewonnen wurde, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 170-172°C (Zers.) hatten.
Beispiel 4
Herstellung von VD 1827 und dessen Napsylat-monohydrat:
Einer auf eine Temperatur von +5°C gekühlten Mischung von 40,4 g 6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-pe-nicillansäure-trihydrat und 34,0 g Tetrabutylammoniumhy-drogensulfat in 100 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan wurden unter Rühren langsam 50 ml 4 n wässeriges Natriumhydroxid zugesetzt. Die beiden gebildeten klaren Schichten wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit 100 ml und dann mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde in 500 ml Äthylacetat gelöst und restliches Dichlormethan im Vakuum entfernt. Dann wurde auf einmal eine kalte Lösung (+5°C) von 38 g Jodmethylpenicillanat-l,l-dioxid in 200 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung 5 min lang bei einer Temperatur von +5°C gerührt. Das ausgeschiedene Tetrabutylammo-niumjodid wurde abfiltriert und das Filtrat unverzüglich mit einer kalten Mischung (+5°C) von 200 ml Wasser und 100 ml n Chlorwasserstoff säure gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Äthylacetat versetzt. Dann wurde unter Rühren im Verlaufe von 30 min tropfenweise eine Lösung von 23 g Natrium-2-naphthalinsulfonat in 250 ml Wasser zugesetzt. Nach Zusatz von etwa 100 ml dieser Lösung wurde ein kristalliner Niederschlag gebildet. Die Mischung wurde weitere 10 min gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert und gründlich zweimal mit je 50 ml Wasser und anschliessend zweimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen wurden. Das erhaltene Produkt wurde an der Luft 24 h lang getrocknet. Fp. 170-172°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 5
Herstellung von VD 1827 und dessen Napsylat-monohydrat:
16,6 g (0,12 mol) Kaliumcarbonat wurden in einer Mischung von 250 ml Dimethylformamid und 23,8 ml (0,22 mol) Methylacetoacetat suspendiert. Dann wurden 38,4 g (0,11 mol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur und anschliessend 18 h lang bei einer Temperatur von +5°C gerührt. Hierauf wurden 37,3 g (0,10 mol) Jodmethylpenicillanat-1,1--dioxid zugesetzt, und das Rühren wurde über einen Zeitraum von 20 min bei 5 bis 10°C fortgesetzt. Dann erfolgte ein Zusatz von 500 ml Äthylacetat und 250 ml Wasser, und die gebildete Zwischenverbindung 6ß-[N-(l-Methoxycarbo-nyl-propen-2-yl)-D-a-amino-a-phenylacetamido]-penicillan-oyl-oxymethylpenicillanat-l,l-dioxid wurde bei einem pH-Wert von 2,5 bei Raumtemperatur mit n Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Sobald der Verbrauch an Säure aufhörte, wurde eine Lösung von 23 g (0,10 mol) Natrium-2-naphtha-linsulfonat in 500 ml Wasser zugesetzt. Durch Animpfen und Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt, und die Mischung wurde 2 h lang bei einer Temperatur von +5°C gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und anschliessend mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde.
Dann wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus Äthanol umkristallisiert und dabei die reine Verbindung mit Fp. 170-172°C (Zers.) gewonnen.
Beispiel 6
Herstellung von VD 1827 und dessen Napsylat-monohydrat:
Einer eisgekühlten Lösung von 13,85 g (0,027 mol) Ka-lium-6ß-[N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D«a-amino-a--phenylacetamido]-penicillanat in 25 ml Dimethylformamid wurden 9,33 g (0,025 mol) Jodmethyl-peniciIlanat-l,l-di-oxid zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min lang bei einer Temperatur von +5°C gerührt. Dann erfolgte ein Zusatz von 50 ml Äthylacetat und 75 ml Wasser, und die Zwischenverbindung, deren Aminogruppe geschützt war, wurde bei einem pH-Wert von 2,5 bei Raumtemperatur mit einer 1 n wässerigen Lösung von 2-Naphthalinsulfonäsure hydrolysiert. Die Mischung wurde angeimpft und das kristalline Produkt nach Rühren über 2 h bei einer Temperatur von +5°C abgetrennt, mit Wasser und anschliessend mit Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Die Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus Äthanol umkristallisiert und dabei das reine Produkt mit Fp. 170-172°C (Zers.) gewonnen.
Beispiel 7 Pulver für eine wässerige Suspension Komponenten Auf 100 ml der Suspension
VD 1827-Napsylat-monohydrat 5,00 g
Tween 20 0,05 g
Saccharose 40,00 g
Natriumeitrat 0,60 g
Natriumcarrageenat 0,40 g Geschmackstoffe (q.s.)
46,05 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
56
648562
6
Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten. Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige Suspension hergestellt.
Beispiel 8 Tabletten
Komponenten Pro Tablette
VD 1827-Napsylat-monohydrat 500 mg
Maisstärke 75 mg
Methylcellulose 5 mg
Carboxymethylstärke 25 mg
Magnesiumstearat 5 mg
610 mg
Die aktive Verbindimg wurde mit der Maisstärke vermischt und mit einer 5 %igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei einer Temperatur von 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Carboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpresst.
Beispiel 9 Kapseln
Komponenten Pro Kapsel
VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg
Lactose 50 mg
Methylcellulose 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
305 mg
Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5 %-igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, bei einer Temperatur von 50°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Den Granalien wurde Magnesiumstearat zugesetzt, die Mischung sorgfältig gemischt, und dann wurden 350 mg der Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.
Beispiel 10 Suspension für Veterinärzwecke
Penethamat-hydrojodid
100
g
VD 1827-Napsylat-monohydrat
100
g
12-Hydroxystearin *)
20
g modifiziertes Kokosnussöl **)
780
g
1000
g
*) Handelsmarke «THIXIN ®»
**) Handelsmarke «NEOBEE ®»
12-Hydroxystearin wurde bei einer Temperatur von 70°C in Kokosnussöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hy-drojodid und VD 1827-Napsylat-monohydrat eingebracht, und anschliessend wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt, eingefüllt.
Beispiel 11 Suspension für Veterinärzwecke
Penethamat-hydrojodid 20 g
VD 1827-Napsylat-monohydrat 40 g
Framycetinsulfat 20 g
Aluminiummonostearat 20 g
12-Hydroxystearin 10 g
Paraffinöl 890 g
1000 g
Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei einer Temperatur von 130°C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid, VD 1827-NapsyIat-mo-nohydrat und Framycetinsulfat eingebracht, und hierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Spritze 5 g der Suspension enthielt.
Beispiel 12 Brausetabletten mit VD 1827-Napsylat Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg
Citronensäure 600 mg
Natriumhydrogencarbonat 400 mg
Polyäthylenglycol 6000 20 mg
Saccharinnatrium 20 mg
Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt. Die Pulvermischungen wurden dann zu Tabletten verpresst.
Tablettengewicht: 1290 g
Tablettenform: kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene Fläche.
Beispiel 13 Tabletten
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 5000 g
Maisstärke 750 g
Methylcellulose 50 g
Natriumcarboxymethylstärke 250 g
Magnesiumstearat 50 g
6100 g
Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden miteinander vermischt und mit einer 5 %igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei einer Temperatur von 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Natriumcarboxymethylstärke und Magnesium-sterat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 610 mg verpresst.
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Beispiel 14 Kapseln zu 250 mg
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g
Polyvinylpolypyrrolidon *) 250 g
Magnesiumstearat 25 g
2775 g
*) Plasdone XL ®, GAF
Die Komponenten wurden vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277,5 mg der pulverförmigen Mischung enthielt.
Beispiel 15 Pulver für eine wässerige Suspension Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g
Saccharose 30 000 g
Natriumeitrat 250 g
Natriumcarboxymethylcellulose 250 g
Geschmackstoffe q. s.
Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, vermischt und in Einheitsdosensäckchen (Sachets) eingebracht. Jedes dieser Säckchen enthielt 3,3 g Pulver, äquivalent zu 250 mg VD 1827-Napsylat-monohydrat.
Beispiel 16 Suppositorien zu 400 mg
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 4000 g
Hartes Fett*) 21000 g
*) z.B. Witepsol W 25 ®, Dynamit Nobel
Das VD 1827-Napsylat-monohydrat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 mm gesiebt und dann in dem geschmolzenem harten Fett, das eine Temperatur von nicht über 40°C aufwies, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Supposi-torienmaschine in Suppositorienformen eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 g, äquivalent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Napsylat-monohydrat.
Beispiel 17 Suspension für intramammale Anwendung Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 100 g
12-Hydroxystearin **) 20 g modifiziertes Kokosnussöl ***) 880 g
1000 g
**) Handelsmarke «THIXIN ®»
***) Handelsmarke «NEOBEE ®»
12-Hydroxystearin wurde bei einer Temperatur von 70°C in Kokosnussöl gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Napsylat eingebracht und die Mischung homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, die jeweils 5 g der Suspension enthielten.
Beispiel 18 Mehrschichtentabletten
Jede Tablette enthält
VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg
VD 1825 *)-Hydrochlorid 250 mg
Komponenten für Granulat A
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g
Maisstärke 375 g
Methylcellulose 25 g
Natriumcarboxymethylstärke 125 g
Magnesiumstearat 25 g
3050 g
Das Granulat von VD 1827-Napsylat wurde auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise hergestellt.
Komponenten für Granulat B
VD 1825 *)-Hydrochlorid 2500 g
Lactose 520 g
Magnesiumstearat 30 g
3050 g
*) VD 1825 ist l,l-DioxopeniciIlanoyloxymethyl-6-[(hexa-hydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat.
Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer Kompressionsmaschine verpresst. Die Rohlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschichtentabletten verpresst, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 305 mg hatte.
Beispiel 19 Tabletten für eine pädiatrische Anwendung
Jede Tablette enthält VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg.
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g
Maisstärke 375 g
Methylcellulose 25 g
Natriumcarboxymethylstärke 125 g
Magnesiumstearat 25 g
3050 g
Die Tabletten wurden auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise hergestellt, und jede Tablette hatte ein Gewicht von 305 mg.
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Beispiel 20 Granulat mit Überzug
Jede Granalie enthält VD 1827-Napsylat-monohydrat 500 mg.
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat
5000
g
Maisstärke
500
g
Methylcellulose
100
g
Hydroxypropylmethylcellulose
500
g
Saccharose (Sucrose)
20000
g
Natriumcarboxymethylcellulose
500
g
26600
g
VD 1827-Napsylat-monohydrat und Maisstärke wurden vermischt und mit in einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose nass granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen verformt, und diese wurden zerkleinert. Die Körnungen einer Grösse von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht. Die erhaltenen Granalien wurden in einem Fliessbettver-fahren mit einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylme-thylcellulose überzogen. Die überzogenen Granalien wurden mit Sucrose und Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Säckchen eingefüllt, wobei jedes Sachet 2,66 g enthielt.
Beispiel 21 Tabletten
Jede Tablette enthält
VD 1827-Napsylat-monohydrat 200 mg
Pivmecillinam-hydrochlorid 200 mg
Komponenten für Granulat A
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2000 g
Maisstärke 300 g
Methylcellulose 20 g
Natriumcarboxymethylstärke 100 g
Magnesiumstearat 20 g
2440 g
Das VD 1827-Napsylat-Granulat wurde auf die in Beispiel 13 erläuterte Weise hergestellt.
Komponenten für Granulat B
Pivmecillinam-hydrochlorid 2000 g
Lactose 420 g
Magnesiumstearat 20 g
2440 g
Die angeführten Stoffe wurden vermischt und in einer Kompressions-Tablettenmaschine verpresst. Die Rohlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentabletten, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpresst.
Beispiel 22 Tabletten
Jede Tablette enthält
VD 1827-Napsylat-monohydrat 250 mg
Pivmecillinam 125 mg
Komponenten
VD 1827-Napsylat-monohydrat 2500 g
Pivmecillinam 1250 g
Pividone *) 250 g
Mikrokristalline Cellulose 2000 g
Magnesiumstearat 60 g
6060 g
*) Pividone = l-Vinyl-2-pyrrolidinon-polymere.
Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt, vermischt und mit Hilfe einer Kompressions-Tablettenmaschine verpresst. Die erhaltenen Rohlinge wurden zerkleinert und zwecks Erhalt einer Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
Die erhaltenen Körnungen wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von 606 mg verpresst.
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1 Blatt Zeichnungen
Claims (13)
- 648 5622PATENTANSPRÜCHE1. Kristallines l,l-DioxopenicillanoyIoxymethyl-6-(D-<a--amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-napsylat.
- 2. Die Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wassergehalt entsprechend einem Monohydrat hat.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 1,1-Dioxo-penicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)--penicillanat oder ein Salz dieser Verbindung mit 2-Naphtha-linsulfosäure oder einem Salz derselben in einem zur Bildung der kristallinen Verbindung geeigneten Medium umgesetzt und die kristalline Verbindung abgetrennt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Gewinnung eines Produktes mit dem gewünschten Wassergehalt zusätzlich noch umkristallisiert wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminogruppe intermediär geschützt ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung des Mo-nohydrats, dadurch gekennzeichnet, dass 1,1-Dioxopeni-cillanoyloxymethyl-6-(D-a-aminoja-phenylacetamido)-peni-cillanat-napsylat aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des gewünschten Monohydrats ausreichenden Gehalt an Wasser kristallisiert wird.
- 7. Eine pharmazeutische Mischung, die als Wirkstoff die Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.
- 8. Eine Mischung nach Anspruch 7 in Form einer Dosiseinheit für die enterale, parenterale oder topische Behandlung von Patienten, einschliesslich von Tieren, die an Bakterieninfektionen leiden, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 enthält.
- 9. Eine Mischung nach Anspruch 8 für die orale Behandlung von Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 2500 mg des Wirkstoffes enthält.
- 10. Eine Mischung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff das Monohydrat ist.
- 11. Eine Mischung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Tabletten mit Depotwirkung, Brausetabletten, Pillen oder Kapseln vorliegt.
- 12. Eine Mischung nach Anspruch 7 in Form einer Suspension oder eines Pulvers oder in Form eines Pulvers für eine Suspension oder Lösung oder in Form eines intra-mammalen Präparats oder in Form einer Salbe.
- 13. Eine Mischung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu einer Verbindung gemäss Anspruch 1 noch eine oder mehrere aktive Verbindungen enthält, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden und aus der Gruppe bestehend aus antibakteriell wirkenden Stoffen, insbesondere ß-Lactam-Anti-biotika, Antivirusmittel, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen und Probenecid ausgewählt sind.
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