NL8104527A

NL8104527A - Nieuwe penicillineverbinding en daaruit vervaardigd preparaat.

Info

Publication number: NL8104527A
Application number: NL8104527A
Authority: NL
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1982-05-03
Also published as: US4882325A; BE890649A; FR2491474B1; AU547472B2; CA1178574A; SE452323B; DE3139554A1; SE8105872L; AU7545281A; IE51516B1; IT8168281A0; ATA416981A; DE3139554C2; JPH027956B2; NZ198411A; JPS57131796A; ZA816487B; IT1144892B; LU83672A1; IE812145L

Description

_ , Λ- t VO 2363 * *

Nieuwe penicillineverbinding en daaruit vervaardigd preparaat.

De uitvinding "betreft een nieuw zout van het antimicrobe-middel 1,1-dioxopeni cillanoyloxymethyl-6- (D-cc -amino-«C-fenylaceet -amido)penicillanaat.

Meer in het bijzonder betreft de uitvinding het 2-r-naftaleen-5 sulfonaat van het bovengenoemde middel, farmaceutica met dit zout, doseringseenheden van dit soort preparaten, werkwijze voor het behandelen van patiënten (met inbegrip van dieren) met dit zout en preparaten daarvan,-alsmede werkwijzen voor het bereiden van dit zout.

10 Voor het gemak wordt 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D- «f-amino-cc-fenylaceetamido)penicillanaat en zijn zout met 2-nafta-leensulfonzuur hieronder ook aangeduid als VD 1827 en VD 1827 nap-sylaat.

De uitvinding betreft dit VD 1827 napsylaat in diverse ge-15 hydrateerde vormen, waarvan het kristallijne monohydraat de voor- keursvorm is.

De bereiding, de eigenschappen en de toepassing van VD 1827 zijn weergegeven in de Britse octrooiaanvrage 80.02682.

VD 1827 is een oraal actief antibioticum bestemd voor de 20 behandeling van diverse infectieziekten. Het wordt bij orale toe diening snel geresorbeerd en tijdens of na deze resorptie gehydro-lyseerd onder vrijstelling van ampicilline en de /3-lactamaser em-stof penicillaanzuur-1,1-dioxyde en wel in equimolaire hoeveelheden, waardoor hoge bloed- en weefselspiegels aan deze twee compo-25 nenten gelijktijdig optreden.

VD 1827 kan b.v. worden bereid door chloormethyl-6-(D-cc -azido-oc-fenylaceetamido)penicillanaat met kaliumpenicillanaat-1,1-dioxyde in een eerste trap om te zetten en in een tweede trap de azidogroep van het reactieprodukt te hydrogeneren tot het gewenste 8104527 * -2 - VD I827.

Andere methoden zijn mogelijk, b.v. methode waarbij jood-methylpenicillanaat-l,l-dioxyde met een zout van ampicilline wordt omgezet waarbij de aminogroep duidelijk is beschermd, bij welke 5 methode de laatste trap het verwijderen van de schermgroep omvat.

Bepaalde zouten van VD 1827, zoals het hydrochloride, hebben de neiging om solvaten te vormen met organische oplosmiddelen, die ongunstig kunnen zijn, onder meer wat betreft de stabiliteit. Bepaalde andere zouten kunnen soms moeilijk in kristallijne vorm 10 worden gewonnen.

Daarentegen wordt het VD 1827 napsylaat gemakkelijk in een kristallijne 'vorm verkregen, die vrij is van organische oplosmiddel-residu’s. Voorts is gevonden, dat dit zout bij opslag goed stabiel is.

15 VD 1827 is evenals 2-naftaleensulfonzuur een niet giftige stof, en het onderhavige zout is dus bijzonder geschikt voor een medische behandeling van patiënten, speciaal bij orale toediening.

De effectieve resorptie en de in vivo hydrolyse van het VD I827 napsylaat-monohydraat zijn bestudeerd bij menselijke vri j-20 willigers. De resultaten van dit onderzoek zijn hieronder weergege ven:

Urineafschelding in 0 - 2¾ uren van ampicilline (A) en peni-cillaanzuur-l,l-dioxyde (B) bij gezonde vrijwilligers na een orale toediening van 235 mg VD 1827 napsylaat-monohydraat 25 (overeenkomend met 100 mg watervrij ampicilline en 67 mg pe- nicillaanzuur-l,l-dioxyde (in een waterige suspensie)

Urine-uitscheiding (% van dosis)

Patiënt 0-3 uren 3-6 uren 6-12 uren 12-2¾. uren 0-2¾ uren _ _A_ J3__A_ _B____A__ _B_ _A_ _B_ A _B_ 30 W0G 37 ^3,2 9 8,8 2,9 6,0 0,2 1,6 1*9,1 60,1 VD 2¾ 15,6 28 30,6 3,1 5,6 0,5 9,3 55,6 61,1 KH 33 55,7 17 22,0 3,0 5,¾ 0,2 1,¾ 53,2 8¾,6 SV 17 21,9 35 1*5,6 2,8 6,¾ 0,3 1,3 55,1 75,2

Gemiddeld 53,3 70,3 35 Een verder voordeel van deze stof is, dat farmaceutische pre- 8104527 *· - 3 - paraten speciaal voor een verlengd effect -wélke het moeilijk oplosbare VD 1827 napsylaat bevatten s voor een geregelde afgifte van VD 1827 gedurende een lange tijd kunnen zorgen, maar toch resulteren in voldoend hoge bloedspiegels van de VD 1827-component met 5 het oog op het bestrijden van de bacteriënr.die de infectie veroor zaken.

Het is een verder voordeel dat het onderhavige zout niet de onaangename smaak van de oplosbare zouten van VD 1827 bezit, en het kan dus bijzonder goed worden gebruikt bij het bereiden van - 10 specifieke farmaceutische vormen zoals suspensies, die vaak in een kinderpraktijk worden toegepast.

Vanwege zijn fysicochemische eigenschappen is VD 1827 napsylaat ook geschikt gebleken om op technische schaal te bereiden.

VD 1827 napsylaat kan volgens bekende zoutvormingsmethoden 15 worden bereid. Volgens een uitvoeringsvorm wordt dit nieuwe zout bereid door een omzetting van vrij 2-naftaleensulfonzuur met VD 1827 in een vast medium voor het doen verlopen van de gewenste reactie.

Volgens een andere uitvoeringsvorm kan het VD 1827 napsy-20 laat worden verkregen door een enkelvoudige of dubbele omzetting b.v. door een reactie van het hydrochloride van VD 1827 met vrij 2-naftaleensulfonzuur of een zout daarvan, b.v. een alkalimetaal of een organisch base-zout.

Over het algemeen kan het onderhavige zout volgens de beken-25 de methode voor het maken van zouten worden verkregen. De hoofd voorwaarden zijn dat geprotoniseerd VD 1827 in contact wordt gebracht met 2-naftaleensulfonaationen en wel in een passend medium voor het vormen van VD 1827 napsylaat en wel direct als neerslag of indirect door in een eerste trap een bijprodukt van de reactie 30 b.v. kaliumchloride te verwijderen, en in een tweede trap het ge wenste zout te winnen door verdamping van het oplosmiddel en kristallisatie. Ook kan het zout worden neergeslagen door een vloeistof toe te voegen, waarin het zout zeer slecht oplosbaar is. Deskundigen kunnen gemakkelijk een passend oplosmiddel of mengsel van op-35 losmiddelen vinden wanneer de oplosbaarheid van VD 1827 napsylaat 8104527 ·. * % - \ - en de oplosbaarheden van de gebruikte uitgangsmaterialen en bijproducten voor deze werkwijzen bekend zijn.

De oplosbaarheid van VD 1827 napsylaat-monohydraat luidt als volgt: 5 zeer weinig oplosbaar in isopropanol, ethylacetaat, ether, hexaan; weinig oplosbaar in aceton, methanol, ethanol en water; oplosbaar in dimethylformamide en dimethylsulfoxyde.

Volgens een specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt VD 1827 napsylaat verkregen door toevoeging van 2-naftaleen-10 sulfonzuur in een laatste trap bij de synthese van VD 1827 en wel bij verwijdering van de amino-beschermende groep, waarbij VD 1827 vervolgens gemakkelijk als napsylaat wordt gewonnen.

Als eerder gezegd is de voorkeursvorm van VD 1827 napsylaat zijn kristallijne monohydraatvorm, en dus zal men de kristallisa-15 tie of het neerslaan daarvan liefst doen plaatsvinden in een oplos middel met een ondergeschikte maar voldoende hoeveelheid water voor het vormen van dit monohydraat.

Indien hogere hydraten worden beoogd moet het oplosmiddel tenminste de theoretische hoeveelheid water bevatten.

20 Bij een verdere uitvoeringsvorm kan kristallijn VD 1827 napsylaat worden verkregen uit de amorfe verbinding door kristallisatie uit een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen die tenminste de passende hoeveelheid water bevatten.

Details omtrent de diverse uitvoeringsvormen zijn in de 25 voorbeelden weergegeven.

De uitvinding betreft voorts farmaceutische preparaten die bruikbaar zijn bij het behandelen van infectieziekten bij mensen en in de veterinaire praktijk, en die voor enterale, parenterale of topicale toediening, maar liefst voor enterale toediening ge-30 schikt zijn. .

Hieronder (behalve de voorbeelden) wordt met VD 1827 napsylaat het monohydraat bedoeld. Met dit in gedachte bevatten de onderhavige preparaten als actieve stof tenminste het VD 1827 napsylaat tezamen met de vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of 35 verdunningsmiddelen.

8104527

Jk · ψ - 5 -

In deze preparaten kan het percentage therapeirtisch actief materiaal vergeleken met de dragerstof variëren tussen 1 en 95 gew. %. De preparaten kunnen in diverse farmaceutische vormen wor-den verwerkt, zoals tabletten, langzaam uiteenvallende tabletten, 5 bruistabletten, pillen, dragees, zetpillen, capsules, zalven, poe ders, liefst voor suspensie of reconstitutie, suspensies en dergelijke. .

Farmaceutisch geschikte, niet giftige organische of anorganische, vaste of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen kun-10 nen worden gebruikt voor het bereiden van preparaten met de onder havige verbindingen. Gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstea-raat, talk, plantaardige en dierlijke vetten en oliën, gommen, po-lyalkyleenglycolen, buffers of andere bekende dragermaterialen, hulpstoffen en/of verdunningsmiddelen voor geneesmiddelen zijn alle 15 geschikt.

Voorts kunnen de preparaten andere therapeutisch actieve verbindingen bevatten, die passend tezamen met VD 1827 napsylaat bij het behandelen van infectieziekten kunnen worden toegediend, zoals andere antibacteriële middelen, anti-hoestmiddelen, pijnbe-20 strijdende geneesmiddelen, probenecide, enz. In het bijzonder zijn antibacteriële middelen, die synergistisch werkzaam zijn met een of beide actieve verbindingen die bij de in vivo hydrolyse van het VD 1827 napsylaat worden gevormd, geschikt. Dergelijke samengestelde preparaten kunnen b.v. in de vorm van multilaagtabletten 25 of kemtabletten worden toegediend.

Als eerder gezegd kunnen de onderhavige verbindingen in farmaceutische vormen worden gebracht met inbegrip van suspensies en niet waterige zalven. Een farmaceutisch preparaat voor orale behandeling kan de vorm hebben van een suspensie van VD 1827 napsylaat, •3 30 waarbij dit preparaat 10 - 100 mg per cm vloeistof bevat.

Voorts betreft de uitvinding de keuze van een dosis van VD 1827 napsylaat en een doseringseenheid van de preparaten volgens de uitvinding, welke dosis en doseringseenheid zo kunnen worden toegediend, dat de gewenste activiteit zonder gelijktijdige neven-35 effecten wordt bereikt. Bij de humane therapie worden de onderhavi- 8104527 .-6- ge verbindingen gewoonlijk toegediend (aan volwassenen) in dose-ringseenheden van preparaten met daarin niet minder dan 50 mg en ten hoogste 2500 mg, liefst 100 - 1000 mg, "berekend als VD 1827 napsylaat.

5 Met de uitdrukking "doseringseenheden" wordt een eenheid, ·. d.w.z. een enkelvoudige dosering, bedoeld, die aan een patiënt kan worden toegediend, en die gemakkelijk kan worden gehanteerd en ver-pakt, maar dan toch een fysisch stabiele eenheidsdosering blijft, met daarin ofwel het actieve materiaal als zodanig dan wel een 10 mengsel daarvan met de vaste of vloeibare farmaceutische verdun- ningsmiddelen, dragers, oplosmiddelen en/of hulpmiddelen.

In de vorm van een doseringseenheid kan het "VD 1827 napsylaat een- of meermalen per dag met passende intervallen worden toegediend, steeds evenwel -afhankelijk van de toestand van de patiënt 15 en overeenkomstig het voorschrift van de arts.

Een dagelijkse dosering zal meestal 0,25 - 15 g VD 1827 napsylaat bedragen, welke hoeveelheid passend kan worden verdeeld in diverse enkelvoudige doses.

Bij een· continue therapie van patiënten die lijden aan infec-20 tieziekten, worden de tabletten of suspensies in passende vormen voor farmaceutische preparaten, desgewenst in de vorm van tabletten met een vertraagde afgifte verwerkt.

Bij de veterinaire praktijk kunnen de onderhavige farmaceutica bij voorkeur in de vorm van doseringseenheden met 50 mg tot 25 25 g VD 1827 napsylaat worden gebruikt.

\ »

Voor de behandeling van borstziekten, speciaal rundermasti-tis, kan het antibacteriële middel intramammair worden toegediend en wel in een vloeibare of halfvloeibare vorm, zoals een zalf, of tezamen met een nagenoeg in water onoplosbare en in olie onoplosbaar 30 bindmiddel in'de vorm van granules. Bij gecompoundeerde mastitis- preparaten is penethamaat of het hydrojodide daarvan een passende component.

Voorts betreft de uitvinding een werkwijze voor het behandelen van patiënten die lijden aan infectieziekten, waarbij aan vol-35 wassen patiënten een effectieve hoeveelheid VD 1827 napsylaat, liefst 8104527 * <* - τ- in de vorm van een 'bovengenoemde doseringseenheid wordt toegediend. Het TO 1827 napsylaat wordt meestal toegediend in hoeveelheden van 3 - 200 mg per kg lichaamsgewicht van de* patiënt per dag, - meestal in hoeveelheden van 7 - 70 mg per kg lichaamsgewicht van 5 de patiënt per dag, overeenkomend voor volwassen menselijke pati ënten met 0,25 g - 15 g per dag, liefst 0,5 - 5 g per dag.

Bij de behandeling van patiënten kan de onderhavige verbin-d ing op zichzelf of tezamen met andere therapeutisch actieve verbindingen b.v. probenecide, voor het bestrijden van bacterie-infec-10 ties worden gebruikt. Dergelijke gecombineerde behandelingen kunnen worden uitgevoerd met preparaten met daarin verscheidene of alle therapeutisch actieve verbindingen, maar deze.stoffen kunnen ook in afzonderlijke preparaten worden toegediend, welke laatste dan gelijktijdig of met passende intervallen worden toegediend.

15 Bij de behandeling van patiënten zal de dagelijkse dosering of in een of in verdeelde doseringen b.v. 2-, 3- tot h-maal daags worden gegeven.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

20 Voorbeeld I

TO 1827 napsylaat-monohydraat: 63,1 g (0,1 mol) VD 1827 hydrochloride werd opgelost in

3 O

een mengsel van hOO cnr water en 100 cnr dimethylformamide. Een oplossing van 23,0 g natrium-2-naftaleensulfonaat (0,1 mol) in 500 25 cm water werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd. Het knstal- lijne neerslag werd na 1 uur roeren bij kamertemperatuur qpgevan-gen, met water gewassen en in vacuo gedroogd tot de titelverbinding en wel in de vorm van kleurloze kristallen.

Het gedroogde produkt werd behandeld met 96%'s ethanol (5 30 cm^/g) bij ^0°C , waarbij een heldere oplossing werd verkregen.

Een kristallisatie werd geïnduceerd door te krassen en het mengsel werd bij kamertenperatuur afgekoeld en daarbij 1 uur weggezet. De

O

gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met 1 cm /g ethanol gewassen en in vacuo tot constant gewicht gedroogd, waarbij de titelver-35 binding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 8104527 -8-- 170 - 172°C (ontl.) werd verkregen. ' +173° (c = 1, methanol).

Gevonden: G 51,21; . H 1+,97; H 6,82; S 11,68; en HgO 2,20$. ^35H38^1+°12S3*^2° hevat theoretisch C 51,21; H 1+,91; I 6,82; 5 S 11,72; en HgO 2., 19*.

' Het IE-spectrum (KBr) had sterke handen hij 17Ö0, 1760, ’ 17I+5, 1685, 1515, 1320 en 680 cm”1 (zie fig.1).

Het NMR-spectrum ( (CD^JgSO ) vertoonde signalen hij $ = 1,36 (s, 6h), 1,1+7 (s, 6H), 3,2 - 3,9 (m, 2H), 1+,1+3 .(s, 1H), 1+,53 10 . (s, 1H), 5,1 - 5,2 (m, 2H), 5,1+2 (d, J=l+, 1H),~5,6 (dd, 1H), 5,91 (bs, 2H), 7Λ - 8,2 (m, 12H), 8,65 (h, 3H) en 9,1+ (d, 1H) ppm. Tetramethylsilaan was de inwendige standaard.

- Voorbeeld II

VD 1827 napsylaat-monohydraat: 15 Aan een koude oplossing van +5°C van VD 1827 hydrochloride

o O

(6,3 g; 0,01 mol) in 50 cm water, werd 50 cm ethylacetaat toege- 3 .

voegd, gevolgd door 10 cm 1 M waterig kali umwat er stof carhonaat.

De organische fase werd afgescheideneen een 0,5 M oplossing van 2- . 3 naftaleensulfonzuur m 20 cm ethylacetaat toegevoegd. De heldere 20 oplossing werd geroerd en kristalliseerde korte tijd later. Het produkt werd na 1 uur roeren hij kamertemperatuur afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd tot de titelverbin-ding in de vorm van kleurloze kristallen, die na herkristalliseren uit ethanol een smeltpunt van 170 - 172°C bezaten (ontl.).

25 Voorbeeld III

VD 1827 napsylaat-monohydraat:

Aan een geroerde oplossing van 6,3 g VD 1827 hydrochloride • 3 3 in 50 cm water werd 25 cm ethylacetaat toegevoegd, gevolgd 3 door een druppelsgewijze toevoeging van 10 cm 1 I waterig 2-naf-30 taleensulfonzuur. Na 1 uur roeren hij kamertemperatuur werd het gevormde kristallijne neerslag afgefiltreerd, achtereenvolgens met water en ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd tot het napsylaat-monohydraat in de vorm van kleurloze kristallen die na herkristalliseren uit ethanol een smeltpunt van 1J0 - 172.°C onder ont-35 leden bezaten.

8104527 - 9 -

Voorbeeld IV

Bereiding van VD 1827 en zijn napsylaat-monóhydraat:

Aan een geroerd en op +5°C gekoeld mengsel van ^0,4 g 6 -(D-öC-amino-oi -fenylaceetamido)-penicillaanzuurtrihydraat en 3^,0 5 g tetrabutylammoniumwat'erstofsulfaat in 100 cm^ water en 200 cm^

O

dichloormethaan werd langzaam 50 cnr U H waterige natronloog toegevoegd. De twee heldere lagen werden gescheiden en de waterlaag met 100 * 50 cm trichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde di-chloormethaanfasen werden met magnesiumsulfaat gedroogd en in va-

O

10 cuo drooggedampt tot een olie. Deze olie werd in 500 cm ethylace- taat opgelost en de rest dichloormethaan in vacuo verdreven. Ben koude (+5°C) oplossing van joodmethylpenicillanaat-l,l-dioxyde (38 g) in 200 enr ethylacetaat werd in enen toegevoegd, en het mengsel 5 minuten hij +5°C geroerd. Het afgescheiden tetrabutylammoni-15 umjodide werd af gefiltreerd en het filtraat onmiddellijk met een koud (+5°C) mengsel van 200 cm^ water en 100 cm^ 1 N zout zuur geroerd. De waterfase werd afgescheiden en 100 cm-3 ethylacetaat toegevoegd. Onder roeren werd een oplossing van 23 g natrium-2-nafta-leensulfonaat in 250 cm water druppelsgewijs in de loop van 30 20 minuten toegevoegd. Ba een toevoeging van ca. 100 cm van de oplos sing, werd een kristallijn neerslag gevormd. Dit mengsel werd nog 10 minuten nageroerd, waarna de kristallen werden af gefiltreerd 3 en goed met 2 x 50 cm water gewassen, gevolgd door wassen met

O

2 x 50 cm ethylacetaat. Het produkt werd vervolgens 2k uren aan 25 de lucht gedroogd. Smp. 170 - 172°C onder ontleding na herkristal- liseren uit ethanol.

Voorbeeld V

Bereiding van VD 1827 en zijn napsylaat-monohydraat: l6,6 g (0,12 mol) kaliumcarbonaat werd gesuspendeerd in 30 een mengsel van 250 cm dimethylformamide en 23,8 cnr (0,22 mol) methylacetoacetaat. 38,g watervrij ampieilline (0,11 mol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel nog 3 uren hij kamertemperatuur geroerd, en vervolgens 18 uren hij +5°C. 37,3 g (0,10 mol) joodmethylpenicillanaat-l,l-dioxyde werd toegevoegd en nog 20 o 3 3 35 minuten hij 5 - 10°C geroerd. 500 cnr ethylacetaat en 250 cnr wa- 8104527 - 10 - ter verden toegevoegd en het tussenprodukt, 6/3 -£ N-(l-methoxycar-bonyl-propen-2-yl) -D-o< -amino-oc-fenylaceet amido _7-pen'icillanoyl-oxymethylpenieillanaat-l,1-dioxyde hij pH 2,5 en kamertemperatuur met 1 N zoutzuur· gehydrolyseerd. Nadat het zuur niet meer verd ver-. 5 hruiktverd. een oplossing van 23 g natrium-2-naftaleensulfonaat

O

(0,1 mol) in 500 cm-3 vater toegevoegd. ’ Kristallisatie verd op gang gebracht door te enten en te krassen, vaarna het mengsel 2 uren ' bij +5°C verd geroerd. De kristallen verden afgefiltreerd, met vater gevassen, gevolgd door ethylacetaat en in vacuo gedroogd tot 10 de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Herkristalliseren uit ethanol verd uitgevoerd als beschreven in voorbeeld I resulterend in het zuivere produkt met een smeltpunt van 170 - 172°C (ontl.).

Voorbeeld VI

15 Bereiding van VD 1827 en zijn napsylaat-monohydraat:

Aan een met ijs gekoelde oplossing van 13,85 g (0,027 mol) 6/3 -C N- (l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D- oc-amino-c*' -fenylaceet-

O

amidoJ7-penicillanaat in 25 cnr dimethylformamide verd 9,33 g (0,025 mol) joodmethylpenicillanaat-1,1-dioxyde toegevoegd en dit mengsel 20 30 minuten bij +5°C geroerd. 50 cm^ ethylacetaat en 75 cm^ vater verden toegevoegd en het amino-beschermde tussenprodukt bij pH 2,5 en kamertemperatuur met 1 N vaterig 2-naftaleensulfonzuur gehydrolyseerd. Het mengsel verd geënt en het kristallijne produkt na 2 uren roeren bij +5°C opgevangen, met vater gevassen, gevolgd door 25 ethylacetaat en in vacuo gedroogd tot de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen.

Herkristalliseren uit ethanol als beschreven in voorbeeld I leverde het zuivere produkt met een smeltpunt van 170 - 172°C (ontl.).

30 Voorbeeld VII

Poeder voor vaterige suspensie: •3

Componenten per 100 cm suspensie VD 1827 napsylaat-monobydraat 5,00 g

Tveen 20 0,05 g 35 saccharose It0,00 g 8104527

i J

- 11 - natriumeitraat 0,60 g natriumearaghenaat O,U0 g smaakstof (q,.s.) _ U6,05 g 5 De actieve stof werd gemieroniseerd en de andere "bestand delen toegevoegd, waarna het mengsel goed werd gemengd tot een uniform produkt. Uit het verkregen poeder werd een waterige suspensie "bereid door toevoeging van gezuiverd water tot een totaal vo-3 lume van 100 cm .

10 Voorbeeld VIII

Tabletten

Componenten per tablet VD 1827 napsylaat-monohydraat 500 mg maïszetmeel 75 mg 15 methylcellulose 5 mg carboxymethylzetmeel 25 mg magnesiumstearaat 5 mg • 6l0 mg

De actieve stof werd gemengd met het maïszetmeel en gegranu-20 leerd met een 5%'s oplossing van methylcellulose in gedeminerali- seerd water. Ha drogen bij 50°C en zeven door een zeef van 0,75 mm werden de granules gemengd met carboxymethylzetmeel en magnesium-stearaat. Het verkregen mengsel werd tot tabletten geslagen die elk een gewicht van 6l0 mg bezaten.

25 Voorbeeld IX

Capsules

Componenten per capsule VD 1827 napsylaat-monohydraat 250 mg lactose 50 mg 30 methylcellulose 2,5 mg magnesiumstearaat 2,5 mg 305 mg

Het actieve bestanddeel en de lactose werden gegranuleerd met een 5#'s oplossing van methylcellulose in gedemineraliseerd 35 water, bij 50°C gedroogd en gezeefd door een zeef van 1 mm. Aan 8104527 T - -ψ i - 12 - deze granules werd magnesiumstearaat toegevoegd waarna het mengsel goed werd gemengd en 305 mg van dit mengsel telkens afgevuld in een gelatine capsule No.2.

Voorbeeld X

5 Veterinaire suspensie penethamaat-hydrojodide 100 g • VD 1827 napsylaat-monohydraat 100 g 12-hydroxystearine x) 20 g kokosnootolie gemodificeerd xx) j80 g 10 1000 g x) handelsmerk. "Thixin'^" xx) handelsmerk "Neobee®" 12-hydroxystearine werd opgelost in kokosnootolie met een temperatuur van 70°C en daarna op kamertemperatuur afgekoeld. Het 15 penethamaat-hydroj odide en het VD 1827 napsylaat-monohydraat wer den door roeren gevolgd door homogeniseren hierin verwerkt . De suspensie werd afgevuld in plastic injectiespuiten die elk 5 g suspensie kregen.

Voorbeeld XI

20 Veterinaire suspensie

Penethamaat-hydrojodide 20 g VD 1827 napsylaat-monohydraat kO g framycetinesulfaat 20 g aluminiummonostearaat 20 g 25 12-hydroxystearine 10 g vloeibare paraffine 890 g 1000 g

Aluminiummonostearaat en 12-hydroxystearine werden opgelost in vloeibare paraffine van 130°C en afgekoeld op 30°C. Het penetha-30 maathydr o jodide, VD 1827 napsylaat-monohydraat en het framycetine sulfaat werden door roeren gevolgd door homogeniseren hierin goed verwerkt. De suspensie werd afgevuld in plastic injectiespuiten, die elk 5 g van de suspensie verkregen.

8104527 > s - 13 -

Voorbeeld XII

Bruistablet van VD 1827 napsylaat Componenten VD 1827 napsylaat-mondhydraat 250 mg 5 citroenzuur 600 mg natriumbicarbonaat UOO mg polyetbyleenglycol 6000 20 mg natriums accharine 20 mg

De poeders werden gemengd, gezeefd en opnieuw gemengd. De 10 gemengde poeders werden vervolgens tot tabletten geslagen.

Tabletgewicht: 1.290 g

Grootte : rond, diameter 18 mm, vlak oppervlak.

Voorbeeld XIII Tabletten 15 Componenten VD I827 napsylaat-monohydraat 5000 g maïszetmeel 750 g methylcellulose 50 g natriumcarboxymethylzetmeel 250 g 20 magnesiums tear aat 50 g 6100 g

De actieve verbinding werd gemengd met bet maïszetmeel en gegranuleerd met een 5%'s oplossing van methylcellulose in gedemi-neraliseerd water. Ha drogen bij 50°C en zeven door een zeef van 25 0,75 nm werden de granules met natriumcarboxymethylzetmeel en mag- nesiumstearaat gemengd. Het verkregen mengsel werd tot tabletten geslagen die elk een gewicht hadden van 6l0 mg.

Voorbeeld XIV Capsule 250 mg 30 Componenten VD 1827 napsylaat-monohydraat 2500 g poly(vinylpolypyrrolidon) 250 g magnesiumstearaat 25 g 2775 g 35 De componenten werden gemengd, gezeefd door een zeef van 8104527 9 ·* Ν' - lU - 0,7 am en afgevuld in gelatinecapsules die elk 277»5 mg van het poedervormige mengsel verkregen.

Voorbeeld XV

Poeder voor een waterige suspensie 5 Componenten VD 1827 napsylaat-monoihydraat . 2.500 g saccharose 30.000 g natriumcitraat 250 .g natriumcarboxymethylcellulose 250 g 10= aroma > q,.s.

De bestanddelen, werden gezeefd door een zeef van 0,5 mm, gemengd en afgevuld in eenheidsdoseringssachets die elk 3,3 g poeder verkregen, overeenkomend met 250 mg VD 1827 napsylaat-mono-hydraat.

15 Voorbeeld XVI

Zetpillen van k00 mg Componenten VD 1827 napsylaat-monohydraat ^.000 g hard vet 21.000 g 20 Het VD 1827 napsylaat-monohydraat werd gezeefd door een zeef van 0,125 mm en gesuspendeerd in een gesmolten hard vet waarbij de temperatuur k0°C niet overschreed. Het mengsel werd gedoseerd tot zetpilvormen onder toepassing van een gebruikelijke zetpilmachine.

Elke zetpil woog 2,5 g overeenkomend met UOO mg VD 1827 napsylaat-25 monohydraat.

' Voorbeeld XVII Intramammair preparaat Componenten VD 1827 napsylaat-monohydraat 100 g 30 12-hydroxystearine 20 g gemodificeerde kokosolie . 880 g 1000 g 12-hydroxystearine werd opgelost in kokosnootolie van 70°C en op kamertemperatuur afgekoeld. Het VD 1827 napsylaat werd door 35 roeren gevolgd door homogeniseren hierin verwerkt. De suspensie 8104527

S A

- 15 - werd vervolgens afgevuld in plastic injectiespuiten die elk 5 g suspensie verkregen.

Voorbeeld XVIII Multilaag-tablet 5 Elke tablet bevat: VD 182T napsylaat-monohydraat 250 mg -r) VD 1825 J hydrochloride 250 mg

Componenten voor granulaat A VD 1827 napsylaat-monohydraat 2500 g 10 maïszetmeel 375 g methylcellulose 25 g natriumcarboxymethylzetmeel 125 g magnesiumstearaat 25 g 3050 g 15 Het VD 1827 napsylaat-granulaat werd bereid als in voor beeld XIII.

Componenten voor granulaat B VD I825 hydrochloride 2500 g lactose 520 g 20 magnesiumstearaat 30 g 3050 g

De samenstellende bestanddelen werden gemengd, gecomprimeerd tot slug-tabletten, deze slug-tabletten gemalen en gezeefd tot een granulegrootte van ca. 1 mm. De beide granulaten A en B werden ver-25 volgens gecomprimeerd tot multilaag-tabletten waarbij elke laag 305 mg woog.

Voorbeeld XIX PecLiatrisch tablet Elke tablet bevat 30 VD 1827 napsylaat-monohydraat 250'mg

Componenten VD 1827 napsylaat-monohydraat 2500 g x) VD I825 is I,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-Z" (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methyleenamino _7penicillanaat 35 8104527 * 's .

% • - 16 - maïszetmeel 375 g methylcellulose 25 g natriumcarboxymethylzetmeel 125 g magnesiumstearaat „ 25 g 5 3050 g . ' ; ' De tabletten werden vervaardigd als beschreven in voorbeeld ! XIII; elk tablet woog 305 mg.

Voorbeeld XX ' , Bekleed granulaat 10 Elk. sachet bevatte VD 1827’ napsylaat-monohydraat 500 mg

Componenten VD 1827 napsylaat-monohydraat 5000 g maïszetmeel 500 g 15 methylcellulose 100 g · hydroxypropylmethylcellulose 500 g saccharose 20.000 g natriumcarboxymethylcellulose 500 g 26.600 g 20 VD I827 napsylaat-monohydraat en maïszetmeel werden gemengd en vochtig gegranuleerd met methylcellulose opgelost in een passende hoeveelheid water. Het gedroogde granulaat werd tot slugs geslagen en tot granules gemalen. De granules met een grootte van 0,5 - 0,8 mm werden door zeven geïsoleerd. Te grove en te fijne 25 granules werden opnieuw behandeld. Deze granules werden bekleed volgens een fluïde bed-procede en wel met een waterige oplossing van hydroxypropylmethylcellulose. De beklede granules werden vervolgens met rietsuiker en natriumcarboxymethylcellulose gemengd en afgevuld in sachets; elk sachet bevatte 2,66 g.

30 Voorbeeld XXI

Tablet

Elk tablet bevatte VD I827 napsylaat-monohydraat 200 mg pivmeeillinamhydrochloride 200 mg 8104527 -17 - ψ —

Componenten voor granulaat A VD 1827 napsylaat-monohydraat 2000 g maïszetmeel 300 g methylc ellulos e 20 g 5 natriumcarboxymethylzetmeel 100 g magnesiumstearaat 20 g 2^0 g

Het VD 1827 napsylaat-granulaat werd bereid als in voorbeeld XIII.

10 Componenten voor granulaat B

Pivmecillinam-hydrochloride 2000 g lactose 1+20 g magnesiumstearaat 20 g 2UU0 g 15 De verbindingen werden gemengd, gecomprimeerd tot slugs in een tabletteermachine, deze slugs gemalen en gezeefd tot een gra-nulegrootte van ca. 1 mm.

De twee granulaten A en B werden gecomprimeerd tot tweelaags-tabletten waarbij elke laag 2kb mg woog.

20 Voorbeeld XXII

Tablet

Elke tablet bevatte: VD 1827 napsylaat-monohydraat 250 mg pivampicilline 125 mg 25 Componenten VD I827 napsylaat-monohydraat 2500 g pivampicilline 1250 g x)

Povidone 250 g microkristallijne cellulose 2000 g 30 magnesiumstearaat 60 g 6060 g x) Povidone = l-vinyl-2-pyrrolidinon-polymeren

De bestanddelen werden gezeefd door een zeef van 0,7 mm, gemengd en gecomprimeerd tot slugs. Deze slugs werden gemalen en ge-35 zeefd tot een granulegrootte van ca. 1 mm. Het granulaat werd ten slotte tot tabletten geslagen die elk 606 mg wogen.

8104527

Claims

1. Kristallijn 1 ,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-o< -amino-oc -fenylaceetamido )penicillanaat-napsylaat.

2. De verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk» dat deze een watergehalte heeft die overeenkomt met die van het monohy- • 5 draat.

3. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl- 6- (D-ocr -amino-exf -fenylaceetamido )penicillanaat of een zout daarvan met 2-naftaleensulfonzuur of een van zijn zouten in een pas»- 10 send medium wordt omgezet in de kristallijne verbinding, die ver volgens wordt gewonnen en eventueel wordt herkristalliseerd tot een produkt met het gewenste watergehalte. k. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een amino-beschermd derivaat van 15 1,1-dioxopenicillanoyloxymethy 1-6-(D-öC-amino-oÉ-fenylaceetamido)- penicillanaat met 2-naftaleensulfonzuur wordt omgezet, waarbij tevens de beschermende groep wordt afgesplitst en de verbinding volgens conclusie 1 gevormd.

5· Werkwijze voor het bereiden van de verbinding volgens con-20 clusie 2, met het kenmerk, dat men 1,1-dioxopenicillanoyloxymethy 1- 6-(D-$tf-amino-c<-fenylaceetamido )penicillanaat-napsylaat laat kristalliseren met een passend oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen met daarin een voldoende hoeveelheid water om de vorming van het gewenste monohydraat te garanderen.

6. Preparaat met daarin als actief bestanddeel de verbinding volgens conclusie 1 tezamen met farmaceutisch geschikte niet giftige dragers en/of hulpstoffen.

7. Preparaat volgens conclusie 6 in doseringseenheidsvorm voor enterale, parenterale of topicale toediening aan patiënten 30 met inbegrip van dieren die lijden aan bacterie-infecties, met daarin een effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1 of 2 als actief bestanddeel. 8104527 < - 19 -

8. Preparaat volgens conclusie 7 voor orale toediening aan patiënten met daarin 50 - 2500 mg actieve stof.

9· Preparaat volgens conclusie 8 waarbij het actieve bestanddeel het monohydraat is.

10. Preparaat volgens conclusies 7 - 9 in de vorm van tabletten, langzaam af gevende tabletten, bruistabletten, pillen of capsules.

11. Preparaat volgens conclusie 6 in de vorm van een suspensie.

12. Preparaat volgens conclusie 6 in de vorm van een poeder.

13. Preparaat volgens conclusie 12 voor het vervolgens maken 10 van suspensies of het reconstitueren daarvan. Preparaat volgens conclusie 6 in de' vorm van een intra-mammair preparaat.

15. Preparaat volgens conclusie 6 in de vorm van een zalf.

16. Preparaat volgens conclusies 7-15, met het kenmerk, dat 15 het actieve bestanddeel 1 - 95$ van dit preparaat uitmaakt.

17. Een samengesteld preparaat volgens conclusie 7 dat naast een verbinding volgens conclusie 1 een of meer actieve verbindingen bruikbaar bij het behandelen van infectieziekten bevat, gekozen uit de groep van de antibacteriemiddelen, speciaal de /3 -lactam- 20 antibiotica, antivirusmiddelen, antischimmelmiddelen, antihoest- middelen, pijnstillende middelen en probenecide.

18. Preparaat volgens conclusie 12 in de vorm van een multi-laags tablet of een kerntablet.

19. Bij de behandeling van patiënten die lijden aan infectie- 25 ziekten de toediening van een effectieve hoeveelheid van de ver binding volgens conclusie 1.

20. Behandeling volgens conclusie 19 omvattende de toediening van een hoeveelheid van de actieve verbinding in een hoeveelheid van 3 - 200 mg per kg lichaamsgewicht per patiënt per dag.

21. Behandeling volgens conclusie 20 van een volwassen mens omvattende een dagelijkse toediening van 500 mg tot 5000 mg actieve stof.

22. Bij de behandeling volgens conclusie 19 de verdere toediening van een of meer· actieve verbindingen die bruikbaar zijn bij 35 de behandeling van infectieziekten, gekozen uit de groep van de 8104527 s te ♦ \ ’ - 20 - ’ antibacteriemiddelen, speciaal de β -lactam antibiotica, antivirusmiddelen, antischimmelmiddelen, antiboestmiddelen, pijnstillende middelen en probenecide, waarbij deze extra toediening gelijktijdig met de toediening van een verbinding volgens conclusie 1 of met 5 intervallen daarmee wordt toegepast.

23. Behandeling volgens conclusie 22 onder toepassing van een ' * ;-preparaat volgens conclusie- 18. 8104527