DE2009394A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuryl Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuryl Derivaten

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DE2009394A1
DE2009394A1 DE19702009394 DE2009394A DE2009394A1 DE 2009394 A1 DE2009394 A1 DE 2009394A1 DE 19702009394 DE19702009394 DE 19702009394 DE 2009394 A DE2009394 A DE 2009394A DE 2009394 A1 DE2009394 A1 DE 2009394A1
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nitrofuryl
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Graham Arton Dr. Wilmslow; Hoyle William Dr. Bramhall; Cheshire Howarth (Großbritannien)
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J.R. Geigy AG, Basel (Schweiz)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Description

Patentanwalt·
S Mönchen 2, Bräuhaujstroß· 4/HI
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuryl Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Nitrofuryl Derivate von Pyrazolen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
worin R eine unsubstituierte oder durch die Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, oder ein Salz des 5-Mtrofurylpyrazols der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure.
Wenn R eine Alkylgruppe, eine, durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, kann der Alkylrest, der die Gruppe R umfasst oder sie bildet, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für solche Alkylgruppen schliessen ein: Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl- und n-Pentylgruppen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch Additionssalze von Nitrofurylpyrazolen der Formel I mit organischen
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und anorganischen Säuren. Beispiele für solche Säuren schliessen ein: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phophorsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure und Mandelsäure.
Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man das entsprechende Nitrofuryl-nitrilimin, dessen eine kanonische Form durch die folgende Formel II dargestellt werden kann
mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel II kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäure-dinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel III
Xnhr
worin X ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behande.lt. Die Behandlung wird gewUnschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogen-
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hydrazon der allgemeinen Formel III enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Nitrofuryl-a-halogenhydrazone der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen und können ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Nitrofurylhydrazone der allgemeinen Formel IV
C H (IV)
N * "^NHR
mit der entsprechenden N-Halogenverbindung hergestellt werden. ,
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung eines Nitrofuryl-pyrazols der Formel I, welches darin besteht, dass man das entsprechende Nitrofurylhydrazon der allgemeinen Formel IV mit einer N-Halogenverbindung, wie z.B. N-Halogensuccinimid umsetzt und das daraus resultierende Reaktionsprodukt in Gegenwart einer Base mit Malonsäure-dinitril umsetzt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Zwischenprodukt der Reaktion des Nitrofurylhydrazons der Formel IV mit einer N-Halogenve'rbindung nicht isoliert, bevor man es mit Malonsäure-dinitril umsetzt. Als N-Halogenverbindungen können N-Halogenbenztriazole und N-Halogensuccinimide verwendet werden.
Das verwendete N-Halogensuccinimid ist vorzugsweise N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I haben wertvolle antimikrobielle Eigenschaften und insbesondere antibakterielle, anthe1minthisehe, antiprotozoelle, kokzidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften die in der Human- oder Veterinärmedizin von Wert sind. Die Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Be-
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Geigy
handlung von Infektionen der Darm- und Harntrakte. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um hochmolekulares* v hydrophobes oder anderes organisches Material, das anfällig ■ gegen bakterielle oder andere mikrobische Zersetzung ist, zu schützen, indem man das organische Material mit den Verbindungen kontaktiert, imprägniert oder in anderer Weise behandelt. Die Verbindungen finden auch Anwendung als wachstumsbeschleunigende Additive für Tierfutterstoffe.
Demzufolge schafft die vorliegende Erfindung eine therapeutische Zusammenstzung, die eine antimikrobiell wirksame Menge eines NitrofurylpyrazoIs der Formel I und einen pharmakologisch verträglichen festen Träger oder ein flüssiges Verdünnungsmittel enthält.
Die erfindungsgemessen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als aktiven Wirkstoff zusammen mit einem Üblichen pharmazeutischen Träger. Die jeweils verwendete Trägerart hängt in grossem Masse von der gewünschten Anwendung ab; für die ausserliehe Behandlung, z.B. zum Desinfizieren gesunder Haut, Desinfizieren von Wunden und bei der Behandlung von Dermatqsen und Schleimhautreizungen, die durch Bakterien verursacht wurden, werden insbesondere Salben, Puder und Tinkturen verwendet. Die Salbengrundlagen " können wasserfrei sein, z.B. können sie aus Mischungen von Wollfett und weichem Paraffin bestehen, oder sie können aus wässrigen Emulsionen bestehen, in denen die aktive Substanz suspendiert ist. Geeignete Träger für Puder sind z.B. Reisstärke und andere Stärken; das Schüttgewicht der Träger kann gewUnschtenfalls durch Zusatz hoch-dispergierter Kieselsäure erleichtert oder durch Zusatz von Talkum erhöht werden. Die Tinkturen können mindestens einen aktiven Bestandteil der Formel I in wässrigem Aethanol enthalten, insbesondere 45 bis 75 % Aethanol, zu dem 10 bis 20 % Glycerin gewUnschtenfalls zugegeben werden können. Lösungen, die aus Polyäthylen-
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Geigy f
glykol und anderen Üblichen Lösliehkeitsverbesserungsmitteln und gewUnschtenfalls aus Emulgiermitteln hergestellt werden, können mit besonderem Vorteil beim Desinfizieren gesunder Haut verwendet werden. Der Gehalt an aktivem Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur ausserliehen An- ■ Wendung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis J> %. ■ - / : Mundwasser oder Konzentrate zu ihrer Herstellung und Tabletten zur langsamen Auflösung im Mund sind geeignet zur Desinfektion des Mundes und des Rachens. Die ersteren werden vorzugsweise aus alkoholischen Lösungen hergestellt, die 1 bis 5 % der aktiven Substanz enthalten, zu denen Glycerin oder Geschmacksstoffe zugesetzt werden können. Lutschtabletten, d.h. feste Dosiseinheiten, haben vorzugsweise einen relativ hohen Gehalt an Zucker öder ähnlichen · Substanzen und einen relativ niedrigen,Gehält an aktiver Substanz, z.B. 0,2 bis 20 Gewichts-%, zusammen mit den üblichen Additiven, wie Bindemitteln und Geschmacks stoffen.'
Feste Dosiseinheiten, insbesondere Tabletten, Dragees (zuckerüberzogene Tabletten) und Kapseln werden r bequemerweise bei Darminfektionen verwendet und zur oralen Behandlungvon Harntraktinfektionen.Diese Einheiten enthalten vorzugsweise 10 bis 90 % der Verbindung der allgemeinen Formel I, um die Verabreichung von Tagesdosen von 0,1 bis 2,5 g für Erwachsene oder entsprechend verringerten Dosen für Kinder möglich zu machen. Tabletten und Dragee- kerne werden hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverigen Trägern kombiniert, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder- Gelatinen, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciums tearat-, oder PolyäthylenglykoIe mit geeignetem Molekulargewicht. Drageekerne können dann überzogen werden, z.B. mit konzentrierten Zuckerlösungen, die auch Gummi arabicum, Talk und/oder Titandioxyd enthalten
109 83 87 1 77 8\
Geigy -/-
Q 2ÜQ9394
können, oder sie können mit einem Lack, der in flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von Lösungsmitteln gelöst ist, überzogen werden. Farbstoffe können diesen Ueberzügen zugesetzt werden, z.B., um zwischen verschiedenen Dosierungen zu unterscheiden. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen z.B. aus einer Mischung von Gelatine und Glycerin und können z.B. Mischungen der Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enhalten. Harte Gelatinekapseln enthalten beispielsweise Granulate einer aktiven Substanz mit festen, pulverigen Trägern, z.B. Lactose, Saccarose, Sorbit, Mannit,
\ Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Cellulosederivate von Gelatinen und Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Bei allen Arten der Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sie als einzige aktive Bestandteile vorhanden sein, oder sie können auch mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen kombiniert werden und insbesondere mit antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen aktiven Substanzen, um beispielsweise den Anwendungsbereich zu verbreitern. Sie können z.B. kombiniert v/erden mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-hydroxy-chinolin oder anderen Derivaten von 8-
' Hydroxy-chinolin, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotika, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogendihydrojcydiphenylsulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxydiphenyläther oder 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenylethern, oder mit bactericiden quaternären Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten,
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Geigy -/-
wie Tetramethyl thiur amdi sill f id. Ausserdem können Träger die selbst geeignete pharmakologische Eigenschaften haben, verwendet werden, z.B. Schwefel als Pulvergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Schutz von gegen bakteriellen oder anderen mikrobiellen Angriff empfindlichem Material, das darin besteht, dass man das Material mit einem Nitrofurylpyrazol der Formel I behandelt. Das organische Material kann z.B. ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinartige oder kohlehydratartige Substanz oder natürliche oder synthetische Faser oder ein daraus gebildetes Textilmaterial sein.
Die Erfindung schafft auch eine Tierfutterzusammensetzung, die ein Nitrofurylpyrazol der Formel I enthält in einer Menge, um das Wachstum des Tieres, das mit der Zusammensetzung gefüttert wird, zu beschleunigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
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Geigy
Beispiel 1 Ό
a) Zu einer Mischung von 13,1 g 5-Nitro-2-furaldehyd-otchlor-N'-äthoxycarbonylhydrazon und 3,3 g Malonsäuredinitril, gelöst in 75 ml Methanol, wird langsam eine Mischung von 5,1g Triethylamin und 50 ml Methanol bei 10 bis 200C gegeben.
Nach dem Stehenlassen wird der kristalline Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Aethylacetat umkristallisiert.
Als Produkt erhält man S-Amino-A-cyano-l-äthoxycarbonyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 2O7°C.
b) Zu einer gerührten Mischung von 22,7 g 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-äthoxycarbonylhydrazon und 100 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser werden langsam eine Lösung von 14,2 g Chlor, gelöst in 100 ml Eisessig, bei 0 bis 100C zugegeben.
Nach weiterem Rühren wird die Mischung mit 1 1 Wasser verdünnt, und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird aus Toluol umkrictallisiert.
Als Produkt erhält man 5-Nitro-2-furaldehyd-a-chlor-N'-äthoxycarbonylhydrazon mit einem Schmelzpunkt von 1250C.
10 9 8 3, /17 7 8
Geigy ~ f~
Beispiel 2 .
Zu einer gerührten Lösung von 33,8 g 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-inethylhydrazan, gelöst in 300 ml Dimethylformamid, werden langsam bei 20 bis 3OQC 35,8 g N-Bromsuceinimid zugegeben.
Nach weiterem Rühren wird die Mischung mit 250 ml Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Als Produkt erhält man 5-Nitro-2-furaldehyd-a-brom-N'-methylhydrazon mit einem Schmelzpunkt von 1220C.
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Geigy - y
2Ü09394
Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung von 16,9 g 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-methylhydrazon, gelöst in 100 ml Dimethylformamid, werden bei 20 bis 300C langsam 17,8 g N-Bromsuccinimid gegeben.
Nach weiterem Rühren wird die Mischung auf 100C gekühlt .
Zu der gerührten Mischung werden dann 6,6g Malonsäuredinitril, gefolgt von einer langsamen Zugabe einer Mischung von 10,1 g Triethylamin und 25 ml Dimethylformamid bei 10 bis 2O0C gegeben.
Nach weiterem Rühren wird die Mischung mit 500 ml Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird aus Aethylacetat umkristallisiert.
Als Produkt erhält man S-Amino-A-cyano-l-methyl-S-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 25O°C unter Zersetzung.
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Geigy -ye -
Beispiel 4 -A*
Das Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben wird ausgeführt unter Verwendung von S-Nitro-^-furaldehyd-N1-isopropylhydrazon als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyl-Nl-methylhydrazon, wobei die übrigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Als Jleaktion-s produkt erhält man S-isopropyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol.
1098 38/1778
Geigy : "J
200939A
Beispiel 5 n<f
Das Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird durchgeführt unter Verwendung von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-n-pentylhydrazon als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-raethylhydrazon, wobei die übrigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Als Produkt erhält man 5-Amino-4-cyano-l-(n-pentyl)-3-(5-nttro-2-furyl)-pyrazol.
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Geigy . " ν ''J
Beispiel 6 ^^ ■
Da? Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird ausgeführt unter Verwendung von 5-Nitro-2-furaldehyd-N1-(2-hydroxyäthyl)-hydrazon als Ausgangsmaterial anstelle von, 5-NitrQ-2-fural-dehydr-Nr/-methylhydrazon, wobei die übrigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind. ..-.._ :- ..,.-. ,",,.. ; .,.· -.-.... .; - - ■-" . : ■ . ■■■■■-."
Als Produkt erhält man 5"Amino-4-cyano-1-(2-hydroxyäthyl) -3-(5-nitro-2-furyl}-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 2160C.
Geigy "j
2ÜÜ9394
Beispiel 7
Das Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird ausgeführt unter Verwendung von 5~Nitro-2~furaldehyd-N'-äthylhydrazcm als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyd-N1-methylhydrazon, wobei die übrigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Als Reaktionsprodukt erhält man das 5-Amino-4-cyanol-äthyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1890C.
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Gelgy ' ' _'i5
Beispiel 8
Das Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird ausgeführt unter Verwendung von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-npropylhydrazon als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-inethylhydrazon, wobei die Übrigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Als Produkt erhält man das 5-Anino-4-cyano-3-(5-nitro-2-furyl)-l-n-propyl-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 165°C.
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Geigy - ιέ -
Beispiel 9
Das Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wird ausgeführt unter Verwendung von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-npentoxycarbonyl-hydrazon als Ausgangsmateriäl anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-methylhydrazon, wobei die übrigen
Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Man erhält das 5-Amino-4-cyano-3-(5-nitro-2-furyl)-ln-pentoxycarbonyl-pyrazol.
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Geigy .:.'. i .J
Beispiel 10
Das Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird wiederholt unter Verwendung von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-(2-hydroxyäthyl)-hydrazon als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-methylhydrazon, wobei die Reaktionsbedingungen im wesentlichen die gleichen sind.
Als Reaktionsprodukt erhält man das 5-Nitro-2-furaldehyd-a-brOm-N'-(2-hydroxyäthyl)-hydrazon mit dem Schmelzpunkt von 98°C.
1Q9831/1774

Claims (1)

  1. Geigy .j
    Patentansprüche
    η J
    / 1./ Verfahren zur Herstellung von neuen Nitrofurylpyrazol Derivaten der allgemeinen Formel I
    V>—c C—CN
    C—NH.
    Ί VJ ildn
    worin R eine unsubstituierte oder durch die Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ei^e Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, oder ein Salz des 5-Nitrofurylpyrazols der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Nitrofuryl-nitrilimin, dessen eine kanonische Form durch die allgemeine Formel II,
    (H)
    in der R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, dargestellt werden kann, mit Malonsäuredinitril umsetzt, und gewUnschtenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Additionssalz Überführt.
    109838/1778
    Geigy :
    4i 20Q9394
    2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das für die Umsetzung mit Malonsäuredinitril benötigte Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel II freisetzt, indem man ein Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel III
    υ Ν
    in welcher X ein Halogenatom und R die unter Anspruch 1 an gegebene Bedeutung hat, mit einer Base umsetzt.
    3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 für die Herstellung von Nitrofuryl-pyrazol Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrofurylhydrazon der allgemeinen Formel IV,
    0 η_/"Λ_Ο_η (IV)
    2 Ν/ S
    worin R die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer N-Halogenverbindung umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch in Gegenwart einer Base mit Malonsäuredinitril versetzt, und gewllnschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Additionssalz verwandelt.
    109838/1778
    Geigy - 20 -
    20093U4
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    O9N—(( \—G C—CN
    \/ Ii 11
    N C-NH
    worin R die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ihren Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren,
    5. Verwendung therapeutischer Präparate mit antimikrobieller Wirksamkeit, gekennzeichnet durch der Gehalt: an ein; Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R die dort angegebene Bedeutung hat, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
    31.13
    10.2.70
    10 9 8 3 3/1778
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