Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen Die vor@egende Errindung bezient sich aut ein ver- fahren zur Herstellung neuer Tetracyclinverbindungen, nämlich der lla-Halogen-6-methylentetracycline der Formel III.
Die Antibiotika auf Basis des Tetracyclins umfassen eine Gruppe der biologisch aktiven Perhydronaphtacen- derivate mit folgender Strukturformel als Grundformel.
Das angegebene Numerierungssystem ist demjenigen der Chemical Abstracts : > entnommen.
EMI1.1
Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppen sind diejenigen, die die folgenden Substituenten Gruppen enthalten : Substituenten : Name : 4-N (CH3) 2, 6-OH, 6-CH8, 12a-OH Tetracyclin 4-N (CHs) 2, 5-OH, 6-OH, 6-CH3, 12a-OH 5-Oxytetracyclin
4-N (CH3) 2, 6-OH, 6-CH3, 7-Cl, 12a-OH 7-Chlortetracyclin
4-N (CH3) 2, 5-OH, 6-CH3, 12a-OH 6-Desoxy-5-oxytetracyclin
4-N (CH8) 2, 6-CH3, 12a-OH 6-Desoxy-tetracyclin
4-N (CH3) 2, 12a-OH 6-Desoxy-6-demethyl-tetracyclin
4-N(CH3)2,6-OH, 6-CH3, 7-Br, 12a-OH 7-Brom-tetracyclin
4-N(CH3)2,6-OH, 7-Cl,12a-OH 6-Demethyl-7-chlor-tetracyclin
4-N (CH8) 2, 6-OH,
12a-OH 6-Demethyl-tetracyclin
Die neuen Tetracyclinverbindungen und deren erfindungsgemässe Herstellungsmethode werden durch folgendes Reaktionsschema dargestellt, wobei X ein Halogenatom bedeutet, Z, Cl oder H bedeutet, E bedeutet H oder OH.
EMI2.1
<tb>
Z <SEP> CHsO <SEP> E <SEP> N <SEP> (CFIa) <SEP> a
<tb> <SEP> \\-o
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CONS2
<tb> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb> <SEP> Entwässerung
<tb> <SEP> Y
<tb> Z <SEP> CH2 <SEP> E <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> z
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CONH2
<tb> OH <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> 11a-Halogenhemiketale der Struktur II, in welchen der Substituent A eine Methylgruppe und X Chlor oder Fluor sind, haben sich als besonders wertvolle Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren erwiesen.
Sie führen zu Verbindungen von überraschend hoher biologischer Aktivität in vivo gegen Krankheiten, die durch Mikroorganismen hervorgerufen werden ; diese neuen Verbindungen sind für die humane Therapie sehr wertvoll, obwohl sie, in vitro getestet, nur eine mässige, aber deutliche Aktivität aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von einem lla-Halogen-6-methylentetracyclin ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein lla-Halogentetra- cyclin-6, 12-hemiketal mit einer entwässernden Säure behandelt.
Obwohl eine grosse Anzahl entwässernder Säuren zu diesem Zweck verwendet werden kann, werden Mineralsäuren vorgezogen, wie SchwefelsÏure, Phosphorsäure, PolyphosphorsÏure, Perchlorsäure, sowie andere Säuren, wie z. B. Eisessig (Bortrifluorid enthaltend), Fluorwas- serstoff (vorzugsweise in flüssiger Form), und Trihalo genessigsäuren, z. B. Trifluoressigsäure. Es ist auch empfehlenswert, die Mineralsäuren in konzentrierter Form zu verwenden, z. B. mindestens 60 % ige wässrige Säuren. Wenn mit Mineralsäuren gearbeitet wird, erhält man besonders günstige Resultate mit Säuren folgender Konzentrationen :
SchwefelsÏure 90 bis 95%,
Phosphorsäure 80 bis 85%,
PerchlorsÏure 60 bis 70%.
Reaktionszeit und Temperatur scheinen nicht ausschlaggebend zu sein. Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der ausgewählten Säure zugegeben, und das Reaktionsgemisch für relativ kurze Zeit stehengelassen. Zum Beispiel wird die Ausv gangsverbindung zu Fluorwasserstoff, vorzugsweise flüssigem Fluorwasserstoff, bei 0 bis 50 C zugegeben und während 5 bis 7 oder länger, z. B. bis zu mehreren Stunden, stehengelassen, wonach man den Fluorwasserstoff verflüchtigen lässt. Der Rückstand wird dann nach Standardmethoden behandelt, um ein kristallines Produkt, wie das Hydrofluoridsalz, zu erhalten, z. B. in einem Nichtlösungsmittel gerührt und aus Lösungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen, umkristallisiert.
Wenn Schwefelsäure verwendet wird, ist ein Arbeiten bei einer Temperatur unter 20 C zu empfehlen. Wenn Perchlorsäure verwendet wird, beträgt die bevorzugte Temperatur etwa 50 C und höher, vorzugsweise zwischen 60 und 70 C. Höher konzentrierte Perchlorsäure kann zwar in diesem Verfahren verwendet werden, doch ist dies nicht empfehlenswert im Hinblick auf die dem Fachmann bekannte Explosionsgefahr. Die Reaktionszeit scheint nicht kritisch zu sein, weil die Reaktion sehr rasch verläuft. Es werden z.
B. bei einer Reaktionszeit von 5 bis 15 Minuten im allgemeinen sehr gute Resultate erzielt bei einem Temperaturbereich von 60 bis 70 C. Eine längere Erwärmung ist zwar nicht schädlich, ergibt jedoch keine merklichen Vorteile, und wird aus diesem Grunde üblicherweise nicht angewendet. Bei tieferen Temperaturen kann eine etwas längere Reaktionszeit erforderlich sein, um beträchtliche Ausbeuten des Produktes zu erhalten. Wenn Trifluoressigsäure oder Essigsäure gebraucht werden, wird die Reaktion vor- zugsweise bei Zimmertemperatur im Laufe von unge fähr 24 Stunden durchgef hrt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Produkt nach Standardmethode aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. So kann man z. B. das Reaktionsgemisch einfach mit einem Nichtlösungs- mittel, z. B.
Wasser, verdünnen, was zur Ausfällung des Produktes in Form seines Säuresalzes f hrt. Das Produkt der Säuredehydratation kann aus diesen Säuresalzen auf bekannte Weise in die freie Base oder in irgendein gewünschtes Salz umgewandelt werden. Wenn als Ausgangsverbindung für dieses Verfahren eine lla- Fluorverbindung verwendet wird, können die besten Resultate unter Verwendung von Perchlorsäure erzielt werden.
Die Produkte des Dehydratationsverfahrens sind 11 a- Halogentetracycline der Struktur III, welche als 6-Des oxy-6-demethyl-6-methylen-1 .-halogentetracyclan bezeichnet werden. Die Verbindung, in welcher Z ein H ist, zeigt als Mineralsäuresalz in der Infrarotanalyse (KBr- Kügelchen) eine Carbonyl-Absorption bei oder nahe bei 5, 7 Mikron.
Diese Absorption fehlt in der lla-Halogen- hemiketalausgangsverbindung. Ferner zeigt sich eine interessante Verschiebung der Ultraviolettabsorptions- maxima (gemessen in 0, 01-n-Methanol-HCl) von etwa 345 m, (charakteristisch für die Hemiketalausgangsverbindungen) bis etwa 375 m, M (charakteristisch für die dehydratisierten Produkte). Die dehydratisierten Produkte weisen ferner zwei zusätzliche Ultraviolettabsorp- tionsmaxima auf, welche etwa 4, 2- resp. 5mal stÏrker sind als diejenigen bei 375 mu. Die zwei zusätzlichen Maxima befinden sich bei ungefähr 240 bzw. 277 m, u.
Die oben erwäfhnten charakteristischen Maxima bei un fähr 375 m, u treten auf bei Verbindungen, in welchen Z ein H ist, und bei ungefähr 380 bis 390 m, bei Verbindungen, in welchen Z Chlor oder Brom ist.
Weitere lla-Halogen-6-methylentetracycline können hergestellt werden aus den am D-Ring substituierten Halogentetracyclin-2, 12-hemiketalen in derselben Weise.
Auf diese Art können 7-und/oder 9substituierte 6 Methylen-lla-Halogentetracycline, in welchen der Subsituent ein Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist, hergestellt werden.
Die 11 a-Halogen-6-dimethyltetracycline können durch Umsetzung mit Fluorwasserstoffsäure, Perchlor- säure oder anderen starken Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure usw.) in die 11a-Halogen-5a-6-anhydro- 6-demethyltetracycline umgewandelt, welche auch durch direkte Halogenierung der Sa-6-Anhydro-6-demethyl- tetracycline hergestellt werden können. Die 1la-Halogen- 6-demethyl-5a-6-anhydrotetracycline sind insbesondere als Zwischenprodukte verwendbar, welche zu 11a Halo- gen-6-desoxy-6-demethyltetracycline reduziert werden können, z. B. durch direkte Reduktion mit Wasserstoff über Platinkatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, in einer niederen Fettsäure, z. B. Essigsäure als Lösungsmittel.
Die lla-Halogenprodukte können sodann der chemischen oder katalytischen Reduktion unterworfen werden, um 6-Desoxy-6-demethyl-tetracycline zu erhalten. Für diese Reaktionsfolge werden 11a-Fluor-6-demethyl- tetracycline bevorzugt. Die erfindungsgemäss hergestellten 1 la-Halogen-6-methylen-tetracycline der Struktur III sind ferner für weitere Substitutionsreaktionen verwendbar, z. B. für die D Ringsubstitutionsreaktionen, wie Nitrierung und Halogenierung. Ferner können Verbindungen der Struktur III, in welchen E Wasserstoff ist, auch Substitutionsreaktionen in der Methylengruppe unterzogen werden.
Bei allen derartigen Substitutionsreaktionen, bei welchen Mischungen von Verbindungen entstehen, können diese Gemische in die Komponenten getrennt und die gewünschten Produkte mit üblichen Verfahren, z. B. Gegenstromverteilung, Säulenchromato- graphie oder einer Kombination davon, gewonnen werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kön- nen, wie oben erwähnt, der Halogenierung unterworfen werden, wobei bei Verbindungen der Formel III, in welchen E ein OH ist, die Halogenierung hauptsächlich in 7-Stellung stattfindet. Gelegentlich findet die Substitution auch an der 9-Stellung statt und in einem klei- nen Umfang auch in beiden Stellungen, d. h. in der 7und 9-Stellung. Wenn von Verbindungen der Formel III, in welchen E Wasserstoff ist, ausgegangen wird, findet die Halogenierung in erster Linie in der 6-Methylen- gruppe und in kleinerem Umfange in 9-Stellung und/ oder in beiden Stellungen statt.
Die Nitrierung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel III ergibt, falls E ein OH ist, in erster Linie die 9-Nitroverbindungen und in kleinerem Umfange 7-Nitro-und 6-Nitromethylenverbindungen.
Bei der Nitrierung der Verbindungen der Formel III, in welchen E ein Wasserstoff ist, findet die Nitrierung zur Hauptsache an der 6-Methylengmppe, wie auch an der 9-Stellung und in kleinem Umfange an der 7-Stellung statt.
Beispiel 1
11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin lla-Chlortetracyclin-6, 12 > hemiketal wird in flüssi- gem Fluorwasserstoff in einem Verhältnis von 2 g auf 15 cm3 bei 0 C aufgelöst. Die Mischung wird während 10-15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, danach wird der Fluorwasserstoff abgetrieben. Der Rückstand wird mit Ather aufgeschlämmt, um das feste Produkt, nämlich 11a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetra- cyclin als Fluorwasserstoffsalz zu erhalten, welches aus Methanol umkristallisiert wird.
Das roheHydrofluoridprodukt (10 g) kann aber auch in 350 cm3 Wasser unter Erwärmen und Rühren aufgelöst werden. Ein äquivalentes Volumen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird der klaren Lösung zugefügt und das Produkt kristallisiert als Hydrochloridsalz aus.
Die Elementaranalyse des so erhaltenen Hydrochlorid- salzes ergibt die folgenden Resultate : Berechnet für : C22H220TN2C12 :
C 53, 11 H 4, 56 N 5, 63 Chlorid 7, 13 Gefunden :
C 52, 62 H 4, 63 N 5, 54 Chlorid 6, 84.
Die Infrarotanalyse des Produktes als Hydrochlorid- salz in einem Kaliumbromid-Kügelohen bei einer lpro- zentigen Konzentration zeigt eine Carbonylabsorption bei 5, 70, u isowie die folgenden deutlichen Maxima :
6, 1, 6, 23, 6, 36, 6, 45 (Schulter), 6, 91, 7, 85, 8, 14, 8, 55, 10, 22, 10, 55 und 10, 89. Der Bioversuch des Produktes (K.-Pneumoniae) zeigt eine Oxytetracyclinaktivi- tät von 50-100 mcg/mg. Die Ultraviolettanalyse der Probe in 0, 01 N-Methanol-HCl zeigt Maxima bei 376, 278 und 242 m, u.
Das Produkt weist einen Rf-Wert von 0, 2 bis 0, 3 im folgenden System auf : Mobile Phase 20 : 3 Toluol-Pyridin gesättigt mit einem pH-4, 2-Puffer Immobile Phase pH-4, 2-Puffer (wässrig)
Bei der Analyse des Papierchromatogrammes mit ultraviolettem Licht fluoresziert der Produktfleck nicht stark. Boim Besprühen desselben mit wässrigem Natriumhydrosulfit jedoch zeigt sich eine starke Fluoreszenz.
Wenn das Produkt in einem Gemisch von Methanol und konzentrierter Salzsäure gekocht wird, kann das unveränderte Produkt wiedergewonnen werden. Unter denselben Bedingungen wird die Ausgangsverbindung in eine Verbindung verwandelt, von der angenommen wird, dass es sich um lla-Chlorisotetracyclin handelt, welches bei der Behandlung mit wässrigem Natrumhydrosulfit Isotetracyclin ergibt.
Beispiel 2
11 a-Fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin
250 mg lla-Fluortetracyclin-6, 12-hemiketal werden in 2 cm3 63 % ige wässrige Perchlorsäure eingerührt. Der Feststoff löste sich beim Erwärmen auf 60 bis 65 C während 15 Minuten auf, wonach die Mischung gekühlt und Wasser zugegeben wird, wobei 11 a-Fluor-6-desoxy 6-demethyl-6-methylentetracyclin als das Perchloratsalz erhalten werden. Das Produkt zeigt dieselbe Absorption bei der Ultraviolett-und Infrarotanalyse, wie dasjenige von Beispiel 1.
Beispiel 3 11 6 merhylen-
5-oxytetracyclin
5 g 1la-Chlor-5-oxytetracyclin-6, 12 hemiketal werden 15 cm3 trockenem, flüssigem Fluorwasserstoff zugefügt und die Mischung wird während 31/2 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. Der Fluorwasserstoff wird durch Erwärmen unter einem Stickstoffgasstrom ausgetrieben, um das Produkt als Hydrofluoridsalz zu erhalten.
Das rohe Hydrochloridprodukt wird in Wasser aufgelöst und es wird konzentrierte Salzsäure oder Perchlorsäure (70% ig) tropfenweise zugefügt, um das Hydrochlorid-oder Perchloratsalz auszufällen. Das Hydrojodsalz wird aus einer Acetonlösung des rohen Hydro fluoridsalzes durch Zugabe von 47 % iger Jodwasser- stoffsäure ausgefällt.
Anderseits kann die ursprüngliche Reaktionsmischung mit 6 bis 7 Volumen Wasser verdünnt und Perchlorsäure oder Naphthalinsulfonsäure (konzentrierte Säure) zugegeben werden, um das entsprechende Salz auszufällen. Eine Verdünnung der ursprünglichen Reak tionsmischung mit Aceton, gefolgt von einer Zugabe von Jodwasserstoffsäure, ergibt einen Niederschlag des Hy- drojodidsalzes. Das Hydrojodidsalz zeigt bei der Elementaranalyse folgende Werte : Berechnet für : C22H2tN208C1 HI :
C 43, 7 H 3, 7 N 4, 6 Cl 5, 8 Gefunden :
C 44, 0 H 4, 0 N 4, 2 Cl 5, 5.
Die Ultraviolettanalyse zeigt die folgenden Maxima : 222, 270 und 372 m, u.
Die Infrarotanalyse zeigt die hauptsächlichsten Maxima bei 3, 05, 3, 2, 5, 7, 6, 02, 6, 03, 6, 22, 6, 4, 6, 88, 7, 4, 7, 8, 8, 1, 8, 9 und 9, 1 Mikron. Das Perchloratsalz zeigt bei der Ultraviolettanalyse Maxima bei 237, 270 und 372 m,.
Beispiel 4 11 a-Fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-5-oxy- tetracyclin wird in derselben Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, wobei 1la-Fluor-5-oxytetracyclin-6, 12-hemiketal als Ausgangsverbindung verwendet wird.
Beispiel 5
Die folgenden Verbindungen werden aus den entsprechenden 11 a-Halogentetracyclin-6, 12 lhemiketalen, die lla-Fluor-Verbindung mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 2 und die verbleibenden lla-Halogenver- bindungen nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt : 7, 11a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin.
Die 6-Demethyl-lla-halogentetracycline werden durch Behandlung mit einer schwefelsauren Lösung in die entsprechenden lla-Halogen-6-demethyl-Sa, 6-an- hydrotetracycline übergeführt. Das lla-Halogen kann durch Dehalogenierungsverfahren entfernt werden, wobei 5a, 6-Anhydro-6-demethyltetracycline entstehen, zum Beispiel wird das lla-Chlor, 6-demethyltetracyclin-6, 12hemiketal durch ein solches Verfahren in 5a, 6-Anhydro 6-demethyltetracyclin übergeführt.
Beispiel 6 11 a-Chlor-6-methylentetracyclin
Die Ausgangsverbindung gemϯ Beispiel 1 wird in 94%iger SchwefelsÏure (1 g in 10 cm3) aufgel¯st und die Mischung wird während 2 Stunden bei 10 C stehengelassen. Das Produkt wird als Sulfatsalz erhalten, indem man die Mischung in eine mehrfache Volumenmenge von Diäthyläther eingibt und filtriert.
Beispiel 7
11 a-Chlor-6-methylentetracyclin
Das Produkt gemäss Beispiel 6 wird als Phosphatsalz erhalten, wenn man 85 % ige Phosphorsäure verwendet anstelle von Schwefelsäure und unter denselben Bedingungen, wie sie in jedem Beispiel beschrieben sind.
Beispiel 8
Herstellung von Mineralsäuresalzen von
11 a-Halogen-6-methylentetracyclinen 11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-methylen-tetra- cyclinhydrofluorid wird in Wasser aufgelöst und die Lösung auf ein pH von 5 eingestellt. Die resultierende amphotere Verbindung, die ausfällt, wird filtriert und getrocknet. Die amphotere Verbindung wird in Methanol aufgel¯st, das ein molares Aquivalent Chlorwasserstoff enthält und das Hydrochloridsalz wird durch den Zusatz von Ather ausgefällt. Dieses Hydrochloridsalz kann auch nach der Methode gemäss Beispiel 1 hergestellt werden. Andere Mineralsäuren können Chlorwasserstoff- säure in diesen Verfahren ersetzen, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
Bei analoger Vorgehensweise können das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrojodid, das Nitrat und das Phosphat der lla-Halogen-6-methy- lentetracycline der vorausstehenden Beispiele erhalten werden.
In ähnlicher Weise werden andere Salze unter Verwendung einer Vielzahl von Säuren gebildet, z. B. von organischen Carbonsäuren, wie Weinsäure, ZitronensÏure, Maleinsäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Glukonsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und ähn- liche. Die Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen Säuren hergestellt werden, sind für die Therapie nützlich ; diejenigen, die mit pharmazeutisch nicht verträglichen Säuren hergestellt werden, sind nützlich für die Reinigung der Produkte und für die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Beispiel 9
11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen- tetracyclin
Einer Mischung von 1, 2 g desl Produktes gemäss Beispiel 1 in 15 cm3 Trifluoressigsäure werden 350 mg N-Chlorsuccinimid hinzugef gt und die Mischung wird auf 60 C erhitzt. Nach ungefähr 3 Stunden ergibt die Mischung eine negative KI/Stärke-Reaktion. Die gekühlte Mischung wird tropfenweise 500 cm3 kaltem Ather unter Rühren bei Eisbadtemperatur zugefügt. Nach einem Rühren während 3 Stunden wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, 2mal in 2 her aufgeslchlämst und getrocknet, wobei 1 g des Produktes erhalten wird.
Das Produkt wird in 300 cm3 hei¯em Methanol aufgelöst, filtriert, um eine kleine Menge von unlöslichem Material zu entfernen und dann auf ein Volumen von 100 cm3 eingeengt. Danach werden 3 cm3 von in Methanol aufgelöster Paratoluolsulfonsäure zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Kristallisation vollständig ist. Das Produkt wird als Paratoluolsulfonatsalz durch Filtrieren des Niederschlages, durch Waschen mit Methanol und durch Trocknen erhalten.
Die Infrarotanalyse des Produktes zeigt eine klare, scharfe Kurve mit einem Band von 5, 69 mu.
Die Ultraviolettanalyse in 0, 01n methanolischer HC1 zeigt Maxima bei 245 und 378 m@.
Die Elementaranalyse ergibt die folgenden Resultate : Berechnet für : C2oH28Ot0N2Cl2S als Paratoluolsulfonat- salz) :
C 52, 18 H 4, 2 N 4, 2 Cl 10, 6 S 4, 8.
Gefunden :
C 51, 8 H 4, 3 N 4, 3 Cl 10, 3 S 4, 8.
Beispiel 1. 0
11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-brom methylentetracyclin
Einer Mischung von 4, 8 g des Produktes gemäss Beispiel 1 in 40 cmS Trifluoressigsäure wird eine Lösung von 0, 54 cm3 Brom in 10 cm3 Essigsäure'hinzufügt. Die Mischung wird wahrend einer Stunde auf 40 bis 60 C erwärmt und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das rohe Produkt wird durch dieselbe Aufarbeitung wie im vorausgehenden Beispiel erhalten. Es wird aus Methanol als Paratoluolsulfonatsalz (3, 54 g) kristallisiert.
Die Ultraviolettanalyse in 0, 01 n-methanolischer HCl zeigt Maxima bei 249 und 379 m@.
Beispiel 11
11 a-Chlor-9-brom-6-desoxy-6-demethyl-6-brom- methylentetracyclin
Einer Mischung von 280 mg des Produktes-gemϯ Beispiel 1 in 5 cm3 Trifluoressigsäure werden 1, 05 cm3 einer Lösung von 0, 53 cm3 Brom in 10 cm3 Essigsäure hinzugef gt. In der Mischung bildet sich ein starker, oranger Niederschlag, welcher dann umgerührt wird und während 2 Std. auf 60 C erwärmt wird. Die Mischung wird dann während 48 Std. stehengelassen und das Produkt (287 mg) wird dann durch Aufarbeiten mit Ather wie oben beschrieben erhalten.
Das Produkt wird durch Auflösen in 50 cm3 Methanol und durch Zufügen von 6 Tropfen konzentriertem H2S04 als Sulfatsalz kristallisiert.
Die Ultraviolettanalyse des Produktes in 0, 01-nmethanolischer HC1 zeigt Maxima bei 251 und 384 m@.
Beispiel 12
9, 11 a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor-methylen- tetracyclin
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 9 erhalten, und zwar durch Verwendung von 2molaren Äquivalenten von N-Chlorsuccinimid.
Nach den Verfahren der obenstehenden Beispiele können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 11a-Halogen-7-chlor(oder brom)-6-desoxy-6 demethylentetracyclin-ausgangsverbindungen erhalten werden : 7, 11 a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen- tetracyclin, 7-Brom-1l a-chlon-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor- methylentetracyclin, 7, 11 a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-brom- methylentetracyclin, 7-Chlor-11 a-fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor- methylentetracyclin, 7-Brom-l l a-fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor- methylentetracyclin, 7-Brom-1l a-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-jod- methylentetracyclin.
Beispiel 13
11 a-Chlor-9-nitro-6-desoxy-demethyl-6-methylen tetracyclin
Eine Mischung von 1 g des Produktes gemäss Beispiel 1 in 20 cm3 Essigsäure enthaltend 1 cm3 konzentriertes HN03 wird während 12 Std. stehengelassen, wonach die Zugabe von 20 cm3 Wasser die Auskristalli- sation des Produktes in Form des Nitratsalzes bewirkt.
Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 14
11 a-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-nitro methylentetracyclin 1 g des Produktes gemäss Beispiel 1 wird in einer Aufschlämmung in 20 cm 5 % iger, wässriger Salpetersaure bei 60 unter Rühren R h r e n erhitzt. Das Produkt kristallisiert aus der Reaktionslösung in Form des Nitratsalzes und dieses wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 15 9, 1 la-Dichlür-6-desoxy-6-demethyl-6-nitro- methylentetracyclin n
Dieses Produkt wird aus dem Produkt des vorausgehenden Beispiels durch Chlorierung erhalten, und zwar unter Verwendung des Verfahrens gemäss Bei- spiel 9.
Beispiel 16
11 a-Chlor-9-mtro-6-desoxy-6-demethyl-6-chlor- methylentetracyclin
Dieses Produkt wird aus demjenigen gemäss Bei- spiel 13 durch Chlorierung erhalten, und zwar gemäss dem Verfahren nach Beispiel 9.
BssMpf 17
Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 15 und 16 können die folgenden Produkte erhalten werden aus den entsprechenden lla-Halogennitroverbindungen, und zwar durch d Verfahren V e rf ah r e n gemäss B & ispiel Ï ¯ B e s p i e 1 10.
9-Brom-11a-chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-nitro methylentetracyclin, 9-Nitro-l l a-fluor-6-desoxy-6-demethyl-6-brom- Ïthylentetracyclin, 7,11a-Dichlor-6-desoxy-6-demethyl-6-nitro methylentetracyclin.
Beispiel 18 1 8
6-Desoxy-6-demethyl-6-chlormethylentetracyclin
Einem Mol des Produktes gemäss Beispiel B e is p i e 1 9 in 45 cm2 Methanol werden 100 mg 5 %igues i g e s Rhodium auf Kohle hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert, und zwar unter einem Wasserstoffgasdruck von einer Atmosphäre, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ather aufgesohlämmt, filtriert und getrocknet, wobei das Produkt erhalten wird.
Unter Verwendung dieses Verfahrens konnen die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen 11a-Halogenverbindungen erhalten werden. Es ist offensichthlich, da¯ bei dieser Reaktion die Nitroverbindungen zu Amino- verbindungen reduziert werden, was mit sich bringt, da¯ mehr als ein Mol Wasserstoff verwendet wird.
6-Desoxy-6-demethyl-6-bromÏthylentetracyclin, 9-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-brom-methylen- tetracyclin, 9-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethyIen- tetracyclin, 7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen tetracyclin, 7-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-ahlormethylen- tetracyclin, 7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-brommethylen- tetracyclin, 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-methylentetracyclin, 6-Desoxy-6-demethyl-6-aminomethylentetracyclin, 9-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen tetracyclin, 9-Amino-6-desoxy-6-demethyl-6-chlormethylen- tetracyclin, 9-Brom-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen- tetracyclin, 9-Amino-6-de, soxy-6-demethyl-6-brommethylen tetracyclin,
7-Chlor-6-desoxy-6-demethyl-6-aminomethylen- tetracyclin.